Белок для мозга: Пища для ума — НЦЗД

KRAB-белки с цинковыми пальцами не только подавляют мобильные генетические элементы: спектр их взаимодействия шире, и эти структуры дополняют друг друга. Вместе они направляют развитие мозга у эмбриона и регулируют его функционирование у взрослого человека. Ортологи (белки со сходными функциями, которые разошлись в процессе эволюции у разных видов) ZNF417 и ZNF587 обнаружены у обезьян Старого и Нового Света, но не у мышей. Таким образом, эти молекулы могут выполнять в мозге приматов какие-то функции, которые у остальных млекопитающих ничем не обеспечиваются, и тем самым обеспечивать нервной системе человека и его ближайших родственников некие уникальные свойства.

Еще интересно, что МГЭ, упомянутые в работе, могут играть роль в развитии рассеянного и (или) бокового амиотрофического склероза, а значит, результаты исследования можно применить в разработке методов лечения или как минимум в изучении этих заболеваний.

Белки с цинковыми пальцами нередко выступают в качестве редакторов генома в природных условиях и лабораторных экспериментах. К примеру, геномы самых умных моллюсков — головоногих — отличаются от ДНК прочих мягкотелых главным образом генами, кодирующими белки с цинковыми пальцами, активными в нервной системе. При этом головоногие часто редактируют свою ДНК и перекодируют РНК (но не обязательно с участием ZFP). А в медицине белки с цинковыми пальцами пробовали использовать для лечения одной из форм мукополисахаридоза: заменяли с их помощью дефектные копии гена идуронат-2-сульфатазы на нормальные.

Светлана Ястребова

Человеческий мозг в человеческом мозге

Функция мозга, определяемая как центральная нервная система, состоит в том, чтобы принимать, обрабатывать и выполнять скоординированные высшие функции восприятия, движения и познания, которые обозначают человеческую жизнь. Клеточные компоненты лежащей в основе и очень сложной сети передаваемых сигналов включают нейроны и поддерживающие глиальные клетки. Ткань мозга включает различные типы клеток, а также пространство между телами клеток, часто называемое нейропилем, сетью экзонов, дендритов, синапсов и внеклеточного матрикса, в которые встраиваются клетки центральной нервной системы.

Гены, кодирующие белок, классифицируются на основе экспрессии РНК в головном мозге с двух разных точек зрения:

1. Перспектива всего тела, сравнение экспрессии генов в головном мозге с периферическими органами и типами тканей
2. Ориентированная на мозг точка зрения, сравнивающая экспрессию генов в различных областях мозга

Экспрессия мозга сравнивается с другими органами и тканями с использованием наивысшего значения экспрессии из всех областей мозга. Для региональной классификации мозг разделен на 10 анатомически определенных областей, отмеченных цветом на Рисунке 1.Анализ транскриптома показывает, что 82% (n = 16227) всех белков человека (n = 19670) экспрессируются в головном мозге (на основе 10 областей мозга, спинного мозга и мозолистого тела). Региональная классификация основана на 15157 генах, обнаруженных в головном мозге и включенных во все используемые внешние наборы данных. Из генов с региональной классификацией экспрессии 1059 классифицируются как гены с региональной экспрессией. Здесь можно найти региональные сводные страницы, включающие списки региональных расширенных генов: обонятельная луковица, кора головного мозга, образование гиппокампа, миндалевидное тело, базальные ганглии, гипоталамус, таламус, средний мозг, мосты и продолговатый мозг, а также мозжечок.

Рис. 1. Срединно-сагиттальный схематический рисунок различных областей человеческого мозга с цветовой кодировкой в ​​соответствии с 10 областями.

В дополнение к основному региональному распределению экспрессии генов в головном мозге человека доступен более подробный обзор экспрессии генов в префронтальной коре головного мозга. Этот автономный набор данных основан на анализе RNAseq 165 образцов от 3 доноров мужского и 3 женского пола, что дает подробный обзор экспрессии белка в 17 субрегионах префронтальной коры и 3 эталонных кортикальных областях, которые дополнительно описаны здесь.Экспрессию генов в каждой подобласти можно изучить на странице сводки генов.

Из 16227 генов, обнаруженных выше в мозге, 2587 генов имеют повышенную экспрессию в мозге по сравнению с другими типами тканей. Гены с повышенными уровнями экспрессии в головном мозге определяются категорией тканевой специфичности, в то время как категория тканевого распределения выделяет гены в зависимости от того, обнаружены гены или нет (обрезанное выше значение NX≥1). Подразделенные категории выражений представлены в виде круговых диаграмм (рис. 2A и B) и в таблице 1.Анализ белков с повышенной экспрессией в головном мозге показывает различные паттерны экспрессии, и белок локализован в разных нейронах и глиальных клетках, а также в нейропиле.

• 488 генов, обогащенных мозгом
• Большинство обогащенных генов кодируют белки, участвующие в транспорте и передаче сигналов
• 2587 генов, определенных как повышенные в головном мозге
• 33 гена обнаружены только в головном мозге

Рис. 2. (A) Распределение всех генов по пяти категориям на основе количества транскриптов в головном мозге, а также во всех других тканях.(B) Распределение всех генов по шести категориям на основе обнаружения транскриптов (NX≥1) в головном мозге, а также во всех других тканях.

Анализ транскриптома мозга можно визуализировать в отношении количества и распределения транскрибируемых молекул мРНК (рис. 2). Изобилие показывает количество генов с повышенной или не повышенной экспрессией в головном мозге по сравнению с другими тканями. 2587 генов демонстрируют некоторый уровень повышенной экспрессии в головном мозге по сравнению с другими тканями.Повышенная экспрессия в мозге по сравнению с другими типами тканей делится на три разные категории;

• Ткань обогащена: уровень мРНК в головном мозге по крайней мере в четыре раза выше по сравнению с любыми другими тканями.
• Обогащенная группа: по крайней мере, в четыре раза выше средний уровень мРНК в группе из 2-5 тканей по сравнению с любой другой тканью.
• Усиление тканей: по крайней мере, в четыре раза выше уровень мРНК в мозге по сравнению со средним уровнем во всех других тканях.

Распределение, с другой стороны, визуализирует, сколько генов имеют или не имеют обнаруживаемых уровней выше порогового значения (NX≥1) транскрибируемых молекул мРНК в головном мозге по сравнению с другими тканями.

• Обнаружен в одиночном: обнаружен в отдельной ткани
• Обнаружен в некоторых: Обнаружен более чем в одной, но менее чем в одной трети тканей
• Обнаружен во многих: Обнаружен по крайней мере в трети, но не во всех тканях
• Обнаружено во всех: Обнаружено во всех тканях

33 гена, экспрессируемых в головном мозге, выборочно обнаруживаются в мозге по сравнению со всеми другими тканями, из которых большинство (n = 19) также классифицируются как обогащенные в головном мозге, а остальные 14 генов классифицируются как усиленные.Количество генов в отдельной категории показано в таблице 1. В таблице 2 перечислены 12 генов с наивысшим уровнем тканевой специфичности среди 488 обогащенных генов. Список генов, обогащенных тканями, хорошо согласуется с функцией мозга.

Таблица 1. Количество генов в подразделяемых категориях повышенной экспрессии в головном мозге (на основе количества транскриптов) и распределение в тканях (на основе экспрессии выше отрезка) в головном мозге.

Таблица 2.12 генов с наивысшим уровнем экспрессии в головном мозге и категория распределения гена в тканях. «мРНК (ткань)» показывает уровень транскрипта в виде значений NX, TS-score (оценка тканевой специфичности) соответствует количеству, вычисленному как кратное изменение для второй по величине ткани.

Белковая локализация генов с повышенной экспрессией в головном мозге по сравнению с другими тканями

Углубленный анализ повышенных генов в головном мозге с использованием профилей белков на основе антител позволил нам понять распределение специфических генов мозга и их расположение белков. Белки, экспрессируемые разными типами клеток мозга, были идентифицированы среди генов с повышенной экспрессией.

Белки, специфически обнаруживаемые в нейронах

Нейроны — это функциональные образования в головном мозге, основанные на морфологии и фенотипе нейротрансмиттеров, которые первоначально были разделены на два основных класса: возбуждающие, глутаматергические проекционные нейроны с пирамидальной структурой (~ 75%) и тормозные, в основном ГАМКергические интернейроны (~ 25%).Белок ELAV-подобный белок 3 (ELAVL3) экспрессируется во всех нейронах. С другой стороны, глутаматдекарбоксилаза 1 (GAD1) ​​является важным ферментом в биосинтезе ГАМК и, как известно, экспрессируется в большинстве кортикальных ГАМКергических интернейронов. Протокадгерин альфа-1 (PCDHA1) экспрессируется в коре головного мозга и может быть обнаружен в нескольких редко распределенных интернейроноподобных нейронах.

НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ коры головного мозга_CAB013066 НЕ НАЙДЕНО НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ коры головного мозга_HPA058412 НЕ НАЙДЕНО НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ Кора головного мозга_HPA035969 НЕ НАЙДЕНО

Подробный иммуногистохимический анализ белков с известными молекулярными функциями показывает, что многие белки с повышенным уровнем мозга участвуют в передаче синаптических сигналов, таких как стыковка синаптических везикул (e.грамм. синаптофизин (SYP)). Также встречаются различные известные постсинаптические белки, включая субъединицу 2 рецептора GABA B (GABBR2) и белки, участвующие в организации и поддержании синаптических связей, такие как молекула клеточной адгезии 2 (CADM2). Эти данные подчеркивают, что события, связанные с синаптической передачей, требуют специализированных белков, чаще всего с повышенным уровнем экспрессии в мозге по сравнению с типами периферических тканей.

ИМЯ ИЗОБРАЖЕНИЯ коры головного мозга_HPA002858 НЕ НАЙДЕНО НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ коры головного мозга_HPA031684 НЕ НАЙДЕНО НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ коры головного мозга_HPA010024 НЕ НАЙДЕНО

Белки, специфически обнаруживаемые в глиальных клетках

Глиальные клетки обычно можно подразделить на астроциты, олигодендроциты и микроглию на основе морфологии и функции, и многие из белков, расположенных в глиальных клетках в нашем анализе, имеют астроцитоподобный паттерн окрашивания, присутствующий как в структурах серого, так и в белом веществе.Однако наблюдаются вариации в распределении, морфологии и плотности клеток. Хорошо известный маркер астроцитов GFAP, а также неизученный ген FAM19A1 обнаруживаются в астроцитах как белого, так и серого вещества. Напротив, переносчик воды AQP4 в основном обнаруживается в сером веществе и обнаруживает нейропилоподобный паттерн окрашивания из-за локализации белка на многочисленных концах глии.

НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ коры головного мозга_CAB000039 НЕ НАЙДЕНО НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ коры головного мозга_HPA013407 НЕ НАЙДЕНО
AQP4

Несколько генов, экспрессируемых в олигодендроцитах, участвуют в миелинизации, такие как компактные миелиновые белки, основной белок миелина (MBP) и протеолипидный белок 1 (PLP1).В отличие от фактора транскрипции олигодендроцитов OLIG2, ни один из других исследованных компонентов миелинового листа не является специфичным для мозга. MBP и PLP1 обогащены, но это в основном связано с составом образца, содержащим 25% плотно миелинизированного белого вещества. Вышеупомянутые экспрессии обнаружены в нескольких типах периферических тканей, и иммуногистохимический анализ показывает, что это выражение в основном представляет собой шванновские клетки в периферических нервах.

MBP
PLP1
OLIG2

Третий тип глиальных клеток, «заселяющих» мозг, — это микроглия.Эти клетки происходят из гемопоэтических стволовых клеток, проникающих в мозг во время эмбрионального развития, или из макрофагов, которые попадают в мозг из кровотока в более позднем возрасте. Хорошо известные гены микроглии интегрина альфа-М-цепи (ITGAM) и воспалительный фактор 1 аллотрансплантата (AIF1) не являются специфическими и не обогащены в головном мозге, но также экспрессируются, например, в клетках, населяющих лимфатический узел и костный мозг, основной сайт кроветворения. На основании нашего иммуногистохимического анализа мы можем идентифицировать только один ген микроглии, пуриноцептор P2RY12, усиленный в ткани мозга, с низкой экспрессией в лимфатических узлах и костном мозге.Эти данные показывают тесную взаимосвязь микроглии и гематопоэтических клеток, отражающую общее происхождение микроглии и макрофагов в процессе развития.

ITGAM
AIF1
P2RY12

Региональная организация анатомии головного мозга разделяет мозг на регионы, субрегионы, ядра и слои специализированных клеток, что позволяет выполнять специфические функции каждой отдельной области.Транскриптомные данные из разных регионов облегчают дополнительную классификацию экспрессии в головном мозге. Идентичная стратегия, используемая для классификации типов тканей, была применена к региональным данным, что привело к региональному увеличению генов (разделенных на регионально обогащенные, обогащенные по группе и усиленные по регионам).

• 1059 генов, классифицированных как регионально повышенные
• 520 генов повышены как в головном мозге, так и в региональном уровне
• Мозжечок имеет наиболее богатые по регионам гены (n = 214)
• 483 региональных повышенных гена повышены в тканях, отличных от головного мозга

Рисунок 3.Интерактивный сетевой график регионально обогащенных и обогащенных группами генов, связанных с их соответствующей обогащенной областью (черные кружки). Красные узлы представляют количество обогащенных по регионам генов, а оранжевые узлы представляют количество генов, обогащенных группой. Размеры красных и оранжевых узлов связаны с количеством генов, отображаемых в узле. На каждый узел можно щелкнуть, и в результате отображается список всех обогащенных генов, связанных с выделенными краями. Сеть ограничена группировкой обогащенных генов в комбинациях до 4 генов и 5 регионов, но итоговые списки показывают полный набор групповых обогащенных генов в конкретной области.

Для получения дополнительной информации и примеров о региональном повышенном выражении в различных регионах, пожалуйста, посетите отдельные страницы сводки; обонятельная луковица, кора головного мозга, образование гиппокампа, миндалевидное тело, базальные ганглии, гипоталамус, таламус, средний мозг, мост и продолговатый мозг, а также мозжечок.

Таблица 3, 10 областей мозга и количество генов, обнаруженных выше, отсечены, что указывает на экспрессию в этой области мозга, а также количество генов, классифицированных как повышенные в каждой области по сравнению с другими, на основе количества транскриптов у индивидуума. регионы (максимальное количество подрегионов для этого конкретного региона используется в качестве репрезентативного).Для региональной классификации используются те же правила классификации, что и для классификации тканевой специфичности на основе типов тканей

Таблица 4. 12 генов с наивысшим уровнем региональной обогащенной экспрессии в головном мозге и категории регионального распределения. «мРНК (область)» показывает уровень транскрипта в виде значений NX, показатель RS (оценка региональной специфичности) соответствует количеству, вычисленному как кратное изменение для второй по величине области.

Белки, специфически экспрессируемые в одной области мозга

PNOC — Кора головного мозга ИМЯ ИЗОБРАЖЕНИЯ caudate_CAB001943_1 НЕ НАЙДЕНО
HDC — Гипоталамус

SLC6A3 — Черная субстанция (средний мозг)
TPh3 — Дорсальный шов (средний мозг) НАЗВАНИЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ мозжечок_HPA041051 НЕ НАЙДЕН

Большинство генов головного мозга с повышенной или региональной специфичностью классифицируются как с низкой региональной специфичностью (n = 1776), а 520 генов — с повышенной или с повышенной региональной специфичностью.Среди генов, классифицируемых как мозговая повышенная и низкая региональная специфичность, обнаружено несколько глиальных специфических белков, например GFAP и AQP4, а также MBP. Напротив, нейрональные белки чаще встречаются среди генов с повышенным уровнем в регионе, таких как ADORA2A, AVP и ARHGEF33. Интересно, что существует много интересных для мозга белков, классифицируемых как повышенные в других тканях, помимо мозга, например, в мозжечке с повышенным уровнем ANK1 в скелетных мышцах и повышенным уровнем TFAP2B в придатке яичка, а также с более региональным CRYAB, локализованным в олигодендроцитах, который повышен в сердце и скелетные мышцы.Это подчеркивает важность картирования экспрессии и локализации с разных точек зрения для лучшего понимания белков, важных для функций мозга.

ИМЯ ИЗОБРАЖЕНИЯ мозжечка_HPA004842_1 НЕ НАЙДЕН
TFAP2B
CRYAB

Таблица 5. Перекрытие между классификацией тканей, указывающей на повышенную экспрессию в головном мозге или нет, с региональной специфичностью внутри головного мозга. (Региональная классификация экспрессии человеческого мозга ограничена доступными внешними данными, поэтому не охватывает все гены, кодирующие человеческие белки.

Дополнительные структуры, считающиеся частью головного мозга

Региональная классификация, как упоминалось выше, основана на 10 основных областях мозга.В то время как мозг как тип ткани также включает спинной мозг и мозолистое тело, если сравнивать с типами периферических тканей для классификации тканей.

Спинной мозг

Спинной мозг представляет собой удлинение головного мозга, состоящее из белого и серого вещества. Дорсальная часть участвует в обработке сенсорной информации, полученной сенсорными нейронами, расположенными в ганглиях задних корешков. В вентральной части расположены мотонейроны. Спинной мозг состоит из шейного (C1-C7), грудного (T1-T12) и поясничного (L1-L5) сегментов.Каждый сегмент получает сенсорную информацию от соответствующего сегмента тела и генерирует моторную отдачу.

Мозолистое тело

Мозолистое тело — крупнейший нервный тракт в головном мозге, обеспечивающий связь между левым и правым полушариями. Этот плоский пучок, расположенный под корой, содержит примерно 200–300 миллионов проекций аксонов. Нейрональные волокна различаются по плотности и степени миелинизации, что отражает их функциональность. Структура разделена на субрегионы в зависимости от целевой области, к которой она подключается.Изучение мозга пациентов с перерезанным мозолистым телом дало ответы о том, как работает каждое изолированное полушарие.

Рис. 4. Схематическое изображение анатомического расположения мозолистого тела в головном мозге человека, выделено темно-серым цветом.

Экспрессия генов, общая для мозга и других тканей

В головном мозге экспрессируется 496 генов, обогащенных группами. Обогащенные группы гены определяются как гены, показывающие в 4 раза более высокий средний уровень экспрессии мРНК в группе из 2-5 тканей, включая мозг, по сравнению со всеми другими тканями.

Чтобы проиллюстрировать связь ткани мозга с другими типами тканей, был создан сетевой график, отображающий количество генов, общих для разных типов тканей. Общее происхождение нейроэктодермы является вероятной причиной относительно большого количества генов, связывающих мозг с надпочечниками и поджелудочной железой. Однако четкая связь большого количества генов, общих между яичками и мозгом, не может быть обнаружена ни с помощью анализа онтологии генов, ни с помощью иммуногистохимического анализа, и дальнейшие исследования не нужны.Сетевой график показывает, что большинство генов, обогащенных группой, являются общими с семенниками (n = 131). Большое количество групповых генов, связанных с мозгом и скелетными мышцами, возможно, связано с общими сигнальными функциями. Ожидается, что группа обогащенных генов, общих с гипофизом, связана с тем, что половина гипофиза (задняя доля) происходит из мозга, и как нейронные, так и глиальные клетки расположены в железе. Несколько генов, обогащенных группой, являются общими с фаллопиевыми трубами, в основном относящимися к реснитчатым клеткам, которые обнаруживаются в эпендимных клетках стенок желудочков.

Рис. 4. Интерактивный сетевой график обогащенных и групповых генов мозга, связанных с их соответствующими обогащенными тканями (серые кружки). Красные узлы представляют количество генов, обогащенных мозгом, а оранжевые узлы представляют количество генов, обогащенных группой. Размеры красных и оранжевых узлов связаны с количеством генов, отображаемых в узле. На каждый узел можно щелкнуть, и в результате отображается список всех обогащенных генов, связанных с выделенными краями.Сеть ограничена группировкой обогащенных генов в комбинациях до 3-х тканей, но полученные списки показывают полный набор групповых обогащенных генов в конкретной ткани.

Sh4GL3 участвует в эндоцитозе нейронов, а группа обогащена мозгом и семенниками. Иммуногистохимический анализ показывает, что кодируемый белок экспрессируется в сперматозоидах и нейропиле.

Sh4GL3 — яичко
Sh4GL3 — кора головного мозга

AQP4, также обогащен группой и демонстрирует наибольшее значение экспрессии в головном мозге и легких.

AQP4 — кора головного мозга
AQP4 — легкое

SPTB, является группой, обогащенной и демонстрирующей высокое значение экспрессии в головном мозге и скелетных мышцах, расположенных на мембране нейронов, а также в скелетных мышцах.
СПТБ — скелетная мышца
СПТБ — мозжечок

Ресничные клетки маточной трубы и респираторного эпителия разделяют несколько белков с ресничными эпендимными клетками головного мозга, в результате чего несколько генов классифицируются как обогащенные группы, такие как FOXJ1 и RSPh2.

FOXJ1 — хвостатый
FOXJ1 — маточная труба
FOXJ1 — бронх

РСПх2 — хвостатый
РСПх2 — маточная труба
РСПх2 — бронх

Нервная система представляет собой главную коммуникационную сеть и состоит из центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС).Внутричерепной мозг и мозжечок вместе со спинным мозгом составляют ЦНС. Мозг покрыт слоями оболочек, мозговых оболочек и погружен в спинномозговую жидкость, которая также заполняет внутримозговые желудочки. Головной мозг можно грубо разделить на различные нейроанатомические функциональные области, такие как лобная, теменная, височная, затылочная доли и центральные структуры серого вещества. Анатомически и гистологически мозг может быть дополнительно расслоен на кору головного мозга, представляющую самое внешнее серое вещество, покрывающее белое вещество, и самые внутренние компоненты глубокого серого вещества.Гиппокамп, содержащий богатую нейронами зубчатую фасцию, тесно связан с корой головного мозга и расположен в медиальной височной доле. Кора головного мозга включает нейроны (нервные клетки) и глиальные клетки (поддерживающие клетки), тогда как белое вещество включает в основном олигодендроциты и аксоны корковых и подкорковых проекционных нейронов.

Рис. 5. Схематическое изображение нормального человеческого мозга, которое визуализирует структуры мозга в сагиттальной плоскости, показывая правую половину мозга (верхняя), и во фронтальной плоскости, показывая заднюю половину мозга (нижнюю).Кора головного мозга представляет собой внешние слои мозга и состоит из серого вещества, богатого нейронами.

Мозг состоит из нейронов, встроенных в каркас глиальных клеток (астроцитов и олигодендроцитов), а также микроглии и кровеносных сосудов. В дополнение к клеточным телам, которые можно определить под микроскопом, клеточные отростки нейронов и глиальных клеток образуют синаптически богатое «фоновое вещество», часто называемое нейропилем.

Нейроны представляют собой морфологически и функционально гетерогенное семейство клеток, которые могут передавать информацию посредством химических и электрических сигналов.Нейроны различаются по размеру от маленьких круглых клеток, которые населяют внутренний гранулярный слой мозжечка, до больших пирамидных нейронов первичной моторной коры и клеток Пуркинье мозжечка. Астроциты представляют собой основной тип глиальных клеток в головном мозге и характеризуются своими клеточными цитоплазматическими процессами, достигающими как синапсов, так и стенок капилляров. Астроцит — это клетка в форме звезды, участвующая в поддержании микросреды, окружающей нейроны, а также важная для функции гематоэнцефалического барьера.Олигодендроциты являются основным продуцентом миелина и характеризуются своими маленькими округлыми ядрами, напоминающими лимфоциты.

Гистологию человеческого мозга, включая подробные изображения и информацию о различных типах клеток, можно просмотреть в гистологическом словаре белкового атласа.

Здесь описаны и охарактеризованы гены, кодирующие белок, экспрессируемые в головном мозге, вместе с примерами иммуногистохимически окрашенных срезов ткани, которые визуализируют соответствующие паттерны экспрессии белков генов с повышенной экспрессией в головном мозге.

Профилирование транскриптов было основано на комбинации трех наборов данных транскриптомики (HPA, GTEx и FANTOM5), что соответствует в общей сложности 9332 образцам из 113 различных типов нормальных тканей человека. Окончательное согласованное значение нормализованной экспрессии (NX) для каждого типа ткани использовалось для классификации всех генов в соответствии с тканеспецифической экспрессией на две разные категории на основе специфичности или распределения.

Sjöstedt E et al., Атлас генов, кодирующих белок, в мозге человека, свиньи и мыши. Наука. (2020)
PubMed: 32139519 DOI: 10.1126 / science.aay5947

Uhlén M. et al., Тканевая карта протеома человека. Science (2015)
PubMed: 25613900 DOI: 10.1126 / science.1260419

Yu NY et al., Дополнение характеристики ткани путем интеграции профилей транскриптомов из Атласа белков человека и консорциума FANTOM5. Nucleic Acids Res. (2015)
PubMed: 26117540 DOI: 10.1093 / nar / gkv608

Sjöstedt E et al., Определение протеома мозга человека с использованием транскриптомики и профилирования на основе антител с акцентом на кору головного мозга. PLoS One. (2015)
PubMed: 26076492 DOI: 10.1371 / journal.pone.0130028

Fagerberg L et al., Анализ тканеспецифической экспрессии человека путем полногеномной интеграции транскриптомики и протеомики на основе антител. Протеомика клеток Mol. (2014)
PubMed: 24309898 DOI: 10.1074 / mcp.M113.035600

Анатомически исчерпывающий атлас транскриптома мозга взрослого человека

Атлас мозга Аллена

Гистологический словарь — мозг

Человеческий мозг в мозге мыши

В ходе эволюции млекопитающих мозг претерпел изменения, которые привели к увеличению способности обрабатывать информацию и выполнять более высокие когнитивные функции у приматов и людей. Эти эволюционные процессы в основном связаны с увеличением размеров, не затрагивая базовую архитектуру мозга и экспрессию генов в различных типах клеток, населяющих мозг.Движущей силой эволюции является генетическая изменчивость, передаваемая от одного поколения к другому. Многие белки мыши имеют обширную гомологию с человеческим аналогом, и это формирует основу для использования мозга мыши в качестве модели соответствующего человеческого мозга для исследования экспрессии и распределения белков в различных областях и клетках мозга. Региональная организация анатомии мозга разделяет мозг на регионы, субрегионы, ядра и слои специализированных клеток, что позволяет выполнять специфические функции каждой отдельной области.Транскриптомные данные из разных регионов облегчают классификацию вариаций региональной экспрессии в мозгу мыши.

Анализ транскриптома показывает, что 13214 человеческих ортологов (n = 15160) экспрессируются в головном мозге мыши, и 777 из этих генов демонстрируют регионально повышенную экспрессию. В 4510 генах человека отсутствует ортолог один к одному мыши, и поэтому отсутствуют данные об экспрессии мышей в атласе белков человека, данные по экспрессии, основанные на генах мыши, можно загрузить здесь.

• 12437 гены классифицируются как гены с низкой региональной специфичностью в мозге мышей
• Только 338 регионально обогащены
• Базальные ганглии — это область с наибольшим региональным повышением генов (n = 244)
• Мозжечок — область с наибольшим региональным обогащением генов (n = 101)
• Области переднего мозга имеют много общих генов, обогащенных группами, см. Рисунок 2

Рис. 1. Схематический рисунок мозга мыши, показывающий различные области и анатомию в сагиттальной проекции.

Таблица 1. 10 областей мозга и количество генов, обнаруженных выше, отсечены, что указывает на экспрессию в этой области мозга, а также количество генов, классифицированных как повышенные в каждой области по сравнению с другими, на основе количества транскриптов у индивидуума. регионы (в качестве репрезентативных используется макс. NX субрегионов). Для региональной классификации используются те же правила классификации, что и для классификации по типам тканей человека

Таблица 2.12 генов с наивысшим уровнем региональной обогащенной экспрессии в мозге мыши и категории регионального распределения. Показатель RS (оценка региональной специфичности) соответствует баллу, рассчитанному как кратное изменение для второго по величине региона.

Чтобы проиллюстрировать взаимосвязь между различными областями мозга, был создан сетевой график, отображающий количество генов, общих для разных областей.Большинство генов, обогащенных группой, разделяются между областями переднего мозга. Мозжечок и обонятельная луковица — это регионы с наибольшим количеством регионально обогащенных генов. Для получения дополнительной информации и примеров о региональном повышенном выражении в различных регионах, пожалуйста, посетите отдельные страницы сводки; обонятельная луковица, кора головного мозга, образование гиппокампа, миндалевидное тело, базальные ганглии, гипоталамус, таламус, средний мозг, мост и продолговатый мозг, а также мозжечок.

Рисунок 2.Интерактивный сетевой график регионально обогащенных и обогащенных группами генов, связанных с их соответствующей обогащенной областью (черные кружки). Красные узлы представляют количество обогащенных по регионам генов, а оранжевые узлы представляют количество генов, обогащенных группой. Размеры красных и оранжевых узлов связаны с количеством генов, отображаемых в узле. Каждый узел доступен для нажатия и приводит к списку всех обогащенных генов, связанных с выделенными краями. Сеть ограничена группировкой обогащенных генов в комбинациях до 4 регионов, но итоговые списки показывают полный набор обогащенных группой генов в конкретном регионе. .

Белки, локализованные в разных областях мозга мыши

Углубленный анализ региональных повышенных генов в головном мозге мышей с использованием профилирования белков на основе антител позволил нам понять распределение конкретных генов и их расположение в белках. Белки, экспрессируемые различными типами клеток головного мозга, могут быть идентифицированы с использованием определения локализации белков на основе антител, а также региональных вариаций локализации при исследовании целых срезов мозга мыши.

RAP1GAP — церебральный
SCGN — обонятельный
PCP4 — гиппокамп

ЧАТ
HCRT — гипоталамус
GPR151 — таламус
TH — средний мозг
SLC18A3 — мосты
CBLN3 — мозжечок

DPP6 — обонятельная луковица
TBR1 — кора головного мозга
CAMKV — гиппокамп
ADCYAP1 — миндалина
GAL — гипоталамус
SLC17A6 — таламус
SNCG — средний мозг
SLC6A2 — мосты
АЛДОК — мозжечок

Другие типы тканей головного мозга

Мозолистое тело

Область мозга проанализирована, но не включена в число 10 основных областей.Мозолистое тело — самый большой нервный тракт в головном мозге, обеспечивающий связь между левым и правым полушариями. Нейрональные волокна различаются по плотности и степени миелинизации, что отражает их функциональность. Структура разделена на подобласти в зависимости от целевой области, к которой она подключается. Изучение мозга пациентов с перерезанным мозолистым телом дало ответы о том, как работает каждое изолированное полушарие.

GNG2
IGFBP5

Круго-желудочковый орган

Циркумвентрикулярные органы в головном мозге включают субкомиссуральный орган, субфорный орган и срединное возвышение, которые являются частью анализа белкового профилирования мозга мыши, но в настоящее время отсутствуют данные об экспрессии РНК.

Профилирование белков в мозге мыши

Мозг гораздо меньшего размера мыши обеспечивает более полный обзор многих дополнительных областей, таких как ядра таламуса, гипоталамуса и ствола мозга. Это также позволяет аннотировать субполя коры (слои 1-6) и гиппокампа (области СА и зубчатая извилина). Добавление областей мозга со специализированными функциями увеличивает возможность обнаружения экспрессии белков и распределения генов и белков, которые в настоящее время не обнаруживаются в образцах человека, включенных в атлас белков человека.

Рис. 3. Пример распределения белка в одном отделе головного мозга мыши. Создается большое 100-мегапиксельное изображение с микроскопическим разрешением. Это изображение (а) показывает региональное распределение белка, в данном случае белок 1, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRPAP1). Более увеличенное исследование этого изображения показывает уровни белка в 6 различных слоях коры (b) с клеточным разрешением, раскрывающим информацию о клеточном и субклеточном распределении белков (c).

Трехмерное изображение развивающейся периферической нервной системы

Периферическая нервная система чрезвычайно сложна, с миллионами нервов, протянутых по всему нашему телу, которые жизненно важны для обработки сенсорной информации, давая нам возможность видеть, слышать, чувствовать и функционировать. На этом видео нервы показаны белым или красным цветом, что дает подробную информацию о том, как они устроены. Понимая, как устроена и устроена нервная система, мы можем распутать секреты многих болезней.Используя световую микроскопию и иммуноокрашивание, мы можем детально изучить сложность. Полную версию фильма можно найти здесь.

Транскриптомный анализ

Мозг мышей, использованный для анализа экспрессии белков и мРНК, был собран и обработан в соответствии со шведскими законами и правилами, и все эксперименты были одобрены местным этическим комитетом (Stockholms Norra Djurförsöksetiska Nämd N183 / 14). Эксперименты на животных соответствовали Директиве Совета Европейских сообществ (86/609 / EEC), и были предприняты все усилия, чтобы минимизировать страдания и количество используемых животных.Самцы мышей (n = 2) и самки (n = 2) мышей C57BL / 6J (возраст 2 месяца) дикого типа были получены от Charles River Laboratories и содержались в стандартных условиях с 12-часовым циклом день / ночь, с водой и пищей ad libitum. . Мышей подвергали глубокой анестезии и транскардиально перфузировали 0,9% физиологическим раствором. Мозг быстро извлекали из черепа и рассекали на стеклянной пластине со льдом. Весь мозг был тщательно рассечен на 16 подобластей, также были собраны мозолистое тело, гипофиз и сетчатка.

Профилирование белков

Из-за неоднородной структуры мозга с множеством ядер и типов клеток, организованных в сложные сети, трудно достичь всестороннего обзора. Таким образом, желателен анализ большего количества образцов человеческого мозга, включая меньшие ядра мозга, для создания более подробной карты распределения белков в головном мозге. Поэтому здесь мы дополнили атлас человеческого мозга более всесторонним анализом мозга мыши. Антитела против белков, относящихся к мозгу, отбирают на основе гомологии и оценивают на специфичность перед анализом на срезах мозга мышей.Серия срезов мозга мышей исследуется на предмет экспрессии и распределения белка в большом количестве областей мозга. Полный рабочий процесс в атласе мозга мыши описан в слайд-шоу.

Этот белковый атлас мозга мыши является совместным проектом между проектом человеческого белкового атласа и отделом нейробиологии Каролинского института и поддерживается стратегическим (SFO) SciLifeLab и финансированием национальной инфраструктуры.

Mulder J et al., Систематически генерируемые антитела против продуктов генов человека: высокопроизводительный скрининг срезов нервной системы крысы. Неврология. (2007)
PubMed: 17478047 DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2007.02.054

Mulder J et al., Профилирование тканей центральной нервной системы млекопитающих с использованием протеомики на основе человеческих антител. Протеомика клеток Mol. (2009)
PubMed: 19351664 DOI: 10.1074 / mcp.M800539-MCP200

Hawrylycz MJ et al., Анатомически исчерпывающий атлас транскриптома и периода мозга взрослого человека; Природа и период; (2012)
PubMed: 22996553 DOI: 10.1038 / природа11405

Атлас мозга Аллена

Гистологический словарь — человеческий мозг

Человеческий мозг в головном мозге свиньи

В ходе эволюции млекопитающих мозг претерпел изменения, которые привели к увеличению способности обрабатывать информацию и выполнять более высокие когнитивные функции у приматов и людей. Эти эволюционные процессы включают не только увеличение размеров, но и вариации в экспрессии генов. Чтобы обнаружить специфические молекулярные особенности мозга человека, нам необходимо сначала определить общую молекулярную архитектуру мозга млекопитающих.Поэтому в дополнение к нашим исследованиям в области мозга мышей мы включили мозг свиньи, чтобы включить мозг, который по размеру и структурной организации ближе к человеческому мозгу, чем мыши. Многие из белков свиньи имеют высокую гомологию с ортологами человека, что позволяет нам исследовать и сравнивать мозг свиньи и человека. Региональная организация анатомии мозга разделяет мозг на регионы, субрегионы, ядра и слои специализированных клеток, что позволяет выполнять специфические функции каждой отдельной области. Транскриптомные данные из разных регионов облегчают классификацию вариаций региональной экспрессии в головном мозге свиньи.Здесь мы анализируем мозг свиньи таким же образом, как мозг человека и мыши, что позволяет проводить транскриптомное сравнение между тремя различными видами млекопитающих.

Рис. 1. Сагиттальный схематический рисунок мозга свиньи, показывающий региональную организацию разными цветами

Региональная классификация на основе экспрессии РНК

Анализ транскриптома показывает, что 13097 человеческих ортологов (n = 14656) экспрессируются в головном мозге свиньи, и 501 из этих генов демонстрирует регионально повышенную экспрессию.В 5014 генах человека отсутствует один к одному ортологу свиньи, и поэтому в атласе белков человека отсутствуют данные об экспрессии свиней, данные об экспрессии, основанные на генах свиней, можно загрузить здесь.

• 12596 гены классифицируются как гены с низкой региональной специфичностью в головном мозге свиньи
• Только 240 обогащены в регионах
• Мозжечок — область с наибольшим региональным обогащением генов (n = 91)
• Многие гены, обогащенные группами, являются общими для областей переднего мозга, см. Рисунок 2.

Таблица 1.10 областей мозга и количество генов, обнаруженных выше над вырезом, что указывает на экспрессию в этой области мозга, а также количество генов, классифицированных как повышенные в каждой области по сравнению с другими, на основе количества транскриптов в отдельных областях (макс. субрегионы используются как репрезентативные). Для региональной классификации используются те же правила классификации, что и для классификации по типам тканей.

Таблица 2. 12 генов с наивысшим уровнем региональной обогащенной экспрессии в головном мозге свиньи и категории регионального распределения.Показатель RS (оценка региональной специфичности) соответствует баллу, рассчитанному как кратное изменение для второго по величине региона.

Чтобы проиллюстрировать взаимосвязь между различными областями мозга, был создан сетевой график, отображающий количество генов, общих для разных областей.Большинство генов, обогащенных группой, разделяются между областями переднего мозга. Мозжечок и базальные ганглии — это регионы с наибольшим количеством регионально обогащенных генов. Для получения дополнительной информации и примеров о региональном повышенном выражении в различных регионах, пожалуйста, посетите отдельные страницы сводки; обонятельная луковица, кора головного мозга, образование гиппокампа, миндалевидное тело, базальные ганглии, гипоталамус, таламус, средний мозг, мост и продолговатый мозг, а также мозжечок.

Рисунок 2.Интерактивный сетевой график регионально обогащенных и обогащенных группами генов, связанных с их соответствующей обогащенной областью (черные кружки). Красные узлы представляют количество обогащенных по регионам генов, а оранжевые узлы представляют число генов, обогащенных группой. Размеры красных и оранжевых узлов связаны с количеством генов, отображаемых в узле. Каждый узел является cliacle и приводит к списку всех усиленных генов, связанных с выделенными краями. Сеть ограничена генами, обогащенными группой, в комбинациях до 4 регионов, но полученные списки показывают полный набор генов, обогащенных группой, в конкретной области

Проект транскриптомики мозга свиньи — это совместный проект атласа белков человека и Института регенеративной медицины Ларса Болунда (Dr.Yonglun Luo), BGI-Qingdao, China.

Информация о животных

Свиной мозг, использованный для анализа мРНК, собирали и обрабатывали в соответствии с национальными инструкциями для крупных экспериментальных животных и с разрешения местного этического комитета (номера этического разрешения № 44410500000078 и BGI-IRB18135), а также в соответствии с европейскими директивами и нормативно-правовые акты. Экспериментальные мини-свиньи (Chinese Bama Minipig) были предоставлены Peral Lab Animal Sci & Tech Co., Ltd (номер разрешения SYXK2017-0123). Самцов (n = 2) и самок (n = 2) мини-свиней китайского бама (1 год) содержали в специальных помещениях, свободных от патогенов, в стандартных условиях. Свиньи подвергали глубокой анестезии и забивали до терминального кровотечения. Весь мозг свиньи быстро извлекали из черепа и погружали в ледяной буфер PBS на 2 минуты для удаления избытка крови и придания жесткости ткани перед рассечением.

Транскриптомный анализ

Головной мозг вырезали на коронковые пластины на уровне 1) лобной доли / обонятельного тракта, 2) перекреста зрительных нервов и 3) между гипоталамусом и ножкой головного мозга.Пощечины были разделены на 2 полушария, обнажая все основные структуры мозга. Для анализа мРНК собирали кусочки коры головного мозга и мозжечка на основе стратегии отбора образцов, собирающей репрезентативный образец, содержащий все слои клеток. Все остальные регионы были вскрыты и собраны полностью. Два образца (соматосенсорная кора и периакведуктальный серый) отсутствуют у женщины 1 из-за того, что эти две области не могли быть идентифицированы со 100% уверенностью, и поэтому были исключены. Двойные образцы были взяты из обонятельной луковицы у самки 2, в результате было получено 119 образцов мозга и 8 дополнительных образцов (сетчатка и гипофиз), всего 127 образцов.Все образцы хранили при -80 ° C до экстракции РНК в течение одного месяца.

Что происходит с мозгом при болезни Альцгеймера?

Здоровый человеческий мозг содержит десятки миллиардов нейронов — специализированных клеток, которые обрабатывают и передают информацию с помощью электрических и химических сигналов. Они отправляют сообщения между различными частями мозга, а также от мозга к мышцам и органам тела. Болезнь Альцгеймера нарушает эту связь между нейронами, что приводит к потере функции и гибели клеток.

Ключевые биологические процессы в мозге

Большинство нейронов состоит из трех основных частей: тела клетки, множества дендритов и аксона.

• Тело клетки содержит ядро, в котором находится генетический план, который направляет и регулирует деятельность клетки.
• Дендриты — это ветвистые структуры, которые отходят от тела клетки и собирают информацию от других нейронов.
• Аксон представляет собой кабельную структуру на конце тела клетки напротив дендритов и передает сообщения другим нейронам.

Функция и выживаемость нейронов зависят от нескольких ключевых биологических процессов:

• Связь. Нейроны постоянно контактируют с соседними клетками мозга. Когда нейрон получает сигналы от других нейронов, он генерирует электрический заряд, который проходит по длине его аксона и высвобождает химические вещества-нейротрансмиттеры через крошечный промежуток, называемый синапсом. Подобно ключу, вставленному в замок, каждая молекула нейромедиатора затем связывается со специфическими рецепторными участками на дендрите соседнего нейрона.Этот процесс запускает химические или электрические сигналы, которые либо стимулируют, либо подавляют активность нейрона, получающего сигнал. Связь часто происходит через сети клеток мозга. Фактически, по оценкам ученых, в коммуникационной сети мозга один нейрон может иметь до 7000 синаптических связей с другими нейронами.
• Метаболизм. Метаболизм — расщепление химических веществ и питательных веществ внутри клетки — имеет решающее значение для здорового функционирования и выживания клеток.Для выполнения этой функции клеткам требуется энергия в виде кислорода и глюкозы, которые поставляются кровью, циркулирующей в головном мозге. Мозг имеет одно из самых богатых запасов крови среди всех органов и потребляет до 20 процентов энергии, потребляемой человеческим телом — больше, чем любой другой орган.
• Ремонт, реконструкция и восстановление. В отличие от многих клеток организма, которые относительно недолговечны, нейроны эволюционировали, чтобы жить долгое время — более 100 лет у людей. В результате нейроны должны постоянно поддерживать себя и восстанавливать себя.Нейроны также постоянно корректируют или «модифицируют» свои синаптические связи в зависимости от того, сколько стимуляции они получают от других нейронов. Например, они могут усиливать или ослаблять синаптические связи или даже разрывать связи с одной группой нейронов и создавать новые связи с другой группой. Мозг взрослого человека может даже генерировать новые нейроны — процесс, называемый нейрогенезом. Ремоделирование синаптических связей и нейрогенез важны для обучения, памяти и, возможно, восстановления мозга.

Нейроны играют важную роль в центральной нервной системе, но другие типы клеток также играют ключевую роль в здоровом функционировании мозга. Фактически, глиальные клетки являются наиболее многочисленными клетками в головном мозге, численно превосходя нейроны примерно в 10: 1. Эти клетки, которые бывают различных форм, таких как микроглия, астроциты и олигодендроциты, окружают и поддерживают функцию и здоровье нейроны. Например, микроглия защищает нейроны от физических и химических повреждений и отвечает за удаление инородных веществ и клеточного мусора из мозга.Для выполнения этих функций глиальные клетки часто взаимодействуют с кровеносными сосудами головного мозга. Вместе глиальные клетки и клетки кровеносных сосудов регулируют хрупкое равновесие в головном мозге, чтобы обеспечить его наилучшее функционирование.

Как болезнь Альцгеймера влияет на мозг?

Мозг обычно в некоторой степени сокращается при старении, но, что удивительно, не теряет нейроны в больших количествах. Однако при болезни Альцгеймера повреждения широко распространены, поскольку многие нейроны перестают функционировать, теряют связи с другими нейронами и умирают.Болезнь Альцгеймера нарушает процессы, жизненно важные для нейронов и их сетей, включая коммуникацию, метаболизм и восстановление.

Сначала болезнь Альцгеймера обычно разрушает нейроны и их связи в частях мозга, участвующих в памяти, включая энторинальную кору и гиппокамп. Позже он поражает области коры головного мозга, отвечающие за речь, рассуждение и социальное поведение. В конце концов, многие другие области мозга повреждаются. Со временем человек с болезнью Альцгеймера постепенно теряет способность жить и действовать независимо.В конечном итоге болезнь заканчивается летальным исходом.

Каковы основные характеристики мозга при болезни Альцгеймера?

Многие молекулярные и клеточные изменения происходят в мозгу человека с болезнью Альцгеймера. Эти изменения можно наблюдать в мозговой ткани под микроскопом после смерти. В настоящее время проводятся исследования, чтобы определить, какие изменения могут вызвать болезнь Альцгеймера, а какие могут быть ее результатом.

Амилоидные бляшки

Бета-амилоидный белок, участвующий в болезни Альцгеймера, имеет несколько различных молекулярных форм, которые накапливаются между нейронами.Он образуется в результате распада более крупного белка, называемого белком-предшественником амилоида. Одна из форм, бета-амилоид 42, считается особенно токсичной. В мозге Альцгеймера аномальные уровни этого природного белка слипаются, образуя бляшки, которые накапливаются между нейронами и нарушают функцию клеток. Продолжаются исследования, чтобы лучше понять, как и на какой стадии заболевания различные формы бета-амилоида влияют на болезнь Альцгеймера.

Нейрофибриллярные клубки

Нейрофибриллярные клубки — это аномальные скопления белка, называемого тау, которые накапливаются внутри нейронов.Частично здоровые нейроны поддерживаются изнутри структурами, называемыми микротрубочками, которые помогают направлять питательные вещества и молекулы от тела клетки к аксону и дендритам. В здоровых нейронах тау-белок обычно связывается с микротрубочками и стабилизирует их. Однако при болезни Альцгеймера аномальные химические изменения заставляют тау отделяться от микротрубочек и прилипать к другим молекулам тау, образуя нити, которые в конечном итоге соединяются, образуя клубки внутри нейронов. Эти путаницы блокируют транспортную систему нейрона, что нарушает синаптическую связь между нейронами.

Новые данные свидетельствуют о том, что связанные с болезнью Альцгеймера изменения мозга могут быть результатом сложного взаимодействия между аномальными тау- и бета-амилоидными белками и рядом других факторов. Похоже, что аномальный тау-белок накапливается в определенных областях мозга, участвующих в памяти. Бета-амилоид образует бляшки между нейронами. Когда уровень бета-амилоида достигает критической точки, тау-белок быстро распространяется по мозгу.

Хроническое воспаление

Исследования показывают, что хроническое воспаление может быть вызвано скоплением глиальных клеток, которые обычно предназначены для защиты мозга от мусора.Один тип глиальных клеток, микроглия, поглощает и уничтожает отходы и токсины в здоровом мозге. При болезни Альцгеймера микроглия не может удалять отходы, мусор и белковые скопления, включая бета-амилоидные бляшки. Исследователи пытаются выяснить, почему микроглия не выполняет эту жизненно важную функцию при болезни Альцгеймера.

Одно из направлений исследований — ген TREM2. Обычно TREM2 сообщает клеткам микроглии, что нужно очистить головной мозг от бета-амилоидных бляшек, и помогает бороться с воспалением в головном мозге. В мозгу людей, у которых этот ген не функционирует нормально, между нейронами накапливаются бляшки.Астроциты — еще один тип глиальных клеток — помогают очистить скопление бляшек и другого клеточного мусора, оставшегося позади. Эти микроглия и астроциты собираются вокруг нейронов, но не могут выполнять свою функцию очистки от мусора. Кроме того, они выделяют химические вещества, которые вызывают хроническое воспаление и еще больше повреждают нейроны, которые они призваны защищать.

Вклад сосудов в болезнь Альцгеймера

У людей с деменцией в мозгу редко наблюдаются только изменения, связанные с болезнью Альцгеймера.Также может иметь значение любое количество сосудистых заболеваний — проблем, которые влияют на кровеносные сосуды, такие как отложения бета-амилоида в артериях головного мозга, атеросклероз (затвердение артерий) и мини-инсульты.

Сосудистые проблемы могут привести к снижению притока крови и кислорода к мозгу, а также к разрушению гематоэнцефалического барьера, который обычно защищает мозг от вредных агентов, одновременно допуская глюкозу и другие необходимые факторы. У человека с болезнью Альцгеймера неисправный гематоэнцефалический барьер не позволяет глюкозе достигать мозга и предотвращает выведение токсичных бета-амилоидных и тау-белков.Это приводит к воспалению, которое усугубляет сосудистые проблемы в головном мозге. Поскольку кажется, что болезнь Альцгеймера является одновременно причиной и следствием сосудистых проблем в головном мозге, исследователи ищут способы нарушить этот сложный и деструктивный цикл.

Потеря нейронных связей и гибель клеток

При болезни Альцгеймера, когда нейроны повреждаются и умирают по всему мозгу, связи между сетями нейронов могут нарушаться, и многие области мозга начинают сокращаться.К заключительным стадиям болезни Альцгеймера этот процесс, называемый атрофией мозга, становится широко распространенным, вызывая значительную потерю объема мозга.

Узнайте больше о болезни Альцгеймера в MedlinePlus.

Для получения дополнительной информации об изменениях мозга при болезни Альцгеймера

NIA Alzheimer’s and related Dementias Education and Referral Centre (ADEAR)
800-438-4380 (бесплатно)
[email protected]
www.nia.nih.gov/alzheimers
Национальный институт старения Центр ADEAR предлагает информацию и бесплатные печатные публикации о болезни Альцгеймера и связанных с ней деменциях для семей, лиц, осуществляющих уход, и медицинских работников.Персонал Центра ADEAR отвечает на телефонные звонки, электронную почту и письменные запросы, а также направляет специалистов в местные и национальные ресурсы.

Alzheimers.gov
www.alzheimers.gov
Посетите портал Alzheimers.gov для получения информации и ресурсов по болезни Альцгеймера и связанным с ней деменциям со всего федерального правительства.

Этот контент предоставлен Национальным институтом старения NIH (NIA). Ученые NIA и другие эксперты проверяют этот контент, чтобы убедиться, что он точен и актуален.

Проверено содержание: 16 мая, 2017

обнаруживает все белки в мозге человека

Международная группа ученых под руководством исследователей из Каролинского института в Швеции запустила всеобъемлющий обзор всех белков, экспрессируемых в головном мозге, опубликованный сегодня в журнале Science. База данных с открытым доступом предлагает медицинским исследователям беспрецедентный ресурс для углубления их понимания нейробиологии и разработки новых, более эффективных методов лечения и диагностики психиатрических и неврологических заболеваний.

Мозг — самый сложный орган нашего тела как по структуре, так и по функциям. Новый ресурс Brain Atlas основан на анализе почти 1900 образцов мозга, охватывающих 27 областей мозга, и сочетает данные человеческого мозга с соответствующей информацией из мозга свиньи и мыши. Это последняя база данных, выпущенная программой Human Protein Atlas (HPA), которая базируется в Лаборатории науки для жизни (SciLifeLab) в Швеции, совместном исследовательском центре при Королевском технологическом институте KTH, Каролинском институте, Стокгольмском университете и Упсальском университете. .Проект является результатом сотрудничества с исследовательским центром BGI в Шэньчжэне и Циндао в Китае и Орхусским университетом в Дании.

«Как и ожидалось, план мозга используется у млекопитающих, но новая карта также показывает интересные различия между мозгом человека, свиньи и мыши», — говорит Матиас Улен, профессор кафедры белковых наук Королевского технологического института KTH. Приглашенный профессор кафедры нейробиологии Каролинского института и директор Атласа белков человека.

Мозжечок выделился в ходе исследования как наиболее отчетливая область мозга. Было обнаружено множество белков с повышенными уровнями экспрессии в этой области, в том числе несколько белков, связанных с психическими расстройствами, которые подтверждают роль мозжечка в обработке эмоций.

«Еще одно интересное открытие заключается в том, что разные типы клеток мозга имеют общие специализированные белки с периферическими органами», — говорит доктор Эвелина Шёстедт, исследователь из отдела нейробиологии Каролинского института и первый автор статьи.«Например, астроциты, клетки, которые« фильтруют »внеклеточную среду в головном мозге, имеют много переносчиков и метаболических ферментов с клетками печени, которые фильтруют кровь».

При сравнении систем нейромедиаторов, ответственных за коммуникацию между нейронами, можно выявить некоторые четкие различия между видами.

«Некоторые молекулярные компоненты нейротрансмиттерных систем, особенно рецепторы, которые отвечают на высвобождаемые нейротрансмиттеры и нейропептиды, проявляют различную картину у людей и мышей», — говорит д-р.Ян Малдер, руководитель группы по профилированию мозга Human Protein Atlas и исследователь отдела нейробиологии Каролинского института. «Это означает, что следует проявлять осторожность при выборе животных в качестве моделей психических и неврологических расстройств человека».

Для отдельных генов / белков Атлас мозга также содержит микроскопические изображения, показывающие распределение белков в образцах человеческого мозга, и подробные карты распределения белков в мозге мышей с возможностью масштабирования.

Атлас белков человека начался в 2003 году с целью составить карту всех белков человека в клетках, тканях и органах (протеом).Все данные в ресурсе знаний находятся в открытом доступе, что позволяет ученым как в академических кругах, так и в промышленности свободно использовать данные для исследования протеома человека.

Ссылка : Sjöstedt, E., Zhong, W., Fagerberg, L., Karlsson, M., Mitsios, N., Adori, C., Oksvold, P., Edfors, F., Limiszewska, A. , Hikmet, F., Huang, J., Du, Y., Lin, L., Dong, Z., Yang, L., Liu, X., Jiang, H., Xu, X., Wang, J. ,… Малдер, Дж. (2020). Атлас генов, кодирующих белок, в мозге человека, свиньи и мыши.Наука, 367 (6482). https://doi.org/10.1126/science.aay5947

Эта статья переиздана по следующим материалам. Примечание: материал мог быть отредактирован по объему и содержанию. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, свяжитесь с цитируемым источником.

Белковая тайна трех заболеваний мозга раскрыта — ScienceDaily

Накопление одного конкретного белка в мозге лежит в основе трех очень разных возрастных состояний. До недавнего времени никто не понимал, как это возможно.Исследования лаборатории нейробиологии и генной терапии (KU Leuven) теперь показывают, что форма белка определяет клиническую картину.

Наличие отложений белка α-синуклеина в головном мозге характерно для трех различных заболеваний: болезни Паркинсона (БП), множественной системной атрофии (МСА) и деменции с тельцами Леви (ДЛБ). Хотя эти расстройства принадлежат к одной семье, они клинически и патологически очень разные.

Болезнь Паркинсона поражает около двух процентов населения старше 60 лет.Состояние проявляется в основном в проблемах с двигателем. Деменция с тельцами Леви встречается реже (0,4 процента людей старше 65 лет), но по-прежнему является второй по распространенности формой деменции после болезни Альцгеймера. Множественная системная атрофия — редкое, но крайне агрессивное заболевание, от которого практически нет лечения. Это вызывает множество проблем со здоровьем, включая общую боль, проблемы с мочевым пузырем и низкое кровяное давление, а также проблемы с моторикой. Большинство пациентов умирают от болезни в течение пяти-десяти лет.

Моделирование болезненных процессов

В сотрудничестве со своими коллегами из Французского национального центра научных исследований (CNRS) и Имперского колледжа Лондона исследователи лаборатории нейробиологии и генной терапии KU Leuven выделили белок α-синуклеин из ткани мозга умерших пациентов с PD, MSA и DLB. . Затем этот белок был размножен и воспроизведен с помощью техники, специально разработанной для этой цели. Различные формы белка были тщательно изучены в лаборатории и представлены лабораторным животным для моделирования процессов заболевания.

Исследователи смогли идентифицировать две формы белка: спиральную при MSA и болезни Паркинсона и цилиндрическую при DLB. Форма также определяла выраженность симптомов заболевания: при МСА симптомы возникали быстрее и агрессивнее, а при ДЛБ — более умеренно.

«Раньше было загадкой, почему один и тот же белок вызывает три разных заболевания мозга», — говорит координатор исследований доктор Анке Ван дер Перрен. «Теперь, впервые, мы смогли идентифицировать различные формы отложения белка α-синуклеина у пациентов.В зависимости от формы возникает разное заболевание и, следовательно, иная клиническая картина ».

Ранняя и лучшая диагностика

Новое понимание происхождения и структуры протеиновых форм может со временем привести к более раннему и лучшему диагнозу, говорит профессор Верле Бэкеландт. «По сей день очень сложно диагностировать эти три расстройства мозга. Мы хотим еще больше разобраться в сложном процессе белковых отложений, чтобы лучше понять, как развиваются заболевания.Мы надеемся, что со временем мы сможем обнаружить эти вредные белковые формы и что будет найдено специальное лечение, которое замедлит или даже остановит процесс болезни ».

История Источник:

Материалы предоставлены KU Leuven . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Белок мозга, который может остановить болезнь Альцгеймера — ScienceDaily

Калифорнийский университет в Ирвине, биологи, открывая новые подходы к изучению болезни Альцгеймера, сделали важное открытие в борьбе с воспалением, связанным с этой болезнью.Открытие исследователями Школы биологических наук роли белка под названием TOM-1 знаменует сдвиг в сторону изучения молекулярных основ процессов Альцгеймера. Их статья была только что опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .

«Ученым давно известно, что воспаление является движущей силой болезни Альцгеймера, но воспаление является сложным и включает множество факторов», — сказал декан Школы биологических наук Франк М. ЛаФерла, доктор философии.Д., лаборатория которого проводила исследования. «Вот почему мы решили взглянуть на ТОМ-1».

Белок помогает регулировать ключевой компонент воспалительной реакции. «Мы были заинтересованы в TOM-1, потому что его уровни низкие в мозге Альцгеймера и в мозге грызунов, моделирующих болезнь Альцгеймера», — сказала Алессандра Мартини, доктор философии, первый автор статьи и научный сотрудник, работавший с Дином. ЛаФерла. «Однако его конкретная роль в заболевании в значительной степени не изучена».

Ученые обнаружили, что уменьшение количества TOM-1 в моделях грызунов с болезнью Альцгеймера увеличивает патологию, которая включает усиление воспаления, и усугубляет когнитивные проблемы, связанные с болезнью.Восстановление уровней TOM-1 полностью изменило эти эффекты.

«Вы можете думать о TOM-1 как о тормозах автомобиля, а тормоза не работают для людей с болезнью Альцгеймера», — сказал Дин ЛаФерла. «Это исследование показывает, что устранение тормозов на молекулярном уровне может предоставить совершенно новый терапевтический путь. Учитывая рост миллионов людей, страдающих болезнью Альцгеймера, мы должны исследовать разнообразные подходы, чтобы однажды победить эту ужасную болезнь. »

История Источник:

Материалы предоставлены Калифорнийским университетом — Ирвин . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.