Вход в личный кабинет | Регистрация
Избранное (0) Список сравнения (0)
Ваши покупки:
0 товаров на 0 Р
Итого: 0 Р Купить

Гамк ергические препараты: Классификация и краткое описание лекарственных препаратов — аналогов производных гамма-аминомасляной кислоты и токсических веществ, влияющих на ГАМК-ергическую связь

Содержание

Роль ГАМК-А и ГАМК-Б-рецепторов головного мозга в механизме обратной отрицательной связи гипоталамо-гипофизарно- семенникового комплекса | Науменко

Известно, что у-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным ингибирующим медиатором в центральной нервной системе и вовлекается в регуляцию многих аденогипофизарных гормонов, среди которых лютеинизирующий гормон не является исключением [4, 6, 7, 10, 11]. ГАМК может также непосредственно участвовать в регуляции гормонов передней доли гипофиза, поскольку в наружном слое срединного возвышения расположены нервные сплетения ГАМК- ергических нервных окончаний, из которых ГАМК может секретироваться в портальный кровоток [12]. В то же время в аденогипофизе имеются ГаМк-А и ГАМК-Б-рецепторы [2, 10, 13].

До последнего времени роль ГАМК в регуляции функции целостного гипоталамо-гипофи- зарно-семенникового комплекса (ГГСК) по механизму обратной отрицательной связи, насколько нам известно, не изучалась. Имеются лишь скудные данные о влиянии ГАМК головного мозга на секрецию люлиберина и лютеинизирующего гормона у крыс с двусторонней кастрацией [5, 14].

Недавно нами на односторонне кастрированных крысах было установлено, что ГАМК-срги- ческие механизмы способны участвовать в регуляции компенсаторного повышения уровня тестостерона в периферической крови, вызванного удалением одного семенника [1]. Однако в этих опытах нельзя было дифференцировать роль в такой компенсации центральных и периферических ГАМК-ергических механизмов, поскольку агонисты и антагонисты ГАМ.К вводились внутрибрюшинно и могли действовать как на головной мозг, так и непосредственно на семенники. В настоящей работе с целью выяснения роли центральной ГАМК-ергической системы в механизмах регуляции ГГСК механизмом обратной отрицательной связи агонисты и антагонисты ГАМК вводили в боковой желудочек мозга.

Материалы и методы

В опытах использовали ложнооперированных и односторонне кастрированных крыс самцов линии Вистар массой 200-220 г. Животные выращены в виварии Института цито-

1 Исследования, описанные в настоящей работе, частично были проведены благодаря гранту КАЮОО, полученному от Международного научного фонда. логин и генетики СО РАН при естественном освещении, пищу и воду получали без ограничений.

Крыс оперировали иод нембуталовым наркозом (35 мг/кг), удаляя левый семенник, и декапитировали через различные сроки после введения ГАМК-ергических препаратов или растворителя. У ложнооперированных животных делали только надрез мошонки длиной 1 см, на который затем накладывали шов.

Для повышения в головном мозге содержания ГАМК применяли ингибитор а-кетоглюкорат-ГАМК-трансаминазы — аминооксиуксусную кислоту (АОУК; “Sigm;i”) в дозе 120 мкг. Для понижения уровня ГАМК вводили ингибитор глутаматдекарбоксилазы — тиосемикарбазид (ТСК; “Sigma”)’ в дозе 5 мкг. Возбуждение ГАМК-А-рецепторов головного мозга осуществляли с помощью внутрижелудочкового введения мусцимола (“Sigma”) в дозе 0,8 мкг, а ГАМК-Б-рецспторов — с помощью баклофена (“Sigma”) в дозе 5 мкг. ГАМК-А-рецеп- торы блокировали мегйодидом бикукуллина (“Sigma”) в дозе 1 мкг, а ГАМК-Б-рецепторы — с помощью 2-гидроксисакло- фена (“Research Biocliem. Inc.”) в дозе 15 мкг. Все препараты растворяли в физиологическом растворе, саклофеи предварительно растворяли в капле соляной кислоты (0,01и.). Препараты вводили в боковой желудочек головного мозга через предварительно вживленные микрокашоли в объеме 10 мкл растворителя по время наибольшего снижения в периферической крови уровня тестостерона, вызванного удалением семенника.

В предварительных опытах дозы препаратов подбирали таким образом, что, оказывая выраженное действие после внутрижелудочкового введения, они не влияли на компенсаторное повышение в крови уровня тестостерона после внутрибрюшинного введения. Тем самым создавалась возможность изучения ‘ избирательного влияния вводимых ГАМК- ергических препаратов на центральную нервную систему.

Тестостерон в плазме периферической крови определяли радиоиммунологическим методом, применяя высокоспецн- фическую антисыворотку и ■’Н-тестостерои (“Amersliam”). Статистическую обработку результатов проводили с помощью 7-критерия Стыодента с учетом неоднородности дисперсий в исследуемых группах.

Результаты и их обсуждение

Как и в предыдущих исследованиях [1], после удаления одного семенника уровень тестостероиа в плазме периферической крови резко (в 1,5-3 раза) снижался, причем время максимального снижения было короче в летний сезон. Введение на пике снижения в боковой желудочек головного мозга ингибитора ГАМК-трансаминазы — АОУК, повышающей содержание ГАМК в центральной нервной системе, сопровождалось в последующие часы достоверным ускорением компенсаторного повышения в крови уровня мужского полового гормона. В то же время блокада синтеза ГАМК в головном мозге с помощью ТСК существенно не влияла на динамику уровня тестостерона в крови после гемикастрации, хотя имела

Таблица 1

Влияние изменения содержания ГАМК в головном мозге на компенсаторное повышение уровня тестостерона в крови после гемикастрации

Препарат, доза

Время после кастрации, ч

Уровень тестостерона, нг/мл (М ± т)

Число животных

Р

Контроль

0

1,43 ± 0,29

11

12

0,45 ± 0,02

6

<0,05*

24

1,00 ± 0,17

7

АОУК, 120 мкг

24

2,22 ± 0,49

6

<0,05**

Контроль

0

1,43 ± 0,24

12

24

0,77 ± 0,26

13

0,05*

36

1,68 ± 0,31

11

ТСК, 5 мкг

36

1,04 ± 0,12

6

<0,09**

П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 2 и 3 одна звездочка — по сравнению с 0 ч, две — по сравнению с контролем в то же время.

Таблица 2

Влияние возбуждения и торможения ГАМК-А-рсцепторов головного мозга на компенсаторное повышение уровня тестостерона в крови после гемикастрации

Препарат, доза

Время после кастрации, ч

Уровень тестостерона, нг/мл (М ± т)

Число животных

Р

Контроль

0

1,04 ± 0,28

6

24

0,38 ± 0,08

10

<0,05*

48

0,82 ± 0,12

9

Мусцимол, 0,8 мкг

48

1,42 ± 0,25

7

<0,05**

Контроль

0

1,23 ± 0,23

7

24

0,60 ± 0,11

13

<0,05*

48

1,42 ± 0,15

9

Бикукуллин, 1 мкг

48

0,97 ± 0,05

7

<0,05**

,                                  Таблица 3

Влияние возбуждения и торможения ГАМК-Б-рсцепторов головного мозга на компенсаторное повышение уровня тестостерона в крови после гемикаетрации

Препарат, доза

Время после кастрации, ч

Уровень тестостерона, нг/мл (М ± т)

Число животных

Р

Контроль

0

1,41 ± 0,24

12

24

0,77 ± 0,26

13

0,05*

36

1,68 ± 0,31

11

Баклофен, 5 мкг

36

0,71 ± 0,07

8

<0,05**

Контроль

0

12

0,20 ± 0,10

3

36

0,47 ± 0,07

3

Саклофен, 15 мкг

36

0,81 ± 0,13

8

0,05**

место отчетливая тенденция к задержке скорости компенсации (табл. 1). Эти данные свидетельствуют о вовлечении в регуляцию ГГСК механизмом обратной отрицательной связи ГАМК головного мозга.

Дальнейшие эксперименты показали, что возбуждение разных типов ГАМК-рецепторов оказывает противоположное влияние на компенсаторные механизмы повышения в крови уровня тестостерона у односторонне кастрированных животных. Установлено, что активация ГАМК- А-рецепторов мусцимолом сопровождается, как и внутрижелудочковое введение АОУК, увеличением компенсаторного повышения в крови уровня мужского полового гормона, пониженного гемикастрацией (табл. 2). Действие мусцимола на ГАМК-А-рецепторы является специфичным, поскольку избирательный антагонист ГАМК-А- рсцепторов бикукуллин действовал противоположным образом, блокируя компенсаторное повышение уровня тестостерона.

В отличие от ГАМК-А-рецепторов возбуждение ГАМК-Б-рсцепторов после введения баклофена приводило к торможению компенсаторного повышения уровня тестостерона в крови, сниженного односторонней кастрацией. В то же время введение антагониста ГАМК-Б-рецепто- ров саклофена ускоряло компенсаторное восстановление уровня мужского полового гормона в крови после его снижения, вызванного удалением семенника (табл. 3).

Следовательно, ГАМК головного мозга принимает участие в регуляции ГГСК механизмом обратной отрицательной связи. При этом, по-видимому, ГАМК оказывает регулирующее влияние и в зависимости от того, какой тип рецепторов активируется, ГАМК-А или ГАМК-Б, происходит активация или торможение компенсаторного повышения уровня мужского полового гормона.

Поскольку ГАМК считается одним из основных ингибирующих медиаторов головного мозга, результаты, свидетельствующие об усилении компенсаторного посткастрационного повышения уровня тестостерона в крови после повышения содержания в головном мозге ГАМК или возбуждения ГАМК-А-рецепторов, являются несколько неожиданными. Однако известно, что в центральной нервной системе ГАМК может действовать нс только как пост-, но и как пресинап- тический ингибирующий нейромедиатор. Активация пресинаптических рецепторов понижает выделение аминов, нейропептидов и гормонов [4, 8], а также самой ГаМк через ауторсцепторы [4, 8, 9]. Можно предположить, что в наших опытах ГАМК оказывала ингибирующее влияние на пресинаптические ауторецепторы ГАМК-А- типа [3, 8] и/или на нейроны, синтезирующие медиаторы, тормозящие ГГСК. Этим можно объяснить усиление компенсаторного повышения уровня тестостерона в крови после гемикастрации. Естественно, такое предположение нуждается в более прямых доказательствах.

Нужно отметить, что, помимо головного мозга, ГАМК может действовать на уровне аденогипофиза, в котором имеются ГАМК-А- и ГАМК- Б-рецепторы, участвующие в выделении гонадотропных гормонов, и в опытах с внутрижелудочковым введением ГАМК-ергических препаратов нельзя полностью исключить- их влияние через ГАМК-систему срединного возвышения и портальный кровоток [12] на гипофиз.

Выявленные центральные влияния агонистов и антагонистов коренным образом отличаются от их эффектов, выявленных в опытах с внутрибрюшинным введением ГАМК-ергических препаратов [1]. Возбуждение ГАМК-А-рецепторов на периферии или повышение в организме содержания ГАМК сопровождалось ингибированием механизма обратной отрицательной связи. В то же время активация ГАМ К-Б-рецспторов внутрибрюшинным введением баклофена или снижение в организме содержания ГАМК путем внутрибрюшинного введения ТСК приводили к активации этого механизма. Следовательно, результаты, полученные в настоящей и предыдущей работах [1], свидельствуют об участии в регуляции ГГСК механизмом обратной отрицательной связи двух ГАМК-ергических систем, центральной и периферической, действующих в значительной мере независимо одна от другой.

В ы в о д ы

  1. ГАМК-ергичеекие механизмы головного мозга участвуют в регуляции функции ГГСК механизмом обратной отрицательной связи.
  2. Повышение содержания ГАМК в головном мозге сопровождается активацией компенсаторного повышения уровня тестостерона, вызванного односторонней кастрацией.
  3. Возбуждение ГАМК-А-рецепторов вызывает стимуляцию, а их блокада — торможение компенсаторного повышения уровня тестостерона в крови после гемикастрации.
  4. Возбуждение ГАМК-Б-рецепторов центральной нервной системы сопровождается торможением, а их блокада — стимуляцией уровня мужского полового гормона в крови после односторонней кастрации.

1. Науменко Е. В., Жукова Л. В., Серова Л. И. // Пробл. эндокринол. — 1995. — № 2. — С. 30—32.

2. Anderson R. A., Mitchell R. // J. Endocr. — 1986. — Vol. 108. — P. 1—8.

3. Bowery N. // TIPS Rev. — 1989. — Vol. 10. — P. 401—407.

4. De Koning H. P., Jenks B. G., Roubos E. W. // Endocrinology. — 1993. — Vol. 132. — P. 674—681.

5. Donoso A. O. // Neuroendocrinology. — 1988. — Vol. 48. — P. 1—8.

6. Jones M. T., Gillman B, AltaherA. R. H. et al. // Psychoendocrinologv. _ 1984. — Vol. 9. — P. 107—123.

7. Massoto C., Wisniewski G., Negro—Vilar A. //Endocrinology. — Vol. 125. — P. 548—553.

8. Matsumoto R. // Brain Res. Rev. — 1989. — Vial. 1—4. — P. 203225.

9. Mitchell R, Martin I. L. // Nature. — 1978. — Vol. 274. — P. 904—905.

10. Racagni G., Apud J. A., Cocchi D. et al. // Life Sei. — 1982. — Vol. 31. — P. 298—304.

11. Scottch J, Clarke I. J. // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133. — P. 2904—2912.

12. Tappaz M. L, Oertel W. H., Wassef M. et al. // Progr. Brain Res. — 1982. — Vol. 55. — P: 77—95.

13. Vincent S. R., Hokfelt T., Wu J. Y. // Neuroendocrinology. — 1982. — Vol. 35. — P. 298—304.

14. Wilson C. A., James M. D„ Leigh A. J. // Ibid. — 1990. — Vol. 52. — P. 354—360.


Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

ГАММА-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА (ГАМК, GABA)

γ-Аминомасляная кислота (сокр. ГАМК, GABA) — органическое соединение, непротеиногенная аминокислота, важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы (ЦНС) человека и других млекопитающих. Аминомасляная кислота является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. Гамма-аминомасляная кислота в организме образуется из другой аминокислоты — глутаминовой с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является главным тормозящим нейротрансмиттером. Он мягок, уравновешен и не очень физически скоординирован. Его основная работа заключается в регулировании возбуждающих сигналов, посылаемых другими нейротрансмиттерами. Он позволяет мышцам и кровеносным сосудам расслабиться,а телу-нормально спать. Без его присутствия тело было бы под угрозой смерти от судорог !

Отношение к психоактивным молекулам: глутамат, «старшая сестра» ГАМК, является главным возбуждающим нейротрансмиттером. Большинство лекарств, которые мешают работе ГАМК, являются седативными, включая алкоголь, гамма-гидроксимасляная кислота (GHB), барбитураты и бензодиазепины.

ГАМК. Нейромедиатор — монополист «отрасли» торможения в нервной системе. Находится в состоянии вечной борьбы за влияние со своим бодрым отцом Глутаматом. Основная функция — гашение возбуждающих сигналов: ГАМК убеждает нейроны (и нас, их «хозяев») не реагировать на провокации агрессивных соседей и соблюдать спокойствие, чтобы не пасть жертвами глутаматных «козней» (например, инсульта). Вероятно, ГАМК участвует в поддержании нормального цикла сна и повышает усвоение глюкозы. Не исключено, что дирижирует она и какими-то сигнальными путями у растений — не зря же это основная аминокислота апопласта помидоров!

Итак, Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — главный тормозной медиатор в нервной системе человека. Но только тех из нас, у кого она уже развита. А чтобы обеспечить нам поистине олимпийское спокойствие, ей иногда помогает пёстрая компания очень известных веществ. Мы познакомимся с ГАМК поближе и узнаем, что эта молекула не так проста, как кажется на первый взгляд.

Нейромедиатор покоя

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК; γ-aminobutyric acid, GABA) синтезируется в мозге из глутаминовой кислоты — еще одного нейромедитора — путем ее декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы из основной цепи) (рис. 1). По химической классификации ГАМК — это аминокислота, но не привычная, то есть используемая для синтеза белковых молекул, α-аминокислота, где аминогруппа присоединена к первому атому углерода в цепочке. В ГАМК аминогруппа связана с третьим от карбоксильной группы атомом (в глутамате он был первым по счету до декарбоксилирования).

Рисунок 1. Синтез ГАМК. При помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) из нейромедиатора глутамата получается другой нейромедиатор — ГАМК.

ГАМК синтезируется прямо в мозге и связывается с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов — ГАМК-рецепторами типов А и В. Рецепторы типа А раньше подразделялись на рецепторы типов А и С (встречаются преимущественно в сетчатке глаза), но в последующем были объединены в связи с общностью действия. Этот тип рецепторов является ионотропным: при связывании с ними ГАМК в мембране нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее реактивность. Мембрана нервной клетки обладает потенциалом покоя. Внутри клетки меньше заряженных ионов, чем снаружи, и это создает разницу зарядов. Снаружи превосходство создается хлором, кальцием и натрием, а внутри преобладают ионы калия и ряд отрицательно заряженных органических молекул. В теоретическом смысле у потенциала мембраны есть два пути: увеличение (называемое деполяризацией) и уменьшение (гиперполяризация) (рис. 2). В покое мембранный потенциал равен приблизительно −70…−90 мВ (милливольт), а при работе нервной системы начинается «перетягивание каната» между двумя силами — возбуждающими клетку (деполяризующими мембрану) и тормозящими ее (гиперполяризующими).

Рисунок 2. Схема возникновения потенциала действия на мембране клетки. Необходимоизменение содержания ионов внутри и снаружи клетки такой силы, чтобы значение заряда на мембране изменилось и достигло определенного порога. Если это происходит, то мембрана продолжает деполяризоваться дальше, нейрон возбуждается и передает сигнал другим клеткам. Овершут (инверсия) — период, когда потенциал мембраны положителен. Затем следует фаза реполяризации, и заряд мембраны возвращается к прежним значениям.

Чтобы понять, как это работает, надо учесть два момента. Первый — на один нейрон в то же самое время могут воздействовать несколько противоположно направленных сил: например, пять возбуждающих и три тормозящих нейрона сошлись на одной клетке в этом участке нервной системы. При этом они могут воздействовать на дендрит этого нейрона и на аксон в пресинаптической части. Второй момент — нервная клетка, испытывающая эти воздействия, будет работать по принципу «всё или ничего». Она не может одновременно послать сигнал и не посылать его. Все воздействия сигналов, пришедших на клетку, суммируются, и если итоговые изменения потенциала мембраны превысят определенное значение (называемое порогом возбуждения), то сигнал будет передан на другую клетку через синапс. Если же пороговое значение не будет достигнуто, то извините — попробуйте еще раз, ребята. Всё это напоминает басню Крылова про лебедя, рака и щуку: каждый тянет в свою сторону, но не очень понятно, что из этого выйдет.

Итак, молекула ГАМК связалась с рецептором ионного канала. Ионный канал, обладающий довольно сложным строением (рис. 3), раскрывается и начинает пропускать внутрь клетки отрицательно заряженные ионы хлора. Под воздействием этих ионов происходит гиперполяризация мембраны, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим сигналам других нейронов. Это первая и, пожалуй, главная функция ГАМК — торможение активности нервных клеток в нервной системе.

Рисунок 3. Ионотропный ГАМК-рецептор. Рецептор ГАМКА — гетеропентамер: состоит из 5 белковых субъединиц, которые в зависимости от гомологии аминокислотных последовательностей могут принадлежать к восьми разным семействам (чаще — к α, β, γ; члены ρ-семейства гомоолигомеризуются — получаются рецепторы ГАМКA-ρ, «бывшие» ГАМКC). Это определяет разнообразие ГАМКА-рецепторов. Схема строения рецептора. Слева:  Каждая из субъединиц на длинном глобулярном N-конце, выходящем на поверхность нейрона, имеет характерную структуру «цистеиновая петля» и участки связывания ГАМК и других лигандов. Далее следуют 4 α-спиральных трансмембранных домена (между последними из них — большая цитоплазматическая петля, ответственная за связывание с цитоскелетом и «внутренними» модуляторами) и короткий C-конец. Справа:  Пять субъединиц образуют ионный канал, ориентируясь вторым трансмембранным доменом (оранжевым цилиндром) друг к другу. Это четвертичная структура рецептора. При связывании с двумя молекулами ГАМК рецептор меняет конформацию, открывая пору для транспорта анионов. 

Рецепторы типа В являются метаботропными, то есть влияют на обмен веществ в клетке.Они тоже снижают уровень возбуждения в клетке, но делают это более медленными способами, через систему G-белков. Рецепторы этого типа помогают клетке снизить чувствительность к возбуждающим воздействиям через влияние на кальциевые и калиевые каналы.

Припадки и тревога

ГАМК-ергическая система головного мозга по своему строению напоминает все остальные (рис. 4). Есть ряд глубоко расположенных в мозге структур, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Поэтому ГАМК является тормозным нейромедиатором, регулирующим многие процессы — от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.

Рисунок 4. ГАМК-ергические пути головного мозга человека. Скопления нервных клеток в глубине мозга рассылают свои отростки в разные отделы нервной системы, чтобы снижать излишний уровень возбуждения.

Однако тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В развивающейся нервной системе ГАМК-ергические нейроны могут производить возбуждающее действие на клетки, также меняя проницаемость мембраны для ионов хлора [1]. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора выше, чем в окружающей среде, и стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки и последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает основная возбуждающая система мозга — глутаматная, — и ГАМК приобретает роль тормозного(гиперполяризующего мембрану) нейромедиатора.

Само созревание мозга — это сложный процесс, который на разных этапах онтогенеза регулируется множеством генов (рис. 5). Нарушение процессов созревания и миграции нейронов приводит к различным неврологическим заболеваниям, например, эпилепсии [2]. Эпилепсия — одно из самых распространенных неврологических заболеваний. При нём нейроны головного мозга генерируют нервные импульсы не так, как следуют — слишком часто и слишком сильно, что приводит к возникновению патологического очага возбуждения в мозге. Именно существование такого очага приводит к припадкам — самому главному и опасному симптому эпилепсии. Такая«разрядка» позволяет на время снизить возбуждение в нервной системе. Мутации в ряде генов приводят к тому, что ГАМК-ергические вставочные нейроны оказываются не на своем месте и не могут полноценно выполнять свои тормозящие функции. На мышиных моделях и при исследовании генотипа людей была установлена связь между мутациями, нарушением миграции и созревания ГАМК-ергических нейронов и развитием эпилепсии.

Рисунок 5. Гены, отвечающие за созревание мозга, включаются в работу на разных этапах онтогенеза. Эмбриональный и постнатальный периоды разделены точкой P0 (рождение). За рост, созревание и функцию тормозящих клеток отвечают гены DLX, ARX, DCX, RELN. Семейство генов DLX (distal-less homeobox) кодирует гомеодомен-содержащие транскрипционные факторы. Большинство экспрессируется при формировании органов чувств и миграции клеток гребня и вставочных нейронов; регулируют экспрессию гена ARX. ARX (aristaless-related homeobox) кодирует гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор, контролирующий дифференцировку клеток различных органов. В развивающемся мозге он необходим для миграции вставочных нейронов. DCX (doublecortin) кодирует даблкортин (lissencephalin-X) — ассоциированный с микротрубочками белок, синтезируемый в незрелых нейронах при их делении (маркер нейрогенеза, в том числе у взрослых). Он необходим для правильной миграции и дифференцировки нейробластов, поскольку влияет на динамику микротрубочек цитоскелета (стабилизирует их и группирует). RELN (reelin) — ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина. При развитии нервной системы волокна радиальной глии ориентируются в направлении большей концентрации рилина, выстраивая «пути» для миграции нейронов. Необходим этот белок и для правильного построения слоев коры. Активен RELN и в других тканях, даже у взрослых. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. Вероятно, он стимулирует удлинение нейронных отростков, влияет на синаптическую пластичность и память.  

Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы — в частности на тревогу. Тревога — это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия(экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова). Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений — даже самых необходимых.

Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело — скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции — мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.

Таблетка от нервов

Лекарства, которые эффективны в борьбе с тревогой и припадками, должны связываться с рецептором ГАМК. Они не являются прямыми стимуляторами рецептора, т.е. не связываются с той же частью молекулы, что и ГАМК. Их роль заключается в том, что они повышают чувствительность ионного канала к ГАМК, немного меняя его пространственную организацию. Такие химические вещества называются аллостерическими модуляторами. К аллостерическим модуляторам ГАМК-рецепторов относятся этанол, бензодиазепины и барбитураты.

Алкоголь известен своим расслабляющим и противотревожным эффектом. Растворы этилового спирта в различных концентрациях с давних пор широко используются населением Земли для успокоения нервов. Этанол дарит людям расслабление, связываясь с рецептором ГАМК и упрощая его дальнейшее взаимодействие с медиатором. Бывает такое, что люди переоценивают свои возможности в употреблении спиртного, и это приводит к постепенной потере контроля над своими действиями и нарастанием заторможенности. Наступает алкогольное гиперраслабление, которое при продолжении употребления может дойти до алкогольной комы — настолько сильным оказывается угнетающее действие спирта на центральную нервную систему. Потенциально алкоголь мог бы использоваться во время хирургических операций как наркозное средство (раньше в критических ситуациях — например, на фронте — так и поступали — Ред.), но спектр концентраций, где он выключает болевую чувствительность и еще не«выключает» человека полностью, слишком мал.

Другой класс веществ — барбитураты — сейчас используется в неврологии для лечения эпилептических судорог. Все лекарства этого класса — аллостерические модуляторы, производные барбитуровой кислоты — барбитала (рис. 6). Сам барбитал продавался известной фирмой Bayer под торговым названием «Веронал». В дальнейшем были синтезированы другие производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал («Люминал») и бензобарбитал. Эти препараты, появившиеся в начале ХХ века, стали первым эффективным и относительно безопасным лекарством для борьбы с эпилепсией. Производные барбитуровой кислоты использовались и для борьбы с нарушениями сна, но в меньших дозах.


Рисунок 6. Молекула барбитуровой кислоты.

Еще одной группой лекарств, усиливающих действие ГАМК на клетки, являются бензодиазепины. Как и предыдущие вещества, бензодиазепины связываются с рецептором ГАМК типа А (рис. 7). На одной из субъединиц ионного канала есть специальное место, куда присоединяется бензодиазепин. Все препараты этого класса обладают седативным (успокоительным), противотревожным и противосудорожным действием. Сейчас психиатры и неврологи считают плохим тоном лечить тревогу и бессонницу у пациентов длительными курсами бензодиазепинов, а уж тем более назначать их постоянный прием. К этим препаратам довольно быстро вырабатывается зависимость, и отмена приводит к стойким нарушениям сна и возобновлению тревоги. По этим причинам рекомендуется назначать бензодиазепины короткими курсами — на несколько дней.

Рисунок 7. Схематическое представление сайтов связывания (с лекарственными препаратами) на наиболее распространенной изоформе ГАМКА-рецептора. Примечание: α1, β2 и γ2 представляют собой субъединицы наиболее широко распространенной изоформы ГАМКА-рецептора в центральной нервной системе. Сокращения: Cl pore, хлоридная пора; BDZ, бензодиазепин; ETF, этифоксин; NS, нейростероид; GABA, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

Наиболее распространенная в ЦНС комбинация субъединиц (около 40 % ГАМКА-рецепторов) — двух α1, двух β2 и одной γ2, располагающихся вокруг хлоридной поры. GABA site (на поверхности, стык α и β) — место, где ГАМК присоединяется к рецептору; BDZ site (на поверхности, стык α и γ) — сайт связывания бензодиазепинов, ETF site (на β) — этифоксина, NS site (в канале) — нейростероидов. Сайты связывания барбитуратов и этанола предположительно находятся в глубине канала (на трансмембранных доменах). В первом случае, вероятно, главную роль играет β-субъединица, с этанолом же взаимодействуют разные субъединицы, включая ρ и δ, но их чувствительность различается.


Причина нелюбви к бензодиазепинам кроется в их побочных эффектах, которых довольно много, и не все они учитываются официальными структурами [4]. Во-первых, бензодиазепины, как и все ГАМК-ергические препараты, вызывают стойкую зависимость. Во-вторых, бензодиазепины ухудшают память человека. Применение препаратов этой группы усиливает тормозящее влияние ГАМК на клетки гиппокампа — центра памяти. Это может приводить к затруднениям в запоминании новой информации, что и наблюдается на фоне приема бензодиазепинов, особенно у пожилых людей.

Для лечения тревоги врачи в настоящее время используют антидепрессанты и другие препараты, например, этифоксин [3]. Об этой и других группах препаратов, применяемых в комплексном лечении уже не тревожности, а депрессии следует искать информацию в истории антидепрессантов. Дадим лишь краткую информацию по антидепрессантам в контексте ГАМК и серотонина, главного фигуранта аннотаций антидепрессантных препаратов. Так, на серотониновых рецепторах «висит» огромное количество функций. Через них реализует свой эффект огромное количество лекарств и наркотиков. И все это еще как-то можно было бы игнорировать, если бы не тот факт, что серотонин вообще не особенно-то и участвует в формировании настроения. Основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозге человека — это аминокислота глутамат. Основной тормозящий — γ-аминомасляная кислота (ГАМК), которая получается из того же глутамата. Серотонин, дофамин, норадреналин и прочие гормоны выполняют вспомогательную модулирующую функцию.

К середине 2000-х годов стали проясняться некоторые механизмы формирования эмоций. В то же время, из анализа биологических теорий развития депрессий, единого взгляда на проблему до сих пор нет (Табл.1).

Таблица 1. Существующие биологические теории патофизиологии депрессии.

Теория

Аргументы «за»

Аргументы «против»

Нарушение глутаматной передачи

Уровень глутамата и глутамина в префронтальной коре понижен
Внутривенное введение кетамина (антагониста NMDA-рецепторов) вызывает антидепрессантный эффект

Уровень глутамата в затылочной коре увеличен
Кетамин может связываться с D2-дофаминовым рецептором

Снижение ГАМК-передачи

Уровень ГАМК в плазме, спинномозговой жидкости, префронтальной и затылочной коре снижен
Антидепрессанты влияют на ГАМК-передачу

ГАМК работает в >30% синапсов в мозгу, что подразумевает неспецифичность действия

Нарушение циркадных ритмов

Депривация сна и световая терапия оказывают антидепрессантный эффект
Многие пациенты с депрессией страдают от нарушения сна, температуры тела и нейроэндокринной секреции

Связь между «clock-генами» и депрессией не выявляется

Нарушение функций эндогенных опиоидов

Агонисты δ-опиоидного рецепторы оказывают на приматов антидепрессантное действие и повышают уровень нейротрофина в мозгу

Отсутствуют крупномасштабные исследования, подтверждающие такую связь

а также: дисбаланс моноамины / ацетилхолин, цитокиновый обмен между иммунной и нервной системами, нарушение функций тироксина, нарушение работы некоторых «контуров» мозга и др.

Таким образом, ГАМК, несмотря на свою узкую «специальность», — удивительный нейромедиатор. В развивающемся мозге γ-аминомасляная кислота возбуждает нервные клетки, а в развившемся, наоборот, снижает их активность. Она отвечает за чувство спокойствия, а препараты, активирующие ее рецепторы, приносят врачам массу поводов для тревоги. Такой предстала перед нами гамма-аминомасляная кислота — простая молекула, отвечающая за то, чтобы наши мозги не «перегорели».

К разделу: Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и кишечный микробиом

Литература

  1. Y. Ben-Ari, J.-L. Gaiarsa, R. Tyzio, R. Khazipov. (2007). GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations. Physiological Reviews87, 1215-1284;
  2. Bozzi Y., Casarosa S., Caleo M. (2012). Epilepsy as a neurodevelopmental disorder. Front. Psychiatry. 3, 19;
  3. Nuss Ph. (2015). Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr. Dis. Treat11, 165–175;
  4. Lader M. (2011). Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction106, 2086–2109;

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Феномен аминофенилмасляной кислоты | Дробижев М.Ю., Федотова А.В., Кикта С.В., Антохин E.Ю.

В статье обсуждаются возможности применения аминофенилмасляной кислоты

    Пожалуй, наиболее интересным из всех существующих в настоящее время в нашей стране препаратов является аминофенилмасляная кислота (АФК), известная под такими торговыми названиями, как Анвифен [1], Фенибут [2], Ноофен [3]. АФК рассматривается в качестве ноотропного, транквилизирующего, психостимулирующего, антиагрегантного и антиоксидантного средства [4, 5]. Некоторые отечественные специалисты считают, что АФК улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей [4]. 
    Соответственно, взрослым пациентам препарат рекомендуется для лечения ТФР (невротических) [6], астенических состояний [7] в т. ч. у больных шизофренией [8]. Но особенно широкий круг показаний у АФК в детском возрасте. Препарат рекомендуют при ТФР [9], астенических состояниях [10], негрубых тикозных расстройствах и заикании [11, 12], сенсоневральной тугоухости [4], СДВГ [13].
    Наконец, обсуждаются возможности использования АФК в наркологии. Так, в некоторых зарубежных публикациях сообщается о целесообразности назначения препарата больным алкоголизмом [14]. Указывают, что АФК способствует купированию синдрома отмены, а также редукции патологического влечения к алкоголю. 
     Возможно представить себе препарат, который одновременно является и транквилизатором, и психостимулятором?
    Более полувека назад в ЦНС был обнаружен естественный нейромедиатор торможения – γ-аминомасляная кислота (ГАМК). Ее изучение в экспериментальных условиях (например, при введении непосредственно в мозг подопытных животных) помогло выяснить, как происходят процессы естественного (физиологического) торможения (табл. 1). 

    Оказалось, что ГАМК действует на несколько типов ГАМК-рецепторов, важнейшими из которых являются ГАМКА и ГАМКБ (табл. 1). Основная функция первых состоит в передаче сигнала от одного ГАМК-нейрона к другому (рис. 1, 2). Причем ГАМКА-рецепторы представляют собой канал, через который после воздействия естественного нейромедиатора – ГАМК быстро проникают отрицательно заряженные ионы хлора (ионотропный рецептор). При этом меняется «заряд» ГАМК-нейронов, и они теряют способность воспринимать стимулирующие электрические сигналы. Вот почему ГАМК в эксперименте на животных демонстрирует противосудорожный эффект [15]. 

    В то же время ГАМК-нейроны, в которые проникли ионы хлора, активизируются сами и начинает выделять значительное количество «новой» ГАМК (рис. 1). Этот нейромедиатор действует на ГАМКА-рецепторы других ГАМК-нейронов. При этом торможение распространяется дальше. Переходит оно и на другие нейроны: гистаминовые (ГИ), ацетилхолиновые (АЦХ), норадреналиновые (НА), глутаматные (ГЛУ), домафиновые (ДА) [17, 18]. 
    Для этого ГАМК влияет уже на ГАМКБ-рецепторы, расположенные на этих нервных клетках (рис. 1). В отличие от ГАМКА-рецепторов они представляют собой молекулу белка, часть которой находится вне нейрона, а часть – внутри него. После того как ГАМК воздействует на «внешнюю» часть белка, запускается цепочка последовательных химических реакций, которая позволяет сигналу пройти сквозь мембрану. В дальнейшем в реакции вступают уже ферменты, расположенные внутри нейрона, и его метаболизм меняется (метаботропный рецептор). При этом нервные клетки перестают выделять свои нейромедиаторы (гистамин, ацетилхолин, норадреналин, глутамат), т. е. тормозят свою основную активность (табл. 1).
    Однако влияние ГАМК на дофаминовые нейроны не столь однозначно (табл. 1). Начать с того, что ГАМК-нейроны также обладают ГАМКБ-рецепторами (рис. 1, 2). Последние необходимы для саморегуляции физиологического торможения [17, 18]. Если ГАМК влияет на указанные ГАМКБ-рецепторы, то ГАМК-нейроны тормозятся. С одной стороны, этот механизм препятствует гиперседации, но с другой – способствует тому, что ГАМК может не только снизить, но и повысить активность дофаминовых нейронов [19]. Предполагается, что это происходит из-за значительной разницы в чувствительности ГАМКБ-рецепторов. 
    Те из них, которые располагаются на ГАМК-нейронах, очень чувствительны к ГАМК. Эти ГАМКБ-рецепторы реагируют даже на небольшое количество «своего» нейромедиатора (рис. 2). Напротив, те рецепторы, которые располагаются на дофаминовых нейронах, менее чувствительны к ГАМК. Они реагируют только на значительное количество «чужого» нейромедиатора. Вот почему если ГАМК мало, то первоначально снижается активность ГАМК-нейронов, которые тормозят дофаминовые клетки (рис. 2). И те, напротив, повышают свою активность. И лишь когда количество ГАМК возрастает, этот нейромедиатор «добирается», наконец, до ГАМКБ-рецепторов на дофаминовых нейронах, и они перестают выделять дофамин. 
    Наконец, помимо процессов физиологического торможения ГАМК участвует в регуляции эндокринной системы [20]. Предполагается, что ГАМК воздействует на «свои» нейроны, расположенные в гипоталамусе и гипофизе. При этом нейромедиатор оказывает разнонаправленные влияния на секрецию гормона роста (соматотропного гормона (СТГ)), обладающего анаболическим действием, проявляющимся в усилении синтеза белка, угнетении его распада, а также в снижении отложений подкожного жира, ускорении его сгорания. В частности, действуя на ГАМК-нейроны в области гипоталамуса, ГАМК способствует выделению СТГ, а в области гипофиза – снижению его секреции. 
    Представленные свойства ГАМК (естественный характер торможения, его саморегуляция, противосудорожный эффект, отсутствие гиперседации) не могли не показаться обнадеживающими. Сразу же возникла идея использовать это вещество для лечения патологических процессов, сопровождающихся чрезмерным возбуждением нейронов, например, эпилепсии [21]. Вскоре ГАМК синтезировали в лабораторных условиях, и этот препарат под различными торговыми наименованиями поступил в лечебные учреждения [22, 23]. ГАМК стали назначать больным эпилепсией. И первый опыт такого лечения показался вполне успешным [21]. В дальнейшем все же выяснилось, что имел место положительный плацебо-эффект. ГАМК, будучи нелипофильным веществом, практически не проникает через ГЭБ [24], а следовательно, на больных действовал не столько сам препарат, сколько вера врачей в его впечатляющие фармакологические свойства [21]. 
    Как только об этом стало известно, ученые всего мира обратились к поиску новых ГАМКергических препаратов, способных вызвать торможение нейронов. И в результате достаточно быстро были синтезированы первые бензодиазепины, способные легко преодолевать ГЭБ (табл. 1) [25]. Эти препараты по своей химической природе никак не походили на ГАМК и впоследствии даже получили специальное название «позитивные аллостерические модуляторы ГАМКА-рецептора» [16, 25]. Столь сложный, на первый взгляд, термин означает всего лишь, что: 1) бензодиазепины прикрепляются к ГАМКА-рецепторам на противоположной стороне от того места, где с ним взаимодействует ГАМК (аллостерический – от греч. άλλος – другой и στερεός – пространственный), 2) при этом они резко повышают способность ГАМК влиять на активность рецептора (позитивный модулятор). Представляется, однако, что эти препараты еще лучше обозначить как катализатор физиологического торможения, вызванного ГАМК. Дело в том, что бензодиазепины сами по себе не активны и в отсутствие ГАМК вообще не способны вызвать какой-то эффект [16]. Зато их добавление к ГАМК приводит к резкому усилению торможения, которое в отличие от обычного – физиологического – можно обозначить как «генерализованное». 
    И, действительно, бензодиазепины резко повышают способность ГАМК-нейронов сопротивляться стимулирующим электрическим сигналам (рис. 3). В результате все эти ГАМКергические препараты в той или иной мере наделены противосудорожным эффектом (табл. 1). Кроме того, бензодиазепины заставляют ГАМК-нейроны выбрасывать большое количество ГАМК, достаточное для того, чтобы быстро затормозить разные нейроны (включая и дофаминовые) и вызвать гиперседацию [26]. Наконец, было установлено, что бензодиазепины могут подавлять активность эндокринной системы и, в частности, способствовать снижению секреции СТГ [27]. 

    Высокая эффективность механизма действия бензодиазепинов наряду с упомянутой выше способностью проникать через ГЭБ предопределили их широкое использование в клинической практике [25]. Однако всегда существовали контингенты больных (амбулаторные пациенты, лица, управляющие автотранспортом, учащиеся, пожилые и т. д.), у которых эти ГАМКергические препараты не могли использоваться из-за серьезных проблем, связанных с выраженным характером торможения. Вот почему продолжался поиск новых лекарственных средств, обладающих иным механизмом действия. 
    При этом возникла вполне понятная идея – вернуться к ГАМК. Ведь если ее все же «протащить» сквозь ГЭБ, то можно будет использовать преимущества «физиологического» торможения нейронов. Тогда по инициативе профессора И.П. Лапина из института им. В.М. Бехтерева на кафедре органической химии педагогического института им. А.И. Герцена синтезировали новый ГАМКергический препарат – АФК [15]. Он был получен за счет присоединения к ГАМК фенильного кольца, добавляющего молекуле липофильных свойств. В результате АФК легко проникает через ГЭБ (табл. 1). Однако из-за изменения структуры молекулы у АФК появился собственный механизм торможения, который не похож ни на физиологический, ни на генерализованный (табл. 1, рис. 4). И этот новый вариант, пожалуй, можно обозначить как «избирательный». Действительно, в отличие от бензодиазепинов, АФК не усиливает эффекты ГАМК, а сама исполняет ее роль. Причем у АФК есть только один из двух механизмов ГАМК. Так, АФК способна оказывать влияние на ГАМКБ-рецепторы (агонист ГАМКБ-рецепторов, от греч. ἀγωνιστής – боец-противник), расположенных на различных нейронах. К тому же это влияние выражено слабее, чем у самой ГАМК [15]. В итоге избирательное торможение носит умеренный характер, уступая по силе физиологическому и уж тем более генерализованному. Вот почему АФК не обладает противосудорожным эффектом, не вызывает гиперседацию. Отсутствуют также и какие-либо научные данные, свидетельствующие о влиянии АФК на эндокринную систему и, в частности, выделение СТГ. 

    Зато избирательный вариант торможения сопряжен не только со снижением активности нейронов, но и с более ощутимым (в сравнении с ГАМК) оживлением дофаминовых нервных клеток (табл. 1). Здесь сказываются уже упоминавшиеся выше различия в чувствительности ГАМКБ-рецепторов, а также более слабое (в сравнении с ГАМК) влияние на них АФК. В результате этот препарат способен тормозить дофаминовые нейроны лишь в очень значительных дозах, которые выходят за рамки терапевтических. 
    Таким образом, у АФК есть два основных компонента механизма действия, которые имеют значение для клинического использования препарата: тормозящий (↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ)1 и активирующий (↑ДА) (табл. 1). Первый из них (тормозящий – ↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ) может быть востребован при многочисленных патологических состояниях, чей патогенез связан с ростом активности глутаматных, норадреналиновых, ацетилхолиновых и гистаминовых нейронов (табл. 2). 
    Эти расстройства никогда не изучались представителями одной медицинской специальности. Напротив, в их исследовании участвовали психиатры, неврологи, кардиологи, пульмонологи и т. д. Вот почему для обозначения рассматриваемых расстройств приходится использовать большое число медицинских терминов из разных классов МКБ 10-го пересмотра [28]. 
    В клинической практике для лечения этих расстройств часто применяются бензодиазепины. И эта тактика представляется вполне оправданной с учетом механизма действия указанных препаратов (табл. 1). Однако выше уже упоминалось о том, что существуют многочисленные контингенты больных, у которых генерализованное торможение, часто связанное с гиперседацией, будет создавать определенные проблемы при проведении фармакотерапии. В этой ситуации представляется предпочтительным использовать умеренный тормозящий компонент механизма действия АФК. 
    Лучшей переносимости терапии будет способствовать и то, что АФК (в отличие от бензодиазепинов) обладает активирующим компонентом механизма действия (↑ДА). Между тем дофаминовая активность необходима для реализации функций интеллектуальной и моторной сферы как взрослых, так и детей [16]. Именно дофаминовые нейроны отвечают за развитие мотивации, системы подкрепления, а следовательно, целенаправленного поведения в процессе обучения любым новым навыкам. Кроме того, дофаминовые нейроны чрезвычайно важны для переключения с одной задачи на другую. Наконец, они же отвечают за эмоции, организацию точных движений и их плавность, а также регулируют эндокринную систему. 
    Вот почему показаниями для назначения АФК могут  быть различные расстройства, связанные с повышением активности глутаматных, норадреналиновых, ацетилхолиновых и гистаминовых нейронов (табл. 2) у «проблемных» контингентов пациентов. К этим контингентам можно отнести больных: 1) детского или пожилого возраста; 2) получающих лечение амбулаторно, 3) занятых учебой или работой, сопряженной с интеллектуальной и/или моторной активностью. 

    Очевидно, что все представленные показания отнюдь не являются новыми и лишь уточняют имеющиеся в справочниках [1]. К тому же они широко обсуждаются в литературе. Но существуют и другие патологические состояния, при которых целесообразно прибегнуть к назначению препарата. К сожалению, эти расстройства практически не отражены в показаниях, их гораздо реже упоминают в публикациях. Возможно, это объясняется сложным патогенезом таких патологических состояний, возникающих из-за понижения активности одних нейронов (дофаминовых) и повышения – других (норадреналиновых и/или ацетилхолиновых) (табл. 3). 

    К тому же для лечения указанных расстройств зачастую необходим как активирующий (↑ДА), так и тормозящий (↓ГЛУ, ↓НА, ↓АЦХ, ↓ГИ) компоненты механизма действия АФК. В качестве примера приведем СДВГ, патогенез которого связан со снижением активности дофаминовых нейронов и повышением – норадреналиновых. 
    Традиционные подходы к терапии этого синдрома, к сожалению, далеки от рациональных. В частности, в нашей стране при лечении СДВГ надеются на «активизацию» неких «резервов» ЦНС [29] за счет пирацетама, винпоцетина и даже полипептидов, извлеченных из «коры головного мозга крупного рогатого скота, а также свиней» [30]. Между тем не совсем ясно, как эти очень разнородные препараты влияют на обмен дофамина и норадреналина. Напротив, активирующий компонент механизма действия АФК прямо предусматривает повышение активности дофаминовых нейронов, а тормозящий – снижение норадреналиновых (табл. 1).
    Достаточно сложный патогенез и у осложнений фармакотерапии шизофрении (табл. 3), которые в нашей стране усугубляются многолетним назначением высокопотентных нейролептиков (например, галоперидола) [31]. Между тем эти препараты осуществляют торможение различных дофаминовых нейронов, что в некоторых случаях сопровождается реципрокным повышением активности других нервных клеток: ацетилхолиновых и норадреналиновых (табл. 3). В результате у больных отмечаются разнообразные нарушения, связанные с эмоциями, моторикой и эндокринной системой. Для борьбы с этими осложнениями обычно рекомендуют отменять препараты, заменять одно лекарственное средство на другое, более переносимое, а также назначать на непродолжительное время корректоры (холинолитики) [32]. К сожалению, в нашей стране такой модификации нейролептической терапии предпочитают постоянное (как правило, многолетнее) использование мощного холинолитика – тригексифенидила. Между тем это ведет к развитию еще более тяжелых и некурабельных побочных эффектов, таких как поздняя дискинезия [33]. 
    Возможность хотя бы частично улучшить описанную ситуацию связана с достаточно распространенной практикой назначения транквилизаторов при шизофрении [32] – как правило, это бензодиазепины, использующиеся для лечения психопато- и неврозоподобных симптомов. Представляется, однако, что назначение АФК в рассматриваемых случаях будет способствовать не только реализации указанных «тактических» задач терапии, но и профилактике поздней дискинезии. Ведь, в отличие от бензодиазепинов, механизм действия АФК (табл. 1) позволяет повысить активность дофаминовых нейронов (активирующий компонент) и понизить ее у ацетилхолиновых и норадреналиновых (тормозящий компонент). В результате АФК будет способствовать купированию побочных эффектов нейролептиков. При этом появится возможность снизить дозы тригексифенидила, а следовательно, и риск развития поздней дискинезии (табл. 3).
    Таким образом, показаниями для назначения АФК могут быть и некоторые расстройства, связанные со снижением активности дофаминовых нейронов и повышением – норадреналиновых и ацетилхолиновых (табл. 3). Причем при СДВГ этот препарат может использоваться для проведения монотерапии. Что же касается разнообразных побочных эффектов нейролептиков, то здесь АФК целесообразно применять в качестве дополнительного медикаментозного средства. 
    Интересно, однако, что свойственное АФК избирательное торможение в значительной мере препятствует ее использованию не по медицинским показаниям. Действительно, исходя из представленного выше механизма действия, препарат способен активировать дофаминовые нейроны, но только в терапевтических дозах [15]. Именно при соблюдении этих условий АФК будет действовать на ГАМКБ-рецепторы ГАМК-нейронов, которые тормозят дофаминовые нервные клетки. Но если доза препарата возрастет, он «доберется» и до ГАМКБ-рецепторов, расположенных на дофаминовых нейронах. В результате они затормозятся и перестанут выделять дофамин. 
    Между тем одним из наиболее важных механизмов формирования зависимости является возможность повышения дозы вещества, для того, чтобы преодолеть толерантность к нему или привыкание к его эффектам. Очевидно, что попытка увеличить дозировку АФК неминуемо приведет не к увеличению активности дофаминовых нейронов, а к их торможению. Вот почему, по данным зарубежных исследователей, лица, использующие этот препарат не по медицинским показаниям, фактически не могут выйти за пределы терапевтического диапазона [34]. В свою очередь это приводит к тому, что АФК, даже в условиях полного отсутствия какого-либо врачебного контроля, остается безопасным препаратом. Случаи развития серьезных осложнений (гиперседация, синдром отмены) при использовании АФК не по медицинским показаниям достаточно редки, а смертельные исходы не встречаются вовсе [34–40]. 
    Представленные данные о механизме действия АФК позволяют высказать и некоторые соображения относительно преимуществ и недостатков различных препаратов, содержащих рассматриваемое действующее вещество. Так, преимущества избирательного торможения позволяют использовать АФК у больных самого разного возраста (включая детей с 3-х лет), а также при большом числе патологических состояний. Вот почему представляется весьма удобным пользоваться таблетками, которые содержат разное количество АФК. В этом случае создаются оптимальные возможности для индивидуального подбора доз. Именно таким требованиям соответствует препарат Анвифен [1]. Он выпускается в дозах 50 и 250 мг. В то же время остальные препараты, содержащие АФК в качестве действующего вещества, доступны только в самой высокой из перечисленных дозировок (250 мг). 
    Завершая настоящий обзор литературы, целесообразно подчеркнуть, что в условиях сосуществования множества мнений относительно клинического использования препарата всегда можно прибегнуть к анализу его механизмов действия. Сопоставление фармакологических свойств лекарственного средства с современными данными о патогенезе расстройств вполне позволяет с большой долей уверенности судить об обоснованности тех или иных показаний для назначения медикаментозного средства. 

.

Нарушения сна в общесоматической практике

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Сейчас Полуэктов Михаил Гурьевич поднимет интересную тему: «Нарушения сна в общесоматической практике».

Михаил Гурьевич Полуэктов, доктор медицинских наук:

– Добрый день, уважаемые коллеги.

Мы затронем одну из важнейших тем в медицине сна. Какую таблетку давать больному бессонницей (инсомнией – правильно называется). Оказывается, что этот вопрос лишен смысла, потому что бессонница (инсомния) не является болезнью.

Инсомния – это клинический синдром, главными проявлениями которого являются повторяющиеся нарушения инициации, продолжительности консолидации или качества сна. Если немного упростить – любые нарушения, возникающие в ночное время, связанные со сном, являются проявлениями бессонницы. Либо трудности засыпания, либо трудности поддержания сна, либо ранние утренние пробуждения с трудностями последующего засыпания.

Эти нарушения должны возникать при наличии возможности достаточно поспать. Если у человека нет времени для сна, соответственно, диагноз синдрома инсомнии невозможен.

Проявляется различными нарушениями дневной деятельности. Нарушения, которые имеются ночью, должны каким-то образом мешать человеку днем. Эти нарушения крайне разнообразны. Можно насчитать, как минимум, десять таких нарушений. Это и мышечное напряжение, и сонливость, и различные астенические жалобы и трудности сосредоточения, запоминания. Целый комплекс нарушений, которые любой невыспавшийся человек может у себя найти.

Насколько распространена инсомния. Все зависит от того, какой методологический аппарат используется при оценке распространенности. Если просто спрашивать большую группу людей в общей популяции, довольны ли они своим сном, то 30% скажут, что недовольны.

Если при этом использовать более строгие критерии, спрашивать, сопровождаются ли их нарушения большого сна с трудностями дневной деятельности, то положительно на этот вопрос ответят 10% респондентов. Если использовать наиболее строгие критерии, которые предлагает нам американская психиатрическая классификация DSM-IV, то минимальная распространенность инсомнии оценивается в 6%. Эта распространенность сравнима с распространенностью, например, сахарного диабета (СД) – не так это мало.

02:38

Кто чаще страдает бессонницей. Это женщины, пожилые люди, люди, участвующие в работе по сменному графику. Очень часто люди, больные инсомнией, имеют коморбидные заболевания. Соматические, неврологические и психические заболевания. Из них лидируют именно психические заболевания. 40% коморбидные расстройств относятся к расстройствам психики. Инсомния тесно связана с психическими нарушениями и немного менее тесно с соматическими нарушениями.

(Демонстрация слайда).

Инсомния – это синдром. Не заболевание. В современной классификации расстройств выделяют 9 клинических форм инсомнии. На данном слайде в зеленый квадрат я взял те формы инсомнии, которые относятся к первичным инсомниям, то есть возникают сами по себе по каким-то определенным причинам.

Красным обведены формы инсомнии вторичного характера – при психических расстройствах, при приеме лекарственных препаратов, при соматической и неврологической патологии.

Сегодня мы будем говорить только о некоторых из них. О трех формах первичной инсомнии и об одной форме инсомнии при соматической и неврологической патологии. Такова тема сегодняшней лекции.

Первичная инсомния. Наиболее частая форма инсомнии, встречающаяся в быту и в клинической практике – это так называемая острая инсомния или острая реакция на стресс. В быту это самая частая форма инсомнии.

Истинную ее распространенность оценить, наверное, невозможно, потому что большинство людей, которые имеют проблемы со сном, вызванным стрессовым фактором, не обращаются за помощью к врачам. Они пьют теплый чай или молоко с медом. Идут в аптеку, просят дать какое-нибудь успокаивающее легкое средство (безрецептурное). Это препараты валерьяны, пустырника, например. Через какое-то врем эта инсомния проходит. До врача в большинстве случаев не доходит.

Для того чтобы ставить диагноз такой формы инсомнии, надо чтобы имел место идентифицируемый стрессовый фактор. Например, изменил место жительства – у него происходит адаптация к новому месту. У детей есть такой термин «госпитализм» – тоже очень сильный стресс. Это эмоциональные какие-то факторы – проблемы на работе, например. Или, наоборот, большая радость – тоже человек может на какое-то время потерять сон.

05:18

Для того чтобы доказать наличие связи между нарушениями сна и стрессом, должно пройти менее трех недель после окончания стресса. Если стресс закончился, а идет уже второй, третий месяц и продолжается бессонница, то речь идет о другой форме инсомнии, не связанной со стрессом.

На нашей кафедре была защищена диссертация. Показано, что чем раньше мы начинаем лечить нарушения сна, вызванные стрессовыми факторами, тем больших успехов добиваемся в нормализации сна и восстановлении организма после этого стресса.

В одном из исследований вводили здоровых добровольцев в состояние стресса, затем смотрели, как у них изменяется сон и вегетативные показатели. Части из них давали снотворный препарат, чтобы нормализовать сон.

Оказалось, что у тех испытуемых, кому на время экспериментального индуцированного стресса давали еще и снотворные препараты для защиты сна (чтобы не было серьезных нарушений сна), выход из состояния стресса и нормализация вегетативных показателей значительно были ускорены по отношению к группе контроля, которой такая помощь не оказывалась.

Это является одним из оснований необходимости кратковременного назначения снотворных препаратов во время действия стрессовых факторов. Через нарушение сна мы защищаем организм.

Алгоритм лечения стрессовой инсомнии – это короткий курс снотворных препаратов (на 2-3 недели). Здесь седативные дневные препараты (рецептурные и безрецептурные) могут быть полезны, потому что действие стрессового фактора сказывается не только на ночном сне, но и на состоянии эмоциональной сферы организма в дневное время.

Если речь зашла о снотворных препаратах, то хотелось бы сказать, какие формы снотворных препаратов, каких разновидностей в настоящее время наиболее востребованы, наиболее часто используются.

В абсолютном большинстве случаев, когда говорят о снотворных препаратах, речь идет о ГАМК-эргических снотворных препаратах. ГАМК (гамма-аминомаслянная кислота) является универсальным тормозным медиатором. Она играет ключевую роль в развитии состояния сна. В то время, когда усиливается активность центров, содержащих ГАМК, они начинают подавлять другие центры, которые способствуют мозговой активации. В какое-то время этого оказывается достаточно для индукции состояния сна.

08:07

(Демонстрация слайда).

На данном рисунке выделены центры, которые имеют особое отношение к генерации сна. Это базальные отделы переднего мозга (полушарие головного мозга) и область таламуса. Видно, что ГАМК-эргические проекции очень тесно связаны именно с этими областями мозга.

Через применение препаратов, которые действуют на ГАМК-А-рецепторный комплекс (это бензодиазепиновые препараты) можно вызывать лекарственную индукцию сна, снотворный эффект. Большинство снотворных препаратов именно так действуют.

Есть и другие разновидности снотворных препаратов, которые действуют через совсем иные мозговые структуры. Например, новый класс снотворных препаратов мелатонин-эргические снотворные. Они действуют через рецепторы к мелатонину.

Мелатонин – это гормон. Его еще называют гормоном темноты. Он выделяется в организме у человека только в ночное время. Вечером, когда начинает снижаться уровень освещенности, секреция мелатонина начинает увеличиваться. Достигает максимума около двух часов ночи. Утром с первыми лучами солнца секреция мелатонина блокируется.

Мелатонин оказывает хронобиотическое действие как легкое снотворное. Он дает информацию внутренним органам (головному мозгу) о том, что наступает время переключаться на сонный режим. Наступает время спать.

Мелатонин вырабатывается шишковидной железой. Одно из современных направлений в разработке препаратов, которые индуцируют сон, является стимуляция мелатониновых рецепторов первого и второго типа. Существуют препараты, которые действуют именно на эти рецепторы.

09:53

Еще одно направление развития лекарственной индукции сна заключается в противоположном воздействии. Не усиливать сомногенное влияние, а, наоборот, блокировать активирующее влияние. Для этого применяют блокаторы центральных Н1-рецепторов, центральных гистаминовых рецепторов.

Гистаминергическая система является одной из важнейших систем мозга, которая поддерживает уровень бодрствования. Главным источником мозгового гистомина является туберомамилярное ядро в гепатоламусе. Через блокаду нейронов этого туберомамилярного ядра и их проекции можно достичь уменьшения степени мозговой активации.

Таким образом, в результате относительного влияния центров, которые отвечают за генерацию сна, будет преобладать и увеличиваться вероятность наступления сна.

Примером одного из лекарственных препаратов, которые таким образом вызывают индукцию сна, является препарат «Донормил» («Donormyl»). В многочисленных исследованиях было показано, что этот препарат достаточно эффективен в индукции сна.

Например, в исследовании, которое было проведено еще в 1996-м году, показано, что степень улучшения сна по одной из анкет (которые применяются для оценки степени инсомнии) достоверно превышает таковую при использовании плацебо и сравнима с улучшением качества сна при применении классического снотворного препарата, связанного с влиянием на ГАМК-эргическую медиацию.

«Донормил» является достаточно эффективным средством, которое способствует наступлению сна.

В чем положительные особенности применения данного препарата при нарушениях сна. Показано, что при применении этого препарата не изменяется внутренняя структура сна при улучшении его качества. Например, снотворные препараты прежней генерации (прежде всего, «Фенобарбитал») существенно изменяли структуру сна. Несмотря на увеличение количества сна, человек не получал ощущения выспанности, удовлетворенности сном.

«Донормил» не изменяет это соотношение стадий сна. Таким образом, имитирует естественное улучшение структуры сна.

Этот препарат действует не только как снотворное средство, но и обладает успокаивающим действием. Это важно при стрессовых инсомниях.

12:25

Это единственный снотворный препарат, который не имеет противопоказаний относительно возможности развития апноэ во сне. ГАМК-эргические препараты допускают оговорку, что их нужно с осторожностью использовать в связи с возможностью утяжеления апноэ во сне, если таковое подозревается у пациента.

При приеме этого препарата не отмечается признаков развития лекарственной зависимости или синдрома отмены. Чаще всего лекарственная зависимость развивается при применении ГАМК-эргических снотворных препаратов.

Мы говорили о стрессовой инсомнии, при которой применение снотворных препаратов совершенно оправданно. Какие еще формы инсомнии могут случаться в быту и клинической практике.

Отдельная достаточно распространенная форма – психофизиологическая инсомния («заученная» инсомния). В чем суть этого расстройства сна. Человек хочет спать, испытывает вечером сонливость, ложится в постель, и у него возникает одна короткая мысль: «Вдруг я не усну». Тут же сон как рукой снимает. Он начинает вертеться в постели, пытается заставить себя заснуть. Чем сильнее он пытается себя заставить заснуть, тем труднее ему становится заснуть.

Он себя загоняет в замкнутый круг. Чем интенсивнее он пытается уснуть, тем труднее ему это удается. Через несколько дней или недель одна только мысль о том, заснет он или не заснет, вызывает нарастание соматизированного напряжения. Возникает порочный круг, из которого очень трудно выбраться. Чаще всего такие пациенты становятся жертвами лекарственной зависимости от снотворных препаратов.

В данном случае снотворные препараты не показаны. Показано применение нелекарственных методов. Поддержание определенного режима сна, соблюдение правил гигиены сна. Поведенческие методы лечения, о которых чуть позже скажу. Применение легких седативных препаратов, которые позволяют уменьшить внутреннюю напряженность.

Все считают, что знают рекомендации по гигиене сна, но мало кто выполняет. Комфортная температура воздуха, минимальный уровень освещенности и внешнего шума. Ложиться и вставать в одно и то же время. Это считается само собой разумеющимся. Исключить дневной сон. Не употреблять на ночь стимулирующие препараты. Ограничить умственные и эмоциональные нагрузки перед сном.

Одного этого может хватить, чтобы улучшить сон, как минимум, на 10%.

Есть специальные методы, когда специальным образом изменяется режим сна, чтобы достичь большего его качества. Это релаксационные методики. Это методы контроля стимуляции, когда человеку рекомендуется не ложиться спать, пока он действительно не захочет спать. Это методы лечения ограничением сна. Это жесткий метод, который используется у более молодых пациентов, еще более эффективен.

Методы поведенческой терапии назначаются врачом, который занимается лечением нарушений сна.

15:22

Парадоксальная инсомния – особая форма инсомнии, достаточно часто встречающаяся в популяции, которая требует обязательного проведения исследования сна.

Почему. Приходит к врачу пациент и говорит: «Доктор, я не сплю уже 10 лет, 5 лет». Мы никак не сможем разубедить этого человека, что он не спит 5 лет, 10 лет или даже что он может не спать 5 дней. Такое на самом деле невозможно.

Для этого нужно сделать обязательное исследование сна. На этом исследовании мы можем увидеть, как чередуются стадии сна у человека. Можем подсчитать количество поверхностных стадий сна, глубоких стадий сна. Самые глубокие – это 3 и 4 стадии сна. Можем увидеть, действительно он спал или претворялся. Или ему кажется наутро, что он совсем не спал.

(Демонстрация слайда).

Кода проводится это исследование у больных псевдоинсомнией, мы видим, что они спали. У них были и поверхностные стадии сна, и глубокие стадии сна. У них было очень много периодов бодрствования, которые на данном рисунке отмечены серым цветом.

16:29

За счет того, что человек не помнит (это естественно) и замечательно помнит периоды сна, когда он ворочался в постели, открывал глаза, смотрел на часы. Утром у него складывается превратное представление о своем сне. Чаще всего он может сказать, что совсем не сомкнул глаз. Очень важно обсуждать результаты этого исследования и изменять его дисфукнциональные убеждения о собственном сне. Это ключ к решению проблемы данной бессонницы.

Вторичные инсомнии – формы инсомнии, которые возникают при наличии какого-то первичного заболевания, при соматической или неврологической патологии. Достаточно непросто поставить диагноз вторичной формы инсомнии, потому что нам не всегда удается доказать связь бессонницы и основного заболевания.

Мы можем предположить наличие двух ключевых фактов. Если нарушение сна начинается после начала соматического заболевания или одновременно, тогда причинно-следственная связь может быть высоко вероятной. Или когда периоды утяжеления инсомнии совпадают с флуктуацией клинической картины заболевания. Ухудшается основное заболевание – ухудшается бессонница.

Это две отправные точки диагноза вторичной инсомнии. Как часто развивается вторичная инсомния. Очень часто. Можно заметить, что почти с одинаковой частотой при совершенно разных заболеваниях. При болевых синдромах у 50% наблюдается бессонница. При гастроинтенстинальной патологии в 55% случаев. При ишемических болезнях сердца, болезнях органов дыхания. В неврологической практике (при мозговом инсульте) еще чаще. А также при климактерическом синдроме.

Где-то при 40 – 60% всех форм патологии можно выявить те или иные нарушения сна.

Когда стоит назначать снотворные при наличии нарушений сна в форме инсомнии (бессонницы). Совершенно оправданно назначение снотворных при первичной острой инсомнии, при стрессе, чтобы защитить организм от разрушающего влияния стресса. А также при обострении основного заболевания, вызывающего нарушение сна.

Если речь идет о хронической форме инсомнии, то приоритет имеют нелекарственные методы воздействия. Нормализация гигиены сна и поведенческие методы лечения. Снотворные при хронической инсомнии не применяют.

Спасибо за внимание.

Лечебно-диагностические подходы при локальных и распространенных тиках у детей :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

Лечебно-диагностические подходы при локальных и распространенных тиках у детей

Номер журнала: февраль 2015 

В.П.Зыков, Э.А.Каширина, Ю.В.Наугольных

Российская медицинская академия последипломного образования
Детская городская клиническая больница им. З.А.Башляевой, Москва

Тики являются частыми гиперкинетическими расстройствами детского возраста, в отличие от стереотипий имеют ремиттирующее течение, мигрируют по различным группам мышц, имеют у большинства детей благоприятный прогноз, и подвергаются медикаментозной коррекции. Основой медикаментозного воздействия при локально-распространенных тиках являются гамк-эргические препараты: пантокальцин, анвифен, баклофен, антиконвульсанты. Анвифен предпочительно назначать больным с тиками в сочетании с заиканием клонической формой.
Ключевые слова: дети, тики, терапия.

Сведения об авторе:
Зыков Владимир Петрович – д.м.н., профессор, кафедра неврологии детского возраста РМАПО

Diagnostic and Treatment Approaches to the Local and Spread Tics

V.P.Zykov, E.A.Kashirina, Yu.V.Naygol’nikh

Russian Medicine Academy for Postgraduate Education, Moscow
Z.A.Bashlyaeva Children City Clinical Hospital, Moscow

Tics belong to frequent hyperkinetic disorders in children; in contrast to the stereotypes they have remittent course, often migrate to different muscle groups. The majority of children have a positive prognosis as tics may be corrected properly by drugs. GABA-ergic drugs are known to be the basic treatment for local tics, e.g. pantocalcin, anvifen, baclofen, and anticonvulsants. Anvifen should be preferably given to patients with tics and clonicstuttering.
Keywords: children, ticks, treatment.

Полный текст статьи доступен здесь

Arpimed

Способ применения: внутрь. При снижении функции печени следует назначать в меньших дозах.

Побочное действие

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто  (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко  (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, летаргия, головокружение, атаксия, нистагм, парадоксальная реакция (особенно у пожилых и ослабленных больных-ажитация), заторможенность, раздражительность, головная боль, тремор рук, галлюцинации, депрессия, «кошмарные» сновидения, нарушение сна, обморок, угнетение дыхательного центра, нервозность, тревога, гиперкинезия (у детей), нарушение процесса мышления, эффект последствия (астения, ощущение разбитости, вялости, снижение психомоторных реакций и концентрации внимания).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: при длительном применении-нарушение остеогенеза и развитие рахита, снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, находящихся на длительной терапии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, при длительном применении- нарушение функции печени (гепатит, холестаз).

Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, мегалобластная анемия (при длительном применении), тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, брадикардия.

Аллергические реакции*: кожная сыпь, крапивница, локальные отеки (особенно век, щек или губ), затрудненное дыхание, эксофолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема; возможен летальный исход.

Прочие: синдром «отмены»: малые симптомы (в течение 8-12 часов после прекращения применения препарата) – тревога, двигательное беспокойство, мышечные подергивания, дрожание рук, слабость, головокружение, нарушение зрения, тошнота, рвота, нарушение сна, «кошмарные» сновидения, ортостатическая гипотензия; основные симптомы (в течение 16 ч и продолжается до 5 дней) – судороги, галлюцинации; при длительном применении – лекарственная зависимость (психическая и физическая), нарушение либидо, импотенция.

Во избежание развития синдрома «отмены» прекращать лечение следует постепенно.

*Синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим препаратам – реакция, которая редко может возникнуть во время терапии противосудорожными препаратами.

Синдром может быть потенциально летальным и характеризоваться лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и другими реакциями, часто со стороны печени. Механизм синдрома не известен. Интервал между первым приемом препарата и возникновением симптомов – обычно 2-3 недели, поступали сообщения о возникновении синдрома после трех и более месяцев приема противосудорожных препаратов. При диагностированном синдроме необходимо прекратить прием препарата и обеспечить необходимую поддерживающую терапию.

Снижение тревожности без ухудшения когнитивных функций — Cтатьи, Документы, видео, онлайн-семинары и презентации о Валемидине — Valemidin.ru

Демонстрация возможности уменьшения тревожности без негативного влияния на концентрацию внимания, память. Изучение степени тревожности, когнитивной дисфункции и кратковременной память у больных синдромом раздраженной кишки.

Решетова Т.В. Жигалова Т.Н. Газиева А.А.
СЗГМУ им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург.

РЕЗЮМЕ

Цель исследования – демонстрация возможности уменьшения тревожности без негативного влияния на концентрацию внимания, память. У больных синдромом раздраженной кишки изучали тревожность, когнитивную дисфункцию и кратковременную память. Больные получали стандартную базисную терапию или базисную терапию вместе с психотропным cредством. Включение в лечебный процесс Валемидина достоверно снизило тревожность у больных без негативного влияния на когнитивные функции. У больных СРК, получавших помимо базисной терапии, Валемидин, по сравнению с группой больных, получавших только базисную терапию, достоверно уменьшились и когнитивная дисфункция.
Ключевые слова: синдром раздраженной кишки, когнитивная дисфункция, тревожность.

Reducing anxiety without deterioration of cognitive functions.

T.V. Reshetova, T.N. Zhigalova, A.А Gasieva
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnicov

The purpose of the study — demonstrate the ability to reduce anxiety without having a negative impact on concentration and memory. In patients with irritable bowel syndrome studied anxiety, cognitive dysfunction, and memory. Patients received a standard basic therapy or standard treatment with psychotropic medication. Inclusion in the healing process valemidin significantly reduced anxiety in patients without a negative impact on cognitive function. IBS patients receiving basic therapy addition, valemidin, compared with the group of patients receiving only the basic therapy significantly decreased and cognitive dysfunction.
Keywords: irritable bowel syndrome; cognitive dysfunction; anxiety

Введение

Современная жизнь порой требует от человека действий, превышающих его психофизиологические возможности. Но гомеостаз медиаторов стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем в организме достаточно жестко генетически детерминирован. Поэтому независимо от гендерных или интеллектуальных особенностей одни люди – более устойчивы к стрессам, другие более подвержены эмоциональному выгоранию тревоге, депрессии. Если раньше больные были признательны врачам за снижение тревоги, несмотря на нередкое побочное действие лекарств, то современный пациент часто вынужден продолжать активную деятельность на работе и дома, и он не может себе позволить даже небольшие побочные эффекты анксиолитических средств (снижение концентрации внимания, памяти, собранности и т.п.) Это особенно актуально для тех пациентов, деятельность которых связана с умственным, а не физическим трудом. Именно поэтому так актуален поиск лекарств, уменьшающих тревогу, но не оказывающих сопутствующего негативного действия на мышление.

Целью данного исследования была демонстрация когнитивно-сберегающего действия одного из таких лекарств — комплексного препарата Валемидин.

Стрессовые ситуации способствуют истощению в первую очередь стресс-лимитирующей системы. Гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) её главный медиатор, участвует в очень многих процессах: от регуляции тревожности до влияния на когнитивные функции. Дефицит ГАМК — тормозного нейромедиатора в сером веществе мозга, в клетках базального ганглия доказан при тревожных расстройствах (1). Многие ГАМК-ергические средства повышают адаптационный резерв ЦНС, препятствуют влиянию повреждающих факторов на нервную систему, улучшают мнестическую функцию. ГАМК была обнаружена в экстрактах валерианы, но седативные свойства этого ле­карственного средства могут быть связанными с высокой концентрацией глутамина, который метаболизируется в ГАМК. Добавление экзогенного глутамина стимулиру­ет синтез ГАМК (2). Большинство психофармакологических средств воздействуют именно на биологически активные вещества, входящие в состав стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем. Однако в настоящее время среди населения возрастает количество пациентов – противников медикаментозной терапии: 27,4% предпочитают лечение «не-химическими» средствами: фитотерапевтическими, гомеопатическими и т.п. Тревожные расстройства, связанные с перенапряжением адаптационных возможностей, вегетативной дисфункцией являются той областью медицины, где фитотерапия, гомеопатия могут и должны занять достойное место в их лечении (3).

Обращает на себя внимание большое количество зарубежных исследований, посвященных фитокомпонентам, входящим в состав Валемидина. По мнению исследователей, валериановая и изовалериановая кислота действуют аналогично агонистам ГАМК. Возможным эффектом их воздействия на ЦНС является ингибирование обратного синаптического захвата ГАМК. Валериана используется как седативный и анксиолитический препарат с дозозависимым эффектом (4). Традиционно рекомендуемая разовая доза экстракта валерианы, упоминаемая в отечественной фармакопее, составляет 20–40 мг, в то время как в большинстве зарубежных работ упоминаются дозы порядка 500–2000 мг (5). Валериана уменьшает тревожность, в двойном слепом исследовании (6) валериана значительно снизила латентный период сна по сравнению с плацебо, значительно улучшила качество сна, увеличило медленноволновой сон у пациентов с низкими исходными показателями без изменений быстрого сна. При приеме валерианы отмечается отсутствие негативного эффекта на настроение и психомоторные функции у лиц контрольной группы (7).

Фитотерапевты рекомендуют настой листьев мяты при функциональных нарушениях в работе сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, при гипертонии, стенокардии, при сердцебиении, при мигрени. Она успокаивает головную боль и помогает при нарушении сна. Мята оказывает желчегонное, спазмолитическое действие. Ее применяют при тошноте, спазмах в желудке, кишечнике. В химический состав мяты перечной входят дубильные вещества, горечи, флавоноиды, витамин С, бетаин, каротин, рутин и гесперидин, а основным составляющим компонентом листьев является эфирное масло и ментол.(8). Наружное применение мяты устраняет боль со спазмами в мышцах. Флавоноиды мяты оказывают желчегонное действие, стимулируют выделение желчи и синтез желчных кислот (9). Эфирное масло мяты обладает ветрогонным и спазмолитическим действием, которое понижает давление внутри толстого кишечника (10). В открытом исследовании эффекта инъекции водной суспензии мятного масла (стандарт британской фармакопеи) в канал фиброколоноскопа, у пациентов за 30 секунд облегчались спазмы толстой кишки, что позволяло легче провести инструмент или облегчить полипэктомию (11). Эфирное масло мяты расслабляет и сфинктер пищевода, снижая разницу давления между желудком и пищеводом, вследствие чего происходит рефлюкс (12). В ходе двойного слепого, плацебо контролируемого, перекрестного клинического исследования пациенты с синдромом раздраженной кишки 3 недели ежедневно получали желатиновые капсулы 0,2 мл эфирного мятного масла или плацебо и отмечали значительное улучшение в частности облегчение абдоминальных симптомов (13), а также уменьшение вздутия живота, кишечных шумов (14). Несмотря на однозначные высказывания одних исследований в пользу классических фармакологических лекарств, другие уделяют внимание и растительным препаратам, например, в метаанализе эффективности фитотерапии, было показано, что в трех исследованиях после лечения эфирным маслом мяты были отмечены значительное улучшение в симптоматике при синдроме раздраженной кишки (15, 16, 17).

Начиная с XVI века боярышник используется в медицине. Но если тогда его применяли только как вяжущее средство при поносах и дизентерии, то в ХХ веке стали использовать при заболеваниях сердца и сосудов. Основными действующими веществами боярышника являются флавоноиды, катехины. (18), фенольные и нефенольные кислоты — кофейная и хлорогеновая (19). Если раньше предполагали, что боярышник можно применять в терапии функциональных расстройств сердечной деятельности, климактерического синдрома, гипертонической болезни, астено-невротических состояний, потому что считалось, что он обладает кардиотоническим действием, усиливает сокращения миокарда, но при этом уменьшает его возбудимость; усиливает кровообращение в венечных сосудах и сосудах мозга, повышает чувствительность сердечной мышцы к действию сердечных гликозидов, устраняет функциональные боли и дискомфорт в области сердца, (20), то обзор современных клинических и фармакологических исследований демонстрирует механизмы его эффектов. Например, было доказано воздействие боярышника на пациентов с симптомом возбуждения симпато-адреналовой системы: повышенным давлением, тахикардией и аритмией (21). Экстракт боярышника активизирует деятельность сердечной мышцы, улучшает циркуляторную перфузию миокарда и выносливость при кислородной недостаточности, а также воздействует на аритмию и снижает пост-нагрузку (22). Пациенты, получавшие препарат, имели доказательное улучшение в отношении выносливости к физическим упражнениям по сравнению с группой плацебо

У пациентов, получавших экстракт боярышника, отмечалось более низкое давление крови и менее частый пульс в ходе выполнения упражнений, меньше были одышка и усталость (23). Помимо повышения выносливости к физическим нагрузкам у пациентов, получавших экстракт боярышника, по сравнению с группой доказательно снизилось число субъективных жалоб (24, 25). В 4-хнедельном не контролируемом исследовании у пациентов, имеющих сердечную недостаточность II и III степени, эргометрическая выносливость к нагрузкам улучшилась, давление крови понизилось, а число субъективных жалоб сократилось (26).

Применение пустырника в виде чая, настоя или настойки на 70% спирте в качестве седативного средства успокаивает ЦНС, при этом ритм сердца замедляется и понижается артериальное давление. При передозировке препаратов пустырника возможно угнетение ЦНС (27). Пустырник пятилопастный содержит сапонины, дубильные и горькие вещества, эфирное масло, флавоноиды, алкалоиды стахидрин и леонурин, глюкозиды, дитерпеноиды, тритерпены (28, 29). Пустырник применяется при повышенной нервнойвозбудимости, при функциональных нарушениях сердечно-сосудистой системы, начальных стадиях гипертонической болезни,. Его препараты обладают успокаивающим действием, замедляют ритм сердца увеличивают силу сердечных сокращений и понижают кровяное давление (30, 31). Во время открытых клинических испытаний было отмечено положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему (32). Утверждают, что трава пустырника обладает не только седативным и спазмолитическим действием, но также и защитным свойством при церебральной ишемии (33). Пустырник эффективно используется при учащенном сердцебиении, возникающем в связи с тревожным состоянием или другими нервными расстройствами (34, 35) и при других сердечных симптомах невротического характера (36). Трава пустырника используется при болезненных менструациях и в случае предменструального синдрома (37). Пустырник входит в состав успокаивающего чая. По силе действия его препараты в 3—4 раза эффективнее валерианы. В Румынии, в отличие от России, пустырник применяют еще с довоенных времен. Там он находит применение при лечении базедовой болезни и эпилепсии. В Чехословакии, Венгрии, Румынии пустырник назначают при учащенном сердцебиении, одышке, а также в качестве мочегонного. В Великобритании его применяют при истерии, невралгии, сердечной слабости. В США и Канаде пустырник вытеснил валериану (38).

Димедрол — один из первых противогистаминных препаратов — блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения. В головном мозге гистамин помимо регулировки микроциркуляции, влияния на проницаемость сосудов, опосредованно отвечает за агрессивность и бодрствование. Проникая через гематоэнцефалический барьер, димедрол вызывает сонливость. Помимо этого димедрол оказывает местное анестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического влияния, блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов, обладает слабой противорвотной активностью. Используют димедрол при морской болезни, рвоте беременных, синдроме Меньера. Терапевтический эффект препарата при этих заболеваниях может найти объяснение в его седативном и центральном холиноблокирующем действии. Назначают димедрол также в качестве противоаллергического и снотворного средства самостоятельно и в сочетании с другими лекарственными препаратами (39). В малых дозах у димедрола не бывает проявлений холинолитического эффекта, галлюциногенного, возбуждающего и других побочных действий. Последнее используется в комплексном препарате Валемидин, куда димедрол в минимальной дозе (0,05 – 1 таблетка в 50мл) добавлен для синергизма действия настоек перечисленных трав – пустырника, боярышника, мяты, валерианы.

Дизайн исследования

Проспективное рандомизированное сравнительное исследование было развернуто на базе клиник Северо-Западного Государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова и Ленинградской областной клинической больницы в 2013 г. Рандомизация проводилась методом случайной стратифицированной выборки согласно критериям стратификации (возраст, степень тяжести, вариант течения, отсутствие сопутствующей патологии). В исследовании участвовали больные с СРК, получавшие и не получавшие помимо базисного лечения психофармакотерапию (Валемидин). Базисная терапия: препараты, регулирующие стул, пеногасители, спазмолитики, пробиотики, пребиотики. За время лечения в гастроэнтерологической клинике больные исследовались дважды: при поступлении и через 2 недели.

  • Группа больных СРК 40 человек; получающих Валемидин по 30 капель 3 раза в день за полчаса до еды 2 недели, 52 человека.
  • Группа больных СРК, получающих только базисную соматическую терапию по СРК –31 человек.
  • Контрольная группа здоровых — 19 человек

Материал

Всего в исследовании участвовало 102 человека. У всех больных СРК диагноз был подтвержден клинически, эндоскопически и лабораторными методами. 88,3% больных отмечало наличие симптомов в течение 1-5 лет. Остальные в течение 4-6 месяцев. У 92% были умеренные боли в животе. С психогениями связывали свое обострение 63,6%, 12,1% больных связывало ухудшение с диетическими нарушениями, остальные – с последствиями когда-то перенесенной острой кишечной инфекции. На момент обследования все больные находились в фазе обострения.

Методы

Соматический диагноз всех больных был верифицирован в условиях современной гастроэнтерологической клиники с помощью эндоскопических, лабораторных, клинических, цито-гистологических и других методов. Больные с неверифицированным диагнозом в исследовании не участвовали. В карту всех обследованных больных входили как признаки, описывающие соматический статус, так и признаки, описывающие состояние психики. Обязательно фиксировались длительность заболевания, количество обострений в год, длительность последнего обострения, характеристика болевого синдрома, данные объективного исследования и результаты лабораторно-инструментального обследования. Все патологические изменения оценивались в динамике по каждому конкретному признаку от поступления до выписки.

Психический статус пациентов и лиц контрольной группы был изучен с помощью традиционного психологического анамнеза, методов клинического включенного наблюдения, а также экспериментально-психологического исследования с помощью тестовых методик:

  • Все больные исследовались с помощью Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (40). При интерпретации данных суммарный показатель тревоги в диапазоне до 7 баллов считается соответствующим норме.
  • Шкала психической астении (субтест 5 из методики MFI-20, выявляет различные признаки астении в когнитивной сфере (снижение концентрации внимания, собранности) (41). Величина более 12 баллов считается патологическим признаком.
  • Метод воспроизведения цифровых рядов (субтест 5 теста исследования интеллекта Векслера) оценивает оперативную краткосрочную память. Нормой считается воспроизведение в обратном порядке не менее 4 цифр (42).

Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием методов многомерного статистического анализа.

Результаты

В таблице 1 показана возможность достоверного уменьшения тревожности у больных практически вдвое, но при этом достоверное снижение когнитивной дисфункции.

Обращает на себя внимание, что в группе сравнения (пациентов, получавших только базисную терапию), на фоне объективного снижения симптоматики со стороны кишечника, психологические характеристики не имели достоверного улучшения.


Таблица 1. Динамика психологических характеристик пациентов с СРК в зависимости от способов лечения
Характеристика Методика Нормативы авторов методик Контрольная группа здоровых,
n = 19
Базисная терапия без Валемидина,
n = 31
Базисная терапия с Валемидином,
n = 52
до через 2 недели после до через 2 недели после
Тревожность Госпитальная шкала тревоги и депрессии ‹ 7 5,8 ± 0,9 12,4 ± 2,4 11,2 ± 2,2 12,7 ± 2,3 5,9 ± 0,8*
Когнитивная дисфункция Субтест 5 шкалы МФИ-20 ‹ 12 7,9 ± 0,9 12,1 ± 1,5 12,0 ± 1,8 12,2 ± 1,1 7,9 ± 0,9*
Память Субтест 5 теста Векслера: обратный счет › 4 4,90 ± 0,6 4,82 ± 0,8 4,54 ± 0,7 4,88 ± 0,7 4,90 ± 0,8

* — p < 0,05.

Сочетание базисной терапии с Валемидином позволило уменьшить тревожность, параллельно снизить когнитивную дисфункцию, которая была явно тревожного генеза т.к. именно под влиянием двухнедельного лечения Валемидином улучшилась концентрация внимания, собранность мышления. Вместе с тем, Валемидин (в отличие от других психотропных препаратов) абсолютно не оказал негативного влияния на кратковременную память. На Рисунке 1 показано когнитивно-сберегающее действие лечения, в состав которого входит Валемидин.


Рисунок 1.Динамика психологических характеристик пациентов с СРК в зависимости от способов лечения

Обсуждение

Широко известный феномен – нарушение высших когнитивных функций при стрессах и тревоге клинически проявляется нарушением концентрации внимания, собранности, снижением способности к синтезу и анализу, способности быстро принимать адекватные решения, даже просто делать выбор. В апогее тревожности избыточный эмоциональный накал очень мешает человеку предпринимать взвешенные шаги для разрешения текущих жизненных проблем. Человек в тревоге становится более внушаемым, особенно чутко реагируя на факты, усугубляющие тревогу. Так формируется катастрофическое мышление «как всё будет плохо». Можно бороться с этим с помощью бензодиазепинов, но их рецепторы есть не только в эмоциогенных зонах мозга, но также в коре, в мозжечке, в сексуальной сфере: цена вопроса при таком снижении тревожности — побочные эффекты, связанные с локализацией данных рецепторов. С катастрофическим мышлением можно бороться с помощью психологической коррекции. Например, если от тревожных мыслей не отвлечься, следует довести их до апогея, но после этого обязательно рассмотреть ситуацию с точки зрения возможности других вариантов развития событий: ведь может оказаться так, что тревожная история закончится с минимальными потерями? К счастью, ситуация «поглупения», когнитивной дисфункции, которую И.П. Павлов образно и очень точно называл «прорешенной корой», при стрессовых событиях у здорового человека — временная, и она пройдет по мере снижения тревожности. Но жизнь требует активной деятельности прямо сейчас, несмотря на существующую тревогу, и многие, не обращаясь к врачам, начинают пользоваться «подручными средствами». Появлению на фармакологическом рынке комплексного лекарственного средства Валемидин способствовала доступность и распространенность сходных по действию, но более опасных препаратов. Продажи корвалола и его аналогов занимают неоправданно большой сегмент рынка психотропных средств. Опасность — в сочетании фенобарбитала и спирта, со временем оно становится фатальным, несмотря на небольшие дозы (43). Речь идет о формировании барбитуратной зависимости, которую труднее лечить, чем героиновую. Существуют лекарства, применение которых, несмотря на нормальную их концентрацию в плазме, в качестве побочного эффекта имеют когнитивные нарушения. Бензодиазепины, фенобарбитал особенно осторожно следует принимать пожилым пациентам (44.) При частом и бессистемном приеме барбитуратов снижается концентрация внимания, память. Барбитуратная зависимость приводит к энцефалопатии значительно быстрее, чем другие. «Поглупение» (=когнитивная дисфункция), а также шаткость походки, замедление темпа мышления заметнее всего у пожилых и старых больных. Нельзя принимать корвалол и «от бессонницы», которая чаще всего – не самостоятельный диагноз, а «верхушка айсберга», следствие других расстройств, которые и следует лечить. Фенобарбитал при таком паллиативном «лечении» окончательно разрушает структуру сна, а при снижении его дозы появляются ночной гипергидроз, кошмары и еще более упорная бессонница. Барбитураты никогда нельзя отменять сразу, и если пациент понимает негативные последствия приема даже их малых доз, следует постепенно за несколько недель заменять часть корвалола (=валокордина, валосердина) на Валемидин вплоть до полной замены (45). Чем медленнее будет осуществлён этот переход (заменяя по 1-3 капле в день корвалол на Валемидин ), тем благоприятнее прогноз. Например, после регулярного приема 30 капель корвалола, в первый день программы следует принять его 29 капель и 1-2 капли Валемидина, затем 28:2 капли, 27:3 капли и т.д.).

Валемидин не вызывает ни зависимости, ни негативного влияния на центральную нервную систему Эффект достоверного улучшения концентрации внимания, сохранения памяти при достоверном снижении тревожности практически вдвое доказан в нашем исследовании.

Выводы

  1. У больных СРК на фоне базисной терапии и приема в течение 2 недель Валемидина наблюдалась положительная динамика снижения тревоги, цифровые значения которой в итоге достоверно не отличались от показателей, характерных для группы здоровых.
  2. Лечение Валемидином больных СРК достоверно уменьшило проявления тревоги без проявлений когнитивной дисфункции.
  3. На фоне лечения Валемидином у больных СРК не было негативных изменений памяти.
  4. На фоне адекватной базисной терапии больных СРК их показатели когнитивной дисфункции не имели достоверной положительной динамики.
  5. Улучшение клинической симптоматики со стороны кишечника у больных СРК, получавших только базисную терапию, не привело к редукции тревоги и улучшению их когнитивных функций.

Список литературы

  1. Жмуров В.А. Большая энциклопедия по психиатрии, 2-е изд., 2012.- 463с.
  2. Santos MS et al. The amount of GABA present in the aqueous extracts of valerian is sufficient to account for 3H-GABA release in synaptosomes. Planta medica, 1994, 60:475-476.
  3. Решетова Т.В. Решетов М.В. Возможности фитотерапии и гомеопатии в лечении пограничных расстройств ЦНС// Сб. трудов науч. практ. конф. «Актуальные вопросы гомеопатии». — СПб, 2006.- C.75-76.
  4. Ortiz J.G., Nieves-Natal J., Chavez P. Effects of Valeriana officinalis extracts on 3H-flunitrazepam binding, synaptosomal [llowed in context refitem 3H] GABA uptake, and hippocampal [3H] GABA release // Neurochem. Res. 1999; 24: 1373-1378
  5. Глотов М.А. Фитотерапия и анестезия\\ Медицина неотложных состояний № 3 (42), 2012, с. 114-118
  6. Leathwood PD, Chauffard F. Aqueous extract of valerian reduces latency to fall asleep in man. Planta medica, 1985,2:144-148.
  7. Gutierrez S., Ang-Lee M.K., Walker D.J., Zacny J.P. Assessing subjective and psychomotor effects of the herbal medication valerian in healthy volunteers // Pharmacol. Biochem. Behav. 2004 May; 78(1): 57-64.
  8. European pharmacopoeia, 3rd ed. Strasbourg, Council of Europe, 1996. Blaschek W et al., eds. Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgeband 2: Drogen A-K, 5th ed. Berlin, Springer-Verlag, 1998.
  9. Leslie GB. A pharmacometric evaluation of nine Bio-Strath herbal remedies. Medita, 1978, 8:3–19.
  10. Reynolds JEF, ed. Martindale, the extra pharmacopoeia, 30th ed. London, Pharmaceutical Press, 1996
  11. Leicester RJ, Hunt RH. Peppermint oil to reduce colonic spasm during endoscopy. Lancet, 1982, 2:989.
  12. Sigmund CJ, McNally EF. The action of a carminative on the lower esophageal sphincter. Gastroenterology, 1969, 56:13–18.
  13. Dew MJ, Evans BK, Rhodes J. Peppermint oil for the irritable bowel syndrome: a multicentre trial. British Journal of Clinical Practice, 1984, 38:394, 398.
  14. Wildgrube HJ. Untersuchungen zur Wirksamkeit von Pfefferminzol auf Beschwerdebild und funktionelle Parameter bei Patienten mit Reizdarm-Syndrom (Studie). Naturheilpraxis, 1988, 41:591–596.
  15. Pittler MH, Ernest E. Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical review and meta-analysis. American Journal of Gastroenterology, 1998, 93:1131–1135.
  16. Rees WDW, Evans BK, Rhodes J. Treating irritable bowel syndrome with peppermint oil. British Medical Journal, 1979, 280:835–836.
  17. Lech AY et al. Behandling af colon irritabile med pebermynteolie. Ugeskrift for Laeger, 1988, 150:2388–2389.
  18. Steinegger E, Hansel R. Pharmakognosie. Berlin, Springer-Verlag, 1996:580–584.
  19. Блинова К. Ф. и др. Ботанико-фармакогностический словарь: Справ. пособие / Под ред. К. Ф. Блиновой, Г. П. Яковлева. — М.: Высш. шк., 1990. — С. 173.
  20. Тринус Ф. П. . Фармако-терапевтический справочник. — 6-е изд. — Киев: Здоров’я, 1989. — 640 с.
  21. Loew D. Phytotherapy in heart failure. Phytomedicine, 1997, 4:267–271. 31. Schmidt U et al. Effect of hawthorne (Crataegus) preparation LI 132 in 78 patients with chronic congestive heart failure defined as NYHA functional class.
  22. Loew D. Crataegus-Spezialextrakte bei Herzinsuffizienz. Gesicherte pharmakologische und klinische Ergebnisse. Der Kassenarzt, 1994, 15:43–52.
  23. Tauchert M et al. Wirksamkeit des Weissdorn-Extraktes LI 132 im Vergleich mit Captopril. Munchener Medizinische Wochenschrift, 1994, 136 (Suppl. 1):27–28
  24. Leuchtgens H. Crataegus-Spezialextrakt WS 1442 bei Herzinsuffizienz NYHA II. Fortschritte der Medizin, 1993, 111:352–354.
  25. Weikl A et al. Crataegus-Spezialextrakt WS 1442. Fortschritte der Medizin, 1996, 114:291–296.).
  26. Eichstadt H. et al. Crataegus-Extrakt hilft dem Patienten mit NYHA-II Herzinsuf- fizienz. Untersuchung der myokardialen und hamodynamischen Wirkung eines standardisierten Crataegus-Praparates mit Hilfe computergestutzter Radionuklidventrikulographie. Therapiewoche, 1989, 39:3288–3296.
  27. Насыбуллина Н.М. Фитотерапия… за или против? Consilium Provisorum Том 03/N 4/2004
  28. Муравьева Д.А, Самлина И.А, Яковлев Г.П. Фармакогнозия. Москва, Медицина, 2002.-367с.
  29. Яковлев ГП. Блинова КФ, под ред. Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия. Санкт-Петербург, Спецлит, 2004.-457с.
  30. Губанов И. А., Киселёва К. В., Новиков В. С., Тихомиров В.Н. Иллюстрированный определитель растений Средней России. Т. 3. — М.: Т-во научных изданий КМК, Ин-т технологических исследований, 2004. — С. 129.
  31. Маевский П. Ф. Флора средней полосы европейской части России. — М.: Т-во научных изданий КМК, 2006. — С. 437.
  32. Zou OZ et al. Effects of motherwort on blood hyperviscosity. American Journal of Clinical Medicine, 1989, 17:65–70. 43
  33. Bradley PR, ed. British herbal compendium, Vol.1. Bournemouth, British Herbal Medicine Association, 1992.
  34. Wren RC. Potter’s new cyclopaedia of botanical drugs and preparations. Essex, CW Daniel, 1988.
  35. Newall CA et al., eds. Herbal medicines. A quide for health-care professionals. London, Pharmaceutical Press, 1996.
  36. British herbal pharmacopoeia, Vol.1. Bournemouth, British Herbal Medicine Association, 1990.
  37. Chevallier A. The encyclopedia of medicinal plants. London, Dorling Kindersley, 1996.
  38. Список лекарственных растений и трав России. Энциклопедия — справочник лекарственных растений и трав. Описание лекарственных растений и трав. Plants, Medicinal. 2. Medicine, Traditional. World Health Organization. (NLM classification: QV 766) http://lekartrav.narod.ru
  39. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Справочник. М, изд. Новая волна, 2012, 1216с.
  40. Психофармакология для врача общей практики (методические рекомендации для врачей), сост. Т.В.Решетова, СПб, Изд. Компьютербург, 2004, 60с.
  41. Smets EM, Garssen B, Cull A, de Haes JC.Application of the multidimensional fatigue inventory MFI-20 in cancer patients receiving radiotherapy.\\ Br. J. Cancer. — 1996, Jan; —73(2):р.241—245
  42. Wechsler D. Manual for the Wechsler Adult Intelligence Scale. N.Y., 1955
  43. Шилов В.В. Калмансон М.Л. Решетов М.В. Вопросы неотложной токсикологии в стандартах медицинской помощи в практике семейного врача \\ Рос сем. Врач, 2003, стр 38
  44. Фёрстл Х., Мелике А, Вайхель К. Деменция. пер. с немецкого, М, МЕДпресс-информ, 2012,112с
  45. Решетова Т.В. Решетов М.В. Когнитивно-сберегающая терапия: валемидин вместо корвалола. Интернет-ресурс Ремедиум http://www.remedium.ru/news/detail.php?ID=57890.

«Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» №11/2013

ОБ АВТОРАХ

Т.В. Решетова – д.м.н., профессор кафедры амбулаторной медицины и экспертизы временной нетрудоспособности ГБОУ ВПО Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова

Т.Н. Жигалова – к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова

А.А. Газиева – клинический ординатор кафедры
пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.
Мечникова


Лечение оромандибулярной дистонии: хитрости и лечение

Ведение оромандибулярной дистонии можно условно разделить на четыре области: 1.) сенсорные приемы, 2.) медицинское лечение, 3.) химиоденервация с использованием нейротоксина ботулина (BoNT) и 4.) хирургическое лечение. В этой статье мы объясним первые два домена.

Почти патогномоничным для дистонии в орофациальной области является то, что многие пациенты могут частично контролировать или подавлять движения с помощью тактильной стимуляции, такой как прикосновение к подбородку в случае орофациальной дистонии или удерживание предмета во рту.

Этот подавляющий эффект получил название geste antagonistique . [1] Эти тактильные маневры могут ввести врачей в заблуждение к ошибочному диагнозу симуляции или истерии.

Другие примеры сенсорных трюков включают в себя прикосновение руки к лицу, подбородку или затылку или прикосновение к этим областям одним или несколькими пальцами, что иногда уменьшает сокращение шеи, связанное с цервикальной дистонией.

Использование отвлекающих средств, таких как латексная перчатка для улучшения движений рук, и окклюзионные шины при дистонии полости рта, кажется возможным подходом, когда другие методы лечения были неудовлетворительными.[2] [3]

Нравится то, что вы изучаете? Проверьте свои навыки диагностики с помощью виртуальной симуляции пациента USC. Изучите истории болезни реальных пациентов, проведите медицинские интервью и обследования, поставьте диагноз и создайте план лечения для пациентов, испытывающих орофациальную боль.

Медицинское лечение нарушений движения полости рта включает использование различных препаратов центрального действия, от холинолитиков до дофаминергических средств. Это считается наименее инвазивным подходом к лечению оромандибулярной дистонии и включает введение лекарства или отмену возбудителя болезни, что значительно улучшает качество жизни пациента и уровень инвалидности.[4] [5]

1. Антихолинергические препараты

Первым и наиболее распространенным классом медикаментов, используемых при дистонии, являются холинолитики . Тригексифенидил является наиболее убедительным доказательством для детей с церебральным параличом, особенно при раннем начале терапии. [6]

Бипериден обладает дополнительным эффектом блокирования периферического холина и ганглиев и используется для лечения цервикальной дистонии. [7]

Оба препарата одобрены FDA для лечения экстрапирамидных реакций при болезни Паркинсона.Они также используются в качестве лекарств не по назначению для лечения орофациальной дистонии и эффективны только у некоторых пациентов. Антихолинергические препараты не показали эффективности у пациентов с двигательными расстройствами, вызванными антипсихотическими препаратами. [8]

Когда назначается антихолинергический препарат, его следует начинать с очень низкой дозы и постепенно увеличивать для достижения желаемого фармакологического эффекта. Это медленное титрование увеличивает переносимость пациентом и снижает частоту побочных эффектов, таких как сухость во рту, помутнение зрения, задержка мочи и спутанность сознания.[9]

2. ГАМК-ергические препараты

Второй класс препаратов, используемых для подавления дистонии, — это ГАМК-ергические препараты, такие как Баклофен (Лиорезал).

Баклофен применяется перорально или интратекально пациентам с дистонией и другими спастическими двигательными расстройствами. [10] Интратекальное введение баклофена намного более эффективно, чем пероральное введение, и включает использование имплантируемого инфузионного насоса. [11] [12]

Интратекальные катетеры устанавливаются под рентгеноскопическим контролем в средней шейке матки при дистонии.Катетер, помпа и хирургическая рана подвержены многочисленным осложнениям как во время имплантации, так и на протяжении всего срока службы имплантированной системы. Эти осложнения можно уменьшить с помощью тщательной хирургической техники и послеоперационного наблюдения. [13]

Баклофен при пероральном приеме начинают с низкой дозы 10 мг перед сном и повышают до максимальной дозы 30 мг три-четыре раза в день. Основные побочные эффекты включают сонливость, спутанность сознания, головокружение и слабость.Передозировка баклофена может привести к опасным для жизни клиническим симптомам, включая острую дыхательную недостаточность, требующую искусственной вентиляции легких. [14]

3. Бензодиазепины

Третий класс лекарств, которые также влияют на ГАМКергическую систему, — это бензодиазепины. Эти препараты включают клоназепам, диазепам и лоразепам, и часто используются в качестве вспомогательных средств для пациентов, которые не могут удовлетворительно реагировать на холинолитики.

Клоназепам (Клонопин) — самый популярный бензодиазепин, титруется с дозы 0.От 25 мг один раз в день перед сном до максимум 1 мг четыре раза в день. Побочные эффекты включают сонливость, спутанность сознания, проблемы с концентрацией внимания и головокружение. Как это ни парадоксально, бензодиазепины и производные тиобензодиазепина при длительном применении могут вызывать блефароспазм. [15]

Когда у пациента обнаруживается дефект синтеза дофамина, логичным подходом является использование лекарств, действующих на рецепторы дофамина, истощающих нейротрансмиттеров, и дофаминергических препаратов.

Допамин обладает блокирующим действием на дофаминовые рецепторы, и, хотя он показал эффективность при сегментарной, генерализованной и поздней дистонии, побочные эффекты ограничивают потенциал этого лекарства (в основном седативный эффект и агранулоцитоз).[16]

Использование лево / карбидопа помогает при болезни Паркинсона, но имеет очень слабый терапевтический эффект при дистонии, за исключением допа-зависимой дистонии (DRD), которая встречается у детей. DRD составляет примерно 5% всех детских дистоний и часто ошибочно диагностируется как церебральный паралич.

Абсолютная и сравнительная эффективность и переносимость лекарств при дистонии, включая антихолинергические и антидофаминергические препараты, плохо документированы, и нет основанных на доказательствах рекомендаций по назначению лекарств этим пациентам.[17] [18]

Когда дистония вызвана лекарством, снижение дозы или даже отмена лекарства может быть терапевтическим подходом. Лекарственная дистония обычно ассоциируется с приемом антипсихотических препаратов, антидепрессантов, противорвотных средств и других лекарств. [19] [20]

Вы хотите обеспечить надлежащую и безопасную помощь своим растущим и стареющим стоматологическим пациентам? Рассмотрите возможность зачисления на наш онлайн-сертификат на основе компетенций и на магистерские программы по орофациальной боли и оральной медицине.

Список литературы

[1] Пуассон, А., Крак, П., Тобуа, С., Луро, К., Серра, Г., Виал, Э., и Бруссолль. (2012). История знака geste antagoniste при цервикальной дистонии. Журнал неврологии., 259 (8), 1580-1584.

[2] Йошида, К. (2017). Сенсорная трюковая шина как мультимодальная терапия оромандибулярной дистонии. J Prosthodont Res, J Prosthodont Res, 2017.

[3] Paulig, J., Jabusch, H., Großbach, M., Boullet, L., & Altenmüller, E.(2014). Феномен сенсорного трюка улучшает моторный контроль у пианистов с дистонией: прогностическое значение эффекта перчатки. Границы в психологии., 5, 1012.

[4] Пичилло, М., и Мунхоз, Р. (2018). Медицинское лечение двигательных расстройств. Prog Neurol Surg, 33, 41-49.

[5] Пирио Ричардсон, С., Вегеле, А., Скиппер, Б., Делигтиш, А., и Джинна, Х. (2017). Лечение дистонии: модели использования лекарств в международной когорте. Неврология., 88 (6), 543-550.

[6] Ламсден, Д., Каминска, М., Томлин, С., и Лин, Дж. (2016). Использование лекарств при детской дистонии. Европейский журнал детской неврологии., 20 (4), 625-629.

[7] Карабанов А., Иллариошкин С. (2012). [Возможности лечения дистонических синдромов акинетоном]. Ж. Неврол Психиатр Им С. С Корсакова, 112 (9), 41-46.

[8] Бергман, Х., Соарес-Вайзер, К. (2018). Антихолинергические препараты для лечения поздней дискинезии, вызванной антипсихотиками. Кокрановская база данных систематических обзоров., 1, CD000204.

[9] Янкович Я. Лечение дистонии. Lancet Neurol 2006; 5 (10): 864-72.

[10] Харви, А., Реддихау, Д., Шейнберг, А., и Уильямс, К. (2017). Практика назначения пероральных препаратов специалистами третичного уровня при дистонии у детей с церебральным параличом. Журнал педиатрии и детского здоровья, Журнал педиатрии и детского здоровья, 2017.

[11] Тайра Т., Очиай Т., Гото С. и др. Пятнадцатилетний опыт интратекального лечения баклофеном в Японии.Acta Neurochir Suppl 2006; 99: 61-3.

[12] Альджубури, З., Арчер, Дж., Хафф, В., Морено, А., и Джеа, А. (2018). Установка катетера с баклофеновой помпой через прокол С1-2: Техническое примечание. Журнал нейрохирургии., 1-6.

[13] Vender JR, Hester S, Waller JL et al. Выявление и лечение осложнений интратекальной баклофеновой помпы: сравнение педиатрических и взрослых пациентов. Журнал Neurosurg 2006; 104 (1 приложение): 9-15.

[14] Ананд, Дж., Зайон, М., Вальдман, В., Войтыла, А., Билински, П., & Яворска-Лючак, Б. (2017). Корреляция между однократным приемом высокой дозы баклофена и клиническими симптомами. Анналы сельскохозяйственной и экологической медицины: AAEM., 24 (4), 566-569.

[15] Вакакура М., Цубучи Т., Иноуэ Дж. Этизолам и бензодиазепин индуцировали блефароспазм. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75 (3): 506-7.

[16] Jankovic, J. (2013). Медикаментозное лечение дистонии. Расстройства движения, 28 (7), 1001-1012.

[17] Альбанезе А., Барнс М.П., ​​Бхатия К.П., Фернандес-Альварес Э., Филиппини Дж., Гассер Т., Краусс Дж. К., Ньютон А., Ректор И., Савоярдо М., Валлс-Соле Дж.Систематический обзор диагностики и лечения первичной (идиопатической) дистонии и дистонии плюс синдромы: отчет рабочей группы EFNS / MDS-ES. Евро. J. Neurol. 2006 Май; 13 (5): 433-44.

[18] Фан, X., Донсанте, Ю., Джинна, Х., и Хесс, Э. (2018). Лечение идиопатической дистонии агонистами дофаминовых рецепторов: переоценка на людях и мышах. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 2018.

[19] Васиф, Наваль, Васиф, Комал и Саиф, Мухаммад В.(2017). Острая дистония, индуцированная бупропионом, с увеличением дозы и использованием номограммы Наранхо. Curēus., 9 (4), E1157.

[20] Масиран Р. (2017). Стойкая оромандибулярная дистония и ангионевротический отек на фоне галоперидола. Отчеты о делах BMJ, 2017 г. , Отчеты о делах BMJ, 2017 г., Vol. 2017.

Информация и ресурсы, содержащиеся на этом веб-сайте, предназначены только для информационных целей и не предназначены для оценки, диагностики или лечения каких-либо медицинских и / или психических заболеваний или состояний.Использование этого веб-сайта не подразумевает и не устанавливает каких-либо отношений между поставщиком и клиентом. Кроме того, информацию, полученную с этого сайта, не следует рассматривать как замену тщательной медицинской оценки и / или оценки психического здоровья, проводимой соответствующим образом аттестованным и лицензированным специалистом. Коммерческие спонсоры не участвуют в разработке контента или редакционном процессе.

Медицинская помощь, хирургическая помощь, консультации

Автор

Энтони Дж. Уикс, доктор медицинских наук, RDMS, RDCS Директор по ультразвуковой диагностике, заместитель директора отделения неотложной ультразвуковой диагностики, Департамент неотложной медицины, Медицинский центр Каролины

Энтони Дж. Уикс, доктор медицинских наук, RDMS, RDCS является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей неотложной помощи, Общество академической неотложной медицины

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Соавтор (ы)

Дуглас С. Ли, доктор медицины Лечащий врач, отделение неотложной медицины, Общественная больница Неаполя

Дуглас С. Ли, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия неотложной медицины

Раскрытие информации: не раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Кэроли Патаки, доктор медицины Медицинские науки Клинический профессор психиатрии и биоповеденческих наук, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Медицинская школа Дэвида Геффена

Кэрол Патаки, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия детей и подростков Психиатрия, Нью-Йоркская академия наук, «Врачи за социальную ответственность»

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Дополнительные участники

Чет Джонсон, доктор медицины Профессор педиатрии, заместитель директора и педиатр по вопросам развития и поведения, Центр здоровья и развития детей Университета штата Калифорния, Институт исследований продолжительности жизни Шифельбуша; Заместитель декана по вопросам факультета и развития, Медицинский факультет Канзасского университета

Чет Джонсон, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Антигемофильный фактор, человеческий рекомбинант: применение, взаимодействие, механизм действия

1 мл 600178 Внутривенно для раствора 9017 Внутривенно I./5ML I./10ML / 5 мл Порошок для раствора / флакон 9 0184 порошок для раствора 500 901 77 9017 , для раствора
Инъекция, порошок, для раствора Внутривенно 1500 МЕ
Инъекция, порошок, для раствора Внутривенно; Парентерально 100 UI
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 1500 UI
Набор Внутривенно 100 [МЕ] / 1 мл
Набор Внутривенно 125 [МЕ] / 1 мл Внутривенно 9017 ] / 1 мл
Набор Внутривенно 250 [МЕ] / 1 мл
Набор Внутривенно 300 [МЕ] / 1 мл
Набор
Набор Внутривенно 50 [МЕ] / 1 мл
Набор Внутривенно 500 [МЕ] / 1 мл
Набор Внутривенно 750 [МЕ] / 1 мл
Набор Внутривенно 800 [МЕ] / 1 мл
Порошок, для раствора enous 1500 шт. / флакон
Порошок для раствора Внутривенно 3000 шт. / флакон
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенно 1500 МЕ
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенно 2000 МЕ
Инъекционный порошок для раствора Порошок Внутривенный Внутривенный Внутривенно; Парентерально 2500 UI
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Парентеральный
Порошок Парентеральный 1000 МЕ / 10 мл
Порошок Парентерально 250 МЕ / 2.5 мл
Порошок Парентерально 500 МЕ / 5 мл
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенно 100 МЕ
Порошок для инъекций Порошок для инъекций Парентерально 4000 UI
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 5000 UI
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 6000 UI
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 750 ед. , порошок, лиофилизированный, для раствора Внутривенно 1000 МЕ / 10 мл
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенно 250 МЕ / 10 мл
Инъекционный, порошок для раствора Внутривенно 3000 МЕ / 10 мл
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенно 500 МЕ / 10 мл
Раствор для инъекций Раствор для внутривенных инъекций 9018 Внутривенно 250 МЕ
Раствор для инъекций Внутрь Ravenous 500 МЕ
Порошок для раствора Парентерально 1000 Ед.I.
Порошок для раствора Парентерально 250 U.I.
Порошок для раствора Парентерально 500 U.I.
Порошок для инъекций для раствора Парентеральный 5000 МЕ
Порошок для инъекций для раствора Внутривенный 100 МЕ
Порошок для внутривенного введения Порошок для раствора МЕ / мл
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно 500 МЕ / 10 мл
Раствор для инъекций Внутривенно 100 МЕ / 5 мл
Внутривенно Раствор 1000 МЕ / 10 мл
Раствор для инъекций Внутривенно 250 МЕ / 10 мл
Раствор для инъекций Внутривенно 500 МЕ / 10 мл
Раствор для инъекций / 20 мл
Порошок для раствора Парентерально 250 UI
Порошок для раствора Парентеральный 500 UI / 10ML
Порошок для раствора Внутривенно; Парентерально
Порошок для раствора Внутривенно; Парентерально 250 ед. раствор Парентерально
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно 3000 МЕ
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 1000 UI
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 250 UI
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 500 UI
Порошок Внутривенно 2000 UI
Инъекция, порошок, для раствора Внутривенно 3000 UI
для раствора Инъекция Инъекция порошка для раствора Внутривенно 1000 UI
Инъекция порошка для раствора Внутривенно 1000 МЕ
Инъекция порошка для раствора Внутривенно Порошок для инъекций для раствора Внутривенно 2000 МЕ
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно 250 UI
Порошок для инъекций для раствора 500
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно 500 МЕ
Порошок Внутривенно 3000 UI
Набор Внутривенно 1000 [МЕ] / 2.5 мл
Набор Внутривенно 2000 [МЕ] / 5 мл
Набор Внутривенно 250 [МЕ] / 2,5 мл
Набор
Набор Внутривенно 500 [МЕ] / 2,5 мл
Порошок для раствора Внутривенно 2000 шт. / Флакон
Порошок для инъекций лиофилизированный Раствор 1000 МЕ / флакон
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенно 250 МЕ / флакон
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенно флакон IU Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 2000 UI
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентеральный 3000 UI
Комплект; порошок для раствора Внутривенно 1000 шт. / флакон
Комплект; порошок для раствора Внутривенно 2000 шт. / флакон
Комплект; порошок для раствора Внутривенно 250 шт. / флакон
Комплект; порошок для раствора Внутривенно 3000 шт. / флакон
Комплект; порошок, для раствора Внутривенно 500 шт. / флакон
Инъекция, порошок, для раствора Внутривенно 250 МЕ
Порошок Внутривенно [МЕ] / 1 мл
Набор Внутривенно 62.5 МЕ / 1 мл
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 1000 МЕ
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 2000 МЕ
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 250 МЕ
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно; Парентерально 500 МЕ
Порошок для инъекций для раствора Парентеральный 50 МЕ / мл
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Порошок для внутривенных инъекций
Внутривенно 1000 МЕ / 10 мл
Инъекция, порошок, для раствора Внутривенно 250 МЕ / 10 мл
Инъекция, порошок, для раствора Парентерально
Порошок для инъекций для раствора Парентеральный 1000 UI / 10ML
Порошок для инъекций для раствора Парентеральный 250 UI / 5ML
для раствора Парентерально 250 UI / 10ML
Инъекция, порошок, для раствора Парентерально 500 UI / 5 мл
Инъекция, порошок, для раствора 500 U178
Набор Внутривенно 1000 [МЕ] / 5 мл
Набор Внутривенно 1500 [МЕ] / 5 мл
Внутривенно Набор
Набор Внутривенно 500 [МЕ] / 5 мл
Порошок для раствора Внутривенно 1000 шт. / Флакон
Порошок для раствора
Порошок для раствора Внутривенно 500 шт. / флакон
Для инъекций Внутривенно 1000 МЕ / 4 мл
Внутривенно Для инъекций Внутривенно 3000 МЕ / 4 мл
Для инъекций Внутривенно 500 МЕ / 4 мл
Раствор Внутривенно 250 МЕ / 4 мл
Порошок для инъекций для раствора Парентеральный
Инъекционный порошок для раствора внутривенно Внутривенно 4000 UI
Порошок Внутривенно 500 МЕ
Порошок для инъекций, лиофилизированный, для раствора Внутривенный 500 раствор для инъекций Внутривенно
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно 1000 МЕ / 1 флакон
Порошок для инъекций для раствора Внутривенно 250 МЕ / 1 флакон Порошок для инъекций Порошок для инъекций раствор Внутривенно 500 МЕ / 1 флакон
Порошок для инъекций для раствора 1000 МЕ
Порошок для инъекций для раствора 1500 МЕ
Порошок для инъекций для раствора 250 МЕ
500 МЕ

Синдром беспокойных ног | Nature Reviews Disease Primers

  • 1.

    Уиллис, Т. Лондонская практика физики (Bassett & Cooke, 1685).

  • 2.

    Экбом К.А. Беспокойные ноги: Клиническое исследование. Acta Med. Сканд. Дополнение . 158 , 1–124 (1945).

    Google ученый

  • 3.

    Para, K. S. et al. Суицидальные мысли и поведение у людей с синдромом беспокойных ног. Сон. Med. 54 , 1–7 (2019).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 4.

    Whittom, S. et al. Возраст начала синдрома беспокойных ног: клиническое и полисомнографическое исследование. Сон. Med. 9 , 54–59 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Rinaldi, F. et al. Определение фенотипа синдрома беспокойных ног / болезнь Уиллиса – Экбома (RLS / WED): клиническое и полисомнографическое исследование. J. Neurol. 263 , 396–402 (2016).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 6.

    Аллен Р. П. и Эрли К. Дж. Определение фенотипа синдрома беспокойных ног (СБН) с использованием возраста появления симптомов. Сон. Мед . 1 , 11–19 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7.

    Allen, R.P. et al. Синдром беспокойных ног / диагностические критерии болезни Уиллиса-Экбома: обновленные критерии консенсуса Международной исследовательской группы по синдрому беспокойных ног (IRLSSG) — история, обоснование, описание и значимость. Сон. Med. 15 , 860–873 (2014). Этот консенсусный документ содержит самые последние основные и поддерживающие диагностические критерии для RLS .

    Артикул PubMed Google ученый

  • 8.

    Ондо, В. Исследование синдрома беспокойных ног «Одиссея пациента», посвященное бремени болезней, которое ложится на пациента и супругов / партнеров. Сон. Med. 47 , 51–53 (2018).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 9.

    Trenkwalder, C. et al. Социально-экономические последствия синдрома беспокойных ног и неадекватного лечения синдрома беспокойных ног в европейских условиях. евро. J. Neurol . 28 , 691–706 (2020).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 10.

    Уолтерс, А. С. К лучшему определению синдрома беспокойных ног. Международная группа по изучению синдрома беспокойных ног. Мов. Disord. 10 , 634–642 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 11.

    Fulda, S. et al. Нам нужно делать лучше: систематический обзор и метаанализ точности диагностических тестов инструментов для скрининга синдрома беспокойных ног. Сон. Med. Ред. 58 , 101461 (2021).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 12.

    Пичьетти, Д. Л., Ван Ден Иден, С. К., Иноуэ, Ю. и Бергер, К. Достижения, проблемы и перспективы эпидемиологических исследований синдрома беспокойных ног (СБН) на будущее. Сон. Med. 31 , 3–9 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 13.

    Kim, T.-J. и другие. Распространенность и характеристики синдрома беспокойных ног у взрослых корейцев: исследование на двух независимых выборках из общей популяции. Нейроэпидемиология 52 , 193–204 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 14.

    Ma, J.-F. и другие. Синдром беспокойных ног у пожилых китайцев в пригороде Шанхая: исследование на уровне сообщества. Parkinsonism Relat. Disord. 18 , 294–298 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Li, L.-H., Chen, H.-B., Zhang, L.-P., Wang, Z.-W. И Ван, К.-П. Общественное расследование синдрома беспокойных ног в китайском городе. Сон. Med. 13 , 342–345 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 16.

    Бергер К. и Курт Т. Эпидемиология RLS — частота, факторы риска и методы в популяционных исследованиях. Мов. Disord. 22 (доп.18), S420 – S423 (2007).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 17.

    Lee, H. B. et al. Симптомы синдрома расы и беспокойных ног в выборке взрослого населения в восточном Балтиморе. Сон. Med. 7 , 642–645 (2006).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 18.

    Szentkirályi, A. et al. Синдром беспокойных ног и общая смертность в четырех проспективных когортных исследованиях. BMJ Open 2 , e001652 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19.

    Кагимура Т., Номура Т., Кусуми М., Накашима К. и Иноуэ Ю. Проспективное исследование естественного течения синдрома беспокойных ног в течение двух лет в закрытой когорте. Сон. Med. 12 , 821–826 (2011).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 20.

    Manconi, M. et al. Когда имеет значение пол: синдром беспокойных ног. Отчет семинара «СБН и женщины», одобренный Европейской исследовательской группой по СБН. Сон. Med. Ред. 16 , 297–307 (2012).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 21.

    Просперетти, К. и Манкони, М. Синдром беспокойных ног / Болезнь Уиллиса – Экбома и беременность. Сон. Med. Clin. 10 , 323–329 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 22.

    Manconi, M. et al. Синдром беспокойных ног и беременность. Неврология 63 , 1065–1069 (2004). Это исследование показало, что беременность является значительным фактором риска СБН, пик заболеваемости приходился на третий триместр беременности, а частота — около родов. .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 23.

    Cesnik, E. et al. Преходящий СБН во время беременности является фактором риска хронической идиопатической формы. Неврология 75 , 2117–2120 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 24.

    Zhang, J. et al. Симптомы беспокойных ног у подростков: эпидемиология, наследственность и пубертатные эффекты. J. Psychosom. Res. 76 , 158–164 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 25.

    Szentkirályi, A., Völzke, H., Hoffmann, W., Trenkwalder, C. & Berger, K. Мультиморбидность и риск синдрома беспокойных ног в двух проспективных когортных исследованиях. Неврология 82 , 2026–2033 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 26.

    Trenkwalder, C., Allen, R., Högl, B., Paulus, W. & Winkelmann, J. Синдром беспокойных ног, связанный с основными заболеваниями: систематический обзор и новая концепция. Неврология 86 , 1336–1343 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 27.

    Batool-Anwar, S. et al. Факторы образа жизни и риск синдрома беспокойных ног: проспективное когортное исследование. J. Clin. Спать. Med. 12 , 187–194 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 28.

    Ондо, В. Г., Вуонг, К. Д. и Ван, К. Синдром беспокойных ног у монозиготных близнецов: клинические корреляты. Неврология 55 , 1404–1406 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 29.

    Аллен, Р. П., Ла Буда, М. К., Беккер, П. и Эрли, К. Дж. Изучение семейной истории синдрома беспокойных ног. Сон. Med. 3 (Дополнение), S3 – S7 (2002).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 30.

    Охайон М. М., О’Хара Р. и Витьелло М. В. Эпидемиология синдрома беспокойных ног: синтез литературы. Сон. Med. Ред. 16 , 283–295 (2012).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 31.

    Winkelmann, J. et al. Комплексный анализ сегрегации синдрома беспокойных ног свидетельствует об аутосомно-доминантном типе наследования в раннем возрасте в начальных семьях. Ann. Neurol. 52 , 297–302 (2002).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 32.

    Ондо В. и Янкович Дж. Синдром беспокойных ног: клиникоэтиологические корреляты. Неврология 47 , 1435–1441 (1996).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    Stefansson, H. et al. Генетический фактор риска периодических движений конечностей во сне. N. Engl. J. Med. 357 , 639–647 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 34.

    Winkelmann, J. et al. Полногеномное ассоциативное исследование синдрома беспокойных ног позволяет выявить общие варианты в трех областях генома. Нац. Genet. 39 , 1000–1006 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 35.

    Хименес-Хименес, Ф. Дж., Алонсо-Наварро, Х., Гарсия-Мартин, Э. и Агундес, Дж. А. Г. Генетика синдрома беспокойных ног: обновленная информация. Сон. Med. Ред. 39 , 108–121 (2018).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 36.

    Akçimen, F. et al. Скрининг новых генов, связанных с синдромом беспокойных ног, во франко-канадских семьях. Neurol. Genet. 4 , e296 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 37.

    Aridon, P. et al. Вариант сплайсинга TRAPPC6B ассоциируется с синдромом беспокойных ног. Parkinsonism Relat. Disord. 31 , 135–138 (2016).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 38.

    Gan-Or, Z. et al. Анализ функциональных вариантов GLO1 в локусе BTBD9 и синдрома беспокойных ног. Сон. Med. 16 , 1151–1155 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 39.

    Weissbach, A. et al. Секвенирование экзома в семье с синдромом беспокойных ног. Мов. Disord. 27 , 1686–1689 (2012).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 40.

    Schormair, B. et al. Идентификация новых локусов риска синдрома беспокойных ног в исследованиях общегеномных ассоциаций у лиц европейского происхождения: метаанализ. Ланцет нейрол. 16 , 898–907 (2017). Первый крупномасштабный (> 15000 случаев на стадии открытия) мета-анализ GWAS для RLS, который увеличил количество локусов риска с 6 до 19 и использовал анализ путей для функциональной интерпретации .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41.

    Winkelmann, J. et al. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует новые локусы восприимчивости к синдрому беспокойных ног на 2p14 и 16q12.1. PLoS Genet. 7 , e1002171 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42.

    Didriksen, M. et al. Крупное геномное ассоциативное исследование выявило три новых варианта риска синдрома беспокойных ног. Commun. Биол. 3 , 703 (2020). Второй крупномасштабный (> 10 000 случаев на стадии открытия) метаанализ GWAS для RLS, который увеличил количество идентифицированных локусов риска и использовал анализ менделевской рандомизации для функциональной интерпретации .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 43.

    Akçimen, F. et al. Всеобщее транскриптомное ассоциативное исследование синдрома беспокойных ног выявило новые гены восприимчивости. Commun. Биол. 3 , 373 (2020).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 44.

    Tilch, E. et al. Идентификация генов синдрома беспокойных ног с помощью анализа мутационной нагрузки. Ann. Neurol. 87 , 184–193 (2020).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 45.

    Li, G. et al. Связь BTBD9 и MAP2K5 / SKOR1 с синдромом беспокойных ног у населения Китая. Сон https://doi.org/10.1093/sleep/zsx028 (2017).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Сарайлоо, Ф., Дион, П. А. и Руло, Г. А. MEIS1 и синдром беспокойных ног: всесторонний обзор. Фронт. Neurol. 10 , 935 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 47.

    El Gewely, M. et al. Переоценка результатов GWAS для общей генетической основы бессонницы и синдрома беспокойных ног. Сон https://doi.org/10.1093/sleep/zsy164 (2018). Это единственное исследование, в котором анализируется связь MEIS1 с симптомами бессонницы и СБН с использованием выборки пациентов с хроническим бессонницей, фенотипированные для обоих заболеваний клиницистами .

    Артикул PubMed Google ученый

  • 48.

    Jansen, P. R. et al. Полногеномный анализ бессонницы у 1331 010 человек позволяет выявить новые локусы риска и функциональные пути. Нац. Genet. 51 , 394–403 (2019). Это самый крупный на сегодняшний день метаанализ GWAS по симптомам бессонницы, который включает дальнейшие попытки проанализировать перекрытие между симптомами бессонницы и RLS с помощью GWAS .

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 49.

    Hammerschlag, A. R. et al. Полногеномный анализ ассоциаций жалоб на бессонницу выявляет гены риска и генетическое совпадение с психиатрическими и метаболическими особенностями. Нац. Genet. 49 , 1584–1592 (2017). Этот метаанализ был одним из первых исследований, посвященных генетическому совпадению между RLS и симптомами бессонницы на основе результатов GWAS .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 50.

    Lane, J. M. et al. Биологические и клинические выводы из генетики симптомов бессонницы. Нац. Genet. 51 , 387–393 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 51.

    Аллен Р. П. и Эрли К. Дж. Роль железа в синдроме беспокойных ног. Мов. Disord. 22 (Дополнение 18), S440 – S448 (2007).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 52.

    Аллен, Р. П., Ауэрбах, С., Бахрейн, Х., Ауэрбах, М. и Эрли, К. Дж. Распространенность и влияние синдрома беспокойных ног на пациентов с железодефицитной анемией. г. J. Hematol. 88 , 261–264 (2013).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 53.

    Schmidauer, C. et al. Транскраниальное ультразвуковое исследование выявляет гипоэхогенность черного при синдроме беспокойных ног. Ann. Neurol. 58 , 630–634 (2005).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 54.

    Годау, Дж., Швейцер, К. Дж., Липельт, И., Герлофф, К. и Берг, Д. Гипоэхогенность черной субстанции: определение и результаты при синдроме беспокойных ног. Мов. Disord. 22 , 187–192 (2007).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 55.

    Earley, C.J. et al. Измененный гомеостаз железа в головном мозге и дофаминергическая функция при синдроме беспокойных ног (болезнь Уиллиса – Экбома). Сон. Med. 15 , 1288–1301 (2014).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 56.

    Earley, C.J. et al. Аномалии концентраций ферритина и трансферрина в спинномозговой жидкости при синдроме беспокойных ног. Неврология 54 , 1698–1700 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 57.

    Connor, J. R. et al. Профиль измененного усвоения железа головным мозгом при синдроме беспокойных ног. Brain J. Neurol. 134 , 959–968 (2011).

    Артикул Google ученый

  • 58.

    Dauvilliers, Y. et al. Связь между уровнем гепсидина в сыворотке крови и синдромом беспокойных ног. Мов. Disord. 33 , 618–627 (2018). Это первая связь между высокими уровнями гепсидина и RLS, которая подчеркивает сложную дерегуляцию периферического метаболизма железа в RLS .

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Chenini, S. et al. Уровни гепсидина и ферритина при синдроме беспокойных ног: исследование случай-контроль. Sci. Отчетность 10 , 11914 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 60.

    Эрли, К. Дж., Уль, Г. Р., Клеменс, С. и Ферре, С. Коннектом и молекулярные фармакологические различия в дофаминергической системе при синдроме беспокойных ног (СБН): пластические изменения и нейроадаптации, которые могут способствовать увеличению. Сон. Med. 31 , 71–77 (2017).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 61.

    Дули, Д. Дж., Тейлор, К. П., Доневан, С. и Фелтнер, Д. Са 2+ канал α 2 δ лиганды: новые модуляторы нейротрансмиссии. Trends Pharmacol. Sci. 28 , 75–82 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 62.

    Connor, J. R. et al. Измененный дофаминергический профиль скорлупы и черной субстанции при синдроме беспокойных ног. Brain J. Neurol. 132 , 2403–2412 (2009).

    Артикул Google ученый

  • 63.

    Аллен, Р. П. Синдром беспокойных ног / Патофизиология болезни Уиллиса – Экбома. Сон. Med. Clin. 10 , 207–214 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 64.

    Yepes, G. et al. Ориентация на гиперчувствительные кортикостриатальные терминалы при синдроме беспокойных ног. Ann. Neurol. 82 , 951–960 (2017). Это первая статья, в которой представлены убедительные доказательства аденозинергической дисфункции у RLS .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65.

    Клеменс, С., Рай, Д. и Хохман, С. Синдром беспокойных ног: пересмотр гипотезы допамина с точки зрения спинного мозга. Неврология 67 , 125–130 (2006). Эта основополагающая теоретическая статья предполагает участие дофаминергического ингибирующего гипталамо-спинномозгового пути в патогенезе RLS .

    Артикул PubMed Google ученый

  • 66.

    Qu, S. et al. Передвижение усиливается у мышей с повреждением A11 с депривацией железа: возможная животная модель синдрома беспокойных ног. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66 , 383–388 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 67.

    Эрли, К. Дж., Аллен, Р. П., Коннор, Дж.Р., Ферруччи, Л. и Тронкосо, Дж. Дофаминергические нейроны системы A11 в мозге после аутопсии RLS кажутся нормальными. Сон. Med. 10 , 1155–1157 (2009).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 68.

    Унгер, Э. Л., Бьянко, Л. Э., Джонс, Б. К., Аллен, Р. П. и Эрли, К. Дж. Влияние и обратимость низкого уровня железа в мозге на динамику дофамина в полосатом теле. Exp. Neurol. 261 , 462–468 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 69.

    Oertel, W. H. et al. Трансдермальный пластырь с ротиготином при умеренном и тяжелом идиопатическом синдроме беспокойных ног: рандомизированное плацебо-контролируемое полисомнографическое исследование. Сон. Med. 11 , 848–856 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 70.

    Алтарифи, А.A. et al. Влияние однократного и повторного лечения предвзятым агонистом μ-опиоидных рецепторов TRV130 (олицеридином) на показатели антиноцицепции, функции желудочно-кишечного тракта и склонности к злоупотреблению у грызунов. J. Psychopharmacol. Oxf. Англ. 31 , 730–739 (2017).

    CAS Статья Google ученый

  • 71.

    Аллен, Р. П., Баркер, П. Б., Хорска, А. и Эрли, К. Дж. Таламический глутамат / глутамин при синдроме беспокойных ног: повышен и связан с нарушением сна. Неврология 80 , 2028–2034 (2013). Это было первое исследование, предполагающее нарушение глутаматергической передачи в RLS и предполагающее механизмы действия глутаматергических препаратов (то есть α 2 δ-лигандов) и других агентов, снижающих возбуждение .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72.

    Garcia-Borreguero, D. et al.Прегабалин по сравнению с прамипексолом: влияние на нарушение сна при синдроме беспокойных ног. Сон 37 , 635–643 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 73.

    Капур Н. и Фридман Р. Оральный кетамин: многообещающее лечение синдрома беспокойных ног. Anesth. Анальг. 94 , 1558–1559 (2002).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 74.

    Inturrisi, C.E. Фармакология метадона и его изомеров. Минерва Анестезиол. 71 , 435–437 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 75.

    Сильвер, Н., Аллен, Р. П., Сенерт, Дж. И Эрли, К. Дж. 10-летняя продольная оценка агонистов дофамина и метадона в лечении синдрома беспокойных ног. Сон. Med. 12 , 440–444 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 76.

    Гарсия-Боррегеро, Д., Кано, И. и Гранизо, Дж. Дж. Лечение синдрома беспокойных ног с помощью селективного антагониста рецепторов AMPA перампанела. Сон. Med. 34 , 105–108 (2017).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 77.

    Inoue, Y. et al. Эффективность и безопасность прамипексола у японских пациентов с первичным синдромом беспокойных ног: полисомнографическое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Сон. Med. 11 , 11–16 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 78.

    Шукла А., Агарвал К. Н. и Шукла Г. С. Скрытый дефицит железа изменяет метаболизм гамма-аминомасляной кислоты и глутамата в головном мозге крысы. Experientia 45 , 343–345 (1989).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 79.

    McGahan, M.C. et al. Железо изменяет секрецию глутамата, регулируя активность цитозольной аконитазы. г. J. Physiol. Cell Physiol. 288 , C1117 – C1124 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 80.

    Quiroz, C. et al. Аденозиновые рецепторы как маркеры дефицита железа в головном мозге: последствия для синдрома беспокойных ног. Нейрофармакология 111 , 160–168 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 81.

    Ferré, S. et al. Ключевое значение нейротрансмиссии аденозина при синдроме беспокойных ног. Фронт. Neurosci. 11 , 722 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 82.

    Ciruela, F. et al. Гетеродимерные аденозиновые рецепторы: устройство для регулирования высвобождения нейромедиаторов. Ячейка. Мол. Life Sci. 63 , 2427–2431 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Ferré, S. et al. Существенный контроль функции стриатопаллидного нейрона с помощью предварительно связанных комплексов гетеротетрамеров аденозин A2A-допамина D2 рецептора и аденилилциклазы. Фронт. Pharmacol. 9 , 243 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 84.

    Garcia-Borreguero, D. et al. Лечение синдрома беспокойных ног / болезнь Уиллиса – Экбома неселективным ингибитором ENT1 / ENT2 дипиридамолом: проверка аденозиновой гипотезы. Сон. Med. 45 , 94–97 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 85.

    Garcia-Borreguero, D., Garcia-Malo, C., Granizo, J. J. & Ferré, S. Рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с дипиридамолом при синдроме беспокойных ног. Мов. Дисорд . https://doi.org/10.1002/mds.28668 (2021 г.). Основные клинические данные, показывающие участие аденозинергических механизмов в патофизиологии RLS и терапевтические эффекты дипиридамола при RLS.

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Magalhães, S.C. et al. Транскраниальная магнитная стимуляция для оценки моторной корковой возбудимости при синдроме беспокойных ног / болезнь Уиллиса – Экбома. Сон. Med. 16 , 1265–1273 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 87.

    Lanza, G. et al. Нарушение кратковременной пластичности при синдроме беспокойных ног: пилотное исследование rTMS. Сон. Med. 46 , 1–4 (2018).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 88.

    Ланца, Г. и Ферри, Р. Нейрофизиология гипервозбуждения при синдроме беспокойных ног: намек на роль глутамата / ГАМК. Adv. Pharmacol. Сан. Диего, Калифорния, 84 , 101–119 (2019). В этой статье обобщены нейрофизиологические и биологические основы гипервозбуждения у RLS .

    CAS Статья Google ученый

  • 89.

    Provini, F. et al. Двигательный паттерн периодических движений конечностей во сне. Неврология 57 , 300–304 (2001).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 90.

    Ferri, R. et al. Острое лечение агонистами дофамина при синдроме беспокойных ног: влияние на архитектуру сна и нестабильность сна NREM. Сон 33 , 793–800 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 91.

    Lanza, G. et al. Возбудимость центральной и периферической нервной системы при синдроме беспокойных ног. Сон. Med. 31 , 49–60 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 92.

    Walters, A. S. et al. Синдром беспокойных ног показывает усиление бессимптомного посмертного церебрального микрососудистого заболевания с глиозом. J. Am. Сердце доц. 10 , e019627 (2021 г.).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 93.

    de Paiva, J. P. Q. et al. Сенсомоторные проекции белого вещества и тяжесть заболевания при первичном синдроме беспокойных ног / Болезнь Уиллиса – Экбома: мультимодальный анализ DTI. Сон. Med. 73 , 106–116 (2020).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 94.

    Kocar, T. D., Müller, H.-P. И Кассубек, Дж. Дифференциальная функциональная связь в таламических и дофаминергических путях при синдроме беспокойных ног: метаанализ. Ther. Adv. Neurol. Disord. 13 , 1756286420941670 (2020).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Stefani, A. et al. Мультимодальная магнитно-резонансная томография выявляет изменения сенсомоторных цепей при синдроме беспокойных ног. Спящий режим 42 , zsz171 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 96.

    Tuovinen, N. et al. Функциональная связность и топология у пациентов с синдромом беспокойных ног: исследование функциональной магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя с контролем случая. евро. J. Neurol. 28 , 448–458 (2021).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 97.

    Гупта Р., Ульфберг Дж., Аллен Р. П. и Гоэль Д. Высокая распространенность синдрома беспокойных ног / болезни Уиллиса Экбома (RLS / WED) среди людей, живущих на большой высоте в Индийских Гималаях. Сон. Med. 35 , 7–11 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 98.

    Кастильо, П. Р., Каплан, Дж., Лин, С.-К., Фредриксон, П. А. и Маховальд, М. В. Распространенность синдрома беспокойных ног среди коренных жителей Южной Америки, проживающих в прибрежных и горных районах. Mayo Clin. Proc. 81 , 1345–1347 (2006).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 99.

    Стефани А., Хайдбредер А., Хакнер Х., Буртшер М. и Хёгль Б. Влияние большой высоты на периодические движения ног во время сна у людей с синдромом беспокойных ног и здорового контроля: пилотное исследование. Сон. Med. 29 , 88–89 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 100.

    Sevim, S. et al. Неожиданно низкая распространенность и необычные характеристики СБН в Мерсине, Турция. Неврология 61 , 1562–1569 (2003).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 101.

    Sun, S. et al.Связь между двигательным возбуждением ног и депрессией у китайских мужчин, живущих на большой высоте: посредническая роль бессонницы. Сон. Дыхание. Schlaf Atm. 25 , 979–987 (2021).

    Артикул Google ученый

  • 102.

    Будхираджа Р., Сиддики Т. А. и Куан С. Ф. Нарушения сна при хронической обструктивной болезни легких: этиология, влияние и лечение. J. Clin. Спать. Med. 11 , 259–270 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 103.

    Салминен А. В., Римпиля В. и Поло О. Периферическая гипоксия при синдроме беспокойных ног (болезнь Уиллиса – Экбома). Неврология 82 , 1856–1861 (2014). Это исследование показало корреляцию периферической гипоксии с появлением и тяжестью симптомов СБН, которая была устранена агонистом дофамина .

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 104.

    Окамура Т., Ямадзаки М. и Тода Н. Реакции на дофамин изолированных вен человека и обезьяны по сравнению с ответами артерий. J. Pharmacol. Exp. Ther. 258 , 275–279 (1991).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 105.

    Ларссон, Б. В., Кади, Ф., Ульфберг, Дж. И Аулин, К. П. Морфология скелетных мышц у пациентов с синдромом беспокойных ног. евро. Neurol. 58 , 133–137 (2007).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 106.

    Волин-Ларссон, Б., Ульфберг, Дж., Аулин, К. П. и Кади, Ф. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в скелетных мышцах пациентов с нарушениями сна. Мышечный нерв 40 , 556–561 (2009).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 107.

    Yeh, W.-L., Lu, D.-Y., Lin, C.-J., Liou, H.-C. & Fu, W.-M. Ингибирование индуцированного гипоксией увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера с помощью YC-1 за счет антагонизма накопления HIF-1α и экспрессии VEGF. Мол. Pharmacol. 72 , 440–449 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 108.

    Мишо, М., Шабли, А., Лавин, Г. и Монплезир, Дж. Беспокойство рук у пациентов с синдромом беспокойных ног. Мов.Disord. 15 , 289–293 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 109.

    Winkelmann, J. et al. Клиническая характеристика и частота наследственного синдрома беспокойных ног в популяции 300 пациентов. Сон 23 , 597–602 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 110.

    Bassetti, C.Л., Мауэрхофер, Д., Гуггер, М., Матис, Дж. И Хесс, К. В. Синдром беспокойных ног: клиническое исследование 55 пациентов. евро. Neurol. 45 , 67–74 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 111.

    Hening, W. A. ​​et al. Циркадный ритм двигательного возбужденного состояния и сенсорные симптомы при идиопатическом синдроме беспокойных ног. Сон 22 , 901–912 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 112.

    Michaud, M. et al. Циркадный ритм синдрома беспокойных ног: взаимосвязь с биологическими маркерами. Ann. Neurol. 55 , 372–380 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 113.

    Trenkwalder, C. et al. Циркадный ритм периодических движений конечностей и сенсорные симптомы синдрома беспокойных ног. Мов. Disord. 14 , 102–110 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 114.

    Montplaisir, J. et al. Клинические, полисомнографические и генетические характеристики синдрома беспокойных ног: исследование 133 пациентов, которым поставлен диагноз по новым стандартным критериям. Мов. Disord. 12 , 61–65 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 115.

    Ulfberg, J. et al. Коморбидность синдрома беспокойных ног среди взрослого населения Швеции. Сон. Med. 8 , 768–772 (2007).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 116.

    Аллен, Р. П., Стилман, П. и Майерс, А. Дж. Синдром беспокойных ног, диагностированный врачом у большой выборки пациентов первичной медицинской помощи в Западной Европе: распространенность и характеристики. Сон.Med. 11 , 31–37 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 117.

    Garcia-Borreguero, D. et al. Долгосрочное лечение синдрома беспокойных ног / болезнь Уиллиса – Экбома: руководящие принципы, основанные на фактических данных, и клинические согласованные рекомендации по передовой практике: отчет Международной исследовательской группы по синдрому беспокойных ног. Сон. Med. 14 , 675–684 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 118.

    Гамальдо, К., Бенбрук, А. Р., Аллен, Р. П., Огантимейн, О. и Эрли, К. Дж. Оценка дневной бдительности у людей с синдромом беспокойных ног (СБН) по сравнению с контрольной группой с ограниченным сном. Сон. Med. 10 , 134–138 (2009).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 119.

    Walters, A. S. et al. Валидация шкалы оценки синдрома беспокойных ног Международной группы по изучению синдрома беспокойных ног. Сон. Med. 4 , 121–132 (2003). В этом исследовании была утверждена шкала, наиболее часто используемая для количественной оценки и мониторинга степени тяжести СБН .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 120.

    Sharon, D. et al. Валидация самоуправляемой версии шкалы оценки степени тяжести Международной группы по изучению синдрома беспокойных ног — sIRLS. Сон. Med. 54 , 94–100 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 121.

    Mizuno, S., Mihara, T., Miyaoka, T., Inagaki, T. & Horiguchi, J. Уровни железа, ферритина и трансферрина в спинномозговой жидкости при синдроме беспокойных ног. J. Sleep. Res. 14 , 43–47 (2005).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 122.

    Гарсия-Мало, К.и другие. Количественная транскраниальная сонография черной субстанции как предиктор терапевтического ответа на внутривенную терапию железом при синдроме беспокойных ног. Сон. Med. 66 , 123–129 (2020).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 123.

    Iber, C. et al. Руководство AASM по оценке сна и связанных с ним событий: правила, терминология и технические спецификации (Американская академия медицины сна, 2021).

  • 124.

    Ferri, R. et al. Стандарты Всемирной ассоциации медицины сна (WASM) 2016 года для регистрации и оценки движений ног в полисомнограммах, разработанные совместной рабочей группой Международной и Европейской исследовательских групп по синдрому беспокойных ног (IRLSSG и EURLSSG). Сон. Med. 26 , 86–95 (2016). Это самые последние, обновленные и основанные на данных критерии оценки для PLMS .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 125.

    Haba-Rubio, J. et al. Клиническое значение периодических движений конечностей во время сна: исследование HypnoLaus. Сон. Med. 41 , 45–50 (2018). Это одно из крупнейших когортных исследований PLMS среди населения в целом .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 126.

    Ferri, R. et al. Компьютерное определение ночной двигательной активности ног у пациентов с синдромом беспокойных ног и периодическими движениями ног во сне. Сон 28 , 998–1004 (2005).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 127.

    Manconi, M. et al. Диссоциация периодических движений ногами от возбуждений при синдроме беспокойных ног. Ann. Neurol. 71 , 834–844 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 128.

    Hein, M., Lanquart, J.-P., Hubain, P. & Loas, G. Риск резистентной гипертензии, связанной с синдромом беспокойных ног и периодическими движениями конечностей во время сна: исследование с участием 673 пролеченных гипертоников. Сон. Med. 63 , 46–56 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 129.

    Chenini, S. et al. Повышенное падение артериального давления при синдроме беспокойных ног с ротиготином: рандомизированное исследование. Мов. Дисорд . 35 , 2164–2173 (2020). Это было первое исследование, показавшее, что ротиготин увеличивал процентное соотношение дипперов артериального давления у пациентов с RLS .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 130.

    Дурмер, Дж. С. и Кураиши, Г. Х. Синдром беспокойных ног, периодические движения ног и расстройство периодических движений конечностей у детей. Pediatr.Clin. North Am. 58 , 591–620 (2011).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 131.

    Picchietti, D. L. et al. Диагностические критерии синдрома беспокойных ног у детей: обновленная информация Международной исследовательской группы по синдрому беспокойных ног. Сон. Med. 14 , 1253–1259 (2013). В этой статье представлены конкретные диагностические критерии для педиатрического RLS .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 132.

    Бега, Д. и Малкани, Р. Альтернативное лечение синдрома беспокойных ног: обзор доказательств в отношении вмешательств разума и тела, изменения образа жизни и нейтрацевтиков. Сон. Med. 17 , 99–105 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 133.

    Lettieri, C.J. & Eliasson, A.H. Пневматические компрессионные устройства являются эффективным средством лечения синдрома беспокойных ног: проспективное, рандомизированное, двойное слепое, фиктивно-контролируемое исследование. Сундук 135 , 74–80 (2009).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 134.

    Silber, M.H. et al. Лечение синдрома беспокойных ног: обновленный алгоритм. Mayo Clin. Proc. 96 , 1921–1937 (2021).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 135.

    Пататанян, Э.& Claborn, M.K. Синдром беспокойных ног, вызванный лекарствами. Ann. Фармакотер. 52 , 662–672 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 136.

    Allen, R.P. et al. Основанные на фактах и ​​согласованные клинические рекомендации по лечению железом синдрома беспокойных ног / болезни Уиллиса – Экбома у взрослых и детей: отчет рабочей группы IRLSSG. Сон. Med. 41 , 27–44 (2018). В этих согласованных руководящих принципах представлены показания и инструкции по добавлению пероральных или внутривенных препаратов железа пациентам с RLS .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 137.

    Акпинар С. Лечение синдрома беспокойных ног с помощью леводопы и бенсеразида. Arch. Neurol. 39 , 739 (1982).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 138.

    Manconi, M. et al. Предпочтительные агонисты дофамина D2 или D3 при синдроме беспокойных ног. Неврология 77 , 110–117 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 139.

    Winkelman, J. W. et al. Краткое изложение практического руководства: лечение синдрома беспокойных ног у взрослых: отчет подкомитета по разработке, распространению и внедрению рекомендаций Американской академии неврологии. Неврология 87 , 2585–2593 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 140.

    Bayard, S., Langenier, M. C. & Dauvilliers, Y. Принятие решений, поиск вознаграждения и терапия агонистами дофамина при синдроме беспокойных ног. Сон 36 , 1501–1507 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 141.

    Möller, J.C. et al. «Сонные приступы» у пациентов с болезнью Паркинсона. Побочный эффект неэрголиновых агонистов дофамина или классовый эффект агонистов дофамина? Nervenarzt 71 , 670–676 (2000).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 142.

    Zintzaras, E. et al. Рандомизированные испытания агонистов дофамина при синдроме беспокойных ног: систематический обзор, оценка качества и метаанализ. Clin. Ther. 32 , 221–237 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 143.

    Oertel, W. et al. Долгосрочная безопасность и эффективность трансдермального пластыря с ротиготином при умеренном и тяжелом идиопатическом синдроме беспокойных ног: 5-летнее открытое расширенное исследование. Ланцет нейрол. 10 , 710–720 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 144.

    Dauvilliers, Y. et al. Ротиготин при синдроме беспокойных ног, связанном с гемодиализом: рандомизированное контролируемое исследование. г. J. Kidney Dis. 68 , 434–443 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 145.

    Lipford, M. C. и Silber, M. H. Долгосрочное использование прамипексола при лечении синдрома беспокойных ног. Сон. Med. 13 , 1280–1285 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 146.

    Mitterling, T. et al. Естественное течение синдрома беспокойных ног / болезнь Уиллиса – Экбома: длительное наблюдение большой клинической когорты. Сон. Med. 16 , 1252–1258 (2015). Это основное долгосрочное терапевтическое сравнение агониста дофамина и α 2 δ лиганда .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 147.

    Allen, R.P. et al. Увеличение синдрома беспокойных ног (СБН), связанное с использованием агониста дофамина и леводопы в выборке из сообщества. Сон. Med. 12 , 431–439 (2011). Эта статья показывает распространенность дофаминергической аугментации в США и то, как мало из этих случаев выявляются их врачами .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 148.

    Högl, B.и другие. Эффективность и усиление в течение 6 месяцев двойного слепого приема прамипексола при синдроме беспокойных ног. Сон. Med. 12 , 351–360 (2011).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 149.

    Гарсия-Боррегеро, Д., Кано-Пумарега, И. и Маруланда, Р. Лечение неэффективности лечения при синдроме беспокойных ног (болезнь Уиллиса – Экбома). Сон. Med. Ред. 41 , 50–60 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 150.

    Аллен Р. П. и Эрли К. Дж. Усиление синдрома беспокойных ног с помощью карбидопы / леводопы. Сон 19 , 205–213 (1996). Это первое исследование, описывающее феномен увеличения в выборке пациентов с СБН, получавших карбидопа / леводопа .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 151.

    Allen, R.P. et al. Сравнение прегабалина с прамипексолом при синдроме беспокойных ног. N. Engl. J. Med. 370 , 621–631 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 152.

    Ваннер, В., Гарсия Мало, К., Ромеро, С., Кано-Пумарега, И., Гарсия-Боррегеро, Д. Варианты недофаминергического и дофаминергического лечения синдрома беспокойных ног. Adv. Pharmacol.Сан. Диего, Калифорния, 84 , 187–205 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 153.

    Garcia-Borreguero, D. et al. Рекомендации по лечению первой линии синдрома беспокойных ног / болезни Уиллиса – Экбома, профилактике и лечению дофаминергической аугментации: объединенная рабочая группа IRLSSG, EURLSSG и RLS-Foundation. Сон. Med. 21 , 1–11 (2016). Это самый последний алгоритм профилактики и лечения аугментации .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 154.

    Silber, M.H. et al. Соответствующее применение опиоидов при лечении синдрома рефрактерных беспокойных ног. Mayo Clin. Proc. 93 , 59–67 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 155.

    Trenkwalder, C. et al. Оксикодон-налоксон пролонгированного действия для лечения тяжелого синдрома беспокойных ног после неэффективности предыдущего лечения: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с открытым расширением. Ланцет нейрол. 12 , 1141–1150 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 156.

    Аткинсон, М. Дж. И др. Валидация инструмента оценки качества жизни для синдрома беспокойных ног (RLS-QLI): результаты консорциума национальных экспертов и Фонда RLS. Qual. Life Res. 13 , 679–693 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 157.

    Giannaki, C.D. et al. Синдром беспокойных ног способствует повышенной утомляемости и низкому качеству жизни пациентов, находящихся на гемодиализе. Мир Дж. Нефрол. 6 , 236–242 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 158.

    Fuhs, A. et al. Влияние краткосрочных и долгосрочных вариаций тяжести СБН на воспринимаемое состояние здоровья — COR-исследование. PLoS ONE 9 , e94821 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 159.

    Szentkiralyi, A., Fendrich, K., Hoffmann, W., Happe, S. & Berger, K. Заболеваемость синдромом беспокойных ног в двух популяционных когортных исследованиях в Германии. Сон. Med. 12 , 815–820 (2011).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 160.

    Кутлу Р., Сельчук, Н. Ю., Сайин, С., Кал, О. Синдром беспокойных ног и качество жизни у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Нигер. J. Clin. Практик. 21 , 573–577 (2018).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 161.

    Ataide, M. F., da Cunha-Correia, C. & Petribú, K. C. L. Взаимосвязь между синдромом беспокойных ног и качеством жизни у пациентов с миастенией гравис. евро. Neurol. 81 , 205–208 (2019).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 162.

    Cederberg, K. L.J. et al. Синдром беспокойных ног и качество жизни, связанное со здоровьем, у взрослых с рассеянным склерозом. J. Sleep. Res. 29 , e12880 (2020).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 163.

    Barzegar, M. et al. Сравнение жалоб на сон и качества жизни между пациентами с расстройством спектра оптического нейромиелита (NMOSD) и здоровыми людьми из контрольной группы. Мульт. Склер. Relat. Disord. 32 , 81–87 (2019).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 164.

    Yatsu, S. et al. Распространенность и значение синдрома беспокойных ног у пациентов с ишемической болезнью сердца. г. J. Cardiol. 123 , 1580–1586 (2019).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 165.

    Остаколи, Л.и другие. Синдром беспокойных ног и его связь с тревогой, депрессией и качеством жизни онкологических больных, проходящих химиотерапию. Qual. Life Res. 19 , 531–537 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 166.

    Fereshtehnejad, S.-M., Shafieesabet, M., Shahidi, GA, Delbari, A. & Lökk, J. Синдром беспокойных ног у пациентов с болезнью Паркинсона: сравнительное исследование распространенности, клинических характеристик, качество жизни и статус питания. Acta Neurol. Сканд. 131 , 211–218 (2015).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 167.

    Akbaş, P. & Sözbir,. Ю. Синдром беспокойных ног и качество жизни беременных. Ред. Доц. Med. Бюстгальтеры. 65 , 618–624 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 168.

    Де Вито, К.и другие. Проспективное исследование ожирения, гипертонии, высокого холестерина и риска синдрома беспокойных ног. Мов. Disord. 29 , 1044–1052 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 169.

    Гао, X., Шварцшильд, М. А., Ван, Х. и Ашерио, А. Синдром ожирения и беспокойных ног у мужчин и женщин. Неврология 72 , 1255–1261 (2009).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 170.

    Шлезингер И., Эрих И., Авизохар О., Спречер Э. и Ярницкий Д. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при синдроме беспокойных ног. Мов. Disord. 24 , 1587–1592 (2009).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 171.

    Готлиб, Д. Дж., Сомерс, В. К., Пенджаби, Н. М. и Винкельман, Дж. У. Синдром беспокойных ног и сердечно-сосудистые заболевания: план исследования: ответ. Сон.Med. 36 , 181 (2017).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 172.

    Винкельман, Дж. У., Шахар, Э., Шариф, И. и Готтлиб, Д. Дж. Ассоциация синдрома беспокойных ног и сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании здоровья сердца во сне. Неврология 70 , 35–42 (2008).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 173.

    Batool-Anwar, S.и другие. Синдром беспокойных ног и гипертония у женщин среднего возраста. Гипертония 58 , 791–796 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 174.

    Winter, A.C. et al. Синдром беспокойных ног и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и мужчин: проспективное когортное исследование. BMJ Open 2 , e000866 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 175.

    Пепин, Ж.-Л. и другие. Гипертония и сон: обзор тесных отношений. Сон. Med. Ред. 18 , 509–519 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 176.

    Cholley-Roulleau, M. et al. Синдром беспокойных ног и сердечно-сосудистые заболевания: исследование случай-контроль. PLoS ONE 12 , e0176552 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 177.

    Pennestri, M.-H. и другие. Изменения артериального давления, связанные с периодическими движениями ног во время сна у здоровых людей. Сон. Med. 14 , 555–561 (2013). Это первое исследование, которое продемонстрировало и количественно оценило связь связанных с RLS PLMS с фазовым значительным повышением артериального давления. .

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 178.

    Cassel, W. et al.Значительная связь между повышением систолического и диастолического артериального давления и периодическими движениями конечностей у пациентов с идиопатическим синдромом беспокойных ног. Сон. Med. 17 , 109–120 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 179.

    Winkelman, J. W. Вызванная реакция сердечного ритма на периодические движения ног во время сна. Сон 22 , 575–580 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 180.

    Wing, Y. K., Zhang, J., Ho, C. K. W., Au, C.-T. & Ли, А. М. Периодические движения конечностей во время сна связаны с ночной гипертензией у детей. Сон 33 , 759–765 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 181.

    Гермида, Р.C., Ayala, D. E., Mojón, A. & Fernández, J. R. Затупление относительного снижения артериального давления во время сна увеличивает сердечно-сосудистый риск независимо от уровня артериального давления — парадокс «нормотензивного недиппера». Хронобиол. Int. 30 , 87–98 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 182.

    Chenini, S. et al. Профиль артериального давления и функция эндотелия при синдроме беспокойных ног. Sci. Отчетность 9 , 15933 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 183.

    Boggia, J. et al. Прогностическая точность дневного и ночного амбулаторного артериального давления: когортное исследование. Ланцет 370 , 1219–1229 (2007).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 184.

    Bauer, A. et al. Влияние ротиготина на повышение артериального давления, связанное с PLM, при синдроме беспокойных ног: рандомизированное контролируемое исследование. Неврология 86 , 1785–1793 (2016). Это было первое исследование, предоставившее доказательства класса I того, что у пациентов с RLS ротиготин снижал связанное с PLM повышение систолического артериального давления в ночное время. .

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 185.

    Рубинштейн Р. и др. Оценка функции эндотелия с помощью неинвазивной тонометрии периферических артерий позволяет прогнозировать поздние сердечно-сосудистые побочные эффекты. евро. Сердце J. 31 , 1142–1148 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 186.

    Кох, С. Ю., Ким, М. С., Ли, С. М., Хонг, Дж. М. и Юн, Дж. Х. Нарушение функции эндотелия сосудов у пациентов с синдромом беспокойных ног: новый аспект патофизиологии сосудов. J. Neurol. Sci. 359 , 207–210 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 187.

    Gao, X. et al. Лечение синдрома беспокойных ног было связано с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний: когортное исследование с периодом наблюдения 3,4 года. J. Am. Сердце доц. 10 , e018674 (2021).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 188.

    Типпман-Пайкерт, М., Парк, Дж. Г., Боэв, Б. Ф., Шепард, Дж. У. и Силбер, М. Х. Патологическая склонность к азартным играм у пациентов с синдромом беспокойных ног, получавших дофаминергические агонисты. Неврология 68 , 301–303 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 189.

    Корнелиус, Дж. Р., Типпманн-Пайкерт, М., Слокумб, Н. Л., Фрерихс, К. Ф. и Зильбер, М. Х. Расстройства контроля импульсов с использованием дофаминергических агентов при синдроме беспокойных ног: исследование случай-контроль. Сон 33 , 81–87 (2010).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 190.

    Баярд, С., Ю., Х., Ланженье, М. К., Карландер, Б. и Довилье, Ю. Принятие решений при синдроме беспокойных ног. Мов. Disord. 25 , 2634–2640 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 191.

    Grall-Bronnec, M.и другие. Агонисты дофамина и нарушения контроля над импульсами: сложная ассоциация. Drug Saf. 41 , 19–75 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 192.

    Heim, B. et al. Аугментация и импульсивное поведение при синдроме беспокойных ног: сосуществование или ассоциация? Неврология 87 , 36–40 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 193.

    Mars, N. et al. Полигенные и клинические оценки риска и их влияние на возраст начала и прогноз кардиометаболических заболеваний и распространенных видов рака. Нац. Med. 26 , 549–557 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 194.

    Kapoor, P. M. et al. Комбинированная ассоциация полигенной оценки риска и классических факторов риска с риском рака груди. Дж. Национальное онкологическое учреждение . 113 , 329–337 (2020).

    Артикул CAS PubMed Central Google ученый

  • 195.

    Гарсия-Боррегеро, Д. Дофаминергическая аугментация при синдроме беспокойных ног / Болезнь Уиллиса-Экбома: идентификация и лечение. Сон. Med. Clin. 10 , 287–292 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 196.

    Garcia-Borreguero, D. et al. Снижение реакции на габапентин энакарбил при синдроме беспокойных ног после длительного лечения дофаминергическими препаратами. Сон. Med. 55 , 74–80 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 197.

    Fulda, S. & Wetter, T. C. Где дофамин встречается с опиоидами: метаанализ эффекта плацебо в исследованиях лечения синдрома беспокойных ног. Брейн Дж.Neurol. 131 , 902–917 (2008).

    Артикул Google ученый

  • 198.

    Адил, С. М., Хан, Дж. Л., Паренте, Б. А., Хики, П. и Лад, С. П. Стимуляция спинного мозга при синдроме беспокойных ног: серия случаев и механистическая гипотеза. Стереотакт. Функц. Нейрохирург. 97 , 31–36 (2019).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 199.

    De Vloo, P. et al. Успешная стимуляция спинного мозга при тяжелом синдроме беспокойных ног, рефрактерном к лекарствам. Мов. Disord. 34 , 585–586 (2019).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 200.

    Бирн, Д. А., Соби, К. М., Трахан, Дж., Багай, К. и Уолтерс, А. Стимуляция спинного мозга у пациентов с хронической болью и синдромом беспокойных ног: клинический случай. АА Прак. 13 , 110–113 (2019).

    Артикул Google ученый

  • 201.

    Heide, A.C. et al. Эффекты чрескожной стимуляции спинного мозга постоянным током у пациентов с идиопатическими беспокойными ногами. Мозговая стимуляция. 7 , 636–642 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 202.

    Салминен, А.В., Шандра, Н., Шормаир, Б., Оксле, К. и Винкельманн, Дж. Терапевтическая эффективность талидомида у пациента с резистентным к лечению синдромом беспокойных ног. J. Clin. Спать. Med. 16 , 1815–1817 (2020).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 203.

    Kwatra, V. et al. Дифференциальная диагностика и лечение синдрома беспокойных ног: обзор литературы. Cureus 10 , e3297 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 204.

    Салминен, А.В., Лам Д. и Винкельманн Дж. Роль MEIS1 в синдроме беспокойных ног: от GWAS до функциональных исследований на мышах. Adv. Pharmacol. Сан. Диего, Калифорния, 84 , 175–184 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 205.

    Bouilloux, F. et al. Потеря фактора транскрипции Meis1 предотвращает иннервацию поля-мишени симпатических нейронов и увеличивает предрасположенность к внезапной сердечной смерти. eLife 5 , e11627 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 206.

    Owa, T. et al. Meis1 координирует развитие гранулярных клеток мозжечка, регулируя транскрипцию Pax6, передачу сигналов BMP и деградацию ATOh2. J. Neurosci. 38 , 1277–1294 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 207.

    Ратай-Баниовска, М.и другие. Рецептор ретиноевой кислоты β контролирует развитие проекционных нейронов полосатого тела посредством FGF-зависимых и Meis1-зависимых механизмов. J. Neurosci. 35 , 14467–14475 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 208.

    Spieler, D. et al. Общий интронный вариант, связанный с синдромом беспокойных ног, в Meis1 изменяет функцию энхансера в развивающемся конечном мозге. Genome Res. 24 , 592–603 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 209.

    Уль, Г. Р. и Мартинес, М. Дж. PTPRD: нейробиология, генетика и начальная фармакология плейотропного участника фенотипов мозга. Ann. Акад. Sci. 1451 , 112–129 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 210.

    Drgonova, J. et al. Мышиная модель ассоциаций протеинтирозинфосфатазы D (PTPRD) с синдромом беспокойных ног или болезнью Уиллиса – Экбома и зависимостью: пониженная экспрессия изменяет локомоцию, поведение во сне и обусловленное кокаином предпочтение места. Мол. Med. Camb. Масса 21 , 717–725 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 211.

    Lyu, S. et al. Роль BTBD9 в синдроме полосатого тела и беспокойных ног. eNeuro https://doi.org/10.1523/ENEURO.0277-19.2019 (2019).

  • 212.

    DeAndrade, M. P. et al. Двигательное беспокойство, нарушения сна, температурные сенсорные изменения и повышенные уровни сывороточного железа у мутантных мышей Btbd9 . Hum. Мол. Genet. 21 , 3984–3992 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 213.

    Freeman, A. et al.Фрагментация сна и двигательное беспокойство в модели синдрома беспокойных ног Drosophila . Curr. Биол. 22 , 1142–1148 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 214.

    Catoire, H. et al. Вариант риска MEIS1, связанный с синдромом беспокойных ног, влияет на гомеостаз железа. Ann. Neurol. 70 , 170–175 (2011).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 215.

    Лю С. и др. BTBD9 и дофаминергическая дисфункция в патогенезе синдрома беспокойных ног. Brain Struct. Функц. 225 , 1743–1760 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 216.

    Mondello, S. et al. Поиск новых кандидатов в биомаркеры СБН в крови с помощью протеомного анализа. Нац. Sci. Спать. 13 , 873–883 (2021).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 217.

    García-Borreguero, D. et al. Систематическая оценка аугментации во время лечения ропиниролом при синдроме беспокойных ног (болезнь Уиллиса – Экбома): результаты проспективного многоцентрового исследования в течение 66 недель. Мов. Disord. 27 , 277–283 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 218.

    Oertel, W. H. et al. Годовое открытое исследование безопасности и эффективности трансдермального пластыря ротиготина при умеренном и тяжелом идиопатическом синдроме беспокойных ног. Сон. Med. 9 , 865–873 (2008).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • % PDF-1.4 % 736 0 объект > эндобдж xref 736 193 0000000016 00000 н. 0000005519 00000 п. 0000005755 00000 н. 0000005884 00000 н. 0000005942 00000 н. 0000006547 00000 н. 0000006763 00000 н. 0000006912 00000 н. 0000007128 00000 н. 0000007276 00000 н. 0000007492 00000 н. 0000007641 00000 п. 0000007857 00000 н. 0000008006 00000 н. 0000008178 00000 н. 0000008326 00000 н. 0000008498 00000 п. 0000008646 00000 н. 0000008819 00000 н. 0000008967 00000 н. 0000009140 00000 н. 0000009286 00000 п. 0000009459 00000 н. 0000009605 00000 н. 0000009784 00000 н. 0000009934 00000 н. 0000010072 00000 п. 0000010220 00000 п. 0000010359 00000 п. 0000010505 00000 п. 0000010644 00000 п. 0000010792 00000 п. 0000010929 00000 п. 0000011077 00000 п. 0000011215 00000 п. 0000011363 00000 п. 0000011501 00000 п. 0000011649 00000 п. 0000011788 00000 п. 0000011936 00000 п. 0000012075 00000 п. 0000012223 00000 п. 0000012363 00000 п. 0000012511 00000 п. 0000012651 00000 п. 0000012801 00000 п. 0000012939 00000 п. 0000013087 00000 п. 0000013227 00000 н. 0000013375 00000 п. 0000013517 00000 п. 0000013667 00000 п. 0000013809 00000 п. 0000013957 00000 п. 0000014099 00000 п. 0000014247 00000 п. 0000014389 00000 п. 0000014537 00000 п. 0000014676 00000 п. 0000014826 00000 п. 0000014967 00000 п. 0000015117 00000 п. 0000015259 00000 п. 0000015409 00000 п. 0000015550 00000 п. 0000015700 00000 п. 0000015841 00000 п. 0000015991 00000 п. 0000016133 00000 п. 0000016283 00000 п. 0000016425 00000 п. 0000016573 00000 п. 0000016715 00000 п. 0000016865 00000 п. 0000017007 00000 п. 0000017157 00000 п. 0000017299 00000 п. 0000017447 00000 п. 0000017589 00000 п. 0000017737 00000 п. 0000017879 00000 п. 0000018027 00000 п. 0000018169 00000 п. 0000018317 00000 п. 0000018459 00000 п. 0000018607 00000 п. 0000018749 00000 п. 0000018897 00000 п. 0000019039 00000 п. 0000019187 00000 п. 0000019329 00000 п. 0000019477 00000 п. 0000019619 00000 п. 0000019767 00000 п. 0000019923 00000 п. 0000020070 00000 н. 0000020222 00000 н. 0000020371 00000 п. 0000020783 00000 п. 0000021006 00000 п. 0000021987 00000 п. 0000022024 00000 н. 0000022127 00000 п. 0000023972 00000 п. 0000026448 00000 н. 0000028935 00000 п. 0000029605 00000 п. 0000030309 00000 п. 0000030481 00000 п. 0000030659 00000 п. 0000030861 00000 п. 0000031360 00000 п. 0000031429 00000 п. 0000031815 00000 п. 0000032231 00000 п. 0000032700 00000 п. 0000035384 00000 п. 0000035569 00000 п. 0000035913 00000 п. 0000036343 00000 п. 0000036692 00000 п. 0000036918 00000 п. 0000037148 00000 п. 0000039915 00000 н. 0000040271 00000 п. 0000042975 00000 п. 0000045740 00000 п. 0000047682 00000 п. 0000047711 00000 п. 0000112179 00000 н. 0000116963 00000 н. 0000120238 00000 п. 0000120587 00000 н. 0000125861 00000 н. 0000127231 00000 н. 0000127333 00000 н. 0000128096 00000 н. 0000128307 00000 н. 0000130815 00000 н. 0000131076 00000 н. 0000131586 00000 н. 0000131760 00000 н. 0000131819 00000 н. 0000132238 00000 н. 0000132435 00000 н. 0000132843 00000 н. 0000133385 00000 н. 0000133517 00000 н. 0000172377 00000 н. 0000172416 00000 н. 0000172962 00000 н. 0000173093 00000 н. 0000186850 00000 н. 0000186889 00000 н. 0000187436 00000 н. 0000187570 00000 н. 0000209848 00000 н. 0000209887 00000 н. 0000210385 00000 п. 0000210482 00000 н. 0000211020 00000 н. 0000211144 00000 н. 0000223507 00000 н. 0000223546 00000 н. 0000224127 00000 н. 0000224180 00000 н. 0000224243 00000 н. 0000224332 00000 н. 0000224438 00000 п. 0000235165 00000 н. 0000235237 00000 п. 0000235496 00000 п. 0000235620 00000 н. 0000235764 00000 н. 0000235917 00000 н. 0000236044 00000 н. 0000236197 00000 н. 0000236342 00000 н. 0000236521 00000 н. 0000236677 00000 н. 0000236907 00000 н. 0000237069 00000 н. 0000237263 00000 н. 0000237399 00000 н. 0000237555 00000 н. 0000237746 00000 н. 0000237905 00000 н. 0000238122 00000 н. 0000238319 00000 п. 0000238476 00000 н. 0000238619 00000 п. 0000238764 00000 н. 0000004156 00000 н. трейлер ] / Назад 806934 >> startxref 0 %% EOF 928 0 объект > поток ч ެ UTe ~ 7 ؈ @ r9 r

    Лечат ли бензо депрессию? — Псих

    Около 50 контролируемых испытаний тестировали бензодиазепины при депрессии, и результаты удивительны.В этом выпуске мы рассмотрим споры вокруг этого исследования и его значение для практики.

    Слушайте выше или откройте в своем магазине подкастов

    От барбитуратов до бензина

    «Нет ничего более мучительного для меланхолика, чем лежать без сна несколько часов ранним утром наедине со своими болезненными мыслями и сильным желанием спокойно спать. Разумный рецепт правильной дозировки правильного лекарства является самым полезным для такого пациента ». Это было из учебника Фрэнка Эйда 1961 года« Распознавание депрессивного пациента », и« правильным лекарством », о котором он говорил, были барбитураты.Вскоре после выхода книги барбитураты были заменены бензодиазепинами, а бензолы позже были вытеснены z-снотворными, по крайней мере, для сна. Звучит как прогресс, но мы не так уж далеки от мира доктора Айда. Все эти препараты являются габаэргическими, и их главное отличие заключается в безопасности, а не в эффективности. Фактически, старые версии, возможно, более эффективны, чем новые габаэргики, которые мы используем сегодня. Но они также были более токсичными и вызывающими привыкание. Барбитураты сами по себе были смертельными при передозировке; в то время как бензо в основном вызывает смерть от передозировки в сочетании с другими наркотиками, такими как опиоиды или алкоголь.Z-гипнотики были с нами с конца 1980-х годов, и мы все еще обсуждаем, приводят ли они к зависимости или серьезным проблемам с передозировкой.

    KELLIE NEWSOME: И несмотря на все эти изменения, габаэргические препараты оставались обычным средством лечения депрессии с 1950-х годов. Они всегда занимали неудобное место. Практикующие используют их, но не совсем принимают; регуляторы отговаривают их; и пациенты ценят их, иногда даже слишком. В этой серии из двух частей мы расскажем об этой неприятной истории, начиная с барбитуратов и бензодиазепинов при депрессии.26 апреля мы продолжим работу со второй частью, в которой исследуем меры по лечению депрессии и тревожных расстройств с помощью z-гипнотиков, в частности эзопиклона.

    КРИС ЭЙКЕН: После книги Айда другой новаторский психофармаколог — Карл Рикельс — выпустил контролируемое исследование, в котором сравнивали фенобарбитал барбитурата, бензодиазепам (то есть валиум) и антидепрессант амитриптилин у 138 пациентов с депрессией. Удивительно, но он не обнаружил разницы в результатах, даже когда стратифицировал пациентов по тревоге.Подобные исследования побудили врачей продолжать использовать габаэргические препараты при депрессии, даже если они не были классифицированы как антидепрессанты.

    Но определение депрессии также менялось в то время, и книга Фрэнка Аида имела к этому прямое отношение. До текста доктора Аида депрессия диагностировалась только в тяжелых случаях меланхолии, и эти пациенты обычно лечились в больнице. Пациентов, которых мы теперь называем депрессивными в амбулаторных условиях, в 1950-х годах чаще называли тревожными или невротиками.Однопроцентников лечили с помощью психоанализа, но большинство американцев — примерно 1 из 10 — и это 1 из 10 американцев, а не 1 из 10 человек с тревожными расстройствами — лечились габэргическими барбитуратами или подобным барбитуратам соединением, которое стал первым психиатром, получившим статус блокбастера: Meprobamate, который продавался под обманчиво безопасным названием среднего класса: Miltown. Именно успех Милтауна побудил к поиску более безопасного габаэргика, который появился в 1960 году как хлордиазепоксид (или либриум), первый бензодиазепин.

    Превращение тревоги в депрессию

    Доктор Айд считал, что многие из этих американцев, которые принимали седативные препараты от своего основного лечащего врача или психиатра, действительно страдали депрессией, и он написал эту книгу, чтобы помочь им распознать и лечить ее. Редко, когда одна книга меняет медицинскую практику, но Айда это удалось с небольшой помощью друга. Merk Pharmaceuticals только что выпустила трициклический антидепрессант амитриптилин (Elavil) в том же году, когда вышла книга Айда, и Айд выступал в качестве консультанта при разработке препарата.Мерк скупила 50 000 экземпляров книги Айда и доставила ее каждому врачу первичной медико-санитарной помощи в стране. Вложения окупились, и вскоре у врачей появилось новое объяснение для измученной, наполовину пустой, обеспокоенной и деморализованной группы пациентов, которые приходили к нам на помощь на протяжении тысячелетий: они были в депрессии.

    Эта стратегия окупилась для Merk, поскольку амитриптилин стал самым продаваемым трициклическим препаратом, хотя он и не был первым запущенным трициклическим препаратом. Но это не совсем положило конец габэргической линии лечения.Бензодиазепины постепенно вытеснили барбитураты, и к 1970-м годам они были так же распространены, как и барбитураты в 1950-х: их принимал каждый десятый американец. Бензо действовали быстрее и лучше переносились, чем антидепрессанты, поэтому многие врачи предпочитали их в более легких случаях депрессии. Некоторые психиатры утверждали, что бензодиазепины следует реклассифицировать как антидепрессанты, в то время как другие возражали, что они не лечат основные симптомы депрессии, и любой терапевтический эффект, который они вызывали, вероятно, был связан с диагностической путаницей депрессии и тревоги, которая происходила повсюду. и все еще продолжается.

    Одним из таких противников был молодой Алан Шацберг, который сегодня более известен как автор двух учебников психофармакологии АПА. В 1978 году доктор Шацберг опубликовал статью в Архиве общей психиатрии, известной сегодня как JAMA Psych, в которой он проанализировал 20 контролируемых испытаний в метааналитической манере. Это было до того, как метаанализ стал популярным, но Шацберг разработал свой собственный метод, классифицирующий каждую статью в зависимости от того, были ли бензиновые препараты лучше, равны или хуже, чем антидепрессанты.В конце концов, бензоколонки чаще оказывались в проигрыше, чем в победителях, а когда они действительно выигрывали, это часто происходило из-за слишком низкой дозы антидепрессанта. Шацберг пришел к выводу, что бензодиазепины способствуют сну и тревожности у пациентов с депрессией, и что когда они действительно улучшают настроение, это обычно является вторичным эффектом их анксиолитических и седативных свойств. Он пришел к выводу, что бензо не нацелены на основные симптомы депрессии, такие как ангедония, низкая мотивация и психомоторная отсталость.

    В большинстве областей это убило бы аргументы, но в психиатрии у идей есть способ изобрести себя заново, как, например, комбинированные таблетки антипсихотика и антидепрессанта, которые были популярны в 1970-х и вновь появились сегодня.Через три года после статьи доктора Шатцберга был выпущен новый вид бензодиазепина — высокоактивный триазолобензодиазепин альпразолам, ксанакс. У этого бензола есть триазольное кольцо, добавленное к его бензодиазепиновой структуре, что, по мнению некоторых, делает их похожими на трициклический антидепрессант, оба препарата имеют бензольные кольца, слитые с другими кольцами.

    Итак, была начата новая серия исследований, на этот раз по тестированию алпразолама при депрессии.

    Алпразолам (ксанакс) и депрессия

    KELLIE NEWSOME: Алпразолам — ксанакс — накопил достаточно контролируемых испытаний при депрессии, чтобы непосвященные могли предположить, что это антидепрессант.Он был использован в качестве монотерапии в 21 рандомизированном контролируемом исследовании с участием 2700 субъектов. В этих исследованиях сравнивали алпразолам с плацебо и / или другим антидепрессантом — обычно трициклическим. Алпразолам обычно действует как антидепрессант не только при тревоге, но иногда и при основных симптомах депрессии. Типичная доза составляла 3 мг в день. Неудивительно, что алпразолам действует быстрее, чем антидепрессанты, и лучше переносится.

    Антидепрессивный потенциал алпразолама получил зеленый свет в двух Кокрановских обзорах — чего довольно сложно достичь — Кокрановская группа настолько консервативна, что обычно приходит к выводу, что нет достаточных доказательств в поддержку того, что мы делаем.И даже доктор Шацберг решился. В последнем издании своего Руководства по психофармакологии он упоминает, что алпразолам — единственный среди бензодиазепинов — оказывает прямое антидепрессивное действие. Алпразолам не одобрен FDA для лечения депрессии, но FDA разрешило маркировку указывать, что алпразолам эффективен при тревоге, связанной с депрессией. С другой стороны, FDA признало, что его антидепрессивное действие может зайти слишком далеко. Алпразолам — это бензо, который чаще всего ассоциируется с маниакальной индукцией в отчетах о случаях, и они также упоминаются во вкладыше к упаковке.

    Хотя большая часть этого исследования бензодепрессии поддерживает алпразолам, некоторые психиатры считают, что его антидепрессивный эффект не уникален и распространяется на все бензолам. Мы поговорили с Джованни Фава, который недавно опубликовал систематический обзор и метаанализ 38 контролируемых испытаний бензо при депрессии, и он не считал, что антидепрессивный эффект уникален для алпразолама. По его анализу, исследование подтвердило и другие бензо, такие как первый бензо: хлордиазепоксид (либриум).Доктор Фава собрал международную команду из 6 психиатров, в том числе Карла Риккельса. Они разрезали данные различными способами, чтобы попытаться понять, какой вид депрессии лучше всего реагирует на бензодиазепины, но ни один из них не поднялся на вершину. Тревожная депрессия с такой же вероятностью отреагировала на бензо, как и на трицикл.

    Однако д-р Фава действительно отметил, что большинство депрессий в литературе по бензо были легкими случаями, и это ограничение согласуется с проблемой, отмеченной другими авторами.Многие пришли к выводу, что бензиновые препараты, включая алпразолам, не действуют так же хорошо при классической меланхолической депрессии, когда пациенты просыпаются рано утром, испытывают чувство вины, низкий аппетит, психомоторные изменения и инертное настроение, отличное от обычной грусти. Меланхолическая депрессия всегда считалась более биологически обоснованной из депрессивных синдромов, и в некотором смысле отсутствие реакции на бензодиазепины подтверждает идею о том, что это действительно уникальный синдром, требующий очень специфического лечения.

    Бензо в депрессии: недостатки

    Но самым большим недостатком всех этих исследований бензодиазепинов является то, что у нас нет долгосрочных исследований бензодиазепинов при депрессии, и есть явные опасения по поводу зависимости, толерантности и абстиненции, не говоря уже о возможности злоупотребления ими. Некоторые психиатры утверждают, что СИОЗС так же плохи, с их собственным синдромом отмены и наводящим на размышления, но не окончательным, свидетельством толерантности. Но давайте внесем ясность: абстинентный синдром от бензозаправки намного хуже и опаснее, а СИОЗС не имеют уличной ценности.

    Обеспокоенность их долгосрочными эффектами и потенциалом злоупотребления, вероятно, объясняет, почему так мало психиатров используют алпразолам в качестве монотерапии при депрессии. Но многие все же используют бензин, когда начинают прием антидепрессанта. Популярная стратегия — начать прием бензо, ожидая, пока подействует антидепрессант, а затем снизить дозу бензо через месяц или два. Существует 10 контролируемых испытаний, оценивающих эту стратегию, и она действительно ускоряет антидепрессивный эффект, но через месяц такое усиление, похоже, уже не имеет значения.

    Самое сложное — избавить пациентов от бензина. Вы действительно должны подготовить их к этому шагу, потому что эти лекарства имеют положительный эффект. Примерно 1 из 10 пациентов с депрессией получает бензо по своему первоначальному рецепту антидепрессанта, и примерно каждый восьмой из них все еще принимает бензо год спустя. Но хотя у этой стратегии есть риски, она, вероятно, помогает пациентам продолжать лечение и переносить любые начальные побочные эффекты антидепрессанта, многие из которых, такие как тошнота, бессонница и беспокойство, улучшаются с помощью бензодиазепинов.Если вы собираетесь это сделать, вероятно, лучше всего подойдет алпразолам, поскольку у него больше всего доказательств, но если вас беспокоит зависимость, вы можете использовать бензо, который действует медленнее и менее полезен, например лоразепам или оксазепам.

    КРИС ЭЙКЕН: Но прежде чем мы подведем итоги — давайте сделаем паузу и вспомним, чему многих из нас учили в медицинской школе: депрессия — известный побочный эффект бензодиазепинов, особенно при длительном применении. Это также проблема с барбитуратами. Депрессия от барбитуратов — одна из причин того, что эти препараты потеряли популярность при эпилепсии.

    Помимо того факта, что эти лекарства обладают седативным действием и замедляют работу ума и тела, бензодиазепин оказывает нежелательное психологическое воздействие. Они притупляют эмоции, хотя можно утверждать, что СИОЗС делают то же самое. Но вот разница: СИОЗС, как правило, улучшают способность точно распознавать эмоциональное выражение на лицах других людей, а бензодиазепины — нет. Мы знаем это из исследований нормальных людей, а также людей с депрессией, принимающих СИОЗС, а в прошлом году мы рассказали о новом исследовании, которое показало, что бензодиазепины ухудшают способность распознавать сердитые лица.Поначалу это может показаться приятным ла-ла-ланд, но представьте, если бы каждый раз, когда вы злили кого-то, вы не могли распознать, что происходит — ваши друзья и возлюбленные могут отмахнуться от вас, как оторвавшиеся от вас, или рассердиться на вашу невосприимчивость. что они взорвутся.

    Бензодиазепины также ухудшают когнитивные функции при длительном применении, и меня особенно беспокоит открытие, что они ухудшают способность решать проблемы, поскольку плохие навыки решения проблем являются одной из основных причин их приема пациентами.Похоже, что они снижают обучаемость во время психотерапии, и возникает вопрос, снижают ли они способность учиться на сложных стрессовых факторах и обрабатывать сложные эмоции по всем направлениям.

    Во второй части этого подкаста мы познакомимся с последней версией истории о габа-депрессии, поскольку исследователи изучали, улучшают ли z-гипнотики бессонные симптомы у пациентов с депрессией, тревогой, шизофренией и болевыми расстройствами. Вы узнаете много одинаковых тем в этом направлении исследований — вопросы о том, является ли польза прямым действием лекарства или косвенным эффектом улучшения сна.Независимо от того, являются ли преимущества краткосрочными или долгосрочными, и противоречивые данные о том, лечат ли z-гипнотики депрессию или вызывают ее.

    Лично я со всем этим нахожусь в неудобном положении. Сегодня мы сказали много хорошего о бензиновых бензинах и указали на множество проблем. Все наши лекарства приносят и пользу, и вред, но мы можем причинить много вреда, если нас соблазнят думать, что определенное психиатрическое лекарство так же полезно, как яблочный пирог, что, если подумать, на самом деле не так. т, что полезно.

    KELLIE NEWSOME: Это неудобная поза, но вы все равно можете многое сделать с этим знанием, каким бы сомнительным оно ни было. Например, вот случай, который я видел на этой неделе. Ко мне обратился 55-летний мужчина с паническим расстройством, который принимал 6 мг алпразолама в день. Это кажется высоким, но на самом деле это нормальная доза для паники. В любом случае, у него все было хорошо, но он читал, что бензоколонки вредны для мозга, и хотел избавиться от этого. Таким образом, за последний год мы постепенно снизили потребление алпразолама.Его паника не вернулась, и он практически свободен от беспокойства, но случилось кое-что еще — он постепенно впадал в депрессию, когда мы снижали дозу. На этом этапе мы могли бы попробовать антидепрессант, но он никогда не переносил их очень хорошо. Так что мы немного повысили его уровень алпразолама, и его депрессия улучшилась.

    Обратите внимание на такую ​​реакцию в своей собственной практике. И хотя мы не рекомендуем длительный прием бензодиазепинов в качестве рутинной терапии депрессии, всегда есть трудно поддающиеся лечению случаи, которые не помогают ни на что другое.

    КРИС ЭЙКЕН: Мы также откровенно не определились с тем, следует ли принимать алпразолам, когда у пациента депрессия, и вам нужно использовать бензо, скажем, для лечения коморбидного панического расстройства. 21 исследование довольно убедительно подтверждает антидепрессивный эффект алпразолама, но есть также причины избегать этого бензо — алпразолам имеет более высокий потенциал злоупотребления, чем другие бензо, более высокий потенциал передозировки при приеме с опиоидами, а его длительность и метаболизм в печени делают его менее эффективным. желательно для пожилых людей и больных с заболеваниями, когда бензо короткого действия, который не метаболизируется через печень, как лоразепам или оксазепам, является лучшим выбором.

    KELLIE NEWSOME: А теперь, на слово дня … Тест N-Back

    Тест N-Back

    КРИС АЙКЕН: Вы когда-нибудь боролись с плотным трактатом по психофармакологии и хотели бы повысить свой IQ на 3 пункта? Это то, что обещает сделать тест N-Back. Теперь, если вы не думаете, что 3 балла звучат не так много, возьмите это у Стива Мартина, у которого самопровозглашенный IQ составляет 142 балла. Вот что комик описывает в своей книге Pure Drivel:

    [цитата Стива Мартина]

    Тест N-Back — это тест рабочей памяти, разработанный в 1950-х годах, но он привлек внимание в 2008 году, когда контролируемое исследование в Proceedings of the National Academy of Sciences обнаружило, что регулярная практика с этим тестом увеличивает IQ жидкости, что измеряет навыки решения проблем и рассуждения.Первоначальная статья подверглась критике за методологические недостатки, но за ней последовали 20 контролируемых исследований, которые в совокупности предполагают, что практика N-back оказывает небольшое, но реальное влияние на интеллект, эквивалентное повышению IQ на 3-4 балла.

    Тест немного похож на карточную игру «Память» или «Концентрация», в которую играют дети, но вместо запоминания карточек вы должны запоминать буквы. Вот как это работает. Кто-то читает или показывает вам серию букв, и каждый раз, когда они читают одну, которая повторяет три буквы назад, вы нажимаете кнопку.Давай попробуем сейчас….

    НОВОСТИ КЕЛЛИ: C J O C Q L C K L

    КРИС АЙКЕН: Чтобы понять это правильно, я должен держать в голове последние три буквы, слушая новые буквы, ища шаблоны и выкидывая старые буквы из своей рабочей памяти по мере поступления новых.

    Сложность можно отрегулировать, потребовав от вас распознавать предметы 2 раза назад, 3 раза назад, 4 раза назад и т. Д. Отсюда и название N-Back.

    Существует также обратный тест двойного N, в котором вам одновременно предлагаются буквы и формы, и вы должны распознать, когда буква или форма повторяют то, что было показано 2 раза назад.Это как играть в две шахматные партии одновременно. Большая часть исследований IQ была проведена именно с этой версией. Мне игра не понравилась, поэтому я решил придерживаться своего прирожденного IQ.

    Тест N-back важен, потому что когнитивный прирост, который он приносит, хотя и небольшой, но поддается обобщению. Другими словами, даже если это всего лишь проверка рабочей памяти, регулярная практика способствует улучшению более широких когнитивных навыков. N-back также обычно используется для проверки рабочей памяти при психических расстройствах, и на следующей неделе в подкасте будет представлено новое приложение, которое позволит вам измерять и отслеживать когнитивные функции у пациентов с помощью 4 хорошо проверенных тестов: задача выбора времени реакции, тест замены символа цифры, тест установления следа и тест n-back.Если хотите попробовать, поищите в Google N-Back. В сети много бесплатных версий.

    Закрытие

    Сегодня первый понедельник месяца, и вы знаете, что это значит — вышел новый выпуск «Карманного психиатра», которым вы можете поделиться со своими пациентами. В сегодняшнем выпуске доктор Грег Сазима учит навыку осознанного дыхания. Следите за нами в твиттере, где доктор Айкен продолжает свой марафон, публикуя по одному исследованию, изменяющему практику, в день. В сегодняшнем исследовании рассматривается, лечит ли изомерный метаболит сертралина / золфота дазотралин СДВГ.

    Если вы хотите зарабатывать CME за эти статьи Carlat, зайдите на наш веб-сайт и используйте промокод PODCAST, чтобы получить скидку 30 долларов на подписку на первый год.

    The Carlat Report работает без рекламы с 2003 года. Что ж, мы включили в этот эпизод две рекламы, но они были предназначены только для исторических целей, и мы заверяем вас, что деньги не переходили из рук в руки. Одним из них было рекламное объявление 1950-х годов об Атараксе под названием The Relaxed Housewife, , а другим было образовательное видео 1970-х годов, призывающее кардиологов прописывать валиум, чтобы помочь своим пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, пройти реабилитацию и заняться физическими упражнениями.

    (PDF) Антагонизм аналептической активности тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH) агентами, усиливающими передачу ГАМК

    148 Психофармакология 52 (1977)

    , однако, была предпринята попытка из-за хорошо задокументированных токсичных побочных эффектов

    этого соединения. В наших руках 75 мг / кг

    AOAA вызвала смертность 33% в течение 60 дождей

    (неопубликованные наблюдения). Окончательное объяснение для

    неполной блокады TRH AOAA дается

    в предыдущих сообщениях о том, что AOAA также ингибирует активность

    глутаматдекарбоксилазы (GAD), фермента

    , который отвечает за синтез GABA

    (Wood and Peesker, 1973), и что недавно синтезированная

    ГАМК может быть изначально более важной для повышения функциональной активности систем ГАМК на

    , чем

    , просто повышая уровень ГАМК в мозге (Wood and

    Peesker, 1973; Collins, 1972).Было высказано предположение, что это начальное ингибирование

    GAD является причиной кон-

    вульсий и смерти, вызванных очень большими дозами

    AOAA (Wood and Peesker, 1973). Эта последняя гипотеза может объяснить случайное открытие в ходе настоящего исследования

    , что 30 мг / кг TRH вводили

    30 дождя, а не 60 дождя, после инъекции 75 мг / кг

    AOAA дает 93 % по сравнению с 33% смертностью

    (неопубликованное наблюдение).Обнаружение того, что введение TRH

    приводит к усиленному высвобождению 3H-

    дофамина (DA) из синаптосом полосатого тела (Horst

    and Spirt, 1974), также согласуется с вышеупомянутой гипотезой. Так как нейроны, несущие ГАМК, происходящие из

    , хвостатое, как сообщается, оказывает тормозящее влияние на нигростриатальные DA нейроны (Roberts, 1974;

    Carlsson, 1975; Hornykiewicz et al., 1976; Dray and

    Straughan, 1976), ингибирование стриато-нигральных

    нейронов ГАМК с помощью TRH вполне может привести к усиленному высвобождению DA

    из-за растормаживания.

    Кроме того, единственным другим соединением, которое, как было установлено,

    очень похоже на характерные поведенческие эффекты

    ТРГ, является интрацистернализированный тубокурарин

    (Cott et al., 1976a). Такие же поведенческие эффекты

    недавно были зарегистрированы у кошек

    , получавших внутрижелудочковые инъекции тубокурарина

    Белеслином и Самарджичем (1976). Другие недавние исследования

    пришли к выводу, что механизм поведенческих стимулирующих эффектов

    тубокурарина внутрижелудочкового введения

    обусловлен антагонизмом ГАМК к рецептору

    ГАМК (Hill et al., 1973; McKenzie и

    Viik, 1974).

    Кроме того, во многих сообщениях указывается присутствие

    значительных количеств TRH в нервных окончаниях головного мозга

    вне гипотамуса, особенно недавнее открытие

    H6kfelt et al. (1975) TRH в ядре. Накопление

    bens предполагает, что эндогенный TRH может быть вовлечен

    в нормальную модуляцию двигательной активности.

    высокие концентрации ГАМК в базальных ганглиях

    (Fahn, 1976), таким образом, делают анатомически возможным для

    этих систем взаимодействовать, как предполагают настоящие результаты

    .Исследования, разработанные для определения эффектов экзогенно вводимого

    TRH на метаболизм ГАМК

    , показали бы правдоподобие этой гипотезы.

    Благодарности.

    Это исследование поддержано грантом No. 4247,

    04P-4932 и 04R-4790K от Шведского совета медицинских исследований

    . Мы в долгу перед Abbott Laboratories, North Chicago,

    Illinois, за щедрые поставки TRH и перед Ciba-Geigy, M61ndal,

    Sweden, за поставку баклофена.

    СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

    Агаджанян Г.К., Рот Р.Х .: Индуцированное γ-гидроксибутиратом увеличение уровня дофамина в головном мозге

    : локализация с помощью флуоресцентной микроскопии

    копий. J. Pharmacol. опыт Ther. 175, 131-138 (1970)

    And6n, N. E., Stock, G.: Ингибирующее действие гамма-оксимасляной кислоты

    и гамма-аминомасляной кислоты на дофаминовые клетки в черной субстанции

    . Арка Наунин-Шмидеберг. Pharmacol. 279,

    89-92 (1973)

    And6n, N.Э., Вахтель, Х.: Биохимические эффекты баклофена (/ Lpara-

    хлорфенил-ГАМК) на дофамин и норадреналин в

    головном мозге крысы. Acta Pharmacol. (Kbh.) 40, 310-320 (1977)

    Белеслин, Д.Б., Самарджич, Р .: Неспособность вегетативной и центральной нервной системы

    блокировать нервную систему противодействовать поведению грус-

    Эффекты тубокурарина, вводимого внутрижелудочково в

    кошки в сознании. J. Pharm. Pharmacol. 28, 519 (1976)

    Бриз, Г.Р., Купер, Б. Р., Прейндж, А. Дж., Котт, Дж. М., Липтон,

    М. А.: Взаимодействие тиреотропин-рилизинг-гормона с

    лекарствами центрального действия. В: Ось щитовидной железы, наркотики и поведение,

    A. J. Prange, ed., Pp. 115-127. Нью-Йорк: Raven Press 1974a

    Бриз, Г. Р., Котт, Дж. М., Купер, Б. Р., Прейндж, А. Дж., Липтон,

    М. А.: Антагонизм этанольного наркоза гормоном

    , высвобождающим тиреотропин. Life Sci. 14, 1053-1063 (1974b)

    Бриз, Г.R., Cott, JM, Cooper, BR, Prange, AJ, Lipton,

    MA, Plotnikoff, NP: Влияние тиреотропин-высвобождающего гор-

    мона (TRH) на действие пентобарбитала и других препаратов центрального действия. . J. Pharmacol. опыт Ther. 193, 11-22 (1975)

    Браун, М., Вейл, У .: Влияние гипо-

    таламических пептидов на центральную нервную систему. Эндокринология

    96,

    1333-1336 (1975)

    Карлссон, А.: Фармакологический подход к шизофрении.В:

    Шизофрения: биологические и физиологические перспективы, Г.

    Усдин, изд., Стр. 102-124. Нью-Йорк: Brunner / Mazel Pub. 1975

    Кон, М. Л.: Циклический АМФ, тиреотропин-рилизинг-фактор и сома-

    тостатин: ключевые факторы в регулировании продолжительности наркоза.

    В: Молекулярные механизмы анестезии, прогресс в анестезиологии

    лог, Vol. 1, Б. Р. Финк, изд., Стр. 485-500. Нью-Йорк: Raven

    Press 1975

    Collins, G.G. S.: ГАМК-2-оксоглутарат трансаминаза, глутамат

    декарбоксилаза и период полужизни ГАМК в различных областях мозга крыс

    . Biochem. Pharmacol. 21, 2849-2858 (1972)

    Котт, Дж. М., Бриз, Г. Р., Купер, Б. Р., Барлоу, Т. С., Прейндж,

    ,

    А. Дж., Младший: Исследование механизма восстановления

    этанольного сна с помощью тиреотропного высвобождения. гормон (3-RH). J.

    Pharmacol. опыт Ther. 196, 594-604 (1976a)

    Котт, Дж.М., Карлссон, А., Энгель, Дж., Линдквист, М.: Подавление стимуляции опорно-двигательного аппарата, вызванной

    этанолом, с помощью препаратов, подобных ГАМК.

    Арка Наунин-Шмидеберг. Pharmacol. 295, 203 -. 209

    (1976b)

    Curtis, DR, Game, CJA, Johnston, GAR, McCul ~ ch, R.

    M.: Центральные эффекты fl — (- p-хлорфенил) -7 -аминомасляная кислота.

    Brain Res. ’70, 493-499 (1974)

    Дэвис Дж., Уоткинс Дж. К. Действие фенил-ГАМК производных

    на нейроны коры головного мозга кошек.Brain Res. 70,

    501 — 505 (1974)

    Дрей А., Страуган Д. У.: Синаптические механизмы в веществе

    nigra. J. Pharm. Pharmacol. 28, 400-405 (1976)

    Fahn, S.: Исследования регионального распределения ГАМК и других пута-

    нейромедиаторов и их ферментов.


    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    *
    *