Вход в личный кабинет | Регистрация
Избранное (0) Список сравнения (0)
Ваши покупки:
0 товаров на 0 Р
Итого: 0 Р Купить

Пептиды ghrp: GHRP-2 5мг (1флакон) купить в Москве по цене 635 руб.

Содержание

Преимущества использования GHRP 6 в спорте

Ни для кого не секрет, что спорт высоких достижений, в том числе и бодибилдинг профессионального уровня, требует высоких показателей в самом широком смысле слова. Зачастую для их повышения используют стероиды, так как результат достигается быстро. И если любители в большинстве своем используют более-менее щадящие курсы, то профи могут создавать себе жутчайшие компоты, восстановление от которых требует длительного времени. То есть между результатом и здоровьем приоритет отдается результату. Но в последнее время многие начинают использовать пептиды, такие как GHRP 6 – стимулятор выработки гормона роста.

Возможно, с точки зрения скорости набора массы пептидный препарат GHRP 6, впрочем, как и другие пептиды, не самый быстрый вариант, но результат остается надолго. То есть отсутствует феномен отката. При его использовании улучшаются сон и аппетит. Происходит повышение выносливости, мышечной массы, силовых показателей (незначительно). Хорошо сжигается жир. Пептид способствует общему омоложению, улучшая состояние кожи и волос. На печень оказывается защитное влияние. Он способствует укреплению костной ткани и в целом улучшает состояние иммунной системы.

Отличительной особенностью GHRP 6 является то, что он стимулирует выработку собственного гормона роста, а не он вводится непосредственно. Пик концентрации ГР (а это может превышать нормальный фон в 4-6, а то и в 8 раз) припадает примерно на 30-ую минуту после инъекции, а потом на протяжении четырех часов снижается до нормы. Следует сказать, что у большинства атлетов (все зависит от индивидуальных особенностей) примерно на 4-16 неделе начинается привыкание, и результаты будут не так заметны. Поэтому целесообразно делать перерывы, даже исходя из финансовой составляющей. Чтобы продлить курс, пептид используют с CJC 1295. Это считается «классикой». Для достижения лучших результатов, применяется сочетание с GHRP 2. В теории, такой микс способен повысить результаты в 2 раза, хотя на самом деле данная цифра не нашли подтверждения. Среди «союзников» GHRP 6 можно выделить инсулин (+40% эффективности), аргинин (+10-20%).

Если останавливаться на побочных эффектах, то тут можно «разочаровать». Ни одно из исследований не выявило никаких! GHRP 6 назначают детям. Единственно, с чем можно столкнуться, – жжение в месте укола, которое быстро проходит. Хотя некоторые включают голову и выдают умозаключения, мол раз это имеет отношение к гормону роста, то и побочки должны быть соответствующими. Но наука говорит обратное.

Те, кто пробовал этот пептид, отзываются о нем крайне положительно, хотя некоторым и не нравится, для достижения результата нужно больше времени, а значит прилагать больше усилий. Знающие бодибилдеры рекомендуют GHRP 6 для использования в сугубо личных целях. Это даст и результат, и сохранит здоровье.

GHRP 2 5 мг. - Отзывы, состав, применение, цена от 290 р .

Только оригинальный Nanox! Проверяется по коду на сайте производителя!

 

GHRP 2 - обзор, описание, как принимать:

 

GHRP 2 пептид
 преимущества:
  • Способствует эффективному наращиванию мышечной массы с одновременным активным сжиганием жировой прослойки
  • Нормализует аппетит, укрепляет костную ткань, способствует регенерации тканей, блокирует развитие остеопороза, других проблем с костями.
  • Оказывает на организм общеукрепляющее, омолаживающее действие.
  • Наполняет организм энергией, значительно сокращая время на восстановление после интенсивных умственных, физических нагрузок.

Цель приема:
  • Повысить эффективность тренировок, направленных на снижение уровня жировой прослойки, максимального увеличения мускулов.
  • Ускорить процесс восстановления после интенсивных нагрузок, болезней, травм.
  • Активизировать естественный метаболизм, укрепить иммунитет, устранить хроническую усталость.

 

GHRP 2 для набора мышечной массы

 

Пептид, стимулирующий функции гипофиза GHRP 2 от Nanox, попадая в организм, быстро проникает сквозь слизистые оболочки. Он активизирует выработку соматропина, тем самым увеличвая рост мышечной массы. А так и дополнительных свойств: снижает уровень холестерина в крови, укрепляет костную ткань, снижает количество жировой ткани. Пептид улучшает аппетит, внешний вид кожи, обладает антибактериальным действием.

 

Препарат абсолютно безопасен для здоровья, если применять его в дозе не более 600 мкг/сут. Помимо основной функции прироста мышечной массы, он улучшает качество сна, общее состояние, способствует укреплению ногтей, волос, устранению морщин. Пептид повышает концентрацию гормона роста в организме, при этом не оказывает влияние на естественный гормональный фон. Он быстро усваивается организмом, не оказывая побочных эффектов, не снижая скорость метаболизма.

 

 

Форма требует включения в браузере Javascript.

GHRP 2 как принимать:

Пептид можно применять несколькими способами. Чаще всего это внутримышечные инъекции. Дозировка препарата составляет 1-2 мкг из расчета на 1 кг веса. 

Флакон 5000 мкг. Одна порция в среднем составляет составляет 150 мкг.

Не рекомендуется принимать более 600мкг препарата в сутки.

 ВНИМАНИЕ! При приобретении пептида, мы полностью проинструктируем вас по дозировками и применению. Скажем как получить максимальный результат от того или иного пептида.

 

 

Частые вопросы про GHRP 2:

Вопрос: Это ААС(Анаболический\Андрогенный Стероид)?

 Ответ: Нет, это пептидный препарат, не обладающий побочными эффектами ААС, легальный на территории РФ и не относящийся к ААС.

Вопрос: Сколько можно набрать за курс?
 Ответ: В зависимости от вашего режима питания и тренировок. Средние показатели 5-10 кг мышечной массы за курс.

Вопрос: Длительность курса?
 Ответ: 4-12 недель, после перерыв месяц минимум.

Вопрос: Требуется ли ПКТ?
 Ответ: Нет, продукт безвредный и ПКТ не требует.

Вопрос: Нужна поддержка на курсе?

 Ответ: Нет, пептид абсолютно безопасен для здоровья и не оказывает отрицательного воздействия на организм, поддержка не требуется.

Вопрос: Правда, что улучшается аппетит при приеме?
 Ответ: Да, пептид стимулирует выработку грелина, который повышает аппетит.

Вопрос: Как проверить подлинность?
 Ответ: На оригинальность можно проверить по чек коду внутри упаковки, который вводится на официальном сайте Nanox.

Вопрос: С чем лучше сочетать данный препарат?
 Ответ: С другими пептидами стимулирущими рост мышечной массы и силы. Например, CJC, MGF, Ipamorelin и другие.

 

Остались вопросы? Обращайтесь за бесплатной консультацией к нашим специалистам!

GHRP 2 как принимать:

 

Пептид вначале нужно развести водой для инъекций.

Инсулиновым шприцом набираете (из бутылька бактериальной воды) 2 мл жидкости и вводите иглу в резиновую пробку пептида и выкачиваете 2 мл. жидкости в ампулу, после взболтать потихоньку и оставить на 30 минут при комнатной температуре растворятся. После можно начинать прием и хранить после приема в холодильнике!

 

Чаще всего это внутримышечные инъекции. Дозировка препарата составляет 1-2 мкг из расчета на 1 кг веса. Принимается от 2-3 уколов в день в зависимости от дозировки.

Флакон 5000 мкг. Одна порция в среднем составляет составляет 150 мкг.

GHRP-6 (ГХРП). Nanox. Цена за одну ампулу

Описание GHRP-6 (ГХРП) 5мг. Nanox. Цена за 1 шт.:

GHRP-6 — относится к ряду наиболее известных пептидов, универсальное средство, позволяющее набирать сухую мышечную массу и оказывать эффективное жиросжигания. Согласно со своими свойствами он чрезвычайно похож на GHRP-2, но, в отличии от него, не провоцирует повышение аппетита, из-за чего идеально подходит для тех, кто заинтересован в снижении процента жира и прорисовке фактурного рельефа.

 

Описание 

 

GHRP-6 — пептид, в основе которого лежит 6 аминокислот, расположенных в определенной последовательности. Препарат разработан специально для стимуляции выработки гормона роста (ГР) в случае его дефицита. Таким образом, его употребление позволяет спортсменам и атлетам наращивать мышечную массу без увеличения жировой прослойки, а также опираясь на нее еще и успешно снижать вес, прогрессировать в выносливости и силе. 

 

По сравнению с иными аналогами GHRP-6 не влияет на центр выработки специального компонента — грелина, за счет чего не воздействует и на аппетит. Это позволяет считать этот пептид одним из лучших в бодибилдинге средств для сушки тела без потерь объемов мышц. Как и иные пептиды GHRP-группы, он эффективно стимулирует омоложение организма, улучшает состояние кожи и волос, укрепляет иммунитет, кости и суставы.

 

Оказывается эффективным и при антивозрастной терапии. Подкожные инъекции, через получаса после приема, резко увеличивают в крови концентрацию гормона роста, которая затем медленно (в течение 4х часов) и постепенно снижается до исходных показателей. Поэтому лучше принимать GHRP-6 3 раза в день. Это позволит  поддерживать высокий уровень ГР в крови.  

 

Курс приема: применение, дозировка, как разводить

 

Пептид GHRP-6 необходимо принимать в виде инъекций внутримышечно или подкожно. Самыми распространенными являются подкожные инъекции в живот — 6-8 см от пупка.

 

• Рекомендовано придерживаться такого режима приема: по 1 мкг из расчета на 1 кг веса, 3 в день.

• Между инъекциями должен быть интервал — около 4х часов.

• Если суточная доза в 3 мкг на один кг веса превышена, это никак не сказывается на продуктивности выработки дополнительного ГР. Доза менее 2мкг на 1кг веса в день не способна привести к желаемым результатам.

• Чтобы достичь устойчивый результат курс приема должен быть оптимальной продолжительности в 6-8 недель минимум. 

• Чтобы сделать инъекцию, сперва необходимо растворить пептид в бактерицидной или стерильной или воде (бактерицидная позволит хранить пептид практически месяц).

• На одну ампулу для удобства дозировки используют 2мл воды.

• В итоге — 2500мкг препарата на 1мл для флакона в 5мг или же в 2 раза больше — 5000мкг  GHRP-6 на 1 мл для флакона, объемом 10 мг.

• Применение инсулинового шприца объемом 1мл (с сотней делений) позволит сделать процедуру дозирования удобной. 

• Пептид в сухом виде или же готовый раствор хранить следует в холодильнике при температурных показателях 2-8 °C.

 

Отзывы, опыт применения

 

Самой эффективной считается комбинация GHRP-6 с пептидами CJC-1295 with DAC или PEG-MGF. Синергетический эффект улучшит результат аж на 30-50%, что, между тем, позволит еще и сэкономить средства.

 

Побочные эффекты и противопоказания

 

Применение рекомендуемых доз пептида не выявило серьезных побочных эффектов. 
 

Как рассчитать дозировку пептидов на инсулиновом шприце?

Теперь поговорим о том, как разводить пептиды. Сразу скажу, что обычной дозировкой служит 1-3 мкг на кг веса человека, то есть если вы весите 100 кг, то ваша максимальная доза 300 мкг за один укол одного вида пептида, при условии что пептид употребляется соло. 
Алгоритм расчета дозировки пептидов : 
Рассмотрим на примере ghrp 2, во флаконе которого находится 5 мг действующего вещества.
1. Наливаем внутрь флакончика 2 мл воды для инъекций.
2. Можно составить пропорцию 2 мл = 5 мг. Переводим единицы измерения 200 единиц = 5 000 мкг. 
3. Напомним что 100 едиинц равно целому инсулиновому шприцу, в который помещается 1 мл. 

4. Из пропорции 200 единиц = 5 000 мкг, вычисляем, что 1 единица равняется 25 мкг действующего вещества. 

Перед тем, как купить GHRP, необходимо побывать на консультации у врача, посоветоваться с тренером и диетологом. Они помогут вам определиться с оптимальной дозировкой.

GHRP 6: курс приема

Принимая решение купить GHRP 6, спортсмен делает шаг навстречу построению подкачанной, профессиональной формы. Пептид является стимулятором гормона роста, который помогает быстро нарастить мышечную массу и сжечь подкожный жир.

GHRP 6 похож на GHRP 2, но главным отличием между средствами является мощность. Второй пептид является более мощным препаратом и интенсивнее влияет на концентрацию кортизола и пролактина в организме. Пептиды довольно часто используются в комплексе, что дает возможность достигать наибольшей выработки гормона роста.

Преимущества

Прием препарата помогает добиться следующих результатов:

  • повышения выносливости на тренировках;
  • роста мышечной массы;
  • уменьшения содержания подкожного жира;
  • положительного воздействия на иммунитет;
  • укрепления костей;
  • рельефности тела;
  • защиты печени;
  • омолаживающего эффекта;
  • улучшения аппетита;
  • противовоспалительного эффекта.

Прием пептида

Наиболее оптимальной дозой считается 1 мкг на килограмм массы тела. При введении более слабой дозы необходимый эффект будет менее выражен. Важно заметить, что увеличение дозы пептида не приносит значительного повышения выработки гормона роста. По этой причине отклоняться от заданной оптимальной дозы не рекомендуется. При желании увеличить дозу GHRP 6 с 1 мкг до 2 мкг секреция гормона роста будет отличаться всего на 20 %.

Средство вводится под кожу три раза в день, как правило, после тренировки, за 20 минут до еды и сна. Исследования показали, что привыкание организма к пептиду наблюдается уже через 5–16 недель в зависимости от особенностей иммунной системы. Толерантность приводит к снижению эффективности препарата. Для максимального эффекта и не пустой траты финансов рекомендуется не превышать продолжительность курса в 4–8 недель, а после стоит сделать паузу на пару недель.

Исследования введения препарата показали, что максимальная концентрация гормона роста достигается в течение получаса после введения пептида и за последующие три часа после инъекции приходит в норму.

Приготовление и хранение

Важным фактором является правильное приготовление раствора. Флакон с препаратом стоит остудить до комнатной температуры, затем развести с необходимым количеством воды и хорошо размешать (не трясти). Полученный раствор является стабильным и это не зависит от типа растворителя. Срок хранения такого раствора составляет до 35 дней в холодильнике.

Побочные эффекты не были выявлены. Единственным фактором является небольшое жжение в месте укола, которое довольно быстро проходит.

Купить GHRP 6 можно в любом спортивном магазине, который занимается спортивной фармакологией. Важно обращать внимание на наличие инструкции, это свидетельствует о подлинности данного препарата. Не стоит гнаться за меньшей ценой, так как можно попасть на подделки препарата, которые могут навредить организму. В специализированных магазинах консультанты смогут помочь выбрать пептид и проконсультируют по правилам его приема.

Релизинг-пептиды гормона роста (GHRPs) и цитопротекторные свойства – «Russian Peptide»

Введение

Семейство пептидных гормонов роста (GH), обладающих широкими цитопротекторными, т.е., защищающими клетки, свойствами было обнаружено американским эндокринологом Сирилом Бауэрсом. GHRP-6 (His-DTrp-Ala-Trp-DPhe-Lys-Nh3) – первый синтетический пептид, который in vitro и in vivo вызывал дозозависимое высвобождение GH. Позже были синтезированы и изучены путем клинических исследований гептапептид GHRP-1 и два других гексапептида – GHRP-2 и гексарелин. Члены семейства GH-высвобождающих пептидов (GHRP) различаются по их способности предотвращать гибель клеток и вызывать восстановление критических функций сердца при ишемии или реперфузии. Так начало формироваться новое поколение перспективных кардиопротекторов, связывающих эндокринологию и кардиологию. Взаимосвязь GH с инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1) и ее тонкие изменения при таких заболеваниях, как дилатационная кардиомиопатия и дисфункции левого желудочка (ДЛЖ), может лежать в основе потенциального применения GHRP для облегчения патологических состояний сердца. Однако ранее исследователи не предполагали, что GHRP-опосредованные кардиотропные и цитопротективные эффекты превосходят те, которые проявляются при введении GH в организм, и что GHRP оказывают свое фармакологическое действия через GH-независимые пути, которые, очевидно, представляют собой еще один поворотный момент в истории разработки кардиопротекторов.

Достигнутые успехи и опыт, накопленный за годы работы с этими синтетическими GHRP, постепенно привели к открытию грелина, 28-аминокислотного гормона с GH-высвобождающим действием, секретируемого клетками желудка, со стимулирующими аппетит, кардио- и цитопротекторными эффектами. GHRP-6 – пептид с небольшим молекулярным весом, эффективный при пероральном приеме, стабильный и относительно недорогой. Внутривенное введение GHRP-6 оказалось безопасным во время клинический испытаний на здоровых добровольцах. Доказательство отсутствия фармакологического взаимодействия in vivo между пептидом и известным сердечно-сосудистым препаратом метопрололом также имеет значение для фармакологического позиционирования GHRP-6. В течение многих лет GHRP-6 был платформой для экспериментальной работы; ученые обращают особое внимание на разработку гексарелина и GHRP-2. Цель данного обзора –предложить краткую информацию в исторической перспективе о наиболее важных достижениях фармакологии по применению синтетических GHRP (GHRP-6, GHRP-2 и гексарелин). Все эти агенты способствовали открытию новых функций и механизмов, связанных с выживанием, старением и смертью клеток. Обзор основан на информации из электронных базах данных PubMed/MEDLINE с 1980 года, включая оригинальные исследовательские и обзорные статьи.

Изменение положения GHRP в фармакологии

Несмотря на мощную и воспроизводимую активность GHRP по высвобождению GH, их клиническое использование в качестве перорально активных стимуляторов роста и анаболических противовозрастных препаратов еще предстоит подтвердить. Энтузиазм ранних лет по отношению к GHRP как альтернативы заместительной терапии GH снизился после их открытия. Тем не менее, образование рецепторов GHRP различными клетками, возможно, способствовало усилению применения этих пептидов в сердечно-сосудистом аспекте. Специфическое связывание меченного 125I-Tyr-Ala-гексарелина наблюдалось в сердечно-сосудистой системе человека, причем самые высокие уровни связывания были обнаружены в желудочках, а также в предсердиях, аорте, коронарных и сонной артерии, эндокарде и полой вене. В других экспериментах на клетках сердца H9c2 было обнаружено связывание GHRP, специфичное для кардиомиоцитов, наряду с мощным подавлением гибели клеток. Первоначально был исследован рецептор, секретирующий гормон роста типа 1a (GHSR1a), который был обнаружен в изолированных кардиомиоцитах человека, миокарде и образцы аорты. Недавно было показано, что GHSR1a является своего рода «рецептором с беспорядочными связями», вовлеченным во многие системы и модели поведения: вознаграждение, питание и память, что делает его привлекательной фармакологической мишенью. Спустя 18 лет, синтетический GHRP гексарелин был признан лигандом другого белка, CD36 – рецептор-ловушка, который экспрессируется в различных тканях, включая моноциты/макрофаги и эндотелиальную микрососудистую сеть. Было показано, что активация CD36 гексарелином в перфузированных (способ подведения и пропускания через сосудистую систему) сердцах повышает коронарное перфузионное давление в зависимости от дозы. Наоборот, этот эффект отсутствовал в сердцах мышей с выключенным геном CD36 и сердцах гипертонических крыс, генетически дефицитных по CD36. Таким образом, в настоящее время принято считать, что фармакологическое действие GHRP-6, GHRP-2 и гексарелина опосредуют два подтипа рецепторов сердца.

Доказательства кардиопротективного действия

После того, как Браунвальд предположил, что степень и тяжесть повреждения ткани не предопределены в начале ишемии и могут быть изменены с помощью терапевтических манипуляций, была оценена важность ограничения развития повреждений миокарда. Несколько лет назад группа экспертов Национального института здоровья (NIH, США) пришла к выводу, что кардиозащита находится на перепутье, поскольку подходы за последние 30 лет к выявлению кардиопротективной терапии оказались неутешительны. Это может быть связано с тем фактом, что вещества-кандидаты исследовали по отношению к единичному событию патогенного каскада множественных повреждений миокарда.

Ишемия/реперфузионное повреждение миокарда включает многочисленные молекулярные и биохимические механизмы, каждый из которых достаточно вреден для органа, механические характеристики которого зависят от стабильности ионной и электрической помп. Окислительный стресс, внутриклеточная кальциевая перегрузка, изменения pH, митохондриальная дисфункция, воспаление и избыточное выделение нейрогормонов являются частью интерактивного и самосохраняющегося каскада повреждения миокарда. Данные, полученные за годы экспериментального скрининга синтетических GHRP, позволяют предположить, что каждый член этого семейства пептидов способен одновременно противодействовать различным вредным воздействиям при ишемии миокарда. Экспериментальные исследования 1997 года доказали, что гексарелин может обратить вспять сердечную дисфункцию у животных с дефицитом GH. Результаты, полученные ex vivo и in vivo сходятся к тому, что гексарелин глобально улучшает функцию ЛЖ даже в постишемических сценариях. Эти эксперименты показали, что защитная активность в отношении секреции не зависит от какой-либо дальнейшей стимуляции, вызванной соматотропной функцией. В 1998 году ученые показали, что гексарелин предохраняет от постишемической дисфункции желудочков в сердцах старых самцов крыс. GHRP обеспечивали поразительную защиту сердца от временной остановки сердца при реперфузии, улучшали давление и объемы желудочков и снижали концентрацию CK в перфузате как ex vivo, так и in vivo. Также, они поддержали идею, что защита, обеспечиваемая пептидом, вероятно, обусловлена ​​прямым кардиотропным действием, которое оказалось намного более сильным, чем вызванное введением GH в параллельной контрольной группе. В 1999 году был принят протокол, позволяющий установить, оказывает ли гексарелин не-GH-опосредованное защитное действие на сердце. Исследователи показали, что гексарелин ослабляет повреждение при ишемии/реперфузии и предотвращает повышение конечного диастолического давления ЛЖ, коронарного перфузионного давления, реактивности коронарной сосудистой сети на ангиотензин II и высвобождение креатинкиназы у животных с удаленным гипофизом. Эти три эксперимента определили кардиозащитную способность GHRP. В 1999 году семи взрослым пациентам с дефицитом гормона роста и недостаточностью ЛЖ назначили гексарелин. Реакция GH на гексарелин оказалась незначительной. Кроме того, введение гексарелина увеличивало фракцию выброса левого желудочка без изменения уровня катехоламинов, среднего артериального давления или сердечного выброса. Впервые было показано, что острое введение гексарелина вызывает положительный эффект на изменение силы сокращения сердца у людей (инотропный эффект), и который не зависит от GH и опосредуется специфическими рецепторами миокарда на пептид, вызывающий секрецию GH. Последующее исследование, включавшее введение гексарелина здоровым добровольцам и пациентам с дефицитом GH и больным с тяжелой ишемической дилатационной кардиомиопатией подтвердили, что острое введение гексарелина оказывает GH-независимый положительный инотропный эффект, вероятно, опосредованный специфическими рецепторами миокарда GHRP. Эта же группа ученых впоследствии оценила влияние на работу сердца острого введения гексарелина (2,0 мкг/кг, в/в) на пациентах, перенесших шунтирование, по сравнению с пациентами, получающими GH-высвобождающий гормон, рекомбинантный человеческий гормон роста или плацебо. Исследование показало, что острое введение гексарелина улучшало работу сердца без какого-либо значительного изменения системного сосудистого сопротивления и вызывало снижение заклинивающего давления и, что важно, эти кардиотропные эффекты не были вызваны другими вмешательствами. Эти исследования на людях шли параллельно экспериментальному прогрессу фундаментальной науки, который продемонстрировал, что гексарелин усиливает пролиферацию кардиомиоцитов H9c2 в зависимости от дозы. Поскольку это были эксперименты in vitro, то они полностью исключали потенциальное вмешательство системы GH и четко указывали на прямое связывание GHRP с мембранами клеток сердца. Исследователи продемонстрировали, что 14 дней предварительной обработки с помощью GHRP-2, но не GH, селективно защищают изолированное сердце кролика от постишемической диастолической дисфункции и оглушения миокарда.

На хомяках с дилатационной кардиомиопатией и прогрессирующей дилатацией ЛЖ, с истончением стенки ЛЖ, систолической дисфункцией ЛЖ и снижением продолжительности жизни было показано, что GHRP-2 и GHRP-6 улучшали все нарушенные параметры желудочков и уменьшали прогрессирование болезни. Также  было изучено потенциальное влияние GHRP-6 на крысиной модели дилатационной кардиомиопатии/сердечной недостаточности, вызванной доксорубицином (DX). Одновременное введение GHRP-6 осуществляли для изучения его потенциального профилактического воздействия до остановки сердечной функции. В рамках длительного воздействия DX, одновременное введение GHRP-6 полностью предотвратило нарушение функции сердца. Этот эффект значительно увеличил выживаемость животных. Аналогичные результаты с функциональным восстановлением сердечной мышцы до физиологического уровня и ослаблением системных повреждений и, следовательно, снижением показателей смертности крыс, были получены в схеме терапевтического введения. В экспериментальной модели DX-индуцированного повреждения сердца GHRP-6 дополнительно ослаблял различные внесердечные повреждения, наблюдаемые в почечных канальцах, бронхоальвеолярных эпителиальных структурах и паренхиме печени. Эти данные были дополнительно подтверждены с использованием биомодели дилатационной кардиомиопатии на хомяках, где GHRP-2 с помощью антиоксидантного механизма уменьшал прогрессирование ремоделирования ЛЖ, дисфункцию и последующий фиброз миокарда. Вышеупомянутое улучшение миокардиального фиброзного процесса раскрывает дополнительный потенциал использования GHRP. Хроническое применение гексарелина у крыс со спонтанной гипертонией, в дополнение к уменьшению желудочковой гипертрофии, диастолической дисфункции и высокого кровяного давления, значительно снижало сердечный фиброз за счет уменьшения отложения интерстициального и периваскулярного коллагена миокарда и содержания гидроксипролина в миокарде. Обработка гексарелином увеличивала активность матриксной металлопротеиназы и уменьшала экспрессию мРНК тканевого ингибитора металлопротеиназы в миокарде. Потенциальная антифибротическая активность GHRP-6 была изучена на животных моделях цирроза печени и гипертрофических рубцов. Было обнаружено, что GHRP-6 снижает экспрессию TGF-β1 и фактора роста соединительной ткани (CTGF), приводя к резкому снижению накопления коллагена и других белков внеклеточного матрикса. Оригинальный отчет группы из Merck Research Laboratories от 2003 года впервые продемонстрировал, что хроническое лечение с GHRP-6 (21 день) предотвращает внезапную смерть на модели дилатационной кардиомиопатии у собак и острого инфаркта миокарда (ОИМ). Показатели смертности для групп, получавших плацебо или GH, составляли около 50%. Хотя авторы не уточняют механизм, лежащий в основе 100% выживаемости в группе, где применяли GHRP-6, предполагается усиление местной компенсаторной функции миокарда в неишемической зоне. Это может быть подтверждено, по крайней мере – частично, тем фактом, что кардиотропные эффекты, проявляемые GHRP-1, GHRP-2, GHRP-6 и гексарелином в кардиомиоцитах и ​​изолированных, денервированных, перфузированных сердцах, опосредованы повышением притока Ca2+ через электрически управляемый кальциевый канал, что транслируется в положительный инотропный ответ без хронотропного действия, т.е. изменения частоты ритмических сокращений. Более поздние данные подтверждают способность гексарелина и других пептидов, которые связывают и активируют GHS-R1a, контролировать потенциал сердечной деятельности и снижать гибель кардиомиоцитов. Наблюдался временный инотропный эффект, около 15 минут, как у здоровых, так и у перенесших инфаркт кроликов после однократного внутривенного болюсного введения GHRP-6 (400 мкг/кг). Эхокардиография показала увеличение фракции выброса левого желудочка и фракции укорочения на 15–20%. Более поздние исследования на изолированных мышиных сердцах, перенесших периоды ишемии и реперфузии, подтверждают, что предварительная или последующая обработки гексарелином предотвращала внутриклеточные нарушения в переносе Ca+2. Другие исследования на миоцитах желудочка взрослых крыс подтвердили положительный инотропный ответ, вызванный гексарелином и другими пептидами, которые связывают GHS-R1a.

В 2005 году ученые исследовали модель ОИМ у свиней. GHRP-6 предохранил ишемический миокард от гибели на более чем 70% его площади, что сопровождалось усилением сигнальных путей выживания, уменьшением распространения активных форм кислорода, маркеров воспаления и сохранением антиоксидантной защиты. Эти антиоксидантные и противовоспалительные свойства были также проявлены GHRP-2 на мышах. Кроме того, в культивируемых клетках гладкой мускулатуры аорты GHRP-2 предотвращал образование пероксидов, подавлял рецептор IGF-1 и активацию гибели клеток. Гексарелин, действуя на CD36, увеличивает экспрессию множества генов, участвующих в мобилизации жирных кислот в адипоцитах, в направлении митохондриального окислительного фосфорилирования, и многие из этих активированных генов являются известными мишенями PPARγ. В соответствии с этим, электронная микроскопия обработанных гексарелином адипоцитов отражает высокоорганизованное образование крист, которое охватывает всю ширину митохондрий, с сопутствующим повышением активности цитохромоксидазы. Хотя этот каскад передачи сигналов и активации до тех пор не был описан для клеток миокарда, потенциальное существование этих фосфорилирующих и митохондриогенных механизмов в сердце и потенциальная амплификация с помощью лигандов GHRP могут, в конечном итоге, способствовать спасению миокарда во время критических периодов ишемии. В более свежем исследовании на модели инфаркта миокарда, направленном на изучение того, может ли лечение гексарелином компенсировать дефицит грелина у мышей, нокаутированных по грелину, было показано, что смертность в течение двух недель была значительно ниже в группах, получавших гексарелин (6,7%) и грелин (14,3%), чем в контрольной группе (50%). Кроме того, гексарелин был более эффективным, чем грелин. В экстракардиальных моделях атрофии поперечно-полосатых мышц GHRP-2 оказывал сильное миопротекторное действие, предположительно, через прямую агонистическую стимуляцию GHS-R1a. Таким образом, вероятно, что кардиопротективные эффекты GHRP в сценариях дилатационной кардиомиопатии могут быть каким-то образом опосредованы трофическим или анаболическим механизмами. Новый синтетический конъюгат GHRP-6-биотин в экспериментах на культивируемых миобластах показал индукцию экспрессии миогенных белков и уровня IGF-1. Практическое применение конъюгата GHRP-6-биотин может включать уменьшение саркопении и/или кахексии сердца.

Экстракардиальные цитопротекторные эффекты GHRP

Данные, содержащиеся в базе PubMed, свидетельствуют о том, что цитопротекторные эффекты синтетический пептидов GHRP гораздо менее изучены на клетках, находящихся вне сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, результаты исследований согласуются с широким цитопротекторным воздействием, уменьшением воспаления, предотвращением некроза и гибели клеток в различных органах. Несколько лет назад группа ученых изучила цитопротекторные эффекты профилактического введения GHRP-6 в печеночной ткани и в других дистальных органах (т. е., легкие, почки и тонкая кишка). Гистологические и биохимические результаты позволили сделать вывод, что фармакологическое применение GHRP-6 ослабило ишемическое/реперфузионное повреждение печени. Помимо респираторного дистресс-синдрома, были значительно снижены легочные изменения, трансмуральный инфаркт кишечника и острый тубулярный некроз в почках. Эти результаты впервые показали системный цитопротекторный эффект GHRP-6, что свидетельствует о его потенциальной эффективности для контроля воспалительного ответа, связанного с острой ишемией/реперфузией и шоком, который в конечном итоге приводит к повреждению нескольких органов. Цитопротекция, вызванная обработкой GHRP-6, также была связана с ослаблением образования АФК и сохранением резервов антиоксидантной защиты. Гистологический анализ, показывающий активность миелопероксидазы, показал явный противовоспалительный эффект, индуцированный GHRP-6, в печени и отдаленных органах. Более того, было показано, что молекулярный механизм, опосредующий действие пептида GHRP-6, участвует в клеточной выживаемости. Ученые исследовали на крысах потенциальное противовоспалительное воздействие GHRP-2 на липополисахариды (LPS). Введение GHRP-2 ослабляло влияние LPS на повышение циркулирующих уровней трансаминаз, нитритов/нитратов и фактора некроза опухоли (TNF-α) благодаря непосредственному взаимодействию с непаренхимными клетками печени. Экзогенное введение этих двух синтетических GHRP, по-видимому, играет мощную гепатозащитную роль, ослабляя воспалительный ответ, управляемый печеночными резидентными макрофагами. Еще ряд работ документирует преимущества 15-дневных инъекций GHRP-2 (100 мкг/кг) у крыс с артритом – такое лечение уменьшило внешние симптомы артрита и уровни интерлейкина 6 (IL-6) в кровообращении, как и высвобождение нитритов / нитратов из перитонеальных макрофагов in vitro. Этот эксперимент экстраполировал противовоспалительные свойства GHRP-2 на неэпителиальный орган и снова показал прямое взаимодействие с грелиновым рецептором иммунных клеток. Эффекты были приписаны грелину, действующему путем ингибирования воспалительного ответа через AKT1-активируемый путь с сопутствующим снижение активности миелопероксидазы, скорости гибели клеток и окислительного стресса. Все эти данные свидетельствуют о том, что GHRP оказывают положительный эффект, непосредственно защищая эпителиальные клетки паренхиматозных органов и одновременно модулируя величину воспалительного ответа путем прямого взаимодействия с рецепторами иммунных клеток. Недавнее исследование превосходно показало механистические основы того, как GHRP-6 предотвращает повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное различными формами стресса. Данные демонстрируют, что защитное действие GHRP-6 на стресс-индуцированное повреждение слизистой оболочки желудка каким-то образом опосредовано периферическим подавлением эффекта блуждающего нерва на желудок, включая секрецию желудочной кислоты. Эти результаты открывают возможность использовать GHRP-6 для предотвращения острых трофических язв Курлинга. Кроме того, GHRP-6 является отличным препаратом для комбинирования с другими молекулами (то есть фактором роста эпидермиса – EGF), потому что их действия достигают своего рода синергизма, полезного для нацеливания на ключевые точки сложных патофизиологических процессов, и, таким образом, для усиления процессов восстановления тканей. Группа исследователей обнаружила на животных моделях, что сочетание GHRP-6 и EGF является перспективным терапевтическим подходом для уменьшения поражений, вызываемых рассеянным склерозом, патологии периферических аксонов, и ишемии головного мозга. Они продемонстрировали, что во всех случаях комбинированное действие GHRP-6 и EGF связано с лучшим результатом как в клинической, так и в патологической областях. Наконец, синтетические GHRP открывают возможность для лечения угрожающего синдрома анорексии-кахексии на поздней стадии рака. Хотя механистические основы этого синдрома до конца не изучены, он представляет собой серьезное препятствие для проведения курса химиотерапии. В модели противораковой химиотерапии на грызунах введение GHRP-2 увеличивало аппетит и прием пищи, как и среднее время выживания, что, безусловно, предполагает способность GHRP-2 улучшить качество жизни онкопациентов. Эти данные могут также побудить к дальнейшим исследованиям в поисках потенциального применения GHRP для противодействия катаболическим состояниям при длительных заболеваниях, инвазивных операций, тяжелых ожоговых травм и пр.

Заключение

Разработка лекарственных препаратов – это область, в которой встречаются и разочарования, и достижения. GHRP оказались фармакологически активными агентами, которые, по-видимому, наделены большим разнообразием полезных свойств, что делает их перспективными с точки зрения медицины. GHRP могут стимулировать несколько видов клеток и одновременно запускать разные сигнальные пути. Информация, собранная до сих пор, является фрагментарной, что затрудняет раскрытие фактов, лежащих в основе их биологических эффектов. Тем не менее, вполне очевидно, что эти молекулы обладают способностью восстанавливать жизненно важные пути и физиологию органелл. Помимо возможности улучшать выживание разнообразных клеток и тканей при неблагоприятных воздействиях, члены семейства GHRP стимулируют анаболизм, предотвращая катаболизм и саркопению. Несмотря на все эти фармакологические преимущества и то, что GHRP обладают широким профилем безопасности, их клиническое изучение не было стабильным, что в течение многих лет было фактором сдерживания их окончательного внедрения в кардиологию и интенсивную терапию. Между тем, в клинической практике для защиты органов и тканей, подверженных ишемии и другим смертельно опасным поражениям, требуются новые лекарства и терапевтические стратегии.

По материалам обзора Berlanga-Acosta, J., Abreu-Cruz, A., Barco Herrera, D.G.-d., Mendoza-Marí, Y., Rodríguez-Ulloa, A., García-Ojalvo, A., Falcón-Cama, V., Hernández-Bernal, F., Beichen, Q., Guillén-Nieto, G., Synthetic Growth Hormone-Releasing Peptides (GHRPs): A Historical Appraisal of the Evidences Supporting Their Cytoprotective Effects. Clinical Medicine Insights: Cardiology, 2017. 11: p. 1179546817694558. DOI: 10.1177/1179546817694558.

Пептид GHRP-2 - стимулятор выработки собственного гормона роста

Уникальные пептиды GHRP 2 — это стимулятор собственного гормона роста (ГР) соматропина. Продукт оказывает умеренный эффект на организм, вызывая чувство голода после укола. Пептиды GHRP 2 оказывают положительное влияние на организм, в отличие от вредных анаболических стероидов. Так же с данным товаром Вы можете ознакомится у нас на сайте - https://canadapeptides.com.ua/peptidy/canada-peptides-ghrp-2-ghrp-2-5-mg

Свойства и принцип действия

GHRP 2 состоит из 6-ти различных аминокислот, которые последовательно соединены между собой. Эффективность данного препарата доказана клиническим путем. Пептид активно стимулирует гипофиз, что вызывает поднятие соматропина более чем в 10 раз. Препарат является одним из самых мощных средств для поднятия собственного ГР. Особенностью именно этого пептида является то что, он поступает в кровь, минуя печень. Он взаимодействует с рецепторами гипофиза, гипоталамуса. Кроме этого, он влияет на грелин, который является гормоном стимулирующим потребление пищи, что приводит к такому эффекту, как усиление аппетита. Такой голод может оказаться полезным, особенно для тех кто работает в спортзале на «массу». Для тех, кто хочет просушить жировую прослойку и добиться лучшего рельефа этот пептид все-таки не рекомендуется. В данном случае, лучше обратить внимание на GHRP 6.

Применение и эффект

Для оптимального эффекта, рекомендуется делать инъекции GHRP 2 от двух до трех раз в сутки. Минимальная дозировка составляет: 1 мкг на 1 кг массы тела. Можно ставить 2 мкг, но обычно, хватает и одного, так как даже такой метод увеличивает секрецию соматропина в два раза. Увеличенная доза дает более сильный эффект, но применять ее необходимо не более чем двух месяцев, потом сделать месячный перерыв. Обычный курс применения препарата — 2-3 месяца. Для получения больших объемов лучше всего пройти несколько курсов с перерывами. Пептиды действуют медленнее, чем анаболики, зато набранная масса не уходит, а сохраняется. К тому же, GHRP 2 не имеет побочных эффектов, которыми так славятся стероиды. Следует помнить, что данный препарат увеличивает секрецию естественного ГР, а не доставляет его в организм извне, как синтетический гормон роста, который стоит во много раз дороже. Кроме этого, цена на ghrp 2 позволяет применять препарат дольше и проводить долгие курсы.

Кроме стимуляции ГР, препарат обладает такими эффектами:

  • уменьшает уровень «вредного» холестерина;
  • укрепляет кости;
  • омолаживает кожу;
  • уменьшает воспаления.

Из этого следует, что пептид отлично подойдет для для тяжелых, изнурительных тренировок. т. к. поможет быстрее и качественней восстановиться. В онлайн-магазине CanadaPeptides можно купить GHPR 2 по приемлемой цене.

GHRP 6 или GHRP-2 соло. Первое знакомство с пептидами.

Как принимать пептид GHRP-6 или GHRP-2 ?

Во многих источниках говорится о том, что оптимальной дозировкой пептида ghrp является 1-2 мкг на кг веса. То есть если человек весит 50 кг, то для него 50-100 мкг действующего вещества пептида будет более чем достаточно, для 100 кг спортсмена - 100-200 мкг.

На наш взгляд, при сольном использовании GHRP допустимо завышать дозировку до 2 мкг на 1 кг, а иногда даже до трех. Так как всегда возможно погрешности в ту или иную сторону. Поэтому 80 кг человеку, пользователю пептида можно ставить 200 мкг GHRP 6 за один прием и три раза в сутки, или например 50 кг атлету до 150 мкг, трижды в день.

200 мкг GHRP-6 на инсулиновом шприце. Флакон разбавлялся 2 мл

Готовится пептид стандартным образом. Для применения нам потребуется один флакон с пептидом, инсулиновый и обычный шприцы, а так же растворитель - подходит практически любой аптечный растворитель, мы рекомендуем лидокаин, так как он имеет самые высокие сроки хранения.

Потом просто набираем в обычный шприц 2 мл лидокаина, воды для инъекций или любого растворителя, снимаем пластиковую крышку пептида и через резиновую пробку растворяем действующее вещество.

Раствор должен получиться кристально чистым, однако если вы используете GHRP-2 допускается наличие хлопьев и не полностью растворённых мелких частиц. Это никак не влияет на качество.

С чем связано увеличение дозировки GHRP 6 ?

Во первых каждый человек индивидуален, поэтому, что может подходить одному не подойдет другому. Так 100 кг человек, может хорошо прочувствовать 100 мкг ghrp за раз, и прогрессировать, а 80 кг не понять, работает ли на нем 100-150 мкг ghrp или нет. Так если вы не чувствуете аппетита после укола, и не испытываете легкого жара, то можно попробовать увеличить дозировку. Если это не помогло, то желательно сделать анализ СТГ, который наверняка покажет вам, с чем вы имеете дело. Так же рекомендуется завышать дозировку GHRP-6 в некоторых случаях, так как при использовании слишком низкого количества действующего вещества, флакон остаётся в растворенном виде очень долго - более недели, что может постепенно приводить к ухудшению качества используемого пептида. Поэтому "золотой серединой" для GHRP-6 является используемая в этом курсе дозировка, то есть 200 мкг трижды в день. Напомним, что принимать пептид нужно 3 раза в день, примерно с одинаковыми временными интервалами от шести до восьми часов. Как вариант : за 30 минут до завтрака, до обеда в часов 15, а так же перед сном или после тренировки.

Инъекции GHRP выполняются в область жировой складки. Многие возрозят и скажут, что у них нет такой складки, так как имеют достаточно подтянутую фигуру. Но это не так, складка есть всегда если сделать защип кожи рукой. Допускаются инъекции и в другие части тела. И даже внутримышечное введение.

Если вы захотите проверить работу пептида GHRP-6, то соблюдайте алгоритм:

1. Место сдачи - любая лаборатория Инвитро. Именно здесь самые точные анализы

2. Укол делается утром, на голодный желудок. За сутки желательно исключить физические нагрузки.

3. Анализ должен быть сдан в течении 25-35 минут, после выполнения инъекции GHRP, именно в этом время наступает пик его действия.

Результат СТГ после укола 200 мкг GHRP. Выше нормы - значит, пептид работает

Как правильно принимать курс GHRP?

Выше мы уже практически доскольно рассказали как правильно принимать готовый курс пептидов на массу. Но, как говорится : "Повторение - мать учения", поэтому закрепим инструкцию ещё раз, так как это является очень важным моментом, чтобы получить нужный эффект. Если ваш вес до 100 кг, то рекомендуемая дозировка будет составлять 200 мкг за один прием. Значит соответственно, суточная - 600 мкг. При таком использовании GHRP-6 флакон будет полностью успевать израсходоваться, до того как испортится. Так как вы наверняка знаете, что после растворения пептида водой, сроки его жизни идут уже на дни. Но пока GHRP в сухом виде, даже при комнатной температуре он может не терять свои свойства месяцами или даже годами ( важно, чтобы не попадали солнечные лучи ).

Итак, сначала, кладем весь необходимый "инвентарь" перед собой.

Все, что нужно для администрирования курса : вода, шприцы, сам пептид GHRP, инсулиновые шприцы лучше использовать другие, а именно с интегрированной иглой импортного производства например SFM или BD Micro fine

Набираем в обычный шприц растворитель, в комплект курса входит лидокаин, количество жидкости - 2 мл

Выливаем все во флакон GHRP-2 или GHRP-6, смотря что выберите.

Ждём, пока раствор не станет кристальном чистым ( у GHRP-2 допускаются хлопья ).

Набираем из флакона в инсулиновый шприц 8 единиц получившегося раствора, что равно 200 мкг

200 мкг действующего вещества GHRP, разовая инъекция, 1 деление на шкале шприца = 2 единицам

Выполняем инъекцию пептида в жировую складку. Допустимо менять места применения GHRP, и выполнять уколы в бедра, плечи или даже бицепсы.

Применять GHRP следует 3 раза в день. В инструкции выше мы описали лишь только одну инъекцию из трех. Первая выполняется - утром, вторая в обед, третья - вечером или перед сном. Есть есть возможность, то желательно ничего не есть в течении 30-40 минут после инъекции. Но как показали наши наблюдения, если пренебрегать этим правилом, то эффективность курса снижается незначительно. После 2-3 недель курса пептидов на массу, когда организм успеет привыкнуть к действию пептида, то допустимо немного увеличить дозировку, с 8 до 10 единиц.

Примерные результаты, после курса пептидов?

Во время или после курса GHRP вы сможете получить следующие эффекты : более быстрое восстановление между тренировками, улучшение аппетита, заживление травм ( например если долгое время ныло плечо), улучшение сна, ну и конечно же набор массы, около 4-5 кг за курс.

Побочные эффекты GHRP

Побочные эффекты от пептидов GHRP-6 или GHRP-2 крайне редки и возникают в основном из-за не правильного применения, либо индивидуальных особенностей - в самом начале курса. Это может быть : сонливость, повышение давления, шишки или синяки в местах инъекций, повышение аппетита. Обычно, если какие-либо негативные действия возникают, то проходит уже в течении недели, разумеется кроме аппетита.

Поэтому GHRP является достаточно безопасным пептидом, применение которого не наносит никакого вреда организму, или как минимум меньше чем спиртное или сигареты. Но благодаря курсу вы сможете стать здоровее, сильнее и крупнее в отличии от употребления другой продукции, продающейся в любом ларьке.

GHRP 6 | Пептид, высвобождающий гормон роста-6

Каталожный номер

HOR-298

Синонимы

ГХРП-6, ГХРП.

Введение

Пептиды, высвобождающие

GH (GHRP), представляют собой синтетические пептиды, которые, подобно GHRH, действуют непосредственно на соматотрофов гипофиза, стимулируя высвобождение GH.Высвобождение гормона роста (GH) стимулируется множеством синтетических стимуляторов секреции, из которых наиболее тщательно изучен гексапептид, высвобождающий гормон роста (GHRP-6); считается, что он действует как на гипофиз, так и на гипоталамус.

Описание

Синтетический пептид-6, высвобождающий гормон роста, представляет собой одиночную негликозилированную полипептидную цепь, содержащую 6 аминокислот, имеющую молекулярную массу 873 Дальтон и молекулярную формулу C 46 H 56 N 12 O 6 .

Внешний вид

Стерильный фильтрованный белый лиофилизированный (лиофилизированный) порошок.

Состав

Пептид GHRP-6 лиофилизировали без добавок.

Растворимость

Рекомендуется восстановить лиофилизированный GHRP-6 в стерильном 18 МОм-см вод.ст. не менее 100 мкг / мл, который затем можно разбавить другими водными растворами.

Стабильность

Лиофилизированный пептид, высвобождающий гормон роста-6, хотя он стабилен при комнатной температуре в течение 3 недель, его следует хранить высушенным при температуре ниже -18 ° C. После восстановления GHRP-6 следует хранить при 4 ° C в течение 2-7 дней и для будущего использования при температуре ниже -18 ° C. Для длительного хранения рекомендуется добавить белок-носитель (0,1% HSA или BSA).
Пожалуйста, не допускайте циклов замораживания-оттаивания.

Чистота

Больше 98.0%, как определено анализом с помощью RP-HPLC.

Аминокислотная последовательность

His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Nh3.

Паспорт безопасности

Использование

Продукция

ProSpec предназначена ТОЛЬКО для ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. Продукт нельзя использовать в качестве лекарств, сельскохозяйственных или пестицидных продуктов, пищевых добавок или бытовой химии.

Пептид, высвобождающий гормон роста-2 (GHRP-2), как и грелин, увеличивает потребление пищи у здоровых мужчин.

J Clin Endocrinol Metab. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 18 февраля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2824650

NIHMSID: NIHMS176333

Бландин Лаферрер

Центр исследований ожирения, Амстердамский центр им. , NY 10025

Cynthia Abraham

Центр исследования ожирения, Больничный центр Святого Луки Рузвельта, 1090 Amsterdam Avenue, New York, NY 10025

Colleen D.Russell

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025

Сирил Й. Бауэрс

Центр медицинских наук Университета Тьюлейн, Новый Орлеан, Луизиана 70112

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Святого Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 10025;

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

GHRP-2 - синтетический агонист грелина, недавно открытого кишечного пептида, который связывается с рецептором, стимулирующим секрецию гормона роста (GH).Было показано, что грелин обладает двумя основными эффектами: он стимулирует секрецию гормона роста и начало аппетита / приема пищи. GHRP-2 был тщательно изучен на предмет его полезности в качестве стимулятора секреции гормона роста (GHS). Исследования на животных показали его влияние на прием пищи. Однако неизвестно, может ли GHRP-2 стимулировать аппетит у людей при остром введении. Мы подкожно вводили 7 худым, здоровым мужчинам GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или физиологический раствор в течение 270 минут, а затем измерили их потребление в неограниченном количестве, в форме шведского стола.Подобно тому, что сообщалось при введении грелина, наши субъекты ели на 35,9 ± 10,9% больше при введении GHRP-2 по сравнению с физиологическим раствором, причем каждый субъект увеличивал свое потребление даже в расчете на кг массы тела (136,0 ± 13,0 кДж / кг против 101,3 ± 10,5 кДж / кг, p = 0,008). Макроэлементный состав потребляемой пищи не отличался в зависимости от условий. Как и ожидалось, сывороточные уровни GH значительно выросли во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин против 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003). Эти данные впервые демонстрируют, что GHRP-2, как и грелин, увеличивает потребление пищи, что позволяет предположить, что GHRP-2 является ценным инструментом для исследования влияния грелина на пищевое поведение людей.

Введение

Грелин, недавно идентифицированный пептид, секретируемый эндокринными клетками желудка (1), вызвал большой интерес благодаря своим двойным эффектам. Этот эндогенный лиганд рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS-R), который был клонирован в 1996 г. (2), регулирует высвобождение гормона роста (GH) (3). Грелин также играет роль в регулировании приема пищи и энергетического баланса. При центральном или периферическом введении грызунам грелин увеличивает потребление пищи и массу тела (4,5).Интересно, что его влияние на потребление пищи не зависит от секреции GH (4,6-8) и, по-видимому, опосредуется через нейроны NPY / Agouti, связанные с геном белка (AGRP) в дугообразном ядре гипоталамуса (9,10). Недавно было показано, что периферическое введение грелина стимулирует прием пищи у стройных, здоровых мужчин и женщин (11) и у онкологических больных (12).

Данные показывают, что циркулирующий грелин также участвует в регуляции приема пищи. Уровни грелина повышаются в ожидании еды (13) и подавляются при приеме пищи (13, 14), но основные механизмы неизвестны.Связанное с приемом пищи подавление грелина пропорционально содержанию углеводов (СНО) в пище, но, по-видимому, не связано напрямую с глюкозой или инсулином (14,15), хотя введение инсулина снижает уровень грелина (16).

Уровни грелина в сыворотке крови зависят от энергетического баланса. Уровень грелина повышается при анорексии (17) и снижается при ожирении (18). Таким образом, не исключено, что грелин может играть важную роль в поведении при приеме пищи, а также, возможно, при хроническом переедании или недоедании (19).Из-за своего двойного действия грелин может быть важным гормональным сигналом нутритивного статуса для соматотропной оси, играя роль в интеграции энергетического баланса с процессом роста (20).

Грелин недоступен для долгосрочных исследований на людях в США, однако синтетический агонист GHS-R GHRP-2 (DalaDßNalAlaTrpDPheLysNH 2 ) доступен для клинических исследований. GHRP-2 принадлежит к семейству GHS, обнаруженных в 1980-х годах и широко изученных на предмет их влияния на высвобождение GH (21).Несмотря на очень разный химический состав природного грелина и синтетического СГС, все больше и больше доказательств подтверждают, что они обладают одинаковым биологическим действием. Как и грелин, СГС увеличивают потребление пищи и массу тела у грызунов (22). Было показано, что GHRP-2 повышает рейтинг аппетита у детей с идиопатическим GH, постоянно получающих пероральный GHRP-2 (23).

Целью этого исследования было выяснить, стимулирует ли GHRP-2 прием пищи у здоровых людей. Подобно исследованию Wren et al.(11), которые использовали грелин, мы протестировали влияние кратковременной подкожной (п / к) инфузии GHRP-2 на потребление пищи во время шведского стола.

Методы

Субъекты

Семь худых мужчин (возраст 26,0 ± 1,6 года, ИМТ 21,5 ± 1,7 кг / м) 2 , масса жира 14,4 ± 1,1% по антропометрическим данным, вес стабильный, здоровый, без лекарств, без лекарств В исследовании принимали участие курящие, не соблюдающие диету, без каких-либо расстройств пищевого поведения.Обзорный совет больницы Св. Луки / Рузвельта одобрил протокол исследования, и до включения в исследование было получено информированное письменное согласие.Сеанс скрининга включал полный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы, тест на вкус и пробный обед. Испытуемые должны были оценить свое пристрастие к еде на «5». или более в среднем (по шкале от 0 до 7) и должны были съесть не менее 2090 кДж во время скринингового пробного завтрака.

Дизайн исследования

Субъектов изучали после ночного голодания в течение двух дней подряд, разделенных как минимум неделей. Рандомизированным двойным слепым методом GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или плацебо вводили на протяжении всего эксперимента (включая время еды) через подкожный катетер, прикрепленный к помпе (Minimed 508).Кровь собирали для последующего измерения гормонов через внутривенный катетер, помещенный в предплечье, и отбирали пробы каждые 30 минут до начала приема пищи. Шведский стол включал в себя несколько блюд, которые подавались в избытке, чтобы удовлетворить любой аппетит. Во время еды в лаборатории за испытуемыми наблюдали с помощью камеры, чтобы гарантировать их безопасность и чтобы они не избавлялись от пищи никаким другим способом, кроме еды. Фиксированный стандартный тестовый завтрак давали через 120 минут после начала инфузии, а обед ad libitum предлагали через 240 минут.Завтрак состоял из 1,5 английских маффинов, 5 г сливочного масла и 125 мл яблочного сока (1254 кДж, 65% СНО, 4% белка, 31% жира). Перед обедом «шведский стол» испытуемые слушали записанную на пленку инструкцию «есть столько, сколько они хотят». Во время обеда «шведский стол» подавались макароны, булочки, горох и морковь, печенье с шоколадной крошкой, яблочный соус, куриные наггетсы и филе в панировке, а также вода. Пища взвешивалась до и после еды и подсчитывалась калорийность. После еды настой прекращали.Визуальные аналоговые шкалы (от 0 «совсем нет» до 150 мм «чрезвычайно») для оценки голода и степени насыщения применялись до начала инфузии, до и после завтрака, а также до и после завершения обеденного приема пищи. Положение меток на шкале 150 мм измерялось в миллиметрах слепым исследователем.

Анализы

Концентрации гормона роста в сыворотке измеряли в двух экземплярах с помощью радиоизотопного набора для количественного определения гормона роста от Nichols Institute Diagnostic (Сан-Хуан, Калифорния).Чувствительность анализа составляла 0,2 мкг / л, а медианные коэффициенты вариации внутри и между анализами составляли 2,9% и 7,5% соответственно. Уровни кортизола в сыворотке измеряли радиоиммуноанализом (набор от DSL, Webster, TX). Чувствительность анализа составила 0,11 нг / дл. Средняя вариация внутри и между исследованиями составила 3,8% и 5,9% соответственно. Сбор крови у одного субъекта был неполным, поэтому приводятся данные по шести субъектам.

Статистика

Сравнение GHRP-2 и плацебо проводилось с помощью парного t-критерия для всех переменных.Гормональный ответ оценивали как площадь под кривой (AUC), измеренную трапециевидным методом. Для уровня значимости использовалось значение p 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, если не указано иное. Для статистического анализа использовалась версия SPSS 11.5.

Результаты

О побочных эффектах инфузии не сообщалось. Прием пищи во время «шведского стола» увеличился на 35,9 ± 10,9% (от 12 до 95%) с GHRP-2 по сравнению с плацебо. Каждый субъект ответил на инфузию GHRP-2 увеличением потребления пищи, независимо от количества еды, съеденной во время контрольного эксперимента с физиологическим раствором ().Общее количество съеденных калорий было больше с GHRP-2, чем с плацебо (9409 ± 1229 кДж против 7118 ± 1078 кДж, p = 0,004), как и количество съеденных кДж на кг массы тела (136 ± 13 кДж / кг против 101 ± 10 кДж / кг, p = 0,008). Испытуемые ели больше CHO (58 ± 14 г, p = 0,006), белка (17 ± 4 г, p = 0,005) и жира (38 ± 10 г, p = 0,008) с GHRP-2, чем плацебо, и полученная пропорция калорий от каждого питательного вещества не отличался в двух условиях (результаты не показаны). Продолжительность приема пищи ad libitum была такой же, как с GHRP-2, так и без него (30 ± 8 мин vs.32 ± 6 мин, p = 0,667). Таким образом, потребление пищи за интервал (количество калорий, потребляемых во время еды, деленное на продолжительность приема пищи) было больше, но не значительно, с GHRP-2, чем с плацебо (322 ± 33 кДж / мин против 276 ± 38 кДж / мин, р = 0,179). Основываясь на ВАШ, исходные оценки голода и сытости не различались в зависимости от состояния. Однако во время инфузии GHRP-2 субъекты чувствовали себя более голодными (112,6 ± 7,5 мм против 89,7 ± 12,2, p = 0,013) перед обедом и демонстрировали тенденцию к увеличению сытости после обеда (134,1 ± 6,0 мм против 118.6 ± 10,3 мм, p = 0,054).

Влияние GHRP-2 на потребление пищи

Индивидуальные изменения в потреблении энергии от шведского стола, график на вставке показывает среднее ± средн.

Уровни hGH значительно увеличились во время инфузии GHRP-2, достигнув плато 36,4 ± 7,0 мкг / л через 60 минут после начала инфузии. Уровни GH были значительно выше во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин по сравнению с 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003) (). Уровни кортизола в сыворотке крови временно повышались при приеме GHRP-2 по сравнению с плацебо (результаты не показаны).

Уровни GH во время инфузии GHRP-2

Инфузия GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) и физиологического раствора начиналась в 0 мин, а завтрак подавался через 120 мин.

Обсуждение

Это первые данные, демонстрирующие, что периферическое введение GHRP-2 увеличивает потребление пищи людьми. Эффект GHRP-2 устойчив и вызывал увеличение потребления пищи у всех испытуемых. Субъекты сообщили, что испытывали чувство голода при приеме GHRP-2. Величина влияния GHRP-2 на потребление пищи (+ 35%) сравнима с эффектом грелина, который, как было ранее показано, увеличивает потребление пищи на 28% у здоровых субъектов (11) и на 31% у больных раком (12).Эффект 1 мкг / кг / ч GHRP-2 сравним с эффектом грелина (5 пмоль / кг / мин) не только на прием пищи, но и на высвобождение GH. В исследовании Wren (5) (также у здоровых поджарых субъектов) грелин поднял GH до аналогичных уровней (около 35 мкг / л). Следовательно, грелин или его миметик GHRP-2 при периферическом введении способен вызывать значительные острые изменения аналогичной степени как в уровне GH, так и в поведении при приеме пищи.

Гормональное регулирование приема пищи можно разделить на долгосрочные сигналы накопления жира (лептин и инсулин) и краткосрочные сигналы начала приема пищи и насыщения (грелин, CCK и PYY).Грелин, хотя в основном секретируется в желудке, считается, что он действует центрально на нейроны NPY-AGRP дугообразного ядра (9,10). Механизм и количество циркулирующего периферического грелина, достигающего этих нейронов гипоталамуса, неясны. У грызунов как центральное, так и периферическое введение грелина (4) или GHS (s) (21,22) стимулируют прием пищи. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что спонтанное изменение концентрации эндогенного сывороточного грелина может играть роль в продолжительности перерыва между приемами пищи, повторении голода и последующем размере еды (24).Постпрандиальное подавление грелина пропорционально размеру еды, но не предсказывает промежуток между приемами пищи (25). Исследования, основанные на утренних уровнях грелина в сыворотке крови натощак, не обнаружили положительной (25) или отрицательной (26) зависимости между уровнями грелина в плазме натощак и потреблением пищи ad libitum. Неясно, являются ли уровни общего грелина натощак (н-октаноил плюс дезоктаноил) лучшим маркером для последующего приема пищи. Кроме того, интегрированное 24-часовое высвобождение грелина может быть лучшим предиктором краткосрочного энергетического баланса / приема пищи (27), так же как интегрированные 24-часовые уровни лептина являются лучшим показателем дневного потребления пищи и секреции инсулина (28), чем утреннее голодание. уровни лептина.Как наши данные с GHRP-2, так и другие с грелином (11,12) показывают, что периферическое вливание этих орексигенных пептидов может вызвать сильное резкое изменение в поведении людей при приеме пищи. Это предполагает, хотя и не доказывает, возможную роль периферического циркулирующего грелина в регуляции приема пищи (13, 25). Однако маловероятно, что простые изменения сывороточного уровня одного грелина определяют величину или тип последующих эффектов через активацию центральных и периферических рецепторов (29).

Как сообщалось ранее (30), подкожная инфузия GHRP-2 в течение 270 минут является безопасной. Соответственно, не сообщалось о побочных эффектах во время 30-дневной подкожной непрерывной инфузии GHRP-2 (30) или 12-месячного перорального введения препарата детям (23).

Два исследования показали, что хроническое введение GHRP-2 маленьким детям с различной степенью дефицита GH вызывает стойкое повышение скорости линейного роста (23,31). Это предполагает возможность того, что острый эффект GHRP-2 на потребление пищи, наблюдаемый в нашем исследовании, мог бы привести к состоянию положительного энергетического баланса, если бы GHRP-2 вводился хронически.Тщательно разработанные и оптимизированные хронические исследования, включая подробный мониторинг состава тела и приема пищи, помогут продемонстрировать долгосрочное влияние СГС на потребление пищи и массу тела. Хотя GHRP-2 значительно увеличивал GH, маловероятно, судя по результатам одного rhGH, что это увеличение уровней GH является ответственным за резкие изменения в потреблении пищи в этом исследовании. Кроме того, гипоталамический путь и механизм, с помощью которого GHS усиливают потребление пищи, отчетливо отличаются от тех, с помощью которых GHS усиливают секрецию GH (4,7,33,34).Кроме того, стимуляция приема пищи грелином или GHS сохраняется у крыс с дефицитом GH (10).

В большинстве опубликованных на данный момент отчетов биоактивная молекула грелина не измерялась в плазме человека и вводились большие фармакологические, а не физиологические дозы грелина. Другие соответствующие будущие цели для лучшего понимания физиологии и патофизиологии системы грелина у людей потребуют более конкретных и частых измерений уровней грелина в плазме, а также определения того, насколько близко фармакологические и физиологические действия грелина параллельны друг другу.GHRP-2, как и грелин, является полезным инструментом для клинических исследований, помогающим понять сложность регуляции поведения человека при приеме пищи.

Выражение признательности

NIH DK 02572-01 и GCRC RR 00645 и 05096, ORC 26687. Мы благодарим MINIMED за предоставление нам инфузионного насоса и всех расходных материалов.

Информация для авторов

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Синтия Абрахам, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк , NY 10025.

Коллин Д. Рассел, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Сирил Я. Бауэрс, Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112.

Ссылки

1. Кодзима М., Хосода Х., Дате Й., Наказато М., Мацуо Х., Кангава К. Грелин представляет собой высвобождающий гормон роста ацилированный пептид из желудка. Природа. 1999. 402 (6762): 656–660. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ховард А.Д., Файнер С.Д., Арена Дж. П., Либератор П.А., Розенблюм К.И., Хамелин М., Хренюк Д.Л., Палиха О.К., Андерсон Дж., Паресс П.С., Диаз К., Чоу М., Лю К.К., Макки К.К., Понг С.С., Чаунг Л.Й., Эльбрехт А. , Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJ, Dean DC, Melillo DG, Van der Ploeg LH, et al.Рецептор в гипофизе и гипоталамусе, который отвечает за высвобождение гормона роста. Наука. 1996; 273: 974–977. [PubMed] [Google Scholar] 3. Такая К., Ариясу Х, Канамото Н., Ивакура Х, Ёсимото А., Харада М., Мори К., Комацу Й, Усуи Т., Шимацу А, Огава Й, Хосода К., Акамидзу Т., Кодзима М., Кангава К., Накао К. Грелин сильно стимулирует высвобождение гормона роста у человека. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4908–4911. [PubMed] [Google Scholar] 4. Чоп М., Смайли Д.Л., Хейман М.Л. Грелин вызывает ожирение у грызунов.Природа. 2000; 407: 908–913. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wren AM, Small CJ, Ward HL, Мерфи KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DC, Ghatei MA, Bloom SR. Новый гипоталамический пептид грелин стимулирует прием пищи и секрецию гормона роста. Эндокринология. 2000; 141: 4325–4328. [PubMed] [Google Scholar] 6. Накадзато М., Мураками Н., Датэ И, Кодзима М., Мацуо Х., Кангава К., Мацакура С. Роль грелина в центральном регулировании кормления. Природа. 2001; 409: 194–198. [PubMed] [Google Scholar] 7.Torsello A, Ghe C, Bresciani E, Catapano F, Ghigo E, Deghengi R, Locatelli V, Mucciolo G. Короткие пептиды грелина не вытесняют грелин, связываясь in vitro, и не стимулируют высвобождение GH in vivo. Эндокринология. 2002; 143: 1968–1971. [PubMed] [Google Scholar] 8. Чен С. Секретагогические действия гормона роста на гипофиз: множественные рецепторы для множественных лигандов? Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000. 27: 323–329. [PubMed] [Google Scholar] 9. Камегай Дж., Тамура Х., Симидзу Т., Исии С., Сугихара Х., Вакабаяси И.Хроническая центральная инфузия грелина увеличивает уровни гипоталамического нейропептида Y и мРНК белка Агути, а также массу тела у крыс. Сахарный диабет. 2001; 50: 2438–2443. [PubMed] [Google Scholar] 10. Shintani M, Ogawa Y, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Miyanaga F, Takaya K, Hayashi T, Inoue G, Hosoda K, Kojima M, Kangawa K, Nakao K. Грелин, усилитель секреции эндогенного гормона роста, является новым орексигенным средством. пептид, который противодействует действию лептина за счет активации пути рецептора гипоталамического нейропептида Y / Y1.Сахарный диабет. 2001. 50 (2): 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рен А.М., Сил LJ, Коэн М.А., Брюнс А.Э., Фрост Г.С., Мерфи К.Г., Дилло В.С., Гатеи М.А., Блум С.Р. Грелин усиливает аппетит и увеличивает потребление пищи людьми. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5992–5995. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нири Н.М., Смолл Си Джей, Рен А.М., Ли Дж. Л., Дрюс М. Р., Палмиери К., Фрост Г. С., Гатей М. А., Кумбс Р. К., Блум С. Грелин увеличивает потребление энергии у онкологических больных с нарушенным аппетитом: острое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 2832–2836. [PubMed] [Google Scholar] 13. Каммингс Д.Е., Пурнелл Дж.К., Фрайо Р.С., Шмидова К., Виссе Б.Е., Вейгл Д.С. Повышение уровня грелина в плазме до приема пищи предполагает его роль в инициировании приема пищи у людей. Сахарный диабет. 2001; 50: 1714–1719. [PubMed] [Google Scholar] 14. Caixas A, Bashore C, Nash W, Pi-Sunyer FX, Laferrère B. Инсулин, в отличие от приема пищи, не подавляет грелин у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1902–1906. [PubMed] [Google Scholar] 15. Шаллер Г., Скмидт А., Плейнер Дж., Волощук В., Вольцт М., Люгер А.Концентрация грелина в плазме не регулируется глюкозой или инсулином. Двойное слепое плацебо-контролируемое клэмп-исследование. 2003; 52: 16–20. [PubMed] [Google Scholar] 16. Saad MF, bernaba B, Hwu CM, Jinagouda S, Fahmi S, Kogosov E, Boyadjian R. Инсулин регулирует концентрацию грелина в плазме. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (8): 3997–4000. [PubMed] [Google Scholar] 17. Отто Б., Кунц У., Фрюхауф Э., Варварта Р., Фолвачны С., Рипл Р.Л., Хейман М.Л., Лехнарт П., Фихтер М., Чоп М. Увеличение веса снижает повышенную концентрацию грелина в плазме у пациентов с нервной анорексией.Eur J Endocrinol. 2001. 145: 669–673. [PubMed] [Google Scholar] 18. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Уровни циркулирующего грелина снижаются при ожирении у человека. Сахарный диабет. 2001; 50: 707–709. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ван Г., Ли Х. М., Англичанин Э., Грили Г. Х. Грелин - не просто еще один гормон желудка. Regul Pept. 2002; 105: 75–81. [PubMed] [Google Scholar] 20. Heiman ML, Tschop M. Ghrelin обеспечивает калорийность гормона роста, необходимого для роста и восстановления. Тема Endocrinol Suppl.2001; 2: 39–40. [Google Scholar] 21. Бауэрс С.Ю., Момани Ф.А., Рейнольдс Г.А., Хонг А. Об активности нового синтетического гексапептида in vitro и in vivo, который действует на гипофиз и специфически высвобождает гормон роста. Эндокринология. 1984. 114 (5): 1537–1545. [PubMed] [Google Scholar] 22. Курияма Х., Хотта М., Вакабаяси И., Шибасаки Т. 6-дневная интрацеребровентрикулярная инфузия пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, стимулирует потребление пищи как у нестрессированных, так и у периодически подвергающихся стрессу крыс. Neurosci Lett.2000. 282 (12): 109–112. 17. [PubMed] [Google Scholar] 23. Mericq V, Cassorla F, Bowers CY, Avila A, Gonen B, Merriam GR. Изменения аппетита и массы тела в ответ на длительное пероральное введение агониста грелина GHRP-2 у детей с дефицитом гормона роста. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16: 981–985. [PubMed] [Google Scholar] 24. Эрдманн Дж., Топш Р., Липпл Ф., Гуссманн П., Шусдзиарра В. Постпрандиальная реакция уровней грелина в плазме на различные тестовые приемы пищи в зависимости от потребления пищи, инсулина и глюкозы в плазме.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 3048–3054. [PubMed] [Google Scholar] 25. Каллахан Х.С., Каммингс Д.Е., Пепе М.С., Брин П.А., Маттис С.К., Вейгл Д.С. Постпрандиальное подавление уровня грелина в плазме пропорционально потребляемой калорийной нагрузке, но не предсказывает интервал между приемами пищи у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (3): 1319–1324. [PubMed] [Google Scholar] 26. Salbe AD, Tschop MH, DelParigi A, Venti CA, Tataranni PA. Отрицательная взаимосвязь между концентрацией грелина в плазме натощак и приемом пищи ad libitum.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (6): 2951–2956. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хорват Т.Л., Диано С., Сотони П., Хейман М., Чоп М. Мини-обзор: грелин и регулирование энергетического баланса - гипоталамическая перспектива. Эндокринология. 2001. 142 (10): 4163–4169. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гавел П.Дж., Таусенд Р., Чаамп Л., Тефф К. Пища с высоким содержанием жиров снижает 24-часовую концентрацию лептина в крови у женщин. Сахарный диабет. 1999. 48 (20): 334–341. [PubMed] [Google Scholar] 29. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E.Нейроэндокринная и периферическая активность грелина: влияние на метаболизм и ожирение. Eur J Pharmacol. 2002. 440 (23): 235–254. 12. [PubMed] [Google Scholar] 30. Бауэрс С.Ю., Гранда Р., Мохан С., Койперс Дж., Бэйлинк Д., Велдхуис Дж. Д.. Устойчивое повышение уровня пульсирующей секреции гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), IGF-связывающего белка-3 (IGFBP-3) и концентраций IGFBP-5 во время 30-дневной непрерывной подкожной инфузии GH- высвобождение пептида-2 у пожилых мужчин и женщин. J Clin Endocrinol Metab.2004. 89 (5): 2290–2300. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пихокер С., Кирнс Г.Л., Френч Д., Бауэрс С.Ю. Фармакокинетика и фармакодинамика пептида, высвобождающего гормон роста-2: исследование фазы I у детей. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83 (4): 1168–1172. [PubMed] [Google Scholar] 32. Окада К., Исии С., Минами С., Сугихара Х., Шибасаки Т., Вакабаяси И. Внутрицеребровентрикулярное введение пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, увеличивает потребление пищи крысами, которые кормятся бесплатно. Эндокринология. 1996. 137 (11): 5155–5158.[PubMed] [Google Scholar] 33. Локк В., Киргис HD, Бауэрс С.Ю., Абдох А.А. Пептид-6, высвобождающий гормон роста в желудочках, стимулирует прием пищи, не влияя на реакцию гормона роста в плазме у крыс. Life Sci. 1995; 56: 1347–1352. [PubMed] [Google Scholar] 34. Лалл С., Тунг Л.Й., Олссон С., Янссон Ю.О., Диксон С.Л. Гормон роста (GH) -независимая стимуляция ожирения с помощью стимуляторов секреции GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 280: 132–138. [PubMed] [Google Scholar]

Пептид, высвобождающий гормон роста 2 (GHRP-2), как и грелин, увеличивает потребление пищи у здоровых мужчин

J Clin Endocrinol Metab.Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 18 февраля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2824650

NIHMSID: NIHMS176333

Бландин Лаферрер

Исследовательский центр ожирения, Амстердамский центр им. Рузвельта, Сент-Люк, 1090 , NY 10025

Cynthia Abraham

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025

Коллин Д. Рассел

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, New York, NY 10025

Cyril Y.Bowers

Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025;

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

GHRP-2 - синтетический агонист грелина, недавно открытого кишечного пептида, который связывается с рецептором, стимулирующим секрецию гормона роста (GH). Было показано, что грелин обладает двумя основными эффектами: он стимулирует секрецию гормона роста и начало аппетита / приема пищи.GHRP-2 был тщательно изучен на предмет его полезности в качестве стимулятора секреции гормона роста (GHS). Исследования на животных показали его влияние на прием пищи. Однако неизвестно, может ли GHRP-2 стимулировать аппетит у людей при остром введении. Мы подкожно вводили 7 худым, здоровым мужчинам GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или физиологический раствор в течение 270 минут, а затем измерили их потребление в неограниченном количестве, в форме шведского стола. Подобно тому, что сообщалось при введении грелина, наши субъекты ели на 35,9 ± 10,9% больше при введении GHRP-2 по сравнению сфизиологический раствор, при этом каждый субъект увеличивал свое потребление даже в расчете на кг массы тела (136,0 ± 13,0 кДж / кг против 101,3 ± 10,5 кДж / кг, p = 0,008). Макроэлементный состав потребляемой пищи не отличался в зависимости от условий. Как и ожидалось, сывороточные уровни GH значительно выросли во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин против 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003). Эти данные впервые демонстрируют, что GHRP-2, как и грелин, увеличивает потребление пищи, что позволяет предположить, что GHRP-2 является ценным инструментом для исследования влияния грелина на пищевое поведение людей.

Введение

Грелин, недавно идентифицированный пептид, секретируемый эндокринными клетками желудка (1), вызвал большой интерес благодаря своим двойным эффектам. Этот эндогенный лиганд рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS-R), который был клонирован в 1996 г. (2), регулирует высвобождение гормона роста (GH) (3). Грелин также играет роль в регулировании приема пищи и энергетического баланса. При центральном или периферическом введении грызунам грелин увеличивает потребление пищи и массу тела (4,5).Интересно, что его влияние на потребление пищи не зависит от секреции GH (4,6-8) и, по-видимому, опосредуется через нейроны NPY / Agouti, связанные с геном белка (AGRP) в дугообразном ядре гипоталамуса (9,10). Недавно было показано, что периферическое введение грелина стимулирует прием пищи у стройных, здоровых мужчин и женщин (11) и у онкологических больных (12).

Данные показывают, что циркулирующий грелин также участвует в регуляции приема пищи. Уровни грелина повышаются в ожидании еды (13) и подавляются при приеме пищи (13, 14), но основные механизмы неизвестны.Связанное с приемом пищи подавление грелина пропорционально содержанию углеводов (СНО) в пище, но, по-видимому, не связано напрямую с глюкозой или инсулином (14,15), хотя введение инсулина снижает уровень грелина (16).

Уровни грелина в сыворотке крови зависят от энергетического баланса. Уровень грелина повышается при анорексии (17) и снижается при ожирении (18). Таким образом, не исключено, что грелин может играть важную роль в поведении при приеме пищи, а также, возможно, при хроническом переедании или недоедании (19).Из-за своего двойного действия грелин может быть важным гормональным сигналом нутритивного статуса для соматотропной оси, играя роль в интеграции энергетического баланса с процессом роста (20).

Грелин недоступен для долгосрочных исследований на людях в США, однако синтетический агонист GHS-R GHRP-2 (DalaDßNalAlaTrpDPheLysNH 2 ) доступен для клинических исследований. GHRP-2 принадлежит к семейству GHS, обнаруженных в 1980-х годах и широко изученных на предмет их влияния на высвобождение GH (21).Несмотря на очень разный химический состав природного грелина и синтетического СГС, все больше и больше доказательств подтверждают, что они обладают одинаковым биологическим действием. Как и грелин, СГС увеличивают потребление пищи и массу тела у грызунов (22). Было показано, что GHRP-2 повышает рейтинг аппетита у детей с идиопатическим GH, постоянно получающих пероральный GHRP-2 (23).

Целью этого исследования было выяснить, стимулирует ли GHRP-2 прием пищи у здоровых людей. Подобно исследованию Wren et al.(11), которые использовали грелин, мы протестировали влияние кратковременной подкожной (п / к) инфузии GHRP-2 на потребление пищи во время шведского стола.

Методы

Субъекты

Семь худых мужчин (возраст 26,0 ± 1,6 года, ИМТ 21,5 ± 1,7 кг / м) 2 , масса жира 14,4 ± 1,1% по антропометрическим данным, вес стабильный, здоровый, без лекарств, без лекарств В исследовании принимали участие курящие, не соблюдающие диету, без каких-либо расстройств пищевого поведения.Обзорный совет больницы Св. Луки / Рузвельта одобрил протокол исследования, и до включения в исследование было получено информированное письменное согласие.Сеанс скрининга включал полный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы, тест на вкус и пробный обед. Испытуемые должны были оценить свое пристрастие к еде на «5». или более в среднем (по шкале от 0 до 7) и должны были съесть не менее 2090 кДж во время скринингового пробного завтрака.

Дизайн исследования

Субъектов изучали после ночного голодания в течение двух дней подряд, разделенных как минимум неделей. Рандомизированным двойным слепым методом GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или плацебо вводили на протяжении всего эксперимента (включая время еды) через подкожный катетер, прикрепленный к помпе (Minimed 508).Кровь собирали для последующего измерения гормонов через внутривенный катетер, помещенный в предплечье, и отбирали пробы каждые 30 минут до начала приема пищи. Шведский стол включал в себя несколько блюд, которые подавались в избытке, чтобы удовлетворить любой аппетит. Во время еды в лаборатории за испытуемыми наблюдали с помощью камеры, чтобы гарантировать их безопасность и чтобы они не избавлялись от пищи никаким другим способом, кроме еды. Фиксированный стандартный тестовый завтрак давали через 120 минут после начала инфузии, а обед ad libitum предлагали через 240 минут.Завтрак состоял из 1,5 английских маффинов, 5 г сливочного масла и 125 мл яблочного сока (1254 кДж, 65% СНО, 4% белка, 31% жира). Перед обедом «шведский стол» испытуемые слушали записанную на пленку инструкцию «есть столько, сколько они хотят». Во время обеда «шведский стол» подавались макароны, булочки, горох и морковь, печенье с шоколадной крошкой, яблочный соус, куриные наггетсы и филе в панировке, а также вода. Пища взвешивалась до и после еды и подсчитывалась калорийность. После еды настой прекращали.Визуальные аналоговые шкалы (от 0 «совсем нет» до 150 мм «чрезвычайно») для оценки голода и степени насыщения применялись до начала инфузии, до и после завтрака, а также до и после завершения обеденного приема пищи. Положение меток на шкале 150 мм измерялось в миллиметрах слепым исследователем.

Анализы

Концентрации гормона роста в сыворотке измеряли в двух экземплярах с помощью радиоизотопного набора для количественного определения гормона роста от Nichols Institute Diagnostic (Сан-Хуан, Калифорния).Чувствительность анализа составляла 0,2 мкг / л, а медианные коэффициенты вариации внутри и между анализами составляли 2,9% и 7,5% соответственно. Уровни кортизола в сыворотке измеряли радиоиммуноанализом (набор от DSL, Webster, TX). Чувствительность анализа составила 0,11 нг / дл. Средняя вариация внутри и между исследованиями составила 3,8% и 5,9% соответственно. Сбор крови у одного субъекта был неполным, поэтому приводятся данные по шести субъектам.

Статистика

Сравнение GHRP-2 и плацебо проводилось с помощью парного t-критерия для всех переменных.Гормональный ответ оценивали как площадь под кривой (AUC), измеренную трапециевидным методом. Для уровня значимости использовалось значение p 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, если не указано иное. Для статистического анализа использовалась версия SPSS 11.5.

Результаты

О побочных эффектах инфузии не сообщалось. Прием пищи во время «шведского стола» увеличился на 35,9 ± 10,9% (от 12 до 95%) с GHRP-2 по сравнению с плацебо. Каждый субъект ответил на инфузию GHRP-2 увеличением потребления пищи, независимо от количества еды, съеденной во время контрольного эксперимента с физиологическим раствором ().Общее количество съеденных калорий было больше с GHRP-2, чем с плацебо (9409 ± 1229 кДж против 7118 ± 1078 кДж, p = 0,004), как и количество съеденных кДж на кг массы тела (136 ± 13 кДж / кг против 101 ± 10 кДж / кг, p = 0,008). Испытуемые ели больше CHO (58 ± 14 г, p = 0,006), белка (17 ± 4 г, p = 0,005) и жира (38 ± 10 г, p = 0,008) с GHRP-2, чем плацебо, и полученная пропорция калорий от каждого питательного вещества не отличался в двух условиях (результаты не показаны). Продолжительность приема пищи ad libitum была такой же, как с GHRP-2, так и без него (30 ± 8 мин vs.32 ± 6 мин, p = 0,667). Таким образом, потребление пищи за интервал (количество калорий, потребляемых во время еды, деленное на продолжительность приема пищи) было больше, но не значительно, с GHRP-2, чем с плацебо (322 ± 33 кДж / мин против 276 ± 38 кДж / мин, р = 0,179). Основываясь на ВАШ, исходные оценки голода и сытости не различались в зависимости от состояния. Однако во время инфузии GHRP-2 субъекты чувствовали себя более голодными (112,6 ± 7,5 мм против 89,7 ± 12,2, p = 0,013) перед обедом и демонстрировали тенденцию к увеличению сытости после обеда (134,1 ± 6,0 мм против 118.6 ± 10,3 мм, p = 0,054).

Влияние GHRP-2 на потребление пищи

Индивидуальные изменения в потреблении энергии от шведского стола, график на вставке показывает среднее ± средн.

Уровни hGH значительно увеличились во время инфузии GHRP-2, достигнув плато 36,4 ± 7,0 мкг / л через 60 минут после начала инфузии. Уровни GH были значительно выше во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин по сравнению с 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003) (). Уровни кортизола в сыворотке крови временно повышались при приеме GHRP-2 по сравнению с плацебо (результаты не показаны).

Уровни GH во время инфузии GHRP-2

Инфузия GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) и физиологического раствора начиналась в 0 мин, а завтрак подавался через 120 мин.

Обсуждение

Это первые данные, демонстрирующие, что периферическое введение GHRP-2 увеличивает потребление пищи людьми. Эффект GHRP-2 устойчив и вызывал увеличение потребления пищи у всех испытуемых. Субъекты сообщили, что испытывали чувство голода при приеме GHRP-2. Величина влияния GHRP-2 на потребление пищи (+ 35%) сравнима с эффектом грелина, который, как было ранее показано, увеличивает потребление пищи на 28% у здоровых субъектов (11) и на 31% у больных раком (12).Эффект 1 мкг / кг / ч GHRP-2 сравним с эффектом грелина (5 пмоль / кг / мин) не только на прием пищи, но и на высвобождение GH. В исследовании Wren (5) (также у здоровых поджарых субъектов) грелин поднял GH до аналогичных уровней (около 35 мкг / л). Следовательно, грелин или его миметик GHRP-2 при периферическом введении способен вызывать значительные острые изменения аналогичной степени как в уровне GH, так и в поведении при приеме пищи.

Гормональное регулирование приема пищи можно разделить на долгосрочные сигналы накопления жира (лептин и инсулин) и краткосрочные сигналы начала приема пищи и насыщения (грелин, CCK и PYY).Грелин, хотя в основном секретируется в желудке, считается, что он действует центрально на нейроны NPY-AGRP дугообразного ядра (9,10). Механизм и количество циркулирующего периферического грелина, достигающего этих нейронов гипоталамуса, неясны. У грызунов как центральное, так и периферическое введение грелина (4) или GHS (s) (21,22) стимулируют прием пищи. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что спонтанное изменение концентрации эндогенного сывороточного грелина может играть роль в продолжительности перерыва между приемами пищи, повторении голода и последующем размере еды (24).Постпрандиальное подавление грелина пропорционально размеру еды, но не предсказывает промежуток между приемами пищи (25). Исследования, основанные на утренних уровнях грелина в сыворотке крови натощак, не обнаружили положительной (25) или отрицательной (26) зависимости между уровнями грелина в плазме натощак и потреблением пищи ad libitum. Неясно, являются ли уровни общего грелина натощак (н-октаноил плюс дезоктаноил) лучшим маркером для последующего приема пищи. Кроме того, интегрированное 24-часовое высвобождение грелина может быть лучшим предиктором краткосрочного энергетического баланса / приема пищи (27), так же как интегрированные 24-часовые уровни лептина являются лучшим показателем дневного потребления пищи и секреции инсулина (28), чем утреннее голодание. уровни лептина.Как наши данные с GHRP-2, так и другие с грелином (11,12) показывают, что периферическое вливание этих орексигенных пептидов может вызвать сильное резкое изменение в поведении людей при приеме пищи. Это предполагает, хотя и не доказывает, возможную роль периферического циркулирующего грелина в регуляции приема пищи (13, 25). Однако маловероятно, что простые изменения сывороточного уровня одного грелина определяют величину или тип последующих эффектов через активацию центральных и периферических рецепторов (29).

Как сообщалось ранее (30), подкожная инфузия GHRP-2 в течение 270 минут является безопасной. Соответственно, не сообщалось о побочных эффектах во время 30-дневной подкожной непрерывной инфузии GHRP-2 (30) или 12-месячного перорального введения препарата детям (23).

Два исследования показали, что хроническое введение GHRP-2 маленьким детям с различной степенью дефицита GH вызывает стойкое повышение скорости линейного роста (23,31). Это предполагает возможность того, что острый эффект GHRP-2 на потребление пищи, наблюдаемый в нашем исследовании, мог бы привести к состоянию положительного энергетического баланса, если бы GHRP-2 вводился хронически.Тщательно разработанные и оптимизированные хронические исследования, включая подробный мониторинг состава тела и приема пищи, помогут продемонстрировать долгосрочное влияние СГС на потребление пищи и массу тела. Хотя GHRP-2 значительно увеличивал GH, маловероятно, судя по результатам одного rhGH, что это увеличение уровней GH является ответственным за резкие изменения в потреблении пищи в этом исследовании. Кроме того, гипоталамический путь и механизм, с помощью которого GHS усиливают потребление пищи, отчетливо отличаются от тех, с помощью которых GHS усиливают секрецию GH (4,7,33,34).Кроме того, стимуляция приема пищи грелином или GHS сохраняется у крыс с дефицитом GH (10).

В большинстве опубликованных на данный момент отчетов биоактивная молекула грелина не измерялась в плазме человека и вводились большие фармакологические, а не физиологические дозы грелина. Другие соответствующие будущие цели для лучшего понимания физиологии и патофизиологии системы грелина у людей потребуют более конкретных и частых измерений уровней грелина в плазме, а также определения того, насколько близко фармакологические и физиологические действия грелина параллельны друг другу.GHRP-2, как и грелин, является полезным инструментом для клинических исследований, помогающим понять сложность регуляции поведения человека при приеме пищи.

Выражение признательности

NIH DK 02572-01 и GCRC RR 00645 и 05096, ORC 26687. Мы благодарим MINIMED за предоставление нам инфузионного насоса и всех расходных материалов.

Информация для авторов

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Синтия Абрахам, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк , NY 10025.

Коллин Д. Рассел, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Сирил Я. Бауэрс, Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112.

Ссылки

1. Кодзима М., Хосода Х., Дате Й., Наказато М., Мацуо Х., Кангава К. Грелин представляет собой высвобождающий гормон роста ацилированный пептид из желудка. Природа. 1999. 402 (6762): 656–660. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ховард А.Д., Файнер С.Д., Арена Дж. П., Либератор П.А., Розенблюм К.И., Хамелин М., Хренюк Д.Л., Палиха О.К., Андерсон Дж., Паресс П.С., Диаз К., Чоу М., Лю К.К., Макки К.К., Понг С.С., Чаунг Л.Й., Эльбрехт А. , Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJ, Dean DC, Melillo DG, Van der Ploeg LH, et al.Рецептор в гипофизе и гипоталамусе, который отвечает за высвобождение гормона роста. Наука. 1996; 273: 974–977. [PubMed] [Google Scholar] 3. Такая К., Ариясу Х, Канамото Н., Ивакура Х, Ёсимото А., Харада М., Мори К., Комацу Й, Усуи Т., Шимацу А, Огава Й, Хосода К., Акамидзу Т., Кодзима М., Кангава К., Накао К. Грелин сильно стимулирует высвобождение гормона роста у человека. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4908–4911. [PubMed] [Google Scholar] 4. Чоп М., Смайли Д.Л., Хейман М.Л. Грелин вызывает ожирение у грызунов.Природа. 2000; 407: 908–913. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wren AM, Small CJ, Ward HL, Мерфи KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DC, Ghatei MA, Bloom SR. Новый гипоталамический пептид грелин стимулирует прием пищи и секрецию гормона роста. Эндокринология. 2000; 141: 4325–4328. [PubMed] [Google Scholar] 6. Накадзато М., Мураками Н., Датэ И, Кодзима М., Мацуо Х., Кангава К., Мацакура С. Роль грелина в центральном регулировании кормления. Природа. 2001; 409: 194–198. [PubMed] [Google Scholar] 7.Torsello A, Ghe C, Bresciani E, Catapano F, Ghigo E, Deghengi R, Locatelli V, Mucciolo G. Короткие пептиды грелина не вытесняют грелин, связываясь in vitro, и не стимулируют высвобождение GH in vivo. Эндокринология. 2002; 143: 1968–1971. [PubMed] [Google Scholar] 8. Чен С. Секретагогические действия гормона роста на гипофиз: множественные рецепторы для множественных лигандов? Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000. 27: 323–329. [PubMed] [Google Scholar] 9. Камегай Дж., Тамура Х., Симидзу Т., Исии С., Сугихара Х., Вакабаяси И.Хроническая центральная инфузия грелина увеличивает уровни гипоталамического нейропептида Y и мРНК белка Агути, а также массу тела у крыс. Сахарный диабет. 2001; 50: 2438–2443. [PubMed] [Google Scholar] 10. Shintani M, Ogawa Y, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Miyanaga F, Takaya K, Hayashi T, Inoue G, Hosoda K, Kojima M, Kangawa K, Nakao K. Грелин, усилитель секреции эндогенного гормона роста, является новым орексигенным средством. пептид, который противодействует действию лептина за счет активации пути рецептора гипоталамического нейропептида Y / Y1.Сахарный диабет. 2001. 50 (2): 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рен А.М., Сил LJ, Коэн М.А., Брюнс А.Э., Фрост Г.С., Мерфи К.Г., Дилло В.С., Гатеи М.А., Блум С.Р. Грелин усиливает аппетит и увеличивает потребление пищи людьми. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5992–5995. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нири Н.М., Смолл Си Джей, Рен А.М., Ли Дж. Л., Дрюс М. Р., Палмиери К., Фрост Г. С., Гатей М. А., Кумбс Р. К., Блум С. Грелин увеличивает потребление энергии у онкологических больных с нарушенным аппетитом: острое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 2832–2836. [PubMed] [Google Scholar] 13. Каммингс Д.Е., Пурнелл Дж.К., Фрайо Р.С., Шмидова К., Виссе Б.Е., Вейгл Д.С. Повышение уровня грелина в плазме до приема пищи предполагает его роль в инициировании приема пищи у людей. Сахарный диабет. 2001; 50: 1714–1719. [PubMed] [Google Scholar] 14. Caixas A, Bashore C, Nash W, Pi-Sunyer FX, Laferrère B. Инсулин, в отличие от приема пищи, не подавляет грелин у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1902–1906. [PubMed] [Google Scholar] 15. Шаллер Г., Скмидт А., Плейнер Дж., Волощук В., Вольцт М., Люгер А.Концентрация грелина в плазме не регулируется глюкозой или инсулином. Двойное слепое плацебо-контролируемое клэмп-исследование. 2003; 52: 16–20. [PubMed] [Google Scholar] 16. Saad MF, bernaba B, Hwu CM, Jinagouda S, Fahmi S, Kogosov E, Boyadjian R. Инсулин регулирует концентрацию грелина в плазме. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (8): 3997–4000. [PubMed] [Google Scholar] 17. Отто Б., Кунц У., Фрюхауф Э., Варварта Р., Фолвачны С., Рипл Р.Л., Хейман М.Л., Лехнарт П., Фихтер М., Чоп М. Увеличение веса снижает повышенную концентрацию грелина в плазме у пациентов с нервной анорексией.Eur J Endocrinol. 2001. 145: 669–673. [PubMed] [Google Scholar] 18. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Уровни циркулирующего грелина снижаются при ожирении у человека. Сахарный диабет. 2001; 50: 707–709. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ван Г., Ли Х. М., Англичанин Э., Грили Г. Х. Грелин - не просто еще один гормон желудка. Regul Pept. 2002; 105: 75–81. [PubMed] [Google Scholar] 20. Heiman ML, Tschop M. Ghrelin обеспечивает калорийность гормона роста, необходимого для роста и восстановления. Тема Endocrinol Suppl.2001; 2: 39–40. [Google Scholar] 21. Бауэрс С.Ю., Момани Ф.А., Рейнольдс Г.А., Хонг А. Об активности нового синтетического гексапептида in vitro и in vivo, который действует на гипофиз и специфически высвобождает гормон роста. Эндокринология. 1984. 114 (5): 1537–1545. [PubMed] [Google Scholar] 22. Курияма Х., Хотта М., Вакабаяси И., Шибасаки Т. 6-дневная интрацеребровентрикулярная инфузия пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, стимулирует потребление пищи как у нестрессированных, так и у периодически подвергающихся стрессу крыс. Neurosci Lett.2000. 282 (12): 109–112. 17. [PubMed] [Google Scholar] 23. Mericq V, Cassorla F, Bowers CY, Avila A, Gonen B, Merriam GR. Изменения аппетита и массы тела в ответ на длительное пероральное введение агониста грелина GHRP-2 у детей с дефицитом гормона роста. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16: 981–985. [PubMed] [Google Scholar] 24. Эрдманн Дж., Топш Р., Липпл Ф., Гуссманн П., Шусдзиарра В. Постпрандиальная реакция уровней грелина в плазме на различные тестовые приемы пищи в зависимости от потребления пищи, инсулина и глюкозы в плазме.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 3048–3054. [PubMed] [Google Scholar] 25. Каллахан Х.С., Каммингс Д.Е., Пепе М.С., Брин П.А., Маттис С.К., Вейгл Д.С. Постпрандиальное подавление уровня грелина в плазме пропорционально потребляемой калорийной нагрузке, но не предсказывает интервал между приемами пищи у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (3): 1319–1324. [PubMed] [Google Scholar] 26. Salbe AD, Tschop MH, DelParigi A, Venti CA, Tataranni PA. Отрицательная взаимосвязь между концентрацией грелина в плазме натощак и приемом пищи ad libitum.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (6): 2951–2956. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хорват Т.Л., Диано С., Сотони П., Хейман М., Чоп М. Мини-обзор: грелин и регулирование энергетического баланса - гипоталамическая перспектива. Эндокринология. 2001. 142 (10): 4163–4169. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гавел П.Дж., Таусенд Р., Чаамп Л., Тефф К. Пища с высоким содержанием жиров снижает 24-часовую концентрацию лептина в крови у женщин. Сахарный диабет. 1999. 48 (20): 334–341. [PubMed] [Google Scholar] 29. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E.Нейроэндокринная и периферическая активность грелина: влияние на метаболизм и ожирение. Eur J Pharmacol. 2002. 440 (23): 235–254. 12. [PubMed] [Google Scholar] 30. Бауэрс С.Ю., Гранда Р., Мохан С., Койперс Дж., Бэйлинк Д., Велдхуис Дж. Д.. Устойчивое повышение уровня пульсирующей секреции гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), IGF-связывающего белка-3 (IGFBP-3) и концентраций IGFBP-5 во время 30-дневной непрерывной подкожной инфузии GH- высвобождение пептида-2 у пожилых мужчин и женщин. J Clin Endocrinol Metab.2004. 89 (5): 2290–2300. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пихокер С., Кирнс Г.Л., Френч Д., Бауэрс С.Ю. Фармакокинетика и фармакодинамика пептида, высвобождающего гормон роста-2: исследование фазы I у детей. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83 (4): 1168–1172. [PubMed] [Google Scholar] 32. Окада К., Исии С., Минами С., Сугихара Х., Шибасаки Т., Вакабаяси И. Внутрицеребровентрикулярное введение пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, увеличивает потребление пищи крысами, которые кормятся бесплатно. Эндокринология. 1996. 137 (11): 5155–5158.[PubMed] [Google Scholar] 33. Локк В., Киргис HD, Бауэрс С.Ю., Абдох А.А. Пептид-6, высвобождающий гормон роста в желудочках, стимулирует прием пищи, не влияя на реакцию гормона роста в плазме у крыс. Life Sci. 1995; 56: 1347–1352. [PubMed] [Google Scholar] 34. Лалл С., Тунг Л.Й., Олссон С., Янссон Ю.О., Диксон С.Л. Гормон роста (GH) -независимая стимуляция ожирения с помощью стимуляторов секреции GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 280: 132–138. [PubMed] [Google Scholar]

Пептид, высвобождающий гормон роста 2 (GHRP-2), как и грелин, увеличивает потребление пищи у здоровых мужчин

J Clin Endocrinol Metab.Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 18 февраля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2824650

NIHMSID: NIHMS176333

Бландин Лаферрер

Исследовательский центр ожирения, Амстердамский центр им. Рузвельта, Сент-Люк, 1090 , NY 10025

Cynthia Abraham

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025

Коллин Д. Рассел

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, New York, NY 10025

Cyril Y.Bowers

Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025;

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

GHRP-2 - синтетический агонист грелина, недавно открытого кишечного пептида, который связывается с рецептором, стимулирующим секрецию гормона роста (GH). Было показано, что грелин обладает двумя основными эффектами: он стимулирует секрецию гормона роста и начало аппетита / приема пищи.GHRP-2 был тщательно изучен на предмет его полезности в качестве стимулятора секреции гормона роста (GHS). Исследования на животных показали его влияние на прием пищи. Однако неизвестно, может ли GHRP-2 стимулировать аппетит у людей при остром введении. Мы подкожно вводили 7 худым, здоровым мужчинам GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или физиологический раствор в течение 270 минут, а затем измерили их потребление в неограниченном количестве, в форме шведского стола. Подобно тому, что сообщалось при введении грелина, наши субъекты ели на 35,9 ± 10,9% больше при введении GHRP-2 по сравнению сфизиологический раствор, при этом каждый субъект увеличивал свое потребление даже в расчете на кг массы тела (136,0 ± 13,0 кДж / кг против 101,3 ± 10,5 кДж / кг, p = 0,008). Макроэлементный состав потребляемой пищи не отличался в зависимости от условий. Как и ожидалось, сывороточные уровни GH значительно выросли во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин против 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003). Эти данные впервые демонстрируют, что GHRP-2, как и грелин, увеличивает потребление пищи, что позволяет предположить, что GHRP-2 является ценным инструментом для исследования влияния грелина на пищевое поведение людей.

Введение

Грелин, недавно идентифицированный пептид, секретируемый эндокринными клетками желудка (1), вызвал большой интерес благодаря своим двойным эффектам. Этот эндогенный лиганд рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS-R), который был клонирован в 1996 г. (2), регулирует высвобождение гормона роста (GH) (3). Грелин также играет роль в регулировании приема пищи и энергетического баланса. При центральном или периферическом введении грызунам грелин увеличивает потребление пищи и массу тела (4,5).Интересно, что его влияние на потребление пищи не зависит от секреции GH (4,6-8) и, по-видимому, опосредуется через нейроны NPY / Agouti, связанные с геном белка (AGRP) в дугообразном ядре гипоталамуса (9,10). Недавно было показано, что периферическое введение грелина стимулирует прием пищи у стройных, здоровых мужчин и женщин (11) и у онкологических больных (12).

Данные показывают, что циркулирующий грелин также участвует в регуляции приема пищи. Уровни грелина повышаются в ожидании еды (13) и подавляются при приеме пищи (13, 14), но основные механизмы неизвестны.Связанное с приемом пищи подавление грелина пропорционально содержанию углеводов (СНО) в пище, но, по-видимому, не связано напрямую с глюкозой или инсулином (14,15), хотя введение инсулина снижает уровень грелина (16).

Уровни грелина в сыворотке крови зависят от энергетического баланса. Уровень грелина повышается при анорексии (17) и снижается при ожирении (18). Таким образом, не исключено, что грелин может играть важную роль в поведении при приеме пищи, а также, возможно, при хроническом переедании или недоедании (19).Из-за своего двойного действия грелин может быть важным гормональным сигналом нутритивного статуса для соматотропной оси, играя роль в интеграции энергетического баланса с процессом роста (20).

Грелин недоступен для долгосрочных исследований на людях в США, однако синтетический агонист GHS-R GHRP-2 (DalaDßNalAlaTrpDPheLysNH 2 ) доступен для клинических исследований. GHRP-2 принадлежит к семейству GHS, обнаруженных в 1980-х годах и широко изученных на предмет их влияния на высвобождение GH (21).Несмотря на очень разный химический состав природного грелина и синтетического СГС, все больше и больше доказательств подтверждают, что они обладают одинаковым биологическим действием. Как и грелин, СГС увеличивают потребление пищи и массу тела у грызунов (22). Было показано, что GHRP-2 повышает рейтинг аппетита у детей с идиопатическим GH, постоянно получающих пероральный GHRP-2 (23).

Целью этого исследования было выяснить, стимулирует ли GHRP-2 прием пищи у здоровых людей. Подобно исследованию Wren et al.(11), которые использовали грелин, мы протестировали влияние кратковременной подкожной (п / к) инфузии GHRP-2 на потребление пищи во время шведского стола.

Методы

Субъекты

Семь худых мужчин (возраст 26,0 ± 1,6 года, ИМТ 21,5 ± 1,7 кг / м) 2 , масса жира 14,4 ± 1,1% по антропометрическим данным, вес стабильный, здоровый, без лекарств, без лекарств В исследовании принимали участие курящие, не соблюдающие диету, без каких-либо расстройств пищевого поведения.Обзорный совет больницы Св. Луки / Рузвельта одобрил протокол исследования, и до включения в исследование было получено информированное письменное согласие.Сеанс скрининга включал полный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы, тест на вкус и пробный обед. Испытуемые должны были оценить свое пристрастие к еде на «5». или более в среднем (по шкале от 0 до 7) и должны были съесть не менее 2090 кДж во время скринингового пробного завтрака.

Дизайн исследования

Субъектов изучали после ночного голодания в течение двух дней подряд, разделенных как минимум неделей. Рандомизированным двойным слепым методом GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или плацебо вводили на протяжении всего эксперимента (включая время еды) через подкожный катетер, прикрепленный к помпе (Minimed 508).Кровь собирали для последующего измерения гормонов через внутривенный катетер, помещенный в предплечье, и отбирали пробы каждые 30 минут до начала приема пищи. Шведский стол включал в себя несколько блюд, которые подавались в избытке, чтобы удовлетворить любой аппетит. Во время еды в лаборатории за испытуемыми наблюдали с помощью камеры, чтобы гарантировать их безопасность и чтобы они не избавлялись от пищи никаким другим способом, кроме еды. Фиксированный стандартный тестовый завтрак давали через 120 минут после начала инфузии, а обед ad libitum предлагали через 240 минут.Завтрак состоял из 1,5 английских маффинов, 5 г сливочного масла и 125 мл яблочного сока (1254 кДж, 65% СНО, 4% белка, 31% жира). Перед обедом «шведский стол» испытуемые слушали записанную на пленку инструкцию «есть столько, сколько они хотят». Во время обеда «шведский стол» подавались макароны, булочки, горох и морковь, печенье с шоколадной крошкой, яблочный соус, куриные наггетсы и филе в панировке, а также вода. Пища взвешивалась до и после еды и подсчитывалась калорийность. После еды настой прекращали.Визуальные аналоговые шкалы (от 0 «совсем нет» до 150 мм «чрезвычайно») для оценки голода и степени насыщения применялись до начала инфузии, до и после завтрака, а также до и после завершения обеденного приема пищи. Положение меток на шкале 150 мм измерялось в миллиметрах слепым исследователем.

Анализы

Концентрации гормона роста в сыворотке измеряли в двух экземплярах с помощью радиоизотопного набора для количественного определения гормона роста от Nichols Institute Diagnostic (Сан-Хуан, Калифорния).Чувствительность анализа составляла 0,2 мкг / л, а медианные коэффициенты вариации внутри и между анализами составляли 2,9% и 7,5% соответственно. Уровни кортизола в сыворотке измеряли радиоиммуноанализом (набор от DSL, Webster, TX). Чувствительность анализа составила 0,11 нг / дл. Средняя вариация внутри и между исследованиями составила 3,8% и 5,9% соответственно. Сбор крови у одного субъекта был неполным, поэтому приводятся данные по шести субъектам.

Статистика

Сравнение GHRP-2 и плацебо проводилось с помощью парного t-критерия для всех переменных.Гормональный ответ оценивали как площадь под кривой (AUC), измеренную трапециевидным методом. Для уровня значимости использовалось значение p 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, если не указано иное. Для статистического анализа использовалась версия SPSS 11.5.

Результаты

О побочных эффектах инфузии не сообщалось. Прием пищи во время «шведского стола» увеличился на 35,9 ± 10,9% (от 12 до 95%) с GHRP-2 по сравнению с плацебо. Каждый субъект ответил на инфузию GHRP-2 увеличением потребления пищи, независимо от количества еды, съеденной во время контрольного эксперимента с физиологическим раствором ().Общее количество съеденных калорий было больше с GHRP-2, чем с плацебо (9409 ± 1229 кДж против 7118 ± 1078 кДж, p = 0,004), как и количество съеденных кДж на кг массы тела (136 ± 13 кДж / кг против 101 ± 10 кДж / кг, p = 0,008). Испытуемые ели больше CHO (58 ± 14 г, p = 0,006), белка (17 ± 4 г, p = 0,005) и жира (38 ± 10 г, p = 0,008) с GHRP-2, чем плацебо, и полученная пропорция калорий от каждого питательного вещества не отличался в двух условиях (результаты не показаны). Продолжительность приема пищи ad libitum была такой же, как с GHRP-2, так и без него (30 ± 8 мин vs.32 ± 6 мин, p = 0,667). Таким образом, потребление пищи за интервал (количество калорий, потребляемых во время еды, деленное на продолжительность приема пищи) было больше, но не значительно, с GHRP-2, чем с плацебо (322 ± 33 кДж / мин против 276 ± 38 кДж / мин, р = 0,179). Основываясь на ВАШ, исходные оценки голода и сытости не различались в зависимости от состояния. Однако во время инфузии GHRP-2 субъекты чувствовали себя более голодными (112,6 ± 7,5 мм против 89,7 ± 12,2, p = 0,013) перед обедом и демонстрировали тенденцию к увеличению сытости после обеда (134,1 ± 6,0 мм против 118.6 ± 10,3 мм, p = 0,054).

Влияние GHRP-2 на потребление пищи

Индивидуальные изменения в потреблении энергии от шведского стола, график на вставке показывает среднее ± средн.

Уровни hGH значительно увеличились во время инфузии GHRP-2, достигнув плато 36,4 ± 7,0 мкг / л через 60 минут после начала инфузии. Уровни GH были значительно выше во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин по сравнению с 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003) (). Уровни кортизола в сыворотке крови временно повышались при приеме GHRP-2 по сравнению с плацебо (результаты не показаны).

Уровни GH во время инфузии GHRP-2

Инфузия GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) и физиологического раствора начиналась в 0 мин, а завтрак подавался через 120 мин.

Обсуждение

Это первые данные, демонстрирующие, что периферическое введение GHRP-2 увеличивает потребление пищи людьми. Эффект GHRP-2 устойчив и вызывал увеличение потребления пищи у всех испытуемых. Субъекты сообщили, что испытывали чувство голода при приеме GHRP-2. Величина влияния GHRP-2 на потребление пищи (+ 35%) сравнима с эффектом грелина, который, как было ранее показано, увеличивает потребление пищи на 28% у здоровых субъектов (11) и на 31% у больных раком (12).Эффект 1 мкг / кг / ч GHRP-2 сравним с эффектом грелина (5 пмоль / кг / мин) не только на прием пищи, но и на высвобождение GH. В исследовании Wren (5) (также у здоровых поджарых субъектов) грелин поднял GH до аналогичных уровней (около 35 мкг / л). Следовательно, грелин или его миметик GHRP-2 при периферическом введении способен вызывать значительные острые изменения аналогичной степени как в уровне GH, так и в поведении при приеме пищи.

Гормональное регулирование приема пищи можно разделить на долгосрочные сигналы накопления жира (лептин и инсулин) и краткосрочные сигналы начала приема пищи и насыщения (грелин, CCK и PYY).Грелин, хотя в основном секретируется в желудке, считается, что он действует центрально на нейроны NPY-AGRP дугообразного ядра (9,10). Механизм и количество циркулирующего периферического грелина, достигающего этих нейронов гипоталамуса, неясны. У грызунов как центральное, так и периферическое введение грелина (4) или GHS (s) (21,22) стимулируют прием пищи. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что спонтанное изменение концентрации эндогенного сывороточного грелина может играть роль в продолжительности перерыва между приемами пищи, повторении голода и последующем размере еды (24).Постпрандиальное подавление грелина пропорционально размеру еды, но не предсказывает промежуток между приемами пищи (25). Исследования, основанные на утренних уровнях грелина в сыворотке крови натощак, не обнаружили положительной (25) или отрицательной (26) зависимости между уровнями грелина в плазме натощак и потреблением пищи ad libitum. Неясно, являются ли уровни общего грелина натощак (н-октаноил плюс дезоктаноил) лучшим маркером для последующего приема пищи. Кроме того, интегрированное 24-часовое высвобождение грелина может быть лучшим предиктором краткосрочного энергетического баланса / приема пищи (27), так же как интегрированные 24-часовые уровни лептина являются лучшим показателем дневного потребления пищи и секреции инсулина (28), чем утреннее голодание. уровни лептина.Как наши данные с GHRP-2, так и другие с грелином (11,12) показывают, что периферическое вливание этих орексигенных пептидов может вызвать сильное резкое изменение в поведении людей при приеме пищи. Это предполагает, хотя и не доказывает, возможную роль периферического циркулирующего грелина в регуляции приема пищи (13, 25). Однако маловероятно, что простые изменения сывороточного уровня одного грелина определяют величину или тип последующих эффектов через активацию центральных и периферических рецепторов (29).

Как сообщалось ранее (30), подкожная инфузия GHRP-2 в течение 270 минут является безопасной. Соответственно, не сообщалось о побочных эффектах во время 30-дневной подкожной непрерывной инфузии GHRP-2 (30) или 12-месячного перорального введения препарата детям (23).

Два исследования показали, что хроническое введение GHRP-2 маленьким детям с различной степенью дефицита GH вызывает стойкое повышение скорости линейного роста (23,31). Это предполагает возможность того, что острый эффект GHRP-2 на потребление пищи, наблюдаемый в нашем исследовании, мог бы привести к состоянию положительного энергетического баланса, если бы GHRP-2 вводился хронически.Тщательно разработанные и оптимизированные хронические исследования, включая подробный мониторинг состава тела и приема пищи, помогут продемонстрировать долгосрочное влияние СГС на потребление пищи и массу тела. Хотя GHRP-2 значительно увеличивал GH, маловероятно, судя по результатам одного rhGH, что это увеличение уровней GH является ответственным за резкие изменения в потреблении пищи в этом исследовании. Кроме того, гипоталамический путь и механизм, с помощью которого GHS усиливают потребление пищи, отчетливо отличаются от тех, с помощью которых GHS усиливают секрецию GH (4,7,33,34).Кроме того, стимуляция приема пищи грелином или GHS сохраняется у крыс с дефицитом GH (10).

В большинстве опубликованных на данный момент отчетов биоактивная молекула грелина не измерялась в плазме человека и вводились большие фармакологические, а не физиологические дозы грелина. Другие соответствующие будущие цели для лучшего понимания физиологии и патофизиологии системы грелина у людей потребуют более конкретных и частых измерений уровней грелина в плазме, а также определения того, насколько близко фармакологические и физиологические действия грелина параллельны друг другу.GHRP-2, как и грелин, является полезным инструментом для клинических исследований, помогающим понять сложность регуляции поведения человека при приеме пищи.

Выражение признательности

NIH DK 02572-01 и GCRC RR 00645 и 05096, ORC 26687. Мы благодарим MINIMED за предоставление нам инфузионного насоса и всех расходных материалов.

Информация для авторов

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Синтия Абрахам, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк , NY 10025.

Коллин Д. Рассел, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Сирил Я. Бауэрс, Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112.

Ссылки

1. Кодзима М., Хосода Х., Дате Й., Наказато М., Мацуо Х., Кангава К. Грелин представляет собой высвобождающий гормон роста ацилированный пептид из желудка. Природа. 1999. 402 (6762): 656–660. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ховард А.Д., Файнер С.Д., Арена Дж. П., Либератор П.А., Розенблюм К.И., Хамелин М., Хренюк Д.Л., Палиха О.К., Андерсон Дж., Паресс П.С., Диаз К., Чоу М., Лю К.К., Макки К.К., Понг С.С., Чаунг Л.Й., Эльбрехт А. , Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJ, Dean DC, Melillo DG, Van der Ploeg LH, et al.Рецептор в гипофизе и гипоталамусе, который отвечает за высвобождение гормона роста. Наука. 1996; 273: 974–977. [PubMed] [Google Scholar] 3. Такая К., Ариясу Х, Канамото Н., Ивакура Х, Ёсимото А., Харада М., Мори К., Комацу Й, Усуи Т., Шимацу А, Огава Й, Хосода К., Акамидзу Т., Кодзима М., Кангава К., Накао К. Грелин сильно стимулирует высвобождение гормона роста у человека. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4908–4911. [PubMed] [Google Scholar] 4. Чоп М., Смайли Д.Л., Хейман М.Л. Грелин вызывает ожирение у грызунов.Природа. 2000; 407: 908–913. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wren AM, Small CJ, Ward HL, Мерфи KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DC, Ghatei MA, Bloom SR. Новый гипоталамический пептид грелин стимулирует прием пищи и секрецию гормона роста. Эндокринология. 2000; 141: 4325–4328. [PubMed] [Google Scholar] 6. Накадзато М., Мураками Н., Датэ И, Кодзима М., Мацуо Х., Кангава К., Мацакура С. Роль грелина в центральном регулировании кормления. Природа. 2001; 409: 194–198. [PubMed] [Google Scholar] 7.Torsello A, Ghe C, Bresciani E, Catapano F, Ghigo E, Deghengi R, Locatelli V, Mucciolo G. Короткие пептиды грелина не вытесняют грелин, связываясь in vitro, и не стимулируют высвобождение GH in vivo. Эндокринология. 2002; 143: 1968–1971. [PubMed] [Google Scholar] 8. Чен С. Секретагогические действия гормона роста на гипофиз: множественные рецепторы для множественных лигандов? Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000. 27: 323–329. [PubMed] [Google Scholar] 9. Камегай Дж., Тамура Х., Симидзу Т., Исии С., Сугихара Х., Вакабаяси И.Хроническая центральная инфузия грелина увеличивает уровни гипоталамического нейропептида Y и мРНК белка Агути, а также массу тела у крыс. Сахарный диабет. 2001; 50: 2438–2443. [PubMed] [Google Scholar] 10. Shintani M, Ogawa Y, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Miyanaga F, Takaya K, Hayashi T, Inoue G, Hosoda K, Kojima M, Kangawa K, Nakao K. Грелин, усилитель секреции эндогенного гормона роста, является новым орексигенным средством. пептид, который противодействует действию лептина за счет активации пути рецептора гипоталамического нейропептида Y / Y1.Сахарный диабет. 2001. 50 (2): 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рен А.М., Сил LJ, Коэн М.А., Брюнс А.Э., Фрост Г.С., Мерфи К.Г., Дилло В.С., Гатеи М.А., Блум С.Р. Грелин усиливает аппетит и увеличивает потребление пищи людьми. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5992–5995. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нири Н.М., Смолл Си Джей, Рен А.М., Ли Дж. Л., Дрюс М. Р., Палмиери К., Фрост Г. С., Гатей М. А., Кумбс Р. К., Блум С. Грелин увеличивает потребление энергии у онкологических больных с нарушенным аппетитом: острое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 2832–2836. [PubMed] [Google Scholar] 13. Каммингс Д.Е., Пурнелл Дж.К., Фрайо Р.С., Шмидова К., Виссе Б.Е., Вейгл Д.С. Повышение уровня грелина в плазме до приема пищи предполагает его роль в инициировании приема пищи у людей. Сахарный диабет. 2001; 50: 1714–1719. [PubMed] [Google Scholar] 14. Caixas A, Bashore C, Nash W, Pi-Sunyer FX, Laferrère B. Инсулин, в отличие от приема пищи, не подавляет грелин у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1902–1906. [PubMed] [Google Scholar] 15. Шаллер Г., Скмидт А., Плейнер Дж., Волощук В., Вольцт М., Люгер А.Концентрация грелина в плазме не регулируется глюкозой или инсулином. Двойное слепое плацебо-контролируемое клэмп-исследование. 2003; 52: 16–20. [PubMed] [Google Scholar] 16. Saad MF, bernaba B, Hwu CM, Jinagouda S, Fahmi S, Kogosov E, Boyadjian R. Инсулин регулирует концентрацию грелина в плазме. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (8): 3997–4000. [PubMed] [Google Scholar] 17. Отто Б., Кунц У., Фрюхауф Э., Варварта Р., Фолвачны С., Рипл Р.Л., Хейман М.Л., Лехнарт П., Фихтер М., Чоп М. Увеличение веса снижает повышенную концентрацию грелина в плазме у пациентов с нервной анорексией.Eur J Endocrinol. 2001. 145: 669–673. [PubMed] [Google Scholar] 18. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Уровни циркулирующего грелина снижаются при ожирении у человека. Сахарный диабет. 2001; 50: 707–709. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ван Г., Ли Х. М., Англичанин Э., Грили Г. Х. Грелин - не просто еще один гормон желудка. Regul Pept. 2002; 105: 75–81. [PubMed] [Google Scholar] 20. Heiman ML, Tschop M. Ghrelin обеспечивает калорийность гормона роста, необходимого для роста и восстановления. Тема Endocrinol Suppl.2001; 2: 39–40. [Google Scholar] 21. Бауэрс С.Ю., Момани Ф.А., Рейнольдс Г.А., Хонг А. Об активности нового синтетического гексапептида in vitro и in vivo, который действует на гипофиз и специфически высвобождает гормон роста. Эндокринология. 1984. 114 (5): 1537–1545. [PubMed] [Google Scholar] 22. Курияма Х., Хотта М., Вакабаяси И., Шибасаки Т. 6-дневная интрацеребровентрикулярная инфузия пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, стимулирует потребление пищи как у нестрессированных, так и у периодически подвергающихся стрессу крыс. Neurosci Lett.2000. 282 (12): 109–112. 17. [PubMed] [Google Scholar] 23. Mericq V, Cassorla F, Bowers CY, Avila A, Gonen B, Merriam GR. Изменения аппетита и массы тела в ответ на длительное пероральное введение агониста грелина GHRP-2 у детей с дефицитом гормона роста. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16: 981–985. [PubMed] [Google Scholar] 24. Эрдманн Дж., Топш Р., Липпл Ф., Гуссманн П., Шусдзиарра В. Постпрандиальная реакция уровней грелина в плазме на различные тестовые приемы пищи в зависимости от потребления пищи, инсулина и глюкозы в плазме.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 3048–3054. [PubMed] [Google Scholar] 25. Каллахан Х.С., Каммингс Д.Е., Пепе М.С., Брин П.А., Маттис С.К., Вейгл Д.С. Постпрандиальное подавление уровня грелина в плазме пропорционально потребляемой калорийной нагрузке, но не предсказывает интервал между приемами пищи у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (3): 1319–1324. [PubMed] [Google Scholar] 26. Salbe AD, Tschop MH, DelParigi A, Venti CA, Tataranni PA. Отрицательная взаимосвязь между концентрацией грелина в плазме натощак и приемом пищи ad libitum.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (6): 2951–2956. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хорват Т.Л., Диано С., Сотони П., Хейман М., Чоп М. Мини-обзор: грелин и регулирование энергетического баланса - гипоталамическая перспектива. Эндокринология. 2001. 142 (10): 4163–4169. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гавел П.Дж., Таусенд Р., Чаамп Л., Тефф К. Пища с высоким содержанием жиров снижает 24-часовую концентрацию лептина в крови у женщин. Сахарный диабет. 1999. 48 (20): 334–341. [PubMed] [Google Scholar] 29. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E.Нейроэндокринная и периферическая активность грелина: влияние на метаболизм и ожирение. Eur J Pharmacol. 2002. 440 (23): 235–254. 12. [PubMed] [Google Scholar] 30. Бауэрс С.Ю., Гранда Р., Мохан С., Койперс Дж., Бэйлинк Д., Велдхуис Дж. Д.. Устойчивое повышение уровня пульсирующей секреции гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), IGF-связывающего белка-3 (IGFBP-3) и концентраций IGFBP-5 во время 30-дневной непрерывной подкожной инфузии GH- высвобождение пептида-2 у пожилых мужчин и женщин. J Clin Endocrinol Metab.2004. 89 (5): 2290–2300. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пихокер С., Кирнс Г.Л., Френч Д., Бауэрс С.Ю. Фармакокинетика и фармакодинамика пептида, высвобождающего гормон роста-2: исследование фазы I у детей. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83 (4): 1168–1172. [PubMed] [Google Scholar] 32. Окада К., Исии С., Минами С., Сугихара Х., Шибасаки Т., Вакабаяси И. Внутрицеребровентрикулярное введение пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, увеличивает потребление пищи крысами, которые кормятся бесплатно. Эндокринология. 1996. 137 (11): 5155–5158.[PubMed] [Google Scholar] 33. Локк В., Киргис HD, Бауэрс С.Ю., Абдох А.А. Пептид-6, высвобождающий гормон роста в желудочках, стимулирует прием пищи, не влияя на реакцию гормона роста в плазме у крыс. Life Sci. 1995; 56: 1347–1352. [PubMed] [Google Scholar] 34. Лалл С., Тунг Л.Й., Олссон С., Янссон Ю.О., Диксон С.Л. Гормон роста (GH) -независимая стимуляция ожирения с помощью стимуляторов секреции GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 280: 132–138. [PubMed] [Google Scholar]

Пептид, высвобождающий гормон роста 2 (GHRP-2), как и грелин, увеличивает потребление пищи у здоровых мужчин

J Clin Endocrinol Metab.Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 18 февраля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2824650

NIHMSID: NIHMS176333

Бландин Лаферрер

Исследовательский центр ожирения, Амстердамский центр им. Рузвельта, Сент-Люк, 1090 , NY 10025

Cynthia Abraham

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025

Коллин Д. Рассел

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, New York, NY 10025

Cyril Y.Bowers

Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025;

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

GHRP-2 - синтетический агонист грелина, недавно открытого кишечного пептида, который связывается с рецептором, стимулирующим секрецию гормона роста (GH). Было показано, что грелин обладает двумя основными эффектами: он стимулирует секрецию гормона роста и начало аппетита / приема пищи.GHRP-2 был тщательно изучен на предмет его полезности в качестве стимулятора секреции гормона роста (GHS). Исследования на животных показали его влияние на прием пищи. Однако неизвестно, может ли GHRP-2 стимулировать аппетит у людей при остром введении. Мы подкожно вводили 7 худым, здоровым мужчинам GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или физиологический раствор в течение 270 минут, а затем измерили их потребление в неограниченном количестве, в форме шведского стола. Подобно тому, что сообщалось при введении грелина, наши субъекты ели на 35,9 ± 10,9% больше при введении GHRP-2 по сравнению сфизиологический раствор, при этом каждый субъект увеличивал свое потребление даже в расчете на кг массы тела (136,0 ± 13,0 кДж / кг против 101,3 ± 10,5 кДж / кг, p = 0,008). Макроэлементный состав потребляемой пищи не отличался в зависимости от условий. Как и ожидалось, сывороточные уровни GH значительно выросли во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин против 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003). Эти данные впервые демонстрируют, что GHRP-2, как и грелин, увеличивает потребление пищи, что позволяет предположить, что GHRP-2 является ценным инструментом для исследования влияния грелина на пищевое поведение людей.

Введение

Грелин, недавно идентифицированный пептид, секретируемый эндокринными клетками желудка (1), вызвал большой интерес благодаря своим двойным эффектам. Этот эндогенный лиганд рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS-R), который был клонирован в 1996 г. (2), регулирует высвобождение гормона роста (GH) (3). Грелин также играет роль в регулировании приема пищи и энергетического баланса. При центральном или периферическом введении грызунам грелин увеличивает потребление пищи и массу тела (4,5).Интересно, что его влияние на потребление пищи не зависит от секреции GH (4,6-8) и, по-видимому, опосредуется через нейроны NPY / Agouti, связанные с геном белка (AGRP) в дугообразном ядре гипоталамуса (9,10). Недавно было показано, что периферическое введение грелина стимулирует прием пищи у стройных, здоровых мужчин и женщин (11) и у онкологических больных (12).

Данные показывают, что циркулирующий грелин также участвует в регуляции приема пищи. Уровни грелина повышаются в ожидании еды (13) и подавляются при приеме пищи (13, 14), но основные механизмы неизвестны.Связанное с приемом пищи подавление грелина пропорционально содержанию углеводов (СНО) в пище, но, по-видимому, не связано напрямую с глюкозой или инсулином (14,15), хотя введение инсулина снижает уровень грелина (16).

Уровни грелина в сыворотке крови зависят от энергетического баланса. Уровень грелина повышается при анорексии (17) и снижается при ожирении (18). Таким образом, не исключено, что грелин может играть важную роль в поведении при приеме пищи, а также, возможно, при хроническом переедании или недоедании (19).Из-за своего двойного действия грелин может быть важным гормональным сигналом нутритивного статуса для соматотропной оси, играя роль в интеграции энергетического баланса с процессом роста (20).

Грелин недоступен для долгосрочных исследований на людях в США, однако синтетический агонист GHS-R GHRP-2 (DalaDßNalAlaTrpDPheLysNH 2 ) доступен для клинических исследований. GHRP-2 принадлежит к семейству GHS, обнаруженных в 1980-х годах и широко изученных на предмет их влияния на высвобождение GH (21).Несмотря на очень разный химический состав природного грелина и синтетического СГС, все больше и больше доказательств подтверждают, что они обладают одинаковым биологическим действием. Как и грелин, СГС увеличивают потребление пищи и массу тела у грызунов (22). Было показано, что GHRP-2 повышает рейтинг аппетита у детей с идиопатическим GH, постоянно получающих пероральный GHRP-2 (23).

Целью этого исследования было выяснить, стимулирует ли GHRP-2 прием пищи у здоровых людей. Подобно исследованию Wren et al.(11), которые использовали грелин, мы протестировали влияние кратковременной подкожной (п / к) инфузии GHRP-2 на потребление пищи во время шведского стола.

Методы

Субъекты

Семь худых мужчин (возраст 26,0 ± 1,6 года, ИМТ 21,5 ± 1,7 кг / м) 2 , масса жира 14,4 ± 1,1% по антропометрическим данным, вес стабильный, здоровый, без лекарств, без лекарств В исследовании принимали участие курящие, не соблюдающие диету, без каких-либо расстройств пищевого поведения.Обзорный совет больницы Св. Луки / Рузвельта одобрил протокол исследования, и до включения в исследование было получено информированное письменное согласие.Сеанс скрининга включал полный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы, тест на вкус и пробный обед. Испытуемые должны были оценить свое пристрастие к еде на «5». или более в среднем (по шкале от 0 до 7) и должны были съесть не менее 2090 кДж во время скринингового пробного завтрака.

Дизайн исследования

Субъектов изучали после ночного голодания в течение двух дней подряд, разделенных как минимум неделей. Рандомизированным двойным слепым методом GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или плацебо вводили на протяжении всего эксперимента (включая время еды) через подкожный катетер, прикрепленный к помпе (Minimed 508).Кровь собирали для последующего измерения гормонов через внутривенный катетер, помещенный в предплечье, и отбирали пробы каждые 30 минут до начала приема пищи. Шведский стол включал в себя несколько блюд, которые подавались в избытке, чтобы удовлетворить любой аппетит. Во время еды в лаборатории за испытуемыми наблюдали с помощью камеры, чтобы гарантировать их безопасность и чтобы они не избавлялись от пищи никаким другим способом, кроме еды. Фиксированный стандартный тестовый завтрак давали через 120 минут после начала инфузии, а обед ad libitum предлагали через 240 минут.Завтрак состоял из 1,5 английских маффинов, 5 г сливочного масла и 125 мл яблочного сока (1254 кДж, 65% СНО, 4% белка, 31% жира). Перед обедом «шведский стол» испытуемые слушали записанную на пленку инструкцию «есть столько, сколько они хотят». Во время обеда «шведский стол» подавались макароны, булочки, горох и морковь, печенье с шоколадной крошкой, яблочный соус, куриные наггетсы и филе в панировке, а также вода. Пища взвешивалась до и после еды и подсчитывалась калорийность. После еды настой прекращали.Визуальные аналоговые шкалы (от 0 «совсем нет» до 150 мм «чрезвычайно») для оценки голода и степени насыщения применялись до начала инфузии, до и после завтрака, а также до и после завершения обеденного приема пищи. Положение меток на шкале 150 мм измерялось в миллиметрах слепым исследователем.

Анализы

Концентрации гормона роста в сыворотке измеряли в двух экземплярах с помощью радиоизотопного набора для количественного определения гормона роста от Nichols Institute Diagnostic (Сан-Хуан, Калифорния).Чувствительность анализа составляла 0,2 мкг / л, а медианные коэффициенты вариации внутри и между анализами составляли 2,9% и 7,5% соответственно. Уровни кортизола в сыворотке измеряли радиоиммуноанализом (набор от DSL, Webster, TX). Чувствительность анализа составила 0,11 нг / дл. Средняя вариация внутри и между исследованиями составила 3,8% и 5,9% соответственно. Сбор крови у одного субъекта был неполным, поэтому приводятся данные по шести субъектам.

Статистика

Сравнение GHRP-2 и плацебо проводилось с помощью парного t-критерия для всех переменных.Гормональный ответ оценивали как площадь под кривой (AUC), измеренную трапециевидным методом. Для уровня значимости использовалось значение p 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, если не указано иное. Для статистического анализа использовалась версия SPSS 11.5.

Результаты

О побочных эффектах инфузии не сообщалось. Прием пищи во время «шведского стола» увеличился на 35,9 ± 10,9% (от 12 до 95%) с GHRP-2 по сравнению с плацебо. Каждый субъект ответил на инфузию GHRP-2 увеличением потребления пищи, независимо от количества еды, съеденной во время контрольного эксперимента с физиологическим раствором ().Общее количество съеденных калорий было больше с GHRP-2, чем с плацебо (9409 ± 1229 кДж против 7118 ± 1078 кДж, p = 0,004), как и количество съеденных кДж на кг массы тела (136 ± 13 кДж / кг против 101 ± 10 кДж / кг, p = 0,008). Испытуемые ели больше CHO (58 ± 14 г, p = 0,006), белка (17 ± 4 г, p = 0,005) и жира (38 ± 10 г, p = 0,008) с GHRP-2, чем плацебо, и полученная пропорция калорий от каждого питательного вещества не отличался в двух условиях (результаты не показаны). Продолжительность приема пищи ad libitum была такой же, как с GHRP-2, так и без него (30 ± 8 мин vs.32 ± 6 мин, p = 0,667). Таким образом, потребление пищи за интервал (количество калорий, потребляемых во время еды, деленное на продолжительность приема пищи) было больше, но не значительно, с GHRP-2, чем с плацебо (322 ± 33 кДж / мин против 276 ± 38 кДж / мин, р = 0,179). Основываясь на ВАШ, исходные оценки голода и сытости не различались в зависимости от состояния. Однако во время инфузии GHRP-2 субъекты чувствовали себя более голодными (112,6 ± 7,5 мм против 89,7 ± 12,2, p = 0,013) перед обедом и демонстрировали тенденцию к увеличению сытости после обеда (134,1 ± 6,0 мм против 118.6 ± 10,3 мм, p = 0,054).

Влияние GHRP-2 на потребление пищи

Индивидуальные изменения в потреблении энергии от шведского стола, график на вставке показывает среднее ± средн.

Уровни hGH значительно увеличились во время инфузии GHRP-2, достигнув плато 36,4 ± 7,0 мкг / л через 60 минут после начала инфузии. Уровни GH были значительно выше во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин по сравнению с 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003) (). Уровни кортизола в сыворотке крови временно повышались при приеме GHRP-2 по сравнению с плацебо (результаты не показаны).

Уровни GH во время инфузии GHRP-2

Инфузия GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) и физиологического раствора начиналась в 0 мин, а завтрак подавался через 120 мин.

Обсуждение

Это первые данные, демонстрирующие, что периферическое введение GHRP-2 увеличивает потребление пищи людьми. Эффект GHRP-2 устойчив и вызывал увеличение потребления пищи у всех испытуемых. Субъекты сообщили, что испытывали чувство голода при приеме GHRP-2. Величина влияния GHRP-2 на потребление пищи (+ 35%) сравнима с эффектом грелина, который, как было ранее показано, увеличивает потребление пищи на 28% у здоровых субъектов (11) и на 31% у больных раком (12).Эффект 1 мкг / кг / ч GHRP-2 сравним с эффектом грелина (5 пмоль / кг / мин) не только на прием пищи, но и на высвобождение GH. В исследовании Wren (5) (также у здоровых поджарых субъектов) грелин поднял GH до аналогичных уровней (около 35 мкг / л). Следовательно, грелин или его миметик GHRP-2 при периферическом введении способен вызывать значительные острые изменения аналогичной степени как в уровне GH, так и в поведении при приеме пищи.

Гормональное регулирование приема пищи можно разделить на долгосрочные сигналы накопления жира (лептин и инсулин) и краткосрочные сигналы начала приема пищи и насыщения (грелин, CCK и PYY).Грелин, хотя в основном секретируется в желудке, считается, что он действует центрально на нейроны NPY-AGRP дугообразного ядра (9,10). Механизм и количество циркулирующего периферического грелина, достигающего этих нейронов гипоталамуса, неясны. У грызунов как центральное, так и периферическое введение грелина (4) или GHS (s) (21,22) стимулируют прием пищи. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что спонтанное изменение концентрации эндогенного сывороточного грелина может играть роль в продолжительности перерыва между приемами пищи, повторении голода и последующем размере еды (24).Постпрандиальное подавление грелина пропорционально размеру еды, но не предсказывает промежуток между приемами пищи (25). Исследования, основанные на утренних уровнях грелина в сыворотке крови натощак, не обнаружили положительной (25) или отрицательной (26) зависимости между уровнями грелина в плазме натощак и потреблением пищи ad libitum. Неясно, являются ли уровни общего грелина натощак (н-октаноил плюс дезоктаноил) лучшим маркером для последующего приема пищи. Кроме того, интегрированное 24-часовое высвобождение грелина может быть лучшим предиктором краткосрочного энергетического баланса / приема пищи (27), так же как интегрированные 24-часовые уровни лептина являются лучшим показателем дневного потребления пищи и секреции инсулина (28), чем утреннее голодание. уровни лептина.Как наши данные с GHRP-2, так и другие с грелином (11,12) показывают, что периферическое вливание этих орексигенных пептидов может вызвать сильное резкое изменение в поведении людей при приеме пищи. Это предполагает, хотя и не доказывает, возможную роль периферического циркулирующего грелина в регуляции приема пищи (13, 25). Однако маловероятно, что простые изменения сывороточного уровня одного грелина определяют величину или тип последующих эффектов через активацию центральных и периферических рецепторов (29).

Как сообщалось ранее (30), подкожная инфузия GHRP-2 в течение 270 минут является безопасной. Соответственно, не сообщалось о побочных эффектах во время 30-дневной подкожной непрерывной инфузии GHRP-2 (30) или 12-месячного перорального введения препарата детям (23).

Два исследования показали, что хроническое введение GHRP-2 маленьким детям с различной степенью дефицита GH вызывает стойкое повышение скорости линейного роста (23,31). Это предполагает возможность того, что острый эффект GHRP-2 на потребление пищи, наблюдаемый в нашем исследовании, мог бы привести к состоянию положительного энергетического баланса, если бы GHRP-2 вводился хронически.Тщательно разработанные и оптимизированные хронические исследования, включая подробный мониторинг состава тела и приема пищи, помогут продемонстрировать долгосрочное влияние СГС на потребление пищи и массу тела. Хотя GHRP-2 значительно увеличивал GH, маловероятно, судя по результатам одного rhGH, что это увеличение уровней GH является ответственным за резкие изменения в потреблении пищи в этом исследовании. Кроме того, гипоталамический путь и механизм, с помощью которого GHS усиливают потребление пищи, отчетливо отличаются от тех, с помощью которых GHS усиливают секрецию GH (4,7,33,34).Кроме того, стимуляция приема пищи грелином или GHS сохраняется у крыс с дефицитом GH (10).

В большинстве опубликованных на данный момент отчетов биоактивная молекула грелина не измерялась в плазме человека и вводились большие фармакологические, а не физиологические дозы грелина. Другие соответствующие будущие цели для лучшего понимания физиологии и патофизиологии системы грелина у людей потребуют более конкретных и частых измерений уровней грелина в плазме, а также определения того, насколько близко фармакологические и физиологические действия грелина параллельны друг другу.GHRP-2, как и грелин, является полезным инструментом для клинических исследований, помогающим понять сложность регуляции поведения человека при приеме пищи.

Выражение признательности

NIH DK 02572-01 и GCRC RR 00645 и 05096, ORC 26687. Мы благодарим MINIMED за предоставление нам инфузионного насоса и всех расходных материалов.

Информация для авторов

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Синтия Абрахам, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк , NY 10025.

Коллин Д. Рассел, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Сирил Я. Бауэрс, Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112.

Ссылки

1. Кодзима М., Хосода Х., Дате Й., Наказато М., Мацуо Х., Кангава К. Грелин представляет собой высвобождающий гормон роста ацилированный пептид из желудка. Природа. 1999. 402 (6762): 656–660. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ховард А.Д., Файнер С.Д., Арена Дж. П., Либератор П.А., Розенблюм К.И., Хамелин М., Хренюк Д.Л., Палиха О.К., Андерсон Дж., Паресс П.С., Диаз К., Чоу М., Лю К.К., Макки К.К., Понг С.С., Чаунг Л.Й., Эльбрехт А. , Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJ, Dean DC, Melillo DG, Van der Ploeg LH, et al.Рецептор в гипофизе и гипоталамусе, который отвечает за высвобождение гормона роста. Наука. 1996; 273: 974–977. [PubMed] [Google Scholar] 3. Такая К., Ариясу Х, Канамото Н., Ивакура Х, Ёсимото А., Харада М., Мори К., Комацу Й, Усуи Т., Шимацу А, Огава Й, Хосода К., Акамидзу Т., Кодзима М., Кангава К., Накао К. Грелин сильно стимулирует высвобождение гормона роста у человека. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4908–4911. [PubMed] [Google Scholar] 4. Чоп М., Смайли Д.Л., Хейман М.Л. Грелин вызывает ожирение у грызунов.Природа. 2000; 407: 908–913. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wren AM, Small CJ, Ward HL, Мерфи KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DC, Ghatei MA, Bloom SR. Новый гипоталамический пептид грелин стимулирует прием пищи и секрецию гормона роста. Эндокринология. 2000; 141: 4325–4328. [PubMed] [Google Scholar] 6. Накадзато М., Мураками Н., Датэ И, Кодзима М., Мацуо Х., Кангава К., Мацакура С. Роль грелина в центральном регулировании кормления. Природа. 2001; 409: 194–198. [PubMed] [Google Scholar] 7.Torsello A, Ghe C, Bresciani E, Catapano F, Ghigo E, Deghengi R, Locatelli V, Mucciolo G. Короткие пептиды грелина не вытесняют грелин, связываясь in vitro, и не стимулируют высвобождение GH in vivo. Эндокринология. 2002; 143: 1968–1971. [PubMed] [Google Scholar] 8. Чен С. Секретагогические действия гормона роста на гипофиз: множественные рецепторы для множественных лигандов? Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000. 27: 323–329. [PubMed] [Google Scholar] 9. Камегай Дж., Тамура Х., Симидзу Т., Исии С., Сугихара Х., Вакабаяси И.Хроническая центральная инфузия грелина увеличивает уровни гипоталамического нейропептида Y и мРНК белка Агути, а также массу тела у крыс. Сахарный диабет. 2001; 50: 2438–2443. [PubMed] [Google Scholar] 10. Shintani M, Ogawa Y, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Miyanaga F, Takaya K, Hayashi T, Inoue G, Hosoda K, Kojima M, Kangawa K, Nakao K. Грелин, усилитель секреции эндогенного гормона роста, является новым орексигенным средством. пептид, который противодействует действию лептина за счет активации пути рецептора гипоталамического нейропептида Y / Y1.Сахарный диабет. 2001. 50 (2): 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рен А.М., Сил LJ, Коэн М.А., Брюнс А.Э., Фрост Г.С., Мерфи К.Г., Дилло В.С., Гатеи М.А., Блум С.Р. Грелин усиливает аппетит и увеличивает потребление пищи людьми. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5992–5995. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нири Н.М., Смолл Си Джей, Рен А.М., Ли Дж. Л., Дрюс М. Р., Палмиери К., Фрост Г. С., Гатей М. А., Кумбс Р. К., Блум С. Грелин увеличивает потребление энергии у онкологических больных с нарушенным аппетитом: острое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 2832–2836. [PubMed] [Google Scholar] 13. Каммингс Д.Е., Пурнелл Дж.К., Фрайо Р.С., Шмидова К., Виссе Б.Е., Вейгл Д.С. Повышение уровня грелина в плазме до приема пищи предполагает его роль в инициировании приема пищи у людей. Сахарный диабет. 2001; 50: 1714–1719. [PubMed] [Google Scholar] 14. Caixas A, Bashore C, Nash W, Pi-Sunyer FX, Laferrère B. Инсулин, в отличие от приема пищи, не подавляет грелин у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1902–1906. [PubMed] [Google Scholar] 15. Шаллер Г., Скмидт А., Плейнер Дж., Волощук В., Вольцт М., Люгер А.Концентрация грелина в плазме не регулируется глюкозой или инсулином. Двойное слепое плацебо-контролируемое клэмп-исследование. 2003; 52: 16–20. [PubMed] [Google Scholar] 16. Saad MF, bernaba B, Hwu CM, Jinagouda S, Fahmi S, Kogosov E, Boyadjian R. Инсулин регулирует концентрацию грелина в плазме. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (8): 3997–4000. [PubMed] [Google Scholar] 17. Отто Б., Кунц У., Фрюхауф Э., Варварта Р., Фолвачны С., Рипл Р.Л., Хейман М.Л., Лехнарт П., Фихтер М., Чоп М. Увеличение веса снижает повышенную концентрацию грелина в плазме у пациентов с нервной анорексией.Eur J Endocrinol. 2001. 145: 669–673. [PubMed] [Google Scholar] 18. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Уровни циркулирующего грелина снижаются при ожирении у человека. Сахарный диабет. 2001; 50: 707–709. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ван Г., Ли Х. М., Англичанин Э., Грили Г. Х. Грелин - не просто еще один гормон желудка. Regul Pept. 2002; 105: 75–81. [PubMed] [Google Scholar] 20. Heiman ML, Tschop M. Ghrelin обеспечивает калорийность гормона роста, необходимого для роста и восстановления. Тема Endocrinol Suppl.2001; 2: 39–40. [Google Scholar] 21. Бауэрс С.Ю., Момани Ф.А., Рейнольдс Г.А., Хонг А. Об активности нового синтетического гексапептида in vitro и in vivo, который действует на гипофиз и специфически высвобождает гормон роста. Эндокринология. 1984. 114 (5): 1537–1545. [PubMed] [Google Scholar] 22. Курияма Х., Хотта М., Вакабаяси И., Шибасаки Т. 6-дневная интрацеребровентрикулярная инфузия пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, стимулирует потребление пищи как у нестрессированных, так и у периодически подвергающихся стрессу крыс. Neurosci Lett.2000. 282 (12): 109–112. 17. [PubMed] [Google Scholar] 23. Mericq V, Cassorla F, Bowers CY, Avila A, Gonen B, Merriam GR. Изменения аппетита и массы тела в ответ на длительное пероральное введение агониста грелина GHRP-2 у детей с дефицитом гормона роста. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16: 981–985. [PubMed] [Google Scholar] 24. Эрдманн Дж., Топш Р., Липпл Ф., Гуссманн П., Шусдзиарра В. Постпрандиальная реакция уровней грелина в плазме на различные тестовые приемы пищи в зависимости от потребления пищи, инсулина и глюкозы в плазме.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 3048–3054. [PubMed] [Google Scholar] 25. Каллахан Х.С., Каммингс Д.Е., Пепе М.С., Брин П.А., Маттис С.К., Вейгл Д.С. Постпрандиальное подавление уровня грелина в плазме пропорционально потребляемой калорийной нагрузке, но не предсказывает интервал между приемами пищи у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (3): 1319–1324. [PubMed] [Google Scholar] 26. Salbe AD, Tschop MH, DelParigi A, Venti CA, Tataranni PA. Отрицательная взаимосвязь между концентрацией грелина в плазме натощак и приемом пищи ad libitum.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (6): 2951–2956. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хорват Т.Л., Диано С., Сотони П., Хейман М., Чоп М. Мини-обзор: грелин и регулирование энергетического баланса - гипоталамическая перспектива. Эндокринология. 2001. 142 (10): 4163–4169. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гавел П.Дж., Таусенд Р., Чаамп Л., Тефф К. Пища с высоким содержанием жиров снижает 24-часовую концентрацию лептина в крови у женщин. Сахарный диабет. 1999. 48 (20): 334–341. [PubMed] [Google Scholar] 29. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E.Нейроэндокринная и периферическая активность грелина: влияние на метаболизм и ожирение. Eur J Pharmacol. 2002. 440 (23): 235–254. 12. [PubMed] [Google Scholar] 30. Бауэрс С.Ю., Гранда Р., Мохан С., Койперс Дж., Бэйлинк Д., Велдхуис Дж. Д.. Устойчивое повышение уровня пульсирующей секреции гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), IGF-связывающего белка-3 (IGFBP-3) и концентраций IGFBP-5 во время 30-дневной непрерывной подкожной инфузии GH- высвобождение пептида-2 у пожилых мужчин и женщин. J Clin Endocrinol Metab.2004. 89 (5): 2290–2300. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пихокер С., Кирнс Г.Л., Френч Д., Бауэрс С.Ю. Фармакокинетика и фармакодинамика пептида, высвобождающего гормон роста-2: исследование фазы I у детей. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83 (4): 1168–1172. [PubMed] [Google Scholar] 32. Окада К., Исии С., Минами С., Сугихара Х., Шибасаки Т., Вакабаяси И. Внутрицеребровентрикулярное введение пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, увеличивает потребление пищи крысами, которые кормятся бесплатно. Эндокринология. 1996. 137 (11): 5155–5158.[PubMed] [Google Scholar] 33. Локк В., Киргис HD, Бауэрс С.Ю., Абдох А.А. Пептид-6, высвобождающий гормон роста в желудочках, стимулирует прием пищи, не влияя на реакцию гормона роста в плазме у крыс. Life Sci. 1995; 56: 1347–1352. [PubMed] [Google Scholar] 34. Лалл С., Тунг Л.Й., Олссон С., Янссон Ю.О., Диксон С.Л. Гормон роста (GH) -независимая стимуляция ожирения с помощью стимуляторов секреции GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 280: 132–138. [PubMed] [Google Scholar]

Пептид, высвобождающий гормон роста 2 (GHRP-2), как и грелин, увеличивает потребление пищи у здоровых мужчин

J Clin Endocrinol Metab.Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 18 февраля.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2824650

NIHMSID: NIHMS176333

Бландин Лаферрер

Исследовательский центр ожирения, Амстердамский центр им. Рузвельта, Сент-Люк, 1090 , NY 10025

Cynthia Abraham

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025

Коллин Д. Рассел

Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, New York, NY 10025

Cyril Y.Bowers

Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025;

См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

GHRP-2 - синтетический агонист грелина, недавно открытого кишечного пептида, который связывается с рецептором, стимулирующим секрецию гормона роста (GH). Было показано, что грелин обладает двумя основными эффектами: он стимулирует секрецию гормона роста и начало аппетита / приема пищи.GHRP-2 был тщательно изучен на предмет его полезности в качестве стимулятора секреции гормона роста (GHS). Исследования на животных показали его влияние на прием пищи. Однако неизвестно, может ли GHRP-2 стимулировать аппетит у людей при остром введении. Мы подкожно вводили 7 худым, здоровым мужчинам GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или физиологический раствор в течение 270 минут, а затем измерили их потребление в неограниченном количестве, в форме шведского стола. Подобно тому, что сообщалось при введении грелина, наши субъекты ели на 35,9 ± 10,9% больше при введении GHRP-2 по сравнению сфизиологический раствор, при этом каждый субъект увеличивал свое потребление даже в расчете на кг массы тела (136,0 ± 13,0 кДж / кг против 101,3 ± 10,5 кДж / кг, p = 0,008). Макроэлементный состав потребляемой пищи не отличался в зависимости от условий. Как и ожидалось, сывороточные уровни GH значительно выросли во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин против 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003). Эти данные впервые демонстрируют, что GHRP-2, как и грелин, увеличивает потребление пищи, что позволяет предположить, что GHRP-2 является ценным инструментом для исследования влияния грелина на пищевое поведение людей.

Введение

Грелин, недавно идентифицированный пептид, секретируемый эндокринными клетками желудка (1), вызвал большой интерес благодаря своим двойным эффектам. Этот эндогенный лиганд рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (GHS-R), который был клонирован в 1996 г. (2), регулирует высвобождение гормона роста (GH) (3). Грелин также играет роль в регулировании приема пищи и энергетического баланса. При центральном или периферическом введении грызунам грелин увеличивает потребление пищи и массу тела (4,5).Интересно, что его влияние на потребление пищи не зависит от секреции GH (4,6-8) и, по-видимому, опосредуется через нейроны NPY / Agouti, связанные с геном белка (AGRP) в дугообразном ядре гипоталамуса (9,10). Недавно было показано, что периферическое введение грелина стимулирует прием пищи у стройных, здоровых мужчин и женщин (11) и у онкологических больных (12).

Данные показывают, что циркулирующий грелин также участвует в регуляции приема пищи. Уровни грелина повышаются в ожидании еды (13) и подавляются при приеме пищи (13, 14), но основные механизмы неизвестны.Связанное с приемом пищи подавление грелина пропорционально содержанию углеводов (СНО) в пище, но, по-видимому, не связано напрямую с глюкозой или инсулином (14,15), хотя введение инсулина снижает уровень грелина (16).

Уровни грелина в сыворотке крови зависят от энергетического баланса. Уровень грелина повышается при анорексии (17) и снижается при ожирении (18). Таким образом, не исключено, что грелин может играть важную роль в поведении при приеме пищи, а также, возможно, при хроническом переедании или недоедании (19).Из-за своего двойного действия грелин может быть важным гормональным сигналом нутритивного статуса для соматотропной оси, играя роль в интеграции энергетического баланса с процессом роста (20).

Грелин недоступен для долгосрочных исследований на людях в США, однако синтетический агонист GHS-R GHRP-2 (DalaDßNalAlaTrpDPheLysNH 2 ) доступен для клинических исследований. GHRP-2 принадлежит к семейству GHS, обнаруженных в 1980-х годах и широко изученных на предмет их влияния на высвобождение GH (21).Несмотря на очень разный химический состав природного грелина и синтетического СГС, все больше и больше доказательств подтверждают, что они обладают одинаковым биологическим действием. Как и грелин, СГС увеличивают потребление пищи и массу тела у грызунов (22). Было показано, что GHRP-2 повышает рейтинг аппетита у детей с идиопатическим GH, постоянно получающих пероральный GHRP-2 (23).

Целью этого исследования было выяснить, стимулирует ли GHRP-2 прием пищи у здоровых людей. Подобно исследованию Wren et al.(11), которые использовали грелин, мы протестировали влияние кратковременной подкожной (п / к) инфузии GHRP-2 на потребление пищи во время шведского стола.

Методы

Субъекты

Семь худых мужчин (возраст 26,0 ± 1,6 года, ИМТ 21,5 ± 1,7 кг / м) 2 , масса жира 14,4 ± 1,1% по антропометрическим данным, вес стабильный, здоровый, без лекарств, без лекарств В исследовании принимали участие курящие, не соблюдающие диету, без каких-либо расстройств пищевого поведения.Обзорный совет больницы Св. Луки / Рузвельта одобрил протокол исследования, и до включения в исследование было получено информированное письменное согласие.Сеанс скрининга включал полный медицинский осмотр, стандартные лабораторные анализы, тест на вкус и пробный обед. Испытуемые должны были оценить свое пристрастие к еде на «5». или более в среднем (по шкале от 0 до 7) и должны были съесть не менее 2090 кДж во время скринингового пробного завтрака.

Дизайн исследования

Субъектов изучали после ночного голодания в течение двух дней подряд, разделенных как минимум неделей. Рандомизированным двойным слепым методом GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) или плацебо вводили на протяжении всего эксперимента (включая время еды) через подкожный катетер, прикрепленный к помпе (Minimed 508).Кровь собирали для последующего измерения гормонов через внутривенный катетер, помещенный в предплечье, и отбирали пробы каждые 30 минут до начала приема пищи. Шведский стол включал в себя несколько блюд, которые подавались в избытке, чтобы удовлетворить любой аппетит. Во время еды в лаборатории за испытуемыми наблюдали с помощью камеры, чтобы гарантировать их безопасность и чтобы они не избавлялись от пищи никаким другим способом, кроме еды. Фиксированный стандартный тестовый завтрак давали через 120 минут после начала инфузии, а обед ad libitum предлагали через 240 минут.Завтрак состоял из 1,5 английских маффинов, 5 г сливочного масла и 125 мл яблочного сока (1254 кДж, 65% СНО, 4% белка, 31% жира). Перед обедом «шведский стол» испытуемые слушали записанную на пленку инструкцию «есть столько, сколько они хотят». Во время обеда «шведский стол» подавались макароны, булочки, горох и морковь, печенье с шоколадной крошкой, яблочный соус, куриные наггетсы и филе в панировке, а также вода. Пища взвешивалась до и после еды и подсчитывалась калорийность. После еды настой прекращали.Визуальные аналоговые шкалы (от 0 «совсем нет» до 150 мм «чрезвычайно») для оценки голода и степени насыщения применялись до начала инфузии, до и после завтрака, а также до и после завершения обеденного приема пищи. Положение меток на шкале 150 мм измерялось в миллиметрах слепым исследователем.

Анализы

Концентрации гормона роста в сыворотке измеряли в двух экземплярах с помощью радиоизотопного набора для количественного определения гормона роста от Nichols Institute Diagnostic (Сан-Хуан, Калифорния).Чувствительность анализа составляла 0,2 мкг / л, а медианные коэффициенты вариации внутри и между анализами составляли 2,9% и 7,5% соответственно. Уровни кортизола в сыворотке измеряли радиоиммуноанализом (набор от DSL, Webster, TX). Чувствительность анализа составила 0,11 нг / дл. Средняя вариация внутри и между исследованиями составила 3,8% и 5,9% соответственно. Сбор крови у одного субъекта был неполным, поэтому приводятся данные по шести субъектам.

Статистика

Сравнение GHRP-2 и плацебо проводилось с помощью парного t-критерия для всех переменных.Гормональный ответ оценивали как площадь под кривой (AUC), измеренную трапециевидным методом. Для уровня значимости использовалось значение p 0,05. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего, если не указано иное. Для статистического анализа использовалась версия SPSS 11.5.

Результаты

О побочных эффектах инфузии не сообщалось. Прием пищи во время «шведского стола» увеличился на 35,9 ± 10,9% (от 12 до 95%) с GHRP-2 по сравнению с плацебо. Каждый субъект ответил на инфузию GHRP-2 увеличением потребления пищи, независимо от количества еды, съеденной во время контрольного эксперимента с физиологическим раствором ().Общее количество съеденных калорий было больше с GHRP-2, чем с плацебо (9409 ± 1229 кДж против 7118 ± 1078 кДж, p = 0,004), как и количество съеденных кДж на кг массы тела (136 ± 13 кДж / кг против 101 ± 10 кДж / кг, p = 0,008). Испытуемые ели больше CHO (58 ± 14 г, p = 0,006), белка (17 ± 4 г, p = 0,005) и жира (38 ± 10 г, p = 0,008) с GHRP-2, чем плацебо, и полученная пропорция калорий от каждого питательного вещества не отличался в двух условиях (результаты не показаны). Продолжительность приема пищи ad libitum была такой же, как с GHRP-2, так и без него (30 ± 8 мин vs.32 ± 6 мин, p = 0,667). Таким образом, потребление пищи за интервал (количество калорий, потребляемых во время еды, деленное на продолжительность приема пищи) было больше, но не значительно, с GHRP-2, чем с плацебо (322 ± 33 кДж / мин против 276 ± 38 кДж / мин, р = 0,179). Основываясь на ВАШ, исходные оценки голода и сытости не различались в зависимости от состояния. Однако во время инфузии GHRP-2 субъекты чувствовали себя более голодными (112,6 ± 7,5 мм против 89,7 ± 12,2, p = 0,013) перед обедом и демонстрировали тенденцию к увеличению сытости после обеда (134,1 ± 6,0 мм против 118.6 ± 10,3 мм, p = 0,054).

Влияние GHRP-2 на потребление пищи

Индивидуальные изменения в потреблении энергии от шведского стола, график на вставке показывает среднее ± средн.

Уровни hGH значительно увеличились во время инфузии GHRP-2, достигнув плато 36,4 ± 7,0 мкг / л через 60 минут после начала инфузии. Уровни GH были значительно выше во время инфузии GHRP-2 (AUC 5550 ± 1090 мкг / л / 240 мин по сравнению с 412 ± 161 мкг / л / 240 мин, p = 0,003) (). Уровни кортизола в сыворотке крови временно повышались при приеме GHRP-2 по сравнению с плацебо (результаты не показаны).

Уровни GH во время инфузии GHRP-2

Инфузия GHRP-2 (1 мкг / кг / ч) и физиологического раствора начиналась в 0 мин, а завтрак подавался через 120 мин.

Обсуждение

Это первые данные, демонстрирующие, что периферическое введение GHRP-2 увеличивает потребление пищи людьми. Эффект GHRP-2 устойчив и вызывал увеличение потребления пищи у всех испытуемых. Субъекты сообщили, что испытывали чувство голода при приеме GHRP-2. Величина влияния GHRP-2 на потребление пищи (+ 35%) сравнима с эффектом грелина, который, как было ранее показано, увеличивает потребление пищи на 28% у здоровых субъектов (11) и на 31% у больных раком (12).Эффект 1 мкг / кг / ч GHRP-2 сравним с эффектом грелина (5 пмоль / кг / мин) не только на прием пищи, но и на высвобождение GH. В исследовании Wren (5) (также у здоровых поджарых субъектов) грелин поднял GH до аналогичных уровней (около 35 мкг / л). Следовательно, грелин или его миметик GHRP-2 при периферическом введении способен вызывать значительные острые изменения аналогичной степени как в уровне GH, так и в поведении при приеме пищи.

Гормональное регулирование приема пищи можно разделить на долгосрочные сигналы накопления жира (лептин и инсулин) и краткосрочные сигналы начала приема пищи и насыщения (грелин, CCK и PYY).Грелин, хотя в основном секретируется в желудке, считается, что он действует центрально на нейроны NPY-AGRP дугообразного ядра (9,10). Механизм и количество циркулирующего периферического грелина, достигающего этих нейронов гипоталамуса, неясны. У грызунов как центральное, так и периферическое введение грелина (4) или GHS (s) (21,22) стимулируют прием пищи. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что спонтанное изменение концентрации эндогенного сывороточного грелина может играть роль в продолжительности перерыва между приемами пищи, повторении голода и последующем размере еды (24).Постпрандиальное подавление грелина пропорционально размеру еды, но не предсказывает промежуток между приемами пищи (25). Исследования, основанные на утренних уровнях грелина в сыворотке крови натощак, не обнаружили положительной (25) или отрицательной (26) зависимости между уровнями грелина в плазме натощак и потреблением пищи ad libitum. Неясно, являются ли уровни общего грелина натощак (н-октаноил плюс дезоктаноил) лучшим маркером для последующего приема пищи. Кроме того, интегрированное 24-часовое высвобождение грелина может быть лучшим предиктором краткосрочного энергетического баланса / приема пищи (27), так же как интегрированные 24-часовые уровни лептина являются лучшим показателем дневного потребления пищи и секреции инсулина (28), чем утреннее голодание. уровни лептина.Как наши данные с GHRP-2, так и другие с грелином (11,12) показывают, что периферическое вливание этих орексигенных пептидов может вызвать сильное резкое изменение в поведении людей при приеме пищи. Это предполагает, хотя и не доказывает, возможную роль периферического циркулирующего грелина в регуляции приема пищи (13, 25). Однако маловероятно, что простые изменения сывороточного уровня одного грелина определяют величину или тип последующих эффектов через активацию центральных и периферических рецепторов (29).

Как сообщалось ранее (30), подкожная инфузия GHRP-2 в течение 270 минут является безопасной. Соответственно, не сообщалось о побочных эффектах во время 30-дневной подкожной непрерывной инфузии GHRP-2 (30) или 12-месячного перорального введения препарата детям (23).

Два исследования показали, что хроническое введение GHRP-2 маленьким детям с различной степенью дефицита GH вызывает стойкое повышение скорости линейного роста (23,31). Это предполагает возможность того, что острый эффект GHRP-2 на потребление пищи, наблюдаемый в нашем исследовании, мог бы привести к состоянию положительного энергетического баланса, если бы GHRP-2 вводился хронически.Тщательно разработанные и оптимизированные хронические исследования, включая подробный мониторинг состава тела и приема пищи, помогут продемонстрировать долгосрочное влияние СГС на потребление пищи и массу тела. Хотя GHRP-2 значительно увеличивал GH, маловероятно, судя по результатам одного rhGH, что это увеличение уровней GH является ответственным за резкие изменения в потреблении пищи в этом исследовании. Кроме того, гипоталамический путь и механизм, с помощью которого GHS усиливают потребление пищи, отчетливо отличаются от тех, с помощью которых GHS усиливают секрецию GH (4,7,33,34).Кроме того, стимуляция приема пищи грелином или GHS сохраняется у крыс с дефицитом GH (10).

В большинстве опубликованных на данный момент отчетов биоактивная молекула грелина не измерялась в плазме человека и вводились большие фармакологические, а не физиологические дозы грелина. Другие соответствующие будущие цели для лучшего понимания физиологии и патофизиологии системы грелина у людей потребуют более конкретных и частых измерений уровней грелина в плазме, а также определения того, насколько близко фармакологические и физиологические действия грелина параллельны друг другу.GHRP-2, как и грелин, является полезным инструментом для клинических исследований, помогающим понять сложность регуляции поведения человека при приеме пищи.

Выражение признательности

NIH DK 02572-01 и GCRC RR 00645 и 05096, ORC 26687. Мы благодарим MINIMED за предоставление нам инфузионного насоса и всех расходных материалов.

Информация для авторов

Бландин Лаферрер, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Синтия Абрахам, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк , NY 10025.

Коллин Д. Рассел, Исследовательский центр ожирения, Больничный центр Св. Луки Рузвельта, 1090 Амстердам-авеню, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10025.

Сирил Я. Бауэрс, Центр медицинских наук Тулейнского университета, Новый Орлеан, Луизиана 70112.

Ссылки

1. Кодзима М., Хосода Х., Дате Й., Наказато М., Мацуо Х., Кангава К. Грелин представляет собой высвобождающий гормон роста ацилированный пептид из желудка. Природа. 1999. 402 (6762): 656–660. [PubMed] [Google Scholar] 2. Ховард А.Д., Файнер С.Д., Арена Дж. П., Либератор П.А., Розенблюм К.И., Хамелин М., Хренюк Д.Л., Палиха О.К., Андерсон Дж., Паресс П.С., Диаз К., Чоу М., Лю К.К., Макки К.К., Понг С.С., Чаунг Л.Й., Эльбрехт А. , Dashkevicz M, Heavens R, Rigby M, Sirinathsinghji DJ, Dean DC, Melillo DG, Van der Ploeg LH, et al.Рецептор в гипофизе и гипоталамусе, который отвечает за высвобождение гормона роста. Наука. 1996; 273: 974–977. [PubMed] [Google Scholar] 3. Такая К., Ариясу Х, Канамото Н., Ивакура Х, Ёсимото А., Харада М., Мори К., Комацу Й, Усуи Т., Шимацу А, Огава Й, Хосода К., Акамидзу Т., Кодзима М., Кангава К., Накао К. Грелин сильно стимулирует высвобождение гормона роста у человека. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 4908–4911. [PubMed] [Google Scholar] 4. Чоп М., Смайли Д.Л., Хейман М.Л. Грелин вызывает ожирение у грызунов.Природа. 2000; 407: 908–913. [PubMed] [Google Scholar] 5. Wren AM, Small CJ, Ward HL, Мерфи KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DC, Ghatei MA, Bloom SR. Новый гипоталамический пептид грелин стимулирует прием пищи и секрецию гормона роста. Эндокринология. 2000; 141: 4325–4328. [PubMed] [Google Scholar] 6. Накадзато М., Мураками Н., Датэ И, Кодзима М., Мацуо Х., Кангава К., Мацакура С. Роль грелина в центральном регулировании кормления. Природа. 2001; 409: 194–198. [PubMed] [Google Scholar] 7.Torsello A, Ghe C, Bresciani E, Catapano F, Ghigo E, Deghengi R, Locatelli V, Mucciolo G. Короткие пептиды грелина не вытесняют грелин, связываясь in vitro, и не стимулируют высвобождение GH in vivo. Эндокринология. 2002; 143: 1968–1971. [PubMed] [Google Scholar] 8. Чен С. Секретагогические действия гормона роста на гипофиз: множественные рецепторы для множественных лигандов? Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000. 27: 323–329. [PubMed] [Google Scholar] 9. Камегай Дж., Тамура Х., Симидзу Т., Исии С., Сугихара Х., Вакабаяси И.Хроническая центральная инфузия грелина увеличивает уровни гипоталамического нейропептида Y и мРНК белка Агути, а также массу тела у крыс. Сахарный диабет. 2001; 50: 2438–2443. [PubMed] [Google Scholar] 10. Shintani M, Ogawa Y, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Miyanaga F, Takaya K, Hayashi T, Inoue G, Hosoda K, Kojima M, Kangawa K, Nakao K. Грелин, усилитель секреции эндогенного гормона роста, является новым орексигенным средством. пептид, который противодействует действию лептина за счет активации пути рецептора гипоталамического нейропептида Y / Y1.Сахарный диабет. 2001. 50 (2): 227–232. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рен А.М., Сил LJ, Коэн М.А., Брюнс А.Э., Фрост Г.С., Мерфи К.Г., Дилло В.С., Гатеи М.А., Блум С.Р. Грелин усиливает аппетит и увеличивает потребление пищи людьми. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 5992–5995. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нири Н.М., Смолл Си Джей, Рен А.М., Ли Дж. Л., Дрюс М. Р., Палмиери К., Фрост Г. С., Гатей М. А., Кумбс Р. К., Блум С. Грелин увеличивает потребление энергии у онкологических больных с нарушенным аппетитом: острое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 2832–2836. [PubMed] [Google Scholar] 13. Каммингс Д.Е., Пурнелл Дж.К., Фрайо Р.С., Шмидова К., Виссе Б.Е., Вейгл Д.С. Повышение уровня грелина в плазме до приема пищи предполагает его роль в инициировании приема пищи у людей. Сахарный диабет. 2001; 50: 1714–1719. [PubMed] [Google Scholar] 14. Caixas A, Bashore C, Nash W, Pi-Sunyer FX, Laferrère B. Инсулин, в отличие от приема пищи, не подавляет грелин у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1902–1906. [PubMed] [Google Scholar] 15. Шаллер Г., Скмидт А., Плейнер Дж., Волощук В., Вольцт М., Люгер А.Концентрация грелина в плазме не регулируется глюкозой или инсулином. Двойное слепое плацебо-контролируемое клэмп-исследование. 2003; 52: 16–20. [PubMed] [Google Scholar] 16. Saad MF, bernaba B, Hwu CM, Jinagouda S, Fahmi S, Kogosov E, Boyadjian R. Инсулин регулирует концентрацию грелина в плазме. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87 (8): 3997–4000. [PubMed] [Google Scholar] 17. Отто Б., Кунц У., Фрюхауф Э., Варварта Р., Фолвачны С., Рипл Р.Л., Хейман М.Л., Лехнарт П., Фихтер М., Чоп М. Увеличение веса снижает повышенную концентрацию грелина в плазме у пациентов с нервной анорексией.Eur J Endocrinol. 2001. 145: 669–673. [PubMed] [Google Scholar] 18. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Уровни циркулирующего грелина снижаются при ожирении у человека. Сахарный диабет. 2001; 50: 707–709. [PubMed] [Google Scholar] 19. Ван Г., Ли Х. М., Англичанин Э., Грили Г. Х. Грелин - не просто еще один гормон желудка. Regul Pept. 2002; 105: 75–81. [PubMed] [Google Scholar] 20. Heiman ML, Tschop M. Ghrelin обеспечивает калорийность гормона роста, необходимого для роста и восстановления. Тема Endocrinol Suppl.2001; 2: 39–40. [Google Scholar] 21. Бауэрс С.Ю., Момани Ф.А., Рейнольдс Г.А., Хонг А. Об активности нового синтетического гексапептида in vitro и in vivo, который действует на гипофиз и специфически высвобождает гормон роста. Эндокринология. 1984. 114 (5): 1537–1545. [PubMed] [Google Scholar] 22. Курияма Х., Хотта М., Вакабаяси И., Шибасаки Т. 6-дневная интрацеребровентрикулярная инфузия пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, стимулирует потребление пищи как у нестрессированных, так и у периодически подвергающихся стрессу крыс. Neurosci Lett.2000. 282 (12): 109–112. 17. [PubMed] [Google Scholar] 23. Mericq V, Cassorla F, Bowers CY, Avila A, Gonen B, Merriam GR. Изменения аппетита и массы тела в ответ на длительное пероральное введение агониста грелина GHRP-2 у детей с дефицитом гормона роста. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003; 16: 981–985. [PubMed] [Google Scholar] 24. Эрдманн Дж., Топш Р., Липпл Ф., Гуссманн П., Шусдзиарра В. Постпрандиальная реакция уровней грелина в плазме на различные тестовые приемы пищи в зависимости от потребления пищи, инсулина и глюкозы в плазме.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89: 3048–3054. [PubMed] [Google Scholar] 25. Каллахан Х.С., Каммингс Д.Е., Пепе М.С., Брин П.А., Маттис С.К., Вейгл Д.С. Постпрандиальное подавление уровня грелина в плазме пропорционально потребляемой калорийной нагрузке, но не предсказывает интервал между приемами пищи у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (3): 1319–1324. [PubMed] [Google Scholar] 26. Salbe AD, Tschop MH, DelParigi A, Venti CA, Tataranni PA. Отрицательная взаимосвязь между концентрацией грелина в плазме натощак и приемом пищи ad libitum.J Clin Endocrinol Metab. 2004. 89 (6): 2951–2956. [PubMed] [Google Scholar] 27. Хорват Т.Л., Диано С., Сотони П., Хейман М., Чоп М. Мини-обзор: грелин и регулирование энергетического баланса - гипоталамическая перспектива. Эндокринология. 2001. 142 (10): 4163–4169. [PubMed] [Google Scholar] 28. Гавел П.Дж., Таусенд Р., Чаамп Л., Тефф К. Пища с высоким содержанием жиров снижает 24-часовую концентрацию лептина в крови у женщин. Сахарный диабет. 1999. 48 (20): 334–341. [PubMed] [Google Scholar] 29. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E.Нейроэндокринная и периферическая активность грелина: влияние на метаболизм и ожирение. Eur J Pharmacol. 2002. 440 (23): 235–254. 12. [PubMed] [Google Scholar] 30. Бауэрс С.Ю., Гранда Р., Мохан С., Койперс Дж., Бэйлинк Д., Велдхуис Дж. Д.. Устойчивое повышение уровня пульсирующей секреции гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I), IGF-связывающего белка-3 (IGFBP-3) и концентраций IGFBP-5 во время 30-дневной непрерывной подкожной инфузии GH- высвобождение пептида-2 у пожилых мужчин и женщин. J Clin Endocrinol Metab.2004. 89 (5): 2290–2300. [PubMed] [Google Scholar] 31. Пихокер С., Кирнс Г.Л., Френч Д., Бауэрс С.Ю. Фармакокинетика и фармакодинамика пептида, высвобождающего гормон роста-2: исследование фазы I у детей. J Clin Endocrinol Metab. 1998. 83 (4): 1168–1172. [PubMed] [Google Scholar] 32. Окада К., Исии С., Минами С., Сугихара Х., Шибасаки Т., Вакабаяси И. Внутрицеребровентрикулярное введение пептида, высвобождающего гормон роста KP-102, увеличивает потребление пищи крысами, которые кормятся бесплатно. Эндокринология. 1996. 137 (11): 5155–5158.[PubMed] [Google Scholar] 33. Локк В., Киргис HD, Бауэрс С.Ю., Абдох А.А. Пептид-6, высвобождающий гормон роста в желудочках, стимулирует прием пищи, не влияя на реакцию гормона роста в плазме у крыс. Life Sci. 1995; 56: 1347–1352. [PubMed] [Google Scholar] 34. Лалл С., Тунг Л.Й., Олссон С., Янссон Ю.О., Диксон С.Л. Гормон роста (GH) -независимая стимуляция ожирения с помощью стимуляторов секреции GH. Biochem Biophys Res Commun. 2001. 280: 132–138. [PubMed] [Google Scholar]

Центр эстетической медицины, антивозрастного и оздоровительного лечения

Преимущества пептидов, высвобождающих гормон роста (GHRP)

(GHRP) стимулирует высвобождение гормона роста из передней доли гипофиза.Это железа размером с горошину, находящаяся в основании мозга, которая отвечает за регулирование эндокринной функции организма.

К различным функциям гипофиза относятся:

Регулирование роста тела

Регуляция функции щитовидной железы

Обезболивающее

Регулировка температуры

GHRP не влияет на выработку гормона роста, они фактически работают вместе с гормоном роста для улучшения функций организма

Как работает GHRP?

Когда они вводятся, в мозг посылается избирательный импульс, который стимулирует гипоталамус и переднюю долю гипофиза для выработки гормонов роста.Как только этот импульс отправляется, клетки направляются непосредственно к мышце, чтобы поддержать развитие, избегая при этом любого возможного роста костей или хрящей. Когда вводятся пептиды, они увеличивают синтез клеток, повышают уровень секреции инсулина тканями поджелудочной железы и повышают уровень грелина в желудке, что помогает высвобождать гормон роста и контролировать чувство голода. Все эти функции способствуют сжиганию жира, перемещению питательных веществ и наращиванию чистой мышечной массы.

Один из наиболее популярных GHRP - Ипаморелин

.

Преимущества Ипаморелина

Ипаморелин завоевывает популярность среди культуристов как наиболее эффективный пептид, высвобождающий гормон роста.Хотя все еще необходимы дополнительные клинические исследования, некоторые из преимуществ Ипаморелина включают:

Уменьшение жировых отложений

Повышение мышечной силы и массы

Кости укрепленные

Восстановленные суставы и связки

Качество кожи улучшено

Повышение энергии и жизнеспособности

Следует подчеркнуть, что ипаморелин не только самый эффективный, но и самый безопасный и селективный стимулятор гормона роста.


Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*
*