Вход в личный кабинет | Регистрация
Избранное (0) Список сравнения (0)
Ваши покупки:
0 товаров на 0 Р
Итого: 0 Р Купить

Анастрозол для похудения: Анастрозол для похудения

Содержание

В каких случаях спортсменам необходимо принимать анастрозол

Каждый спортсмен бодибилдер заинтересован в том, чтобы максимально эффективно использовать возможности по построению своего тела, ведь нужно подчеркнуть его достоинства и скрыть недостатки. Однако природные возможности на самом деле все-таки ограничены.

Ресурс организма имеет свои пределы и приходится думать о том, каким образом можно решить проблему и добиться еще более качественных результатов. Большую помощь в этом оказывают специальные медикаментозные препараты, и их применение обеспечивает выдающийся результат. При этом, безусловно, существует и определенная боязнь последствий, так, как хорошо известно, что, стимулируя работу одних органов, препарат может негативно действовать на другие.

В каких случаях анастрозол является наиболее эффективным и кому он противопоказан

Любому человеку хочется сохранить свое здоровье и бодибилдеров также это касается, поэтому они готовы употреблять безопасные средства, которые не нанесут ущерб организму.

Одним из таких средств является препарат анастрозол, которое появилось на рынке более двадцати лет назад и доказало свою эффективность, причем в разных условиях. Появление анастрозола было связано с разработками в медицине, причем связанными с поиском эффективных средств борьбы с онкологическими заболеваниями молочных желез у женщин.

Однако при этом было замечено, что данный препарат эффективно выводит жидкости и шлаки из организма, что, конечно же, было по-достоинству оценено представителями силовых видов спорта и в частности бодибилдерами. Анастрозол препятствует задержке жидкостей и при этом компенсирует некоторые негативные факторы, связанные с приемом анаболиков. Важно отметить, что для женщин спортсменов прием данного препарата крайне нежелателен, так как он способствует изменению гормонального фона, чего, конечно же, следует избегать.

А вот профессиональным спортсменам в качестве профилактического средства анастрозол рекомендуется специалистами, правда курс его приема составляет не более пятнадцати дней. В целом, данного срока вполне достаточно для того, чтобы препарат оказал необходимое воздействие, а для того, чтобы еще ускорить эффект, желателен его прием натощак и при этом необходимо обильное питье. По отзывам спортсменов и специалистов анастрозол обладает моментальным антиэстрогенным действием и о нем положительно высказываются все, кто в процессе тренировок испытывает серьезные физические нагрузки.

Добавить комментарий

Анастрозол инструкция

%PDF-1.5 % 1 0 obj >/OCGs[5 0 R 6 0 R]>>/Pages 3 0 R/Type/Catalog>> endobj 2 0 obj >stream application/pdf

  • Анастрозол инструкция
  • 2017-03-10T11:39:41+04:002017-03-10T11:39:41+04:002017-03-10T11:39:41+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)
  • 256252JPEG/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4ADkFkb2JlAGTAAAAAAf/bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK DBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGhURFRofHx8f Hx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f/8AAEQgA/AEAAwER AAIRAQMRAf/EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA AQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDAgQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB UtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4/PE 1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo+Ck5SVlpeYmZ qbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy obHwFMHR4SNCFVJicvEzJDRDghaSUyWiY7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp 0+PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo +DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq+v/aAAwDAQACEQMRAD8A9U4q7FXYq7FXYqkXnDzJ eeX9Ptrq10m51iW4uo7U29qCWRZAxMz0V6Inh5jTATSQGEwfnJ5ouLH61B5D1ESeubf6lMZY7itD wkp9XaP0nI4hufUHalCY8R7mXD5tan+desafazzTeR9WMsJSNIFVmaWVp3gKRFI2VqGMtUHdSp/a pjx+S8Pmyn8v/O2oea7O6ubzy/e+X/QdUihv1KySAj4mAKpsGBHfxwxNsSKZXkkOxV2KuxV2KuxV 2KuxV2KsGT8yr79KXVrJ5dmWxtLqS0m1IX+mGIFG4qxVrhHUtxb4SKgih4rSPEy4Vkv5k6yurPYQ +Vp7iJZAn12O/wBO9KnRm4mYSfCdmHGuPEvC62/MvVZ2t+PlmYxzLR5lvtPKRy1pwaswLbUNUB67 A70eJeFZq/5oarYLE0HlS7u1NtHcXJW805PRkkLj0Tyn+JgYxulevjtiZLwrj+Z+qKkLN5Vu1aQM XQ3umVSnDgC/1n06vzJA51ov0Y8S8LItF80W19ZCW/WPTLwSSxvZy3EEjAQsRzDRsQVZaN2IB3Aw goIRkXmHQZbqO0i1K1kupiVigSaNnZlBZgFBqSACcbRTEpPzK1dZL1F8systm6qJDqGnqroyO5YV m+h5kCDlQcj1ABwcTLhQkv5reYedytt5KvLpLeUxCSO/02kgrRWRTPzPLsAv44OLyXhUpPzg1cW0 s8XlSWf6u8S3McOpae7r68JlWirKSWVuKuDSgPIFhjxLwp2PO3md7WK6g8m39xFNapdJ6VzY15O1 PQIeZPjC/Ge1O5O2Gz3LShb+e/OsxKN5A1KBw6oTLdWHD4uFW5JM5IXmSaL28dsbPctDvVz5z83A n/nSNQCiKJ+ZubGnqSGMPHRZmb936jValDx98bPctDvVPLXnDzRqt9FBqHk6/wBGtnDlry5ntHVS hIAKRytJ8VNvh/DfEE9yCE+1/SpdW0i506K/udMe4UKL6yYJcR0YGsbMGAJpTphIQGETflJrbzwS J+YPmSNIUKlBcQnm1fhZqxcTQEggqa7eG8eHzZcXkqN+VOtEkj8wPMlSytyM9ttxUigAgC0NakUw 8PmvF5Kkf5W6olglr/jnzCzpdG6+svcRGQggD0WPpCsffjjw+a8XkoW/5S6zGLsSef8AzHMLhWWD lcxgw8uJ5AiMVYFT7UNKd8HD5rxeSQ+fPK+teWNKhv4vMnnDWzJd8TZ6fKjyKjKXZnMduzCNBHT6 cBFd6QbYbLL52uL65KXXnm1MGlLKYZJSiTPbW6SenA6Wkym4lIYFeIqwYl+ikb+bLbyVPW/MC3up zcz+dgpkdoUhmil5RySpACg+qPvu0iK3HZW6bF3fzXbyZJ+X+k+bvNN9rEupa35p0b0RG9u0zpFb yfWXlL/V45IOkTxnhX/dbJUDphiCWJoMif8AKDzE7Hl+Y3mPgJfVjCzQKQCfiViI/i+GgA+yDvx3 ph5fNHF5Is/lTqZuI5W89+ZCqymR4hdRKrKf2PhiFFHbDw+a8XkpXH5Ta5LcxSD8wfMUUUUUaCJJ 4RWWNEQyMTEQQ/DkykfaJNd8HD5rxeS7/lU+sFOB8/8AmShQoWFxAG3flyr6P2v2a+GHh814vJl/ lnQ5dE0eHTpdTvNXeIuTfag6y3D82LUZ1VAQtaDbphAQS8w/6GD1D/qSr3/pMsv+a8hx+TLgekeT PMsvmTy/Bq0lhJprzNIptJXjldeDlaloyy70rkwbYkUneFDsVfPmpRa43mbXhqmj6LeaJBd3MzNN YabIJhG0kkCyyNfI4YtNIAzx7FnLUypsSabRvNdheSNo3kvR7a4iubh5JjY6OZ0R1BEII1JWZo/U KP1Hh03FHuTana6B5qtVknn8o6Ja3HFnsrhdL0UehNG6yFgF1CR3PGNk6DiW5Fgq40VtX1LT/PPp o155U01LOaKQW63Gk6RKAgmUxxCmpKrem07OxIXerceuO67NahpPmS5066dPLeiW4lEUTWMun6a8 knpFvSCsL9Ix6MUkcZ50atSoxpUHo2iea7C/F0vlzR4Zog8ElktjpUBaMiKVjvezV9e3EkKsh+Ll VzsGCAVJZZ+U+j65aebrA6p5d0vTlEcjw3dvaaXHKQITHHweC9uJ1IVmFVVtjTp0lEbolySzVfKu oi61amg+X5TJqESwX02m6O3CKdneSR+V2nqekFCksqMS1fi7CltK9O03WLS9Df4T0S54SCWC6ttN 0e3I9GdA5RzqIb4gCF40NTVeS0wJRWleR/zBTQfUtvK2gXTzIkN3a22k6bKpLBJWDTfX4ufosShB /ah3SKNhorYZLozf85A2Nsmn2mmQWNgsCC3VbGwhjt39VF4rFFqEvJeHMncUG/X4cI4kGkVLr3/O QouIzFpE/oR8fX522mMX4xrUKo1FOPKQNU8m2PTb4m5IqKtf67/zkAFuILXSHaQs7QXYt9PoFPpe mvBtQWtOMvIk1+JfDduS0Eb5Q1j88pPMOnR+YNK46PIzJqEjRWUQReEjLKrw3s8n2wi8PS7/AGtt yCVICWeatR8ww+eNWtLO71pY6fWY1sdW0z6sqxwBjWG7T1YGYoY/T+yd3rWpESTaRySn6553eN2X U/MwK8QtsuoeXuR9bm3FWPJiY2Aj3NS3Sg6DddkXbjzdNdOsuoeaJIbW5McUv6S0EAJKGhe7bgsb NHGsyMEcUqV2PY7rshLbzV5tVWmlfzHcQpXnE+oaCHLBWiVEMLRtwqxcsQTRQ1adRZWgs+o+Yo9M rb6t5omuRLaSLZv5g00y8KMso9RmXo0hDqx3cLQ06NHz+asm0Hz1rug6a4m0LV9UF5J9bWe+1PTH MRmFPq6ySXEY4oIw4VeVA29K5ISpBFvRNG8y2GoWFtcTvFZXVwFDWL3EEsiOxAEZaF3RmNR9knrk wWJDzfzLdeZv8b3enJqGu6dHdAyWKxX+iJE6oQtbaCdWueLOQPi77VAyJ5shySyTXPOs11Ndg+Yv Sm9T4YNS8vfVoyQVLRcmDcUZgVDt4dtsFlNBXvr3zmZLqdtS1m1s2muZ4Fgv9GDhZEDxwgTxsOC8 uCfFWvUkUbHdGzIbPy4LvR9PN/561a1mgKvfwte2PNpQVYwzSRxUopTj+7K1Fa1JrhrzRfkq3Hle Sa4nnP5l6pFbRmoihm05REpK0DO0D1+I9W33Aqe7Xmt+SrdeVhLccl/MTVbd7eGNJ447mwp8EYUy urwMFL05HYCtcNea35IrQ9BeDVknHnzUNVrJGwsppbBlf0VlV4+MUCfC/qAtxAb4Ovggeak+T5v+ pf8Afyf8lP8Ar7lTY+j/AMmI/T/L+xX619cpJP8A6RWtf3rd6t0+eWw5NcubN8kxdir5k12Ty9Lr nmJrqC3S2u9RuxcJP5TlmKTB5IYpZLxZfTajy8+Y3YVJ4lqZSfxs2hTil0fUL2XUYbe302QtNdxt e+Un5rLGTMYg5l4mRuKFFR6s7E0qcfxyV1vZ6fqd3HcTW1gpu7hYpdRvvJxjQ3Fw5ZWdpJasDFzZ 2ZzvQ1qRj+OSqupXinRVtdSOmPBbzulnbv5V9T6qkaRGQCGOSRQJTOtCpNCGHiFVR1jd/lrNoMsq 6TZTx21nNJHOPKkpha4uJFFvdxRsfiVYY1WRR9qnOqgUw7I3QJaz1BAtpb2F8DaWrz3X+EJXjRo0 4wvIzS8EWC2ZUAVmK/Ft+zg/HJKc/lhZ2Vz54tVtU02E23KeAp5WfT5SFXjKI7hnBhJVhRmX4unb DHmiXJL9Uh8uRT6rJBHZpLaXLyXU0/lVnEsv12VYzEQ8ccrRQS/aC1biXLULYpQVxbeWGYaPb22i pqMM4tHnfydI8buyoVPqrK6ooLhXJ3rvxAO42/AVHad+Yt/oRlttP1q3tJp5mlexi8qXduJn9Wkj l45mG/IcnoTv49TxUtJ8v5peZbYT2d1rs9zehS6TQ+WrkRpziUrU+uUojPVqkdCpph5kcKlbfm5r stzZrH5gllhIjeYf4ZuyXUoHk/fCcRqBWn2Ph71648S8KufzL85m6WK11S6vYY29C4ubfyteyxrL DHIZWYrOBxc8OIjLH5L8WPEV4Qn/AJP88+Y9Q8z29tdXl1dabcfugr+XryyQyekz8hcySlUHKNtm U02U774Qd0EMG/MLRfMM/mrX71NFsJP9ISKC4W10ee5uLZ4ZBMWaeWGf7PGIqatQVFeRArkDbKJ2 Y+dD1O4lsZU8uaLf26abZNIBbaK07RGGOLk0zagF/eNETGwVqIwAJ7Ck2m3lzTdasdRt7a78l6Pq sNzaXMmo6Zp+n6VHcT29sYVVWcX01YxccH/uyeSj4QSeJHuQfezqXy5pKaHc3Ft+UFo1wjxiPSZP 0ajTERkI5ZfUi+D1WUkmo367VnXkxvzVE8u6Fc3XrXf5QxqZ/WaeWZNJlYTcQ45qssnISvRQ4Jp1 YKu+NeS35ocaVpkqLp8v5NKtpAHuI1YaSVV2X4uNJKeo5hRfhO+xYgY15L8Udo/lzQI9a09E/KeP T4hIko1XhpXK1ljHJGISVpKqyDdK+1cQB3KT5pF5zTX5/Oks8/l/T9c0yxvkaytTb6eLk+kqTMyX E17HIG5VrWKu9aEDdPNRySux0oxeXtRd/K2kSQ3EV2bXSvqOlRfVppZ4lthI7XjRz+msTyt058aV VkpgpKQ3Gh+dbrRZ7NdA0U2MM8dza2I0/R1QeqjtzHC/9PYoEav2iRTYNgopsLJbfzGY2jl8raO/ 1ycy3ryafoaerwKFVampbsKuS5P2m6ChxVNL/QNWfTY7F/KWjRXssPr3GsfU9Ijhkt1tRNBZCD68 WPpTJGnIvxNB+z8RNItCS6JqqWFudO8l6XY6vbJI15qxsdF4y8nYwelFHfqtsyR1JdZCWClvDBXk m1by5oXmQ+abCKy8s6Vpsi6lbzR31rY6MZoLRZecpV1vpJJCUqC6pyVQ3EVNAQN1JeccNP8A+rPe /wDI69/7w+QZPp38jhEPy5sBFBJbp6txSKVpGcfvm6mSC0b/AJJj6euXQ5NUubPckxdirwC5k021 8x61DP5e+saddXry3AXyhcNFLwnYqs9wjuZeINRIIhU/FuCVNX45NiWx2NtdWksdtpdlFp0/K6US eS7mGOA2qu/rMebRyvwV0A5qxLbA14l/HJP45q+qyiVF0mW0ieK1kklvLeXyVPPHNd1Km5jQSrsQ +zCvXcnmBj+OSPxzVNM0aBbk65Np9qJ0mMsMj+TJ4blJzLEFfkZQSUeYENTejEbqca/FLf4tC21r pumz/WTpEUVpeOQLCLyXOsstkZwJIXZHKMGTb4x14sABQs/jkn8c0Xp9pNDb2dhp9nBZyXllwv4j 5NuGDCS4uIwsxDwrEPSJBDgch8Q+1TH8ckJt+WthYwedoDbWFpG6Q8xLD5Vk0sp68aycWvuThXVC VZTSrbYY81lyY55p0TSn1KSfT9KglQXVx6xm8mSXXJhdTLyWaER+oqx0G9eTDkT8ewI/FJBRb+W7 DTNbsUlsbSe7mhQg23lGRo4ppoR9Ud2EzCN4GKF+W4AI+Hkca/FItVPliw1f9L3Nvo9laJZqZkW9 8mSmT6mKLbxW6NIplliX4TRelNlpjX4pb/FpLFpMNnB9e/RdlZqGlRaeR7pnjWNA5kYtMzKrK9Pt U6+GCvxSfxzZDpflfyxqNzrDR6FYRR6YJ7gwXHlFoWeFJA6x24dx60giRl2WrFlNBTJUPwEWhdH8 wa95ctGt9HlfTRPylltYPJl9bNI6pw9XisqxnjVA3U/fgBr+xSL/ALWXeUfOfm69812lte6jdXOn M1J7d/Ld5YMPXjlMSvPLK/ARvFQvw41BBO4OSBNoIDH/AMxNE0q317WdVubbT50e7SAwny5BqV6H a2jlWUSrIJHiYuVLuuz/AA1FBkJfjZMSu8mXf5U6pHBZ6v5Sh2DViyW9xfDy6tvboAAka/7vCpGi gcg5HvSmGJCm2VW2uflp5U1ib9FeT7rTtQMktg91p+gzRB+D1KrNHCiyRyGIMpUlehNMlYHRjRKf RfmVpcujS6quk6yIoZhbtbNptytwWIY1WIqGZRwpUd6Drh514VGL81dFkcIuka6Kxmbk2kXwXiE9 SnIx05ECgHjt1x414W5/zPsLe3tJp9D1xTc2MeoPGmmzytCJXVFgk9MN++5Nui1oNzQY8S8Ldv8A mhpVzqEFjBpGt85pI4zNNpd3bwoJHCc3knjjAVS2/tjxrwvKfzO07Tbfzdqt5JFpk/7triWR/LS3 3FgSixz3Hqszy1o391unfbIS5so8kboF/wDkstrb2Os+WbS/1RZ3ikmt/LrW8aK784meJhMY425M FYtxbi9NgcIpTaK1LVP+cfYILa4uvJTCOZf3QXRHBT0JZPgdBGDGxYFuJA5AitR0fT3LuqS65+QE trBczeTdoudvb2zaG4dRVXcCH0ulZuXKlKk71xuPcii03m38hrqJGk8nzXEalAEk0KRxGeKWyKqv GR9iFVCpXZfY43HuWiut/N/5FxQejF5PufTlVAVbQpm50iaKJCWiPL91MyJv9k0G2Nx7loplout/ kz/ijTNP0ryoYdVhMQsLuPRzGtuZ19UD1eA9PgZGL/ytyr0OEEWpBejf4W8sf9Wiy/6R4v8AmnJU GNo61s7S0hEFpBHbwLUrFEqogqamiqAMKFXFXYq+eL7SUi8x6shvtaV5Ly5S8iXTddula2Nyrstv JFcxxoHKHhKEpT7J+HkaqbEmg8pi1seT6jrBsrn1fWg/RmvwPKZBLIkgD6g37wSQlwOIL1AP29xS bQ2nabd2sNyIr/Wr6HUENszroutqVV2DAvPc3q+mFkoXWJ6v0qTTFWex/wDOPmt/UUgbzTIXWQkO DqQX0HJLRcBfj4qmvMk+BFMlwMeNWP5GebJLGCCTzTFHLavS2eOLUSRGZJnYO51ESOX9bf4qfsnl RSHgK8Sy9/IfzM0Lw2PmVbdGuZJ1euqBlQ8DFH8OoDkIyrHfav2Qu9XgK8aZ+Uvyd8w6N5l07Wbz zCLyGyLlrGupPs8bJxWSe/mVgCwPxRU26DCIqZMAm8r6lPcauEv9TiWWe4do5dP1yKKOhe45pNJf RR/3cBjDrwX4gK8WoY0ytTt9Lke1t7o6przxW8kcrJBpGvR0HBUkUhL125SxQRmrEgfaP94MCoC0 8vyPFdX9xNq80d+G9KSLQ9dBTggkiaovCyRIZjxRQEfpWnRpbWpoGoram3Gsa3Db2jPcQV0fzAsh eVUSik3yty2qAOwLUpjS2iJ/Kd+1vbwNrPmSzErW7XMEWlau4eSNCS6v6oaOM+uPgLjgailRjS2r XGgPaXButKutfSawiikcTaTrk7PIksTK8QlvkpJJJ8XGq/DyqAK40tsi/KnStQs/O+n+peanP/oj fW45dN1i2gRzAnFJZru7kj5dxyjI5V+yxyURuiXJT876No975r8wpc6J6t8bhTbXz+VXvYgBHC9f rED8rmpNKkBqkjiVpkZc/wBijkq6FqWq6AHTRIhYLcVk9W28nXlsh9OAmUSokqP8cnpkE+FAT2Qa /sUphbecvzHltg0usTx3EygwoPKt+FWs4gPPlL9oE1pXZfi3FKniP4CKChf/AJieejdXcdnql7FT l9Wil8p38lCig0MiyBaMQRy40A8diHiP4CaCNtfPnnMJez3mpXQtyji3RfLVzHLGXZo0kUNcP6oi 4MxAU7fEfh6vEfwEUEw8p+dvMV3dDUry+vbvSY+Rk0/9BzWs7G5uOMDIzMztHEk8akiMVCs5bY1I kVIT+x/NXRby+srMaTrkD38ixQyT6XdpEpdgqtI5Tii1O5bp1NBkhNHC83836NLd+cfMAXy5HdSe sqW16/liC5DTPCZ1f63LcqbheMTRs3AUNAabViRuyB2YikWoy219ZQeVvSTeSj+R4oYmkggkkQsG vCKjkVUsp3alCGyP45J/HNPJLCcyXwuPLIube+lukntE8qPAsrWyPIskkouZC1ZZleNqfEwIHUHC hF+Wvy8ufMpuZLLRNK0qC2YBI9b8rLbO0cxanpg3LK3pcASoRQWNT9quIjak0yab8h5XjtVSLy5y h5i4aXQxJ6gSKONAv+kqygFHNOR+1vWm8uBHGsuvyO1KZ6iXyyVjPG39Ty5AzrErVRSwmC7Lt9in tjwLxMk8p/llDpup/pHWrXRb26t+J0u4tdMjtri2IeRv77k/M/vOqom+9MIigyZ5kmLsVdirsVfO PmrUdYtNV1+2/wAIXM+nNq8xaSO61+EzPM0vCWMQQSRDkd/3NVqR41yo+5sDtJ1G2tLi/TWtA1mK 6Syez0z6tN5jnE3CH04zJSNI1qimrx1OzGgxCpZpE+tab6t1beUbxIrc26WkbXXmUcpEkE0KLBNE WpxtzX00YdF2VicASp2N75htraPVv8HaoPS9KCSwkvvMjNV+Uruy+g3JPioeQdelCcfgqLu9W1q6 e1E3k26lWzmFStz5ol3RIIieC2qh2EcC151VjU92q35KjtX+oaNI36M8s6pNYXOnpHcTXs/mVpFl ngWTjxjjnjQBmjUsrhx8QHSmEoZH+TepRxaibGfRNQ0+/ldQkrS609sbdYpWWSX6+iKGLKQOQ3FN 6gAmKJMVlj1mO/1Yv5a1CS4sb6eW1eS98xtBMVcsqJEkRjPKNX40Ur9ld+YJDJvQbjVrC6c/4bv4 Em0+ZVmkn8w3kh9FW9L1fWtYzEGkhB4xsnIUoD8OIUoCzXVtPsb27uPKuoJqWn8hKyXvmcQSMZYl DxFo3LLs7Ghb4aV5AmgVDXl3rUtzK8/lG+mvI2YXksV15rig9UJG/wC7VYdgaVFabnuArM/jqqcw Pqmov9WbyzfQ3tpH6ttBLdeYUhZ5DZW3Ji9vWZRSrKagD4mU1ehVAafqd1Fe3N7deUNVs4bWh23I n8xshuIEYW4CiFEEbMV9StQF3Cmm4Vkn5aPqEnmfSZ77y7eWcdkz28VwbrX5SjXLXJDPDeRRx8Kh gxlO3w7gkAmPNElvm3Rba+82eZbX6zraXV/dQRWktvYa1La27Dg83J7e5igdXXjQrx4/LARuVB2Y 5beXtUs4ZpYNQ1uVopzDC0uha7IFiurVoZT9XluT6g+AU5A8e9SwwUm1CLQoOL3Gnatr4tHtGFw7 6Nr0kYY/vZCrfW04qBHxUczQn7RwUm0zg8nXN3DBdjVdWa001oYrmIWGuWszQySNu3q6iN1LlmYn ZDUCgphpFozzLo9jL5e0y10FNZ0ew0lPQSxfRL25lEd7/pFI+Mlf3KIqytv8YWrCpqkbbKC1c6NZ XdtqzadN5isILi5tLnT4/wBFa8Ht1h/d8GKzo0yskjV9Nl40rTGltf5F8s31x5wW50rUtThttOuh LyvrHXEHCRgpi/0i+KN6ifaZoz2LADqYjdBOyYfmnpuojzRc3c95eNM8Bg0eW20nVJlgF1KY3ia5 tbj4+54iMdVK7rkpc1ixKfRLu4W4MupeYXjccbfjo3mPgvplIkd6Xq8y0KGuwNWqSe8aTaOuvLer WtpDJPrWpCG0he0Y/oLXJAkPOdSZOF8/KnGQiQVIDr8VCtDS2gv8OxPY3q2+q61GDcwXMby6T5g5 R2sRlDqRHdKWBMgb4AB8O9KggUtrbbQ9ZtbsXH6S11lmhke2eLRvMEjqX5xMp53kpVeQBNfiZPCu NLbM7tfyvkkVtRsfNJ1K+UJcxW6a0o9V4YpWIhjIVSvJDQLseo22lsjdmnlb8u/Jk1jYarp41eBB Ol9BFeXt+JBLGwFJoZpT14kMjjoTUeEhEMSSz7JMXYq7FXYq+etR1nSLbzb5phln0uZG+vm/J1/V g0Eh2lYz60cMLRWzGd4k2bklTxqoAFV7tlbJRpen6FqulpFFe6ZPcQtIl5cL5l1mQ28KxS3IZF4L 8SRxTEo3wkJ174EoiK+0+a+M313REfTpf0ujr5j1aivIyPDJKjx+l6LyPDsCeIbbqcKofUprD/EN 99YfQIrzVWe/vktvMurwJyKNJ6gWKJaVQktReNB+zgVfJrWn6trcOpRal5d52tr8FovmPV6E2C8k kcRxIpEUETF6q3M713NW1pS0nVtA0l2kt9Q8vGQRySTSTeY9XlKxzxPEEAaLZWjuR8Q35UNCVBxB Vkv5e3vk6TzbaW/1/THMd250pINc1S8nlcx8VJhuAsbkKqEKSyipI95Rq0G6SPWNQ8rtr99Nd6xo 08azSGeOPXtVtPQAkYKEhj5hJCI41kYMAWqKLUVBpIWwa55Wn0u4sZ9Q0eO7n+pNp6R+ZdW9KZra Q2wJlorxgIZGoF+I8SancNhaQljaaXCLa6t5NEfTYk4gJ5l1eSEei6GT92VcOq8X2Hw8RVtuoVNb 7zDocthYu+p6M2oakyTXUZ8yaxEpW35Q2rW8iIZKt6knqfCKtuanfDaKWXK+V4bnUG1K90q1Nh6F lDTzJrMdLmNvSdh44rxiimow5cnXfq1HZKX3mp6YjW+opPokP1Pgtpcp5o1Z4pRBGHWBlMaqX2HL nx98Csg/LDVNLh89WMdvcaOz3gkj5W/mLU9Rml/dF/3cE6+iWXaobiadMMeaJckJ5yfU4vOfmWI+ Uri5iNyRbX0B10Cb1ktpSxazikTiTCitxcdNl68oy58kjklE3+JL4Xl8/la+kknnM5ha+8zwo8jg JMUjWCFVrI68RQUDMPsqeLv3KqQTas95Ekvlq/W2iiaKX073zWpWJWluZQj+gnqsfiA5P8TEAfDj +OqqWlXepveLp1x5X1EWNtK08pivfNKTLEyKs4QtBGzsYrccEdh8RoOpGIVu75R6vbxw+W9Yl031 VSLhceZEkhtTPceq8vFnJfhHGFHw1qSfhoQPgrPVg/LK6OnWg8u+ZYVsoY9P0/nDqdskcZhkiVBI 8kaqQrMK8q8qd6ZPbuLHdF6Afy+k816XHaaX5os9SsP3NpJcxavHbcArgesWJjZOvxv1/aJ3wir6 qbY7+a91ZXXnO0u49E1G6k0+WTT9SmiGuxExu0ckfo3FkpjYh2WPp060o1NiJc0x5McRZ7SOf9J+ WNRS5iEy6esN15luka4gaEL6iSxMpi4SP8XAhiB1qSAltJtSl1dP0v5O1WMPNFBdzWl75mQLHGY4 vUjCW6wsVpyU86H6a4/BW9S07XNO1a50mDybepaWSKbVrXU/MAtXjEi28VY4YpP3oVVJ402qzE4/ BWTeTfPvnux06PR9N8uMb65vpRAuqnVYo0hMUQjD3l5bq00plEnIbfDSnfJAlBAegx3/AOcpnBfR tBSAoTwF/dFgwA4qX+q9yevD+uS3Y7Klpefm+1xCLvStCit/VUXBjvrt39IsAxQG2QclWpFep8Md 12ZlkmLsVS3zD5k0Xy7pralrFx9VslZYzLwkk+J9lHGNXb8MBNJAti3/ACvL8rP+r3/063f/AFRw cYTwF5Tqq6FJqnmApqOmSSSvMZoH8yalG0bw6gTKHRFpDH9W5M9BUbquxNYFms0Py9p3mJjYeW5L S+1eINNcwxeYtaWK3hfiYXilMRLO7GTkGX7KqR1bEC1Jpkv/ACqvzmunPajRNO5ATGN18w6xXncx rHKSXifntGrJy2RtwO+HhLHiDcH5O+YmEkt5pVoZ3uYioTzFrbqsJ9QyseSoWdWKcQevxbjbHhXi RNz5A89u7v8AoDTZGkRYAw8waqhCpA9tybjAgP7qTjtQ1oTUiuPCVsKWn/lJ5hsIUvbfRrIatEnw xSa7q8sBIdlKkSK6lWiYndftdh2x4V4k4/L7yH5h0jW7S9vtFtNPt4bUwM0OtaleSAkl/igmQQyU ZyByYlezGi4YhSWHaw3lrUPMr6dqEuipptteC2nKa3qlneGSaeaZkeBAqtN6xk4c29h7RKUFatoO nazYS3c/l8a5JO9zbp+nNVaKRJ1W7sG+rPyRhJJcklWFKU417KUs1WHRU09bdb7QoNL1G4X6jqEn mXV5UcWhUOGHxcTxmU8QwUV3b4RgKrvrfle1uJ7WG58uzQ2tyl2ou/MmsSKr2849FpEaORP7xgzr UgtudgMdlRuqHyWsC6hFd6MbW8uLkJdHzJq0cXqQpFLN6ag8Qx9VF4JWgYdRUA7Lu6K/8rwRalZ3 k+jR2T2kN4XXXtXeZ5kQGNw70aON5ZynqcqsKVBx2VNfy+HkuXz5pCQT6RI6vNNpSW2t6leTkrFI qyejNWB3KNIGHYVFTQYxq0G6UfO97pH+Ndfs5n06C6SeN0S98w61p5ZmjBVvRgjNvViPhVG/HBIi 1HJZaahpmt+V08vaLe6JdX0xu5ri0m1vVLypETxgxMaTlDayP6neldgVGC72Su8s6z+WDafdaf5n 1jTrG0tjbwoNO1XVC3rxwoj19f03RaR0AVipIblVsQR1UgsiFt+QWlSWU8nmOZWUfXbIyazqLAxB /VBVfX4sg2PToKnucl6WO6rb6L/zj7pkF1NBqcMMdwkugXUq6jckj67LJO9uzCUlXZ1kO+/XtjUV uSItbr8iZL9Li216I3ltdqisuoXG1yxf00ZPU4Oa8uAYEbbYfSu6A0w/84+W99Z32na7LPc295Zr ahNU1G4/0meUfV1MZmcOGK7qwIABr3wDhX1Jb+anmDyhc+ZpIv0xptvqOlyehfQXWp6lp1wuzOvp TwKw4j1alEUjl1b4eOGRCYgpH5c1Xywq/Vm1DRlNzJGIAnmbV5pH5j0U480U815t9jj8Qr8PEHAK SV8B0Oxgla6u9MSS5S5SR08z63IvKJUuYTzCncywguVINNxXoFUJJcaNFEklxeaMkF+Ge2nl83a+ sUjxvwry4cW4Op5eB7jB+OarorTTmtf9FudHMt7dW8dpa2/mbWkE7yO4qZGFJXllSiHj0B+LamKq Sat5UElDeaIkE4eWbl5n1ssXiDBeFxwq1Xc8qDt3oMbCsg8j67o9r5lsbmDUdElv2kht39HzBqmq M0VxKsLAQ3Mbqr1k+BmNeVEqA1cIKCHv+WtbsVYL+dGqXemeR5bq1ihmmFxCoS4jSWOjE1+GSe0W v/PT6MjPkyjzfPv/ACsHzH/1btL/AOkS1/7yuVcTZTJPMeseZo/NGvpp/nux02WS9vIYLS91SXjG yTSBUW3msHCAep0jYhmQKCaYSd+aAPJdJ5z8wzD6/b+e9Jjgia3tgkWqpDEy+jwaW4Z9O9QSy/Vy f3fdmK8QtcN+a15Ia817zfFIn1n8wbOz1OU3KrDJrfCFIVYpGf8AjntXhJC4+NuW25JOws960O5N b/zx5oOjaTe2/nfSvq2nv9XvbxdV4JdTcq8ZQdPmdiUHL4WFBXavxE2e9FITV/PvmFIdM0xvP2nx 3dqzwapdrqyRSl+cgIdf0aAeGyhqDpuP2sSfNNeScz+c/OJ0Wy0yTzRo8Ksg4aqus/6XPwDFnVxp vBqh+nE/YFO5LZRQT/8ALm9sp9Zsre7/ADGudW1oBp10ZLu2nt7i3dWeJ/8AeWCXeJw5UNse5oMl h4oPuYNrHmDzHJfa3X8wbG2NtcyzLarqkQWJUlEIR1bS3aPizU+03xAD/KESfNkB5LJda1C3b6/B 59sPriy292/PVEEMsIfgsbsNNosZjhWgQAFmYEU41F+a15IW31zzLLYXbJ+Zmnrb2Vr65eHUY2f1 Hkt4UD/7jl9OJSWFVSpJWvfG/Na8kyPmq8WzFvN59tDdKI5rBF1KIrcm5AWSKZzp5YKm/pFOVd+e G/Na8kHF5m8xtrch2L8xdNubUuBBby6vCz3MnL4FkjXTPh50VWApt0JwX5rXktlv/NFmljFdfmdZ qZHU3rNqVuF4NbRzBo0bTyWA5VHI9OPQts796/BkH5YXuuaj510u21XzlDemziF0ml2+qRSySFrc 8A0UenWvqp6cxYj1T2bemGPPmiXJEeb4vLt5521bTri/0xbproz21tJr+o2k7zyWYhCSxQqFQerD EOKt8K8jUU44DVqOSR6zd6OYp7S51TR4tR0m29EW8fmDWuUf1K5LSxyLEqtNxiWZmk4Fg224ocBS FaLVPLbRTM91osgksZ/qMcXmPVP38MSyhnlqiJz2IeXlyFDvtjYVLYX8kNaNc6ne6KLgWofSW/xT rRQHkI9+RVwlY5B+7DGvXHZd1K7u/Jyg2qS+XkjtUt7pTJ5h2iGY3U0P1iR1cJzdW+tyfvFJ5CgO 4oBsu6YXx8t/XIb+H9CXd4GjubhJvMOrmFXedikgjCMnH0pYWHw7F9u1TsqP8qR+UoNb8taTZyaX HfxSx3Qto9f1GUC4F0A6wrIVEqi1j5IjrxL1XxLEVYQbV/zW1K2tPNM8WrRaHbLcJKbC7n1jU7Oa aJWjEqSmzjYI3IKOBcVHiF2MuaxYvpb+XpyCLnRjb28KNrdxFr+rn0kMhQUmVXjLsI+VVKnqK8TU hKZ2E+hXmp3enaX+idTkuvUtLOK417UpZVsXkllmMilQ0c0axli3IkCvx0AqVQdhb2SX+mi0GmXg v5rmXRr1/MWuNDOtmTPN8EUckcZiVQXWQ9x9rfAqrqer6LLq83mKz/Qz2VzdztHfLrutJB60Liej xwxemoCyI5XiFHKlaUq2qM8px/k0Y5pPMGsWdkOKR236P8w6pPCUjp9ppGt2VlMg+EgjwwikG2ba dbfkVqk1hdWWs/WH0VoILVl1O9pzkuQYuYMoExaaQLyblsVU7ccl6UbvWMmwdirz7889Pmv/ACDL bwsqubmBquSBsT4A5GfJlHm+cP8ABuqf79g/4J/+acppttm2u/mCD5q1PTrfWdfa+S9mtoraDUNB UOy3DIscKtH6y/a+ENuRtkjLdiAuH5kaZcXJ0wa7rtnbWCrBf3kl5oARayen6zARyv8A7tCVSgFA pWtceJaSo/mna3EVtE/mDWx6asJXi1Ly/EW5yPQt6i/E1CK0A+HqK1x4l4U1vPzL0vR75dPtta1r UESJpI7r6/o1Lpr5ZJq/vlDs0UkrIvpgKOIAXoS8S8Kjq/nq1sJ7wReZvMM1vFI1uk7X/l2FZJI1 QzqUmVXrGzEEBTueu+6StKtx+Zdlqul3USa1q1s+nWzXbu9/oTiaWOZ3SBjEs/h2GuFjErJQcFqO uPEvCyb8uPN0Op+bLOzOvazJe+qsn6Nu7rQ3jkt3tJWEhWyT1GjT00FEYV5q1KVpKJ3QQkOo/mFb WN/qUt9resI+jahNBJaR3+kejcF7maSND8HNRwiMZDcQFUAeIHEmmU+QvO2omx1nXDZatqWjwKjS S6hfaVNb26BVmLLJAwZeNvOJH5k/AB1Y7kFiQmetfm4uj21uda8nS2ltqcEXoSyXWnC3nmmhEht1 d5U5gh5eXh4IAwmXkoikbf8AOS/lYo12nl8yLH6Mcs/13SxxeQM4j5GfenFqeJBweIE8CJm/5yJ0 SE6dEvl4m81AL9XtRfaah5OB9XNfW4lZORpQ7d99seNHAmHl/wDOBPMbTPoPk2bUtQhCrdwwXemF 44wKwM7manFzXhv2r4VIlfRTGl/kv88NA8xec30C10C7tLhmNu+o+mjRerHGZVidk+IfCrkdtqjY 1xE7KmNBhX5ga35kt/PGrW9v58stPiWYtHYtqcVnJbRLEp4yq+nztUudgHbanbcQkTfNIG3JJbrX NfSX6/8A8rB0+GS8toxzh2WAerDAGi9ZvU00Av6isXC/EQWArSmRs96a8mR+UvO3mfSbO9up/MWg 6pbRwieSbUtUaT0Q0gihoIrC1KIWkClqEHtkhLzQQnkf51SqLJ57zylDb3J5h21O5YtAHaNmRTaJ Qh04gE7+2Hj9yOFQu/zm1m1v7mzuJPKdvJAGKrNqE/N1RKoQiQPxAI3LEfDvQUOPH7k8Kvc/nHAm ozLZXPlZ7G4gFzaXT3lwssvpRsspeKO2k+FXgK8+XwqK/FQjHjRwo7yx+a99rmq6Db28vluVdTHK VYL+f6zSrlmt4ZraJnpGlDWnx1U0ocInfcpixbzxri2vnzUpZPPljYyxXKrDay3EUc1nFFbsnphT aT15PcyOVY/srua1AJ35pA25Mel1nznaR6imoef7S1ksWEMkL6rC/G4eRuKPXS2YAxoxFGPTcjeg s96aHcrp5tmcWlt/ysDTLTTlUm8mttRjNwA7Tuy1OnAOG9ZQWZR0Hwlqlm/Na8lCDzRr1utykPnv SYZ4/WjltbrWPTWKYQ/VWKRSaYGqpj9QceKcifhKnG/Na8lW717WoLGSC8/MCxtNYkWGeK2k1W2k gSK5hRmcSfoxpFeQShgIyV41qaY35rXkzLyHpX5tiM6zFeWGuWMkZOm/WdQLxNVQPgEOn29EY/zf ECo6DlykAWJpnOlT/madStItR0PRYLE73tzbXs7uqlmIWJGtl5MtFJ5EAk9ckLRszHJMXYqxr8wv J7+bvLj6Ol1HZs8scvrSwvcL+7NacEltm3/18EhaQaeW/wDQst3/ANTBZf8AcMuf+8lkPDZ8btVu POM3mHUYrNfM0ttPeXZjt7e68vmLjHNxHppco8qxhWqA/t4Ym12XaveeYp7W2nsTq1nLa7qYL/Q/ Wuo5bh4q8rc4nNsAiKh612LEE4lV2iS+dIL+G/t7HzNrTQb3NjcX3l6SB0IZQsghaOU8gOtRvTrS mItTSMmg/MKeGO6t7DzQjXX1uaS3E+iqbZp2KxxfvhGeMa0kQrU/stXejujZbpQ8/wBpes9zo3mi 9SQBBaXE2gmEerHInqKYlj4tFxqPiAJpUbjEWuzrDTPPUEM99d2vmi7Sx9J4tFvZdElS+j5qskTe ijcfh+JgWBIBANdsd12TfyrpHm5PO0d9cQ+YLWxlT1Jlv59LmtFqlRCRATcMULMoNdj4jfCAbU1T F7uPzcNS1Nnm8wfDLMnrQX/l5oPTWV/S4+srSq27fb+ySelaYN07Kjxeb4JriOz1fzHIkAebj9d0 GT1SzGNEICRmMmIeqCwZFG56HHddkFa3Hm57tUvrzzFNbqzRwtLqGgenGrI6Gc/AT+6cc0en8pAO DddkRdWHmSzF5NBf6/eyW9wqiWG+0BRPCI2kLEsgKpDxCHlxP7z4dtsKoWFvNUkTGe68zoLKCP8A frf+XVEslCOKlhxVlWQ/tbKO5pUbqjJ73zR6KzWF15lAhihWb6ve6Awkk4rKS8kgoODSyK5C+nxj Y7KuHdWR/llqvmM656V5Dqd3Z3ok/f317pc/1YRjkrvHZMo4v9hfTU0NeW1KGJRJhHnvz5NZ+f8A W9Oi1LUYY4Z3WS0/SmnW8cjm0j4JbiaGSeKrNULXjzoSanauUt2QGzHta/MLTjbQW9rqN/KjJIgm XzDp5f0yY7ceo8sTOFYQiegPLmd+ppEy/FpAR3lLz5LF5thntbq+1yVzw0/SLjzHYz29zJIBAE9A Qhg4V/UoTsRQVNaES3/apGz2OHzL54N/Pav+X3pWkYMkN39ftSsrtOisAioWU8ZpJSWp9kjvUW2e 5rod6GsfN/5nXLVuPy6FrDIYUMcmpWzNRy/ruSiOCEULRSBy8cAke5aHey3yre6nqOiw3Wr6IdBv 3LerpryxXHDfYiSL4TyG/QZMIKa/Vrbmj+knOOoRuIqoPWh7dMKHhfm3zOln+ZN1pdz5g1Swivf3 CCK400xwmVjxaKGRVn29NgAVk6/dWTu2AbMef8zYLa6Mx1TXJYCbJwPregCJKgXscKhRFSsKNHXk eQJpyrQx4k8KU2n5tWKS2lw3mHXbiNyJp4ZbvQFJljoQDQO6RtQrQkeNRTd4k8LILTzhKlgmsWmu 6/qRhmR1tWvtDkhkChJG9SRY1Bp6hjkUOG+FqGnQ2iktPnfy/qDXh2vzLrTxw2gETtceX2jdlUuI RIkRYBuBBcoo+Hc4LWlXSvzRhm1Kx0631zzBB9ZeG1Kxaj5fmRWais7KEdtyCzMCPox4l4U48n/m hBfebfLFtJrusMs5FuYLnUNFeOYykmA3EUI9Vmb1lX4aNsNu7ES3QY7PoTLWt2KuxV2KvmjU/JGk Dzxq7R6LfW91c3c5S9ttS0jg0Umo+u05hYxTKoagCMKhRSpO+VVu23slk35X+V/Q0r1vL+tXTxxF VAvtBVKCeRqO3Pioq1VCNxI+kYOELxMg/LLRYfIOtTXdhoOrw/WapqCXGp6G1sqO6qpkWGRH/dH7 PfdvHDEUiRt6JL+a+txXE0R8ozlIC3OT9J6SNg3EMVa5DAHbqO9MlxMeFVh/NPU5bqa0Pla4juhB HcWls2o6SZZ1mkVE4ol0/HkDIyk7EIaGuHiXhdYfmhrV59ZK+VJykSM1tIl/pzCdlkRCqAzIynjJ z+MCg60JGPEvCidA/MPWNX8zJpX+HHtLCkxk1KS+spNkJ9JkgikeVlkArWmwIPQ1xElIeRat+Xnl rV9c1K6Gl3Mds106CeOXy0yGWO59CWjuJpST6hldZByHHj1OQMWdoFPy606+lsvR0HUrd1kc3mom 58uvL6MkX1f02Cv6YhjjqOHpHw6gYOFbXReS9KsS0h8v38rJIPTnMvlbk9ufVhZP7oFo3jbcFfsj 9kDdr8bLajL+Xmjy2cskWg6mtmZpplg9fys0cBkcBeDyK3wtx49a0UL0pV4fxstpzb/lv5ch2KTT Rol3qUFlPOYlZ/LPpSCGsnJEjjSQC5W1SNvVAK8h0pUHhRxIBPI+n6fax2FppeoFLt/VubiB/LCT qOM0LW7qqmqiKc+oQHBB7CowUm2W/lj5T0vT/P0d7BoFzpEklvI0cbtoEkKLxCkr9TDXQJJO4ah+ QpkojdEjsqec28wTeaNTmtW8woIJfTtYre80ZIGmdVih2aK5BmhPpVerUrQmu+4PNQg4X84ppttd E+YXmhhmgK/X/LkbNHJG1LhnIIAVzRQh3KVIqDV3XZZY3/nBPq9058xPxljt4LWPUvLsnrFmdQ4V FVaqpUsKj4qdQC2DddkRq2recllDR3HmWFbmAN9Xjv8Ay8BDJCRDxeSQNRpVCTHg53fp1wklaDdr /jSbVIbW41XzNHYRymNr0X+g8PTEhVnk4xo9KcD15Dkv82zuuzp9Q8zRaxMlrqnmW/jtrpEjhjv9 BCToG5k1ZUIWnw8SwJ8dmoLKpl5W1HzDLq9vNdajrp9CSBEs7q+0SUTrLKYnWZLZeIKK/M0PIhQB 8WEE2gpb5tPmt/O2swR3eurYq8TW8lhf6KkEYfio+G7RZY6PX4Kk7A1+KgJu0jkhLW682wQcZBr9 w0kA9S7fUfL7hiS7LIEkYrVdloPDv1Ybrssh/wAUCe7Et5rl4La2mNtcyX2gxwyMbcukLyCN3PqP CDsGA25jjWruq20uPNl6bcQReZ/rNss8MKQ3/l0tKWrJTbh8K8BQRpxKgdQMd1ZR5Um89aJPfC68 ra1rHrJEY5b+50YPxjcrwU27xpWkrN8VNhTr1kLQaZjda/r8Et0LfyhdT/V/V+rus9knriKaONOH KUcfUR2kXnTZaGhOStjSW6L5p12WaCOX8v73S4pJIojM0liyIBNHFyKxSFwsUdXrx6L8NajAD5JI 82d5Ji7FXYq7FXzq2g6tqHnXWtPfSvLlppM93chtVu9M025HKOaUqZBDfJPUkD+8TlyqSFOVVu2X sk1hoErRvE3lDRZra2E/1y9Wz0tBdIsYEKRVvWaJucT7kbk78SMFJtW03yx5ml+tWV95U0SyhupY rW5vzpekpDbRSyxtWYx35LgKvILH8QIqK/DjS23q3lnULPUpXsdB0K4SOYzWUsdjo6ReiJJo/SZZ byPkX4wzo4KHivHuwCQtsm1Hyh5lXzGyrb6HJpGkwiXTrqTSLR/q0KsHisWreLKki8Aqn06Vpv4S pFsabStTi0toP8GaK78GbTZWs9G9J3cwxySCBr6jM7Qk9dh8PapjXklkX5W6Z5jtfOFld6hoOnR2 5DWranbWOmQPG6W6iOFJLa9nkDIgKkcT8I27nJR5olyY/qekeYJNU8xtN5V0jUFnk/0XUUtNHST6 xzVgJfWvuToAg2FCzVqFORpKgvlbzHc3IhbyxoNlaQIiSXk2laPIiCN1WWUhb8uqNKzbBD/LQnGl tXstK1eXU7MzeUtEexdXhCrp+kxi1iZpUFSdQbkA0omPHZxUePFpUvh8qeaLW9voovLOgT+jclFs n03RfUUFZWFHF8GjKrAzfFUjf9lSFaK2mFhZeZk1u21D/DGji6WOWObU0tdJAE8vMC5DR6iGorFW ZePIjkP2sVS+58ueaY4NNjfyt5cErxicEado3pS3Mq8pIoy+oxh+CKy/ZAPBmh3QQ0VtmH5b6N5p i882moXuhaXbXJamoS29jpsNzGkkMzO/O3vrhxWRkDNx5Gv2ab5KINokdkN548rpced9Vnj069ee 7u1kllVtDXg0EcZgnt2uV9TmeRRefIjcfDUHIyG6g7Jan5caDYWFtFbWl/CJTI12yyeWmYxywAqk xMTckq7gBEfblswIoOH8bJ4nL5E01NMN3aaNqOm39mrmGVH8ttMZo5BND8MScUZmkqoTjx9PkaE1 Z4VtD2f5faTqQht9XtNRitlCugupfLMremBbWyokqhmXhBFzNFX4RTqN3h/Gy26DQrK0nubP/Dup zI9uxubEXPlvh6V8xAeYKq/EfqYflU14AuTTGltfb/lro1tZQahaabfPcc5F+qGby0siOI1EM0ZS Ixl1MpkWso48a9wuPCvEjfLXki107zHoHq6NdmztLqNFuTJ5e+rSTGYcp+Cqk5AYLX015fux1bfE RUlE+ffy7s9d886rMug6veuX5GSyudEdZOXAkCK9ZnjiEi148PtEsa8hkjGygHZC3n5UuIJZk8o6 0qzROy2UI8tskDnmqqA0fOvxcqox679xjwrxKcn5QR2+jKkPlPVriTUY54HcR6D60MiS+vHcuskS 0MgDRgc9k2oHIx4U8SvpP5Z6xa39rqGk+W9Y0S9iaSG41OFtAW54x+sxlQCFOLSi59MNGByVQGoP ixEUcSfyQfmMJ5rSFPOkoeRpRcrcaGoRYpHjCIZlRWWT7VCeVOJ6Vqd/NGyIni/MGKbSrYWnmyaG GaKR783ulAkXKxl47hI1HOOHdfs9eRqeuO67KmhWv5kS+ZbB9Sh8z29i8sJk9S70Z7REi4u3rLHy mYPw4SUO9Tx7DCLU09fybB2KuxV2KvmTzfqWhXup6o80dtPcQaldRC5bypNc0Ec784GkEg50kZ+b 8/iJNVFTlJbQgbm60GI3FvZ2VhHZzT+tFBJ5MuTIV5yUViZPj4o5VSa9T9nH8cl/HNn2keSZbzy3 Py1TyxBpetJDcrby6BHbVlqCj3Fu9ynJ0PNQG35f8DkgGNrZvypsPrM91bar5RgPoeldP+hLdqFw YpX/AN6l4By3Gh8aEnHh9y8Sa3fki6ure/e71nyyx1a1X9KXh0uOt04uJHjmkP1kfAFVFFWb4kqC MNLaB/5VLaNcwSajqvly4aUzLL/uIgjdzKRKjws08jRyJKXf4TxPI/DXfBwrxMi8o+V/S1uOe21X QLrS0nk1FtO03T0jkF5JGYGuhMLmaj0ZkLcOnw5IBBLzGa88mWOs6rbX1rZXUZu5Huok8pTMrMGU JIZhI4coC4Vqbs3KnYw2/AZ7oEaxpv1C8vJGsTLHFGs0knlGSLkJbpLhgVaQmX4x6nEEfF8dcF/i ldaSeUVkLXOnWLxIEQwp5Imjo4dCT8Ukm8iHivShIND3dvwF3/BTG4l026uze3NxZL+k5ZIE+teV J/Xj9NZIhJcfv0AXjeMC7x0I9xhVL418rwSwyX+nafMAySXCx+TJOUyCZS3CQOeJaNwu1fiPXBt+ Av45phpknlzULCCC9hsbpIOct1F/hKVT6UDXVw3FWeqcllajBWVX5AmrjD+OSE+/K+10628+rGtv pguDASDYeXGsChMSSfFdCZxG6hyrgqRyqtewMeay5Jd5/wBBvL3zZ5gu00HSpGMscaXU9pp808sb W8iPVpb6A15JGByCNv0INRGQ3UFJtL0m9Orrd615T0U2kcS217BLYaXCJUjdEAh5alN/dx8HqEb7 BVfDAlbDpvnZrA6ddeV9GEakyWq3OnaQY/3Szk0jOo8y8snw8jXflXqaNFdltj5Z1/0YUt/J2kyx ySEXqxWOigXCyMvCFSNT5KPUXYEt8VCF+EDEA9y2vtPK/nKzsZYF8taGkzJa3jJHpmkvCGkQmSMc r9Xfh9ZYBzRQgbjXkuNFbDb+V7+Gxk9LQfLl1M0dsxC6fpwe19SO6ZoJIJL8xvIeCFW9XvtyHKjS 2mPlPTPNa6jo9rqmjWCRaVe28rNc2GlI7SvdIGa2MWoN6TlHkm5IhHINxHLbCAVKt5wj83aN+Yfm HXdPjtNKgT4oNQjtNHedoxbhpJJJ5njmAaUqh9Xpsfs8uJN2gVSIu/Mn53W8tikOrLqEInT9IvDH o0VxCY0Yz2k0Us4jSTmyD4ZKgVNegxsrQQN55p/PmFOCayZZOUbc47XRRSOTcK3O74hgY2R99qih 6HG5LQTK080/nONSdrrUQttEIgkLx6PwkJRZuZaO5aQJKkTrtuPUBAbjXDZWgo6L5z/OW2isb3U7 1tQjindb+ySLRVMsYMLR8pY7vhb86SKHJI+1tXhgBKkBn1r+aeozBkfyxPFcCJpFgN/prs0gcKsI 9O4ajMhLVai9q1OT4mPC7TfzO1671Kzsbjyhc2ZupYkaV7/THWOOUr+8KpcGRgqvyoq1PQbnHiXh egZJi7FXYq7FXzb5i06wn8wazcNp8VxcG4uAsi+SJbqNis78pHn5h2yePh2K0P2qV6VH8bNo/G6t e6Ne6XqAt7mytT+jFT9GT2fkyaZGEqi4kaJo5n4AGbgy/D8dfA1a/FIv8Wu1mw0WdTpEGlWsccTe iID5QuHYsksrRtCY54G4r6hXmPhBJqRy3T+NlCX2fl3TbK29OfTIuOtwLGLhfJkyR2rLdghrkyTE BGeE/CQNirfCAMFfik3+LRk1tZRaUZb21jWSWCGfTpP8GzCOMwXMzuJIneRQ8hMxADIf3lQd1ofx yQpC1tPqdpc2unwSzaaSWuZPJl3I3pJwhhjiLycucE3Mr8f2T/kGr+OSfxzTn8uYvT88WM8djawS ySTQzyw+VJ9NuDSLmzS3DyH0A7MKMR8VCOtcMeaDyQGpW8MPmTWbrVPLzXayXEsU0C+UJblp0inj KJ9aSaSGQSRxBY2UgVKu29ch55Kly6FY2dg+m3Oi2/11JUVpY/JE8ycAGVNxIRI+4PIE9x8W7YK/ FJv8WqPpdjFa3zppVtb2d5JHbW9mvkydZSRIs8XqIr1mRFi+Lb7RFR2w/jkv45r9I8v6fFYamsmj wNF9Vq8b+SbqGRjLcRjjyEnOTgzBuC02HIfZxA/FLf4tE2mn213ws9TsFuIobcwLFF5KvIk5Dg0d TI7x0T0hxDIvw9OuP45I/HND6boKxss8VhZ203A20sg8jTqf9JWRHqqSIwQxgo5YAb79ca/FJv8A Fsm/LzT7pfP1vcX0Fu2opFIl3eL5Xn095HWP0yy37lkWvHsFDDp1Awx5sTyQPmoaPe+dPMtn9R0u 2uEurS2ubrUPL8VzzjuF9Rneb61G86KyRsXKfD8PwkEMIk7pHJM4vymtBZsBfeU47uc/ubiHRIUQ wcGMy8VuQz80PxfFTiPnh5Pcjiaufyx0+PVLOK61Xyn6MC1sbGfRrYTC1WYs3pt9YTiBLM26x8eT eNMeh4LxKFr+VpsLuK+03VvJ9tHHIbi1vF0SD1YZIpOaPG5udyn83IcSBTHh9yeJVtvy1uJJBLq2 q+ULmyVLeOeP9DQspNtEY44/juOCiKM/C1K02oBjw+5HEoXP5ZWx+r2Eep+T1inm+G2bR4Cslwqs /JIVnWpWBXCqxYgVPLweh4J4k+0jyVqLX2lerrnly8+pXcN5bw2+kwo5iQlnEB+sSGNz+8KyKDTw wiKCWI+drnygvnfWl1mwtjeCR0W4n8sPeiQGKFoyLlHkSUrWjO6Dw+HqwNWkXSU3T6Fqc9zeSLpK M8dlLcR3XlCaS7knKsssgQyqX5upbetFcdhyI/HJKGNz5LjW8ujb2kGnJaXM8Sz+U544rb4eHJ3l k9FuZ4g8QvM8VrWmOy7qot9GmkZ7hdNleCC3E4l8mSPHJEFEVtwAnryjD8PhIoBQ04nH8cl/HNFz aV5TjtNRtYbfTmMMbrdvD5XUeqr2pnjZTHKoljjltWY+mK8iq+LE7KgLZNC0++tZmGlRXUUETpLZ +UZAfWm9N4iOMzCV4JXjYqi8sh55KybylD5YtPO9imr2dhqupSyQrYXVp5da3lViENtM0ivKLf0f SYEv8VOvHgckKtB5Pecsa3Yq7FXYq+XPNWia7da55iljh2/hb3d3cPbQ6fqTRXTrezRR/VHhvo0A 9KVeNFoQpam29JDaCoavDrF5p+n6QBrtyYY5Va0m0XUCHW/Zmmcj9IgqqrIuzlmVgStBsEq2vlvW 7axk9RPMzT3Mdv8AVo4LLU2VFlllRWkEWsvyCiIsakceSmhrxxpbRl1o/mMx39m51jVLgaSUUHS7 3jwkmYfV5WbUyzzN1B+0FNSfhpjSoSy0TV7qT6rdJ5nFtbo0MMJ0zVoUSS5dUDl/0qRIFkl5uORP BftUGNLaaXkHmHWNMunii8wBZAZ7eD9GX9rJH9aNvGY3dtVhjm+COMcUIAPI93qVZp5CtvKw8wWd pDo3mq01GwurqJb2+e9Wx9SMFpW/3pmi9CQjjGG2JHjUmQpiWLWseq+X/Nd5qcGrazJdS3V3DAku hatcJxkMjx/auVhlEYZat6fLinUdcjyKWVXfnrzla2lrcSancyGdZVSOPyvfiRmKTqh9F5vUBR4Q zDwoTQMMlZRQSyHzl+Zl/b2BXXLzTjeSpErSeUbsMrL6RYTfv51VGMoRnXYmvAinICz+Amgj7rz3 56s7dmkv7m4luYiIRH5Yv19FmWKVZCPUk+xHLRlNeTDiCCDjZRQQFr5+/MdfSN1ql3xBpIq+UdQZ yXBKggTAg8V7LsevJaEtn8BNBm2nWv5nanpdjeQ+Y7W3ElvIJVm0iSCV5eUgikaGafnF8JTmh8Nq VyW7HZM/L2lfmLbaiJdd1+xv9PCMrW0Fg0EjP0VxL6zBelSvE9aV74QCg08u84RWj+edTluLGKb6 vMrSP/hC4vpnjNCIxexuySfEnwOy0r8sqlz/AGMxySuHyzaaNHNDFZ2txcWiHTRPF5ImlkaRVSO4 kkaJzzWaJ2rWgYNtWhBa/FJv8Ws/QKak+lW8lhYc7ljZWol8kz/BGkq8ZJOUqejExlqOigFhX4al r8Ut/i0AdO09NLmtxZBYbuZTKp8j3CpxKRi3RV9TmQlH+IuWq+21KivxS/jmjoNHiSG6SHTbQR/V 0mmiXyHcxiVfWjT0+DSBpSpcNxX59jhr8Ut/i1Y6LDa3A1DSLWDS57O3iM0j+TJowz1jhkktyhS4 5SC5q0bFq/ZG3PBX4pb/ABaJ0Pyhcab5w06VNPtLV1vLKSO6svKhiJjklL8UnM7i2/dRFJXZapyB 3Y1wgb/sQTsjfP8A6MPm/WJbu2gNtHIjCWTypdagGE1usUlbuN0jl+FmDVqKbUNMlLmo5JBLoLwx 201zZ2cU17JdWa3CeSriWQxwIIwCnqs6RtD8KqFUcQeqiuCvxSb/ABax9OtJNM9LTNKWyoJLXWbm PyW5WdTK0vARh+XBREFajNuBQhiuD8cl/HNMdX8qfVEvVk0uwddPuLa3tJofJ5uQY7qCW7pAgm5u ELhWchSslQRVsJh5pFr7fy3aTX1pY6VpVlZ3MSNY6jqFx5PZIp5Z5vq5aNuacYjFLwf4ivGrVoca /FLaV3WkeX5Es10vRbNUhkMVyZfJU8zfG8giDHkteCcUfk25HOu+CvxSfxzRGgWk9tr9lqMOkKss d3arYNF5Nnt5FgluFVj67OI4fTR3LNsf2gT0wj8bKX0hlrU7FXYq7FXzRrOjyP531OR/Jkt1Hfah fhbpX8wojtOzwLK6RxyQJ6g4BpFoAN0FFGVEb8m0ckJqemi6jZb/AMiFGW0+t3X1aXXS55v60K8k tQ39/ISy9UWpqaUwfBfiibXS9JGoySWfkOeO8uobVgzDXoIWvVlhmuVkItzEsQZZOMgqTRQVoSMf gvxTvRvza/MPTdJjsNP8kNDp1ikcVl+61i5/clCY/i+qsX+EA8+Xcbb7ESPcgxHeiT+ef5k+gLhf KCtEVSRT6GsKCjHrzewWMbftFuPvh5z3LwhM9a/N/wA+WGtPaQeWvrFm8UklrJ9V1Uy/AzxK0iR2 sgVWmj8fsEMK1FUyKBEI3yZ+Znn/AFzzpHo+qeXk0vT4llF1N6OosS6qfTZJpbWGAKSh6t8Q6HCJ G1MRTAdYguW1l/rXla5SzL3M1yYbrzFCgiS4naWUmCP0izenyQV+LYAgUyJZBWsr3WtKs2S08s39 ze3kFzb6rFdXvmBomhvSjBbWVrdwz8GFSKSKwag6tihAC4uNPvdVj1PytfQPzWK9ura/8zyczCVj Eocw0o/1dVWYt0G3MchgSravr2pahpy6H/hXU30SzFzFawzN5jWae3u/jeO5dLV3c1UdZCOJIG2x JK0rWd95p0DU4BY+VJptS0me9d1E/mSe0J9JERo5JIXjkrxc8CpBqvCjMRjuFXXNrPFczyWvlm/N q9vbz35e78wvIDN8cn1RDblC378cCODL8QorYoTL8slvZfO2lW03lzULK1tFnnt72S415oYSyPyj k+vRQxycuS8eQp9P2mPNZclvnTQdRvPMnmaKO+1VIJporpY49M1qWNHgPGsMsFykU1UlkHpxqA1a /s4JBQUguPL9/YXVpbW+p6r6bWyyyStpWtXQQFI7kcueoFVq8NFi+2KheLcqkUm1+reXrm8gk1OK 41pZ4vq6XMTaZ5hPrTyoQJ4lS/jov7stwRaJyCnGltr9B6lcWNRqGtVkYBpTouuxhItPtgsa0W+S RSUJBNT6h6fGDVpba0nyteTXmkRWmp66t/8AWokS7utK8wx26jZY/UWS84L6cg+JjJxo1KADGltq 48v2awyx2195gE55yWsQ0vzA00ZmVqVZLxXdSiIpBrxYN05UxpbTXyd5cuIfNfl361qWrvapOr2t tPpWu2yfuWldRNI14Yg3NSayo1VI5DgaYYjdBK3z/o13dee9fl9fV7aK6kituEOj6vc2zIFicyxT Wd9Eho0VKqilm5DiepMhuoOypfqYPL9rot1qeuRSwNJqBnh0jWgZJY7cWsfJ1ummCopWqiUKzbtu 2Ko3y5o3kuHShBqVp5rub5I5hcXqW2vWyMs0Ts/GOaST7CR8B1+IinxHCAFJKZ6Gfy40+6g1a30n ze95Y+m8b3UOtzFmIILGNy0b0/bHGm/TwRXmg2h52/L+81Y36aN50W7vb4TkLHrNvCslxKI5WAZk iSNKl2HhUDYBQ7ea7tSxflTJZpTRvNrLAHgKIuuJKqRVmYSVkVuJ9Xau7dP2dnZO6ZeX7X8v7rXN PSDTfN0F6Zlkt7u+GurCsnIyt6jzOY1DFaPX4TWhwivNBt67k2DsVdirsVfOGrvps3mfVtPW40mS 6lu7qBLP/Eeq/WZJluG4RPb7JATKq8uDfCKipFRlR5tqCuL3QLVrSy1C+0e2WGN7hUPmnWudZ7bl bn+6T4G4oTuep6VNQqKs9dtI9Qu4tIk0OGV5frVs03mHUpHMFhzeNkCJOqOqRsZE2BAoQd8NrSCv PMOgL62nRX2iJBy6/wCJ9bQiaZQLlKcQWVWj+GpC7jxNBa05L6x/R9tcfW9DitZKFJJPNGtcgbeM AxxzKC3V3+BKjvvscVRDXvlyK7vL2K90z9G3b3D6bfy+ZdXCh2Y5IlLx8eCGRo33FWUg0FOOFU5/ LW+8sSefdPS1vdNlb0w1sbXzBqt7O8hgZXQWtwPSkVWZvtgbfF1rRjVolyQaXtsPNxstOudEfWob y6j+qy+ZNYDc5GaB14FWQMQKNHxIHVduj1XolU+vaLdarbvqep6PawSpDLctb+Y9bXlbBijegDGs RIMTVRabjc71wWmkfp0+k2um6pdWuoaHLBBMpF1/iPWVBeQSxwq6SGZkYxvIOSOeTrsAehVDSah5 Ul9W8srzSrqbUI5frNu/mTVLcLDGySeqiqsgQL6bll504rRa7gjZV+mXekromoXttdaQyWYBeV/M mrywJDOgs5eDlPUUD6ygPEGjspJrwoVV5oLS8uh2W+u9HY6w6SaaYPMusLBNObl4VFY440VaJOoK 90A/mJVTL8tdS0S6/MC2nmvtIkuLp5ptPWx1/VrqU80ZSgtbhFgl+y9dlptttux5olyQfn/UNVXz 9qscnla8ubWOcQJe283mCGOSCWBC8hWxSSBzWRlqtDsB4HBLnySOSVQ22sT38lheeXNSoJka6uTq HmllqjkskcjWypxCGiVYAmnxHY4Px1Vmvk/81/Mlolpbap5cubbR4n+rn0bbWLu8HKCWZOIntVd6 eminqKEmooAZRkWJizD/AJW9opjaRNE8wMsZT1P9xF4pCu3HnxZFZlWlW4gmmS40cKIsPzT0K9uz app2tRSK7Rlp9KvYkBVQ4q7xhRyBHGu+48Rh5wvChj+b+hi3Mx0XzCKGnD9DX5NPGoj4f8NXBxrw oiz/ADS0a7aFY9K1xTNPFbAy6VeRgNNXi7F4x8AC1Zv2QRXrh5l4XnnmL/Et5591CwsfLLOLy5lt 01Ga+1u1R1SOOQsZbeJoYQQqiNg9BuF6sMiebIcltx+UPnIWcUn6MhuL43fOcf4l1mnoqIwhViqV Zvj51FQPs9dnhK8QR9h+X35gw3S30ek2UU3pxUjl8was4U24X0U4qjK39xH6jE/F8Q3Bx4Siwh5/ yq83m3hnm063fUjGYpuHmDVRE5jEEVuzMVRlcq0rPwXfiN/iYF4SniCM0v8ALzzvb2NxA2j2UYjV vq0Z8waw4eSZohLVmDHgYlYqdiHHSh5Y8JRYdbflX5ikubaTUNItaw3EIkkj8xa07GAOzSSVYIZJ EDUQOOm1aADHhXiV/L3kLzta+a9P1S9021itraVgXi1vVZmVeRXn6MnGJlMfI8H5kswqQuwIBtSQ 9dybB2KuxV2KvmnVT5OT8yLi51jWdGisRf3p1Gmra1a6hEY7ucD00EqwhlKqGVRxry4UWmVGrbd6 ZfZ2H/OPURvyuuGWYRCa+nm1O9aVIX/dg82kqqg3XboSCdxh9LHdSW//AOccWsWsh5p/0V5frXA6 vf8AISAcSebTep8X8panemPpX1L760/5x+029urW+80ypcOz293BLrV67KyODxaszMhUoADUGnci uPpXdbNpH/OOunztaSeYjZXZUlg+tXyOrOgHNlknKh+JBHIeGNRX1NapZ/8AOO9p9ZtrzzE9tJeN HdkLql6pRbmM3EPphZOKxslx6iilDXetNk8K+pN/Kg/JGTzXp8fl/W5NR1wNLcWkQ1W/vF5JDwcu sk0kdfTenx7/AHYRVqbeca1P5bPmPUbi1vNCh2i7uQkLeY9XtSJTKF4iKFFRSRxZlXox6gBTkCyC 7QtV8mxG8/0rRZby8jmiiiXX9Xu1WD6lcPN6kjRcoVREr6g6Ek15BRiCFNrLfzB5currUru6m0CS W4tOJtrbzBqZq1vEHX90iCMKpSruDUKGP82NrSraah5eufqWmW19oYhtYr+4uIbfzFqRuPVMBElJ 3iZmURwRkNX4aNQEfaVd5e1fyIl+1td3+hx2WpRNZ36W/mDV7l/TuCP7pJRFGPjVBRWDca0PbEEK QUsun0gvpsMtxo8dk8T8Y28y62oZuSyJ8ZDoBJDOpKbueYoVUHFWS/lVJo8nm3RP0fJpgQvcCCGH zDqt5LzigPrelbSr9Xc0bkVY14kHbDHmiXJd581Xyw/nPW7fUr/TbJvXQ85PMGp20ymKILR7aAMk fMtTig+zVuoFRLmo5MeW+8r3L3F1Nquhw3HCkYTzVq3BnDBpAeUdaNEZBUE0PFVptg2Sm2ua3pi2 UFrdT6EvxWU2novmPVhyhWH0i3qpEjMVXgab1BJILYkhQEPBd6Ra6RdrcX+kWtnfStFbufM+s8ZZ 7aSN5VMskbMnCqmqLU9CetFUNE2i38FxLbyaQ00EiSzSf4p1hoxbtHwuGduRBKzSxIWVt+p2och5 5qm1z5n0q0tLtYrnQhbJKwaVte1GvK4m9ZxwcRyRSerZx8EVqKoccqVqbWlfR47Eeb9Pa3utLvLS +1KOPTrlPMWrfWfQia2uFBt5meOaX0XjY8Wo5YVotcI5oPJCeebzQI/PWrhpNFtb2S7BlM/mLUrG cyqgRZJoIOMUZ4IBs3IClPi2wnmo5IeLWPK9/cwPdXWl2+lpFBe3DjzHrKXKJcW8CmT0uKNTdVjV ip3FQCTjYTSXy+YfL7XEQkutGMKRiL0281a1DJGY0/u3+Bt1pwBA+nwFrSaWg8pmGYT3Ojy3czwr aRnzFrMiPII/rVsR6ily3rCLiyipTfvTDsqF06TSZrqSGHUdIkgmSt2n+IdcnA+s27raRoWjWPm0 iK3JiXHRaGhIVP8AR/I+pa5bHVdB0/TNS0p5ZVt7iPzLrgSQRsyiqBZIwA/VelNh54QLQSyrSPIn my3826VfT6baxadpxVVmi13VZJfTWN1HOCVPSlI578z8Xc06SANovZ6nk2DsVdirsVfO935i8xDz JqMo87WUWnQX1zHeQ/pVC0caySOyrC2lsyvDEOiyECnXrlV+bZSQzeY/M5/cw/mBaxxxNEv12XUo o1maeBfUUuNObaOVQU+DcMWJG2Cz3pryZja+RfzuuNN002/mCNoWWSSW4F7G5ZJkXgKNpi8lFOQB 3FT7HJUUWFzfl7+e0d3FKNZivY4TDOI7u/Uq0qCJ3R6abycc1cDpsa7HHhkthRf8uvz9QBLfXuJB qJZNUVyFWtFq2lliP9Ymux8ceGS2Fe68ifn56PoQa1GzskBa6a+hUr6QcPEgXSx8L1FSw7DwxqS2 E6/Lzyn+bun+Z49Q8x36PpTxFbi0W5glYycNmZY7C3FeR/ZcfT3MQUEhg99d+ZLie/Nr57tjOlxe ItuNUhKKlsqzPv8Aot2QxIxruQtB8Rqcj8WXwSi484eZJrm2WL8xNLijijMcnHV4QZHDCp20ngtQ eNAtCB3/AGhfmteSIm1vzDew3V8/nrTIbERpC72+pRTJVbdkVJGbSi/F5l5sh3oxIG27fmteSlZ6 v5guJYtKtvPOmQ6xPfCa5vYdXeSZieNu8CQjT0SRRHGeCOW+Ji/icb81+CYaf5s8wPeeoPOenXEM lvKZJItVhkWCOLg8zqv6NicFI1Y8atvTpXY35rSDm8z+YYpb2ws/PtnqT3J+q6dK2rQcuQljKmJR pgRJXjojUdgORB/mAvzWvJk35T6vfyeeVtm86WmtaYqyLb2sV9DJI7sGIZoUsIasfiO0oO1TXJRO /NEuTfnRvL1z5q1nTjLp8rteRS6hA2s6pDcrwjEcP7mLikZaa6YFUbjTi1GIpkZVahj+oX/lzVdU upbS/wBAma/vJFtFXzLrMUkgld3DSQwqQrHkuwFB02oMGyUdqGr+WrX6nFq13pCTi1mSeFPMWqkm J7NYLahZYwRIqRqzOV4mrD4iTiSFSuO10a5h0/To7rRph2A0sYj5p1itzE031ZQCUAfnJGylRxoR suBUVd6x5PlmC3V5osOntEx06SPzLq6NKkSPBa8/TC/t26LKxr1LA8gRh3XdCwjyoLxobaTRxws0 vIQfM2tMvKJFuZeUR4sVWLnIh6EAVpXZ2VF+UdV0ZvOOjT28mhi7nltfRZPMmqyu/M+i0cUDK0bu CSArfCdvfEc1PJE+frLyAfP3mB9Sk8vm7cmYvcavf2lxz+qiFo5oIxJEWO4+Aj4afCxyRq0C6Sj6 z5KivI7/AEyXyqNUqk8cn6a1JgsiXouGCxenKq8wi8N68tuLCgwbJ3XWWjeQtHvfRubbywdW05Gi t1TXb+4Cxku1JPViVUCyFTyPY7dlLQWyiPL3mG08kyznR08qaYmopDE11catqF1GUswHQqssPxkp cVXge9T2qg0pFsyvvzcWxuo/QPlRLL05prUz6jJBI0EU0kKcAltIKj0eDD+YELVQCZcTHhWaX+d1 /LPFbve+UU9YiJIYNUuGk9duSqAn1WjAyAKeJ26748a8KdaD+bcupeY7XTPr/l6eO4uZLf0bO+le 54qrenQSRRp6jMu8Z7AlS2ESUxen5Ng7FXYq7FXzL5l/M22hvvMFvBqOuRpBqk73gh2LR2EaKzRl YvWZ3iiLyKAvClQBXlWtJk2iKlb/AJhaFHZc28wan9ehVYbGJ9V0LnHHIxYnaP6srp9TWP4t+E5F eoDxLS6x/OKBZWSXXtfneWJ0t4V1Ly8QslwHQGqrD8SVDJ9pRtt2x4l4UTdfm1YyaKkf+KtZtdTi dg0Iv9EaZ2MpP7wlBGOHOlAVFF8ep4l4UFof5o6jqmrQxQ6h5k1HVJlmjs7O31TQnDBo2UyLDHHH zkVULBaEA++ASUxZ3daf+ZHCbVRJ5tinnmaSHSornRXWFZWK8N0lUqg+IVPSg+1XJbsdkb5MT8wT rum/pK28zpp4lmkluNRutGaFo3i/drcRQKs1FPQLQhjv4Ai1NMAufN7S65qFgLvzA8j6rJp9q9vr NsoNwLqRgkcbwwlYpIX39VfsgBeXENkLZUlV9+YGk3Nhp93FqvmrjfW5tnsYdSsYZQtoRDyNVBq5 jYu8fuTSuPEtJ15X/MPRLS/TV2m1rU47aCRTaajq+mTWxMkU9wDInOiM3oHgQQoUL0AbCJKQygf8 5IeWRFA6aIpDkmQfpHSk4Sc6OgL3CB24uG+H+b50PGx4EHJ/zkl5ahW2kvfLsIiv4ma4eK/06VlD XDW8Cugkq6mNeUjfsdKEVOPiJ4Efaf8AOQ2hXl3HDHo1vCietLdzzalppSKJIhKrgwyTcucrKu3T qemPGjgZZ+Xv5r+UfODSQ2z29nqQldYrD6xBNLIiiolBhLL8VD8Na0FclGQKDEh5f548za23nfzD Yw+bItPWG5t7KytRcNC31i6DFInB0y4XiUjJ5BmoVA5VbKidzuzA2StfMWsWFxEtr57sTAwW+CXe ppEXE3ofVFeI6d+7iNqscnFEU8mbcHfG/Na8mr7zbr0LSTar+YNnbvaW0iXVlb6jbvItxBE8Semi 6exLM8UbMF3BdvhFKFJPeteSra+Ytctr6y+s/mRpZW1kV5421a29RU+AzR8l02Nmq4Pwc16V3ONn vWvJTtPM2oz38QsfO+mTST6jFcQ6S2qI0TGeXlJGGm01nosjLxXkdvs0oARZ71pDW3mnzQ55z/md pkULyIjvDqMTcEYkheLaWNwnfmK0INAfhbPemvJPPK2r63L5r0+CLzxp99ptpc2jNBFqkDl7T6xH AimJNMXeRpFHD1V3YUI65Ic+aD7ln5oa/rGk/mHcK3nSGC2F9ap+iJYpmcW8ipLPAfSs5q8hJFxp JTcEkbUMjvzWI2XT+Y9f0zX7ee887ac2nTKbq1s7zVIIllsp0YQP6a6UtKwvUfHue/g35opRudW8 waXqVzbT/mPDJaTRRC3uLiaNGRLxUuLGX1XtVjq4V+RTlRKfD1xvzT8EJrfmTzpYWlpquoedLWDT ZLVnhvrC8FysvpTfV2mCppLcv3snpt6YoKCtO4JPeoARemaprfmmC2nn83wxaXbx6bDqV7b300Eg klBt2P1aWxWN2knDVTnxLKCdiQx59V5LdJ1XzZNrjX8XnjRbnRLRGvNVhsp1M1paR3QDJbj6qWWI J6aUk+HvtTliCe9fghvIfm3WF83aToEfnEXckeowW1xZG5nkaR42BuxWfSFZ+R51b6yvKv2t8AO/ NSNn0/lzU7FXYq7FXz/rK+a38z69Y6X/AIkhE+oXM0L2uoaQ0TszxRbJdMZVjH7EYIoKLSvI5Ubt sCvpc3nWJ5oxD5ivrueFBbtJe+XHkiEoWZ/Q5EFSFVeqspAOw2OHddlK2i86TvbWv1jzIonnKyXc d55f5q0rL14O3qCOp4haGtdugwbrsv1A+Zkln022OtalbMweTUY7vQYGP1Zmiilt0nRuS3Icys7f theNKkKVbv4/MdvHcXUWra+l9Fd+iunxX/l+JRFxLpMnqBlSP4AnF25bjruMVX3Gu+ftSmu7yBvM NrK8ttGmnWV9oLRD1FdTwMom4t6qDkvP9sDpTGytBknkpddGr2F1qGqa3PK00dvJpd7eabJB6clg ZhcuLZQz8XBTijbtRqcd8IQWOtqvmO5v5IDJrf1Ka9nsY7mPU9AZBJM31fhQlpS8cm6LTkC3EqaD BaUDFrfmKOCKVZ9anVZbnSbdV1fy96hkkgVkaSgCCdpLj4ER2P7tTT4qMLWlGa980rLwbUtejQN9 WZRq/lxGa/4pxsYlEVfXAJ5KaHbblWpd1Ql7q+qLpU91PLrsDW8i21xqEuqeWijCRy72ckjFY1bh VuHGv8y0pVtKf+WLLzHea7EmtatrmnWdvFPcPfXepaI8aOzokQ9K1SXlzDtu2ynp1FCEFkjeWtEv 3SaL8ybpv0jJKbX0LjSyJKzSTIsTeg7uYSlFoxoFNAN8NeaL8mQ+X9AgttdOpQ+brvUllMoGmtJY tbkTO8qikUKyfCK8aP0XwGEBBLy7zl51Wx85a6G1jV7aG0leGQJqWiw2yTPbyGBESYetGx4MYxJ+ 0K/ZysndkBskkfn6a61MW8eqazFcX62cKW41LyyrM7wxhJVqGd2kRkI4j/mkC00q6x+ZkrXWq39j d65b6fDdLFeXNtf6NJbqZQ0aFTLyMf8AdcgopT9ob7pkvCpp+YGkIb1217W579Y0e0a51DROTgNI qC2DRR8S8dws9ePxAIDUCmPEtIS1/MTTkVLv9La7EPVdklttR8uOY2Zw3otVVWkhXkqsxJ4mg2OD iTSaxeeNLlBsbzWdXsr2CSRrmGa80Z5I44beUidhGtEp6ysAgKgxqeI3bDxIpd5D/MKyl836VbXH mDW5Wkuo7EQXl7oUiPJLVQGghDS8fUCAhGqDTcnDGW6kbJj5+873Wmeb9bkM+tPa6W37+2a70aGy 4OIY+UMc8bSvwN0lA3UmhPUEk7oA2Snyn5z0fWvMlrZ3PmfVLT68Uht5Z7ny+UE/FlX93AJplbnx VKfF0qxxBSQyzT9V8gWFxbXF1+a89wJ1SUpPLp8ccwTlHVmFsrL/AHTKCGBFAK+J272O/coeZLX8 vEuLeab809V0mP0uaWaakVikVj6vNkK8qP6o2BG1KdsTXekX3IrVtR8gw31JvzTu7CRYrRRDbTWI Th6KFHBa2lqJgVlY1K8mB2qBia70b9yI1CDy3oZTSr780L63v5Y2mVpJLD1BBFR3I4W44qEib7W2 7GhNKh5r8GtEvfI+r69YyWX5mT6nPbzWzx2Dtp5EroyIoY/VkkrKz8TxYHk9BTYYiu9Tfc9eybB2 KuxV2Kvm/wAweQxba7ruoxWd9FqU99NLZG1m8uLyjFzzSes0UUo/fR8lUnkCACeW4qIbQUNb+V7Z xLqEenaoNRiihks7kS+W4bkxRx/VxBF+5T92Ivgfah5UXkp3FLbK7K+0SwgtPS/KuHhbTrLBeRz6 Gp+sRhWaZCkqASCi7inYbbDJfBj8VW4g8n2U13Yw/lVYy2qlLcTpJo4E8DNVJDzlVyKov2t+XuMd u5d+9c/+Ebue6fUvypto5ucoleZtFYu9vCsg5N6+7s0nDblTueox27l371un3HlGCXTZ4PyqtbR2 uSRNy0UG1lTg/qfDMWUrUV6MtAKfZx27l370y8lar5bvvMVktn5AtNMlLD/cnDPo8rQvbQvCPhtp nm/dqDEOK7VPTCPcp97BP8MT2OuajIml6vJGNRmvYwb3QhZ3UkMhkg9SVofrA5soVWO8ZIAPQ5Gm VoS08ox3dirw2OuSmW5aR4o7ryu6/WbZQFlduCr6vNyv2ufwnwGCltMY/JNqv7kLcT3t36d3Lb3E 2hil4IIm9cGKAkTM7SCok6py35ChpFqt/wDl7p01rHpf1S8l0+W9dryQy6KTPMspT61JCbf4pUtZ DKOFGoSjfFjwraFh8iPbD6/HDeG/lgCX17aXOgo0xVGknjMj2iqWimjhT4j8XqA1+GpaTaknkq2S 2022bSbtlsZTLaSPdeWzNB9XkMhihjEaxf6QJlZjyFCoJp+00tsg/KnR9OsfOi236OvVuULvJPcS aI8UUtvEY4Y2Wy+JZY4LhgAhJVH7KxoYjdEjsmvm668wR63rNtb32rLH9bhkX6hf6MrQwxwGVgsN 2sbokjTr8LMzbA1A2IJQErB81W95NDC/mC9tLnjHHfrqOgKB6cqyNOVREIcRQgbV/dk03GDdOyjq d152nea6X/ENot+8z/omPUPLoCK0sbRqjSVcx8WaNR8TbAh4Ta7Oe58xfoOZYP0/avayxQqItQ0J pHty0o5A/EgWMlVbkBQUoftYqmQHmX9EXCW93rN7dy30NtKZdQ0KP07aQqjXUJRJlWNWYcY3Xkaj xOHdCYaZ5PnvrBptT856rp1wZZrae3kudKnWThIy8gwtuNJY1BK0G2xXEDzW078v+URb6zHcx+e9 Q1WON+Z0+Z7CRXY1qJPTgViKr8PGlCDkgPNBPkxvX31iPzhq6PrGrQRNOj2Ntb32jxwtFwjMrBLh PWVY2QK1eWx236A80jklljJ5mmvbS8ibXbSC1mVLy1ku9CeH/RlQM8gRkdHu5FarA7OzEBag4pZb J5+1IvJPJ5EmRrPikMk17pIblIw+BG+sMqsR8dOQrQ98N+TGvNfP+ZWqxI8y+TLmSyiVP9MW90v0 hKYubRE/WPhdWPDDxeS8LVn+ZGqzXqwS+UfqsJjoXfUdLZ2PrxwxqixzuGAV5GbcU48RUnBxLwqN x+ad/Ldx+j5LnvAHIt7r6/pBUkFomKP9ZYA1JUCoPUe2PF5Lwpro/ni8vdYsrSTytNapcfAb8XWm ypExXnwpHcGRuIU8+KmhG3IUOEFSGb5Ji7FXYq7FXzN5xsPP1xr1/cQeXfL1/pq3l5At9NBprO3+ 5GZlYtJOhDKTV0Y1LKedCcpNtopAWnlXz68MUv8AhTyxHewTcYbOWy05Lh2crKrL/pUsfJ5ZCqpy XjTb+XGithGT6N+YcMS6efKnlm6spJbpLfTxa6dBEqsqw295Gr3clQ908fJOPI8QpO6jGithkum/ ldFMttfNqflS0uwLef6k2j2kn1OZERpIUeC4iNBOpbZu7da5LhRxJrdfliLtmn/SHlKa0Ms0yJLo cMiidwnrEuLpfiPBeTDfYVx4UcSroPkjRRfQxa/qPlTVktne7ktIdLghkV5zSWUSG4k4s7otW4b8 fuICksz0zyj+WVrqNsmm6VpMWpafvbCCKAXEPHkfh5jmtPUY/ScNBjZeGXa+YjqGoep5a0IaLLe3 ZiaTTtLk5liVV5AL1ph5ukZbjFyYAE9crbGZaR+WNrDPp91cXXlCCOIw3FxbxaHbxTFYpF9T98Lt uLB1ZeQqA2SEfcx4lSL8p55LyK6t73yle38ZjMTfoNFkLxUb4XW6lKnggAop4gfCBjwrxJtpn5Ml LKO11dPL99FHMZYoI9DhihjD27pIFQyP8TS+i3LbZKU32PCvEhI/ya8xGyubSe88tyxSOTEreXo2 XiwQMSguFXkxhjr1+wPoeFeJZe/kXPeWdJf8Pm+NHFw2jI6Kyx26CPgZQCn7hgCOJC0HxfFV4F4k 18s/lVqOi63p18T5e+r2UkkhWx0RLKZTLGVd4pfWn4u1FVqU+HbsMRFBkwb8yfJlheeeb68fT7q5 e5FGaBvLgG9EKKb+P1wSASeRPXr2yEhuyidktg8j6Fp9jaGDQL2C8kWezUmfywkzRSfC1wX9M8gV Dxmg+yGBB3wV+Nk2g7bynZeX9atr+70i9ieNTHbTTXnlhAYVtU9SnqxwSc7dPtBdgB/KaYKpbtVt Py90AWs00/lq9uJoFlQ2s0nl2No3jloU2iiiBUVfaq8Sa70BPCtoi4/LnysmnzWGl6Ne6k9pdvHd S2k2hQzTLxQiGdPTjjaJRFHMocHeQNueJV4V4l+nflXoEOnxOvl7ULV7OCZIFuZPLrzXglEkokla SOT4qS8BzpQBagDlVEF4ky8reUNHt/NnlzUI/L93pkCBAJBNoD26TrWMyvEgZlklCpza3py2/aGx Ed0ErfNHlK3ufzC1q+XR7+6Se5jgvJLeXy8sbB1V2ikE3G4ZJUjFUl3oa71GEjdQdkHr/kiyi0sW 9lp11NLqdzcS6xFC3l5ZiIqsguGdEieLkglQutVJ3+JsSFBS+HyPany5Jpdr5UvY5yxnkuZJvLiR 3M1vGzxByBLHw/eFQViIBNGY/FgpNpve+W9KudNuPKl1oGpW9pc6jHI1zbS+X2fiFij9ZolHJoiI 1kI9M9O3EUNdEWyb/lSX5dCO2VdaRdSjlEy6l6WkNdSv6ssvJme1cFiZhuB+yuHgCOIqUv5M/llD dOia7FaXU7RNEyR6Ss0bWag/uj9W2GwZlINCBx4gUx4QvEUX5V/JPyVoeo2mo6frbTTRyI4X0tMW OUowZAfQto3+Fl5DiwPLfCIBTIvWsmwdirsVdir5181weXYb3WJbu0059S/SFxI9yPLC3khjFxJy Z/SnZ2PJHJkbjX4SaVFai2BN/J+q/lBa6SJNT0Ozk1G3dI7y/t/L7WEZVrhPSkKESUVHKEvyptXC CFNop/On5FSStdHyxMJbFCnP9DSxlRBcpL6YHBeRWdQ3EVpvXbljcUUVj67/AM49Lwd/JykFCSza C5dEjFWZ1MPqKqL+2RTwOxo3HuWiqQeb/wAjbm1ks4vK04twjStaR6PKqvz4BgEjSjsVkqwFTTlX vjcVoqZ80fkbFaPHN5Jlj9YQG5tf0IXYN6dYUfijDmiV7/Dv0ONjuWiyHyj5g/Ki/wBft7vRdEa3 1nUbm5dL6TTnhlaeQzm5Z5nUFWrbsH5Goqo/aGEEIILzHzBd+WzMupQmwumOpX7XbTeVWnlkmjuR LI/qRcacIZkXmftshJNcgWYddaZbSOobStLvItKs7hhOvleIQzRR3QdzGs17ahGpP6iqPtLyZa8q FVn+heT9N0qKO90rU/LGna60aG1vItKtoZEDw8ZarHOj8nep+3Sm2/XJgMSU4K+f/QSNfPWjfWmD ScmsEIZQUBIUXSnirJIOv07Yd+9G3cqXE/nJNWtrcedtGjU85JLV7JfWkiWSNfh/0kb/AL1ULdKs DTemO/euzYsvzNuGI03zjpFw8CiO4ibTS9GaQnmTHdAo3p7AEUJHauzv3rsmuk6X+YMGoW7ajrlp d2CcTdRiz4SykxuGCMrqIwHKsKhj1wi0bPHPzA0DzJdecNceDy9pU8TzhYbqTT9IkuJPVTiFkml1 CCcsy8qBowzAbZVIG2wHZAz2Gt/oaXTH8o6PcT2MskdldnT9HFsFaRS7rE2oB1V678epIHXbAqnd 2XneytTDb+WdJFtaPc0kXS9J9CT61HSWSBRqIIFzbGONloeQHXrxd12VbnQfMU8V/PJ5V8vNrguW kujfafpNZmmX0zypeuI3R4WmYcviDd2B5O62qatZa/eFooPKGiu9pcq0gktdHuElu57aFbtXge+h 4SrLFyPxsfjCdEDs/BUPc2PmW6sl+t+X9Ke79IW1ncWVpo0bW9ugMXot617OskDqT8PXiD0xNqnX lzSb+bzZHap5U0e0006mksMyafpIMUdtM3Aj074Ss3p7JJ6PIcuQBFBhA3QTsjfOdp5rHnfWpIPL unanprGMtPLZ6Y8nERUf1WnvYpHAikdRyCdd9g1ZG7UcmL32k6z+kQND8iaTYfCYhbNY6NcuyzQB TRjfoW9QrLtyb4TQ+LRryT8UTc6JrkMn1XSfKejRz2Fy9tLqKaboypcRyM8ccoBv1ZA8ThfsNU17 1XDS2hP8NeYDrMX1rylpUfGaaS4iOn6FycsGPFy+oOwCsauB8W2wXBS2q3/lvzHBaSW8+i6FqN3B NIiStpGkR+iiMyujRzX0Rr9mh59F6tUEtLaOj8seYF1qCysvLejaSGgdJLxdK0hjcuy8QYkjvnkR JW47cdgascNItV8n6Drmnee9HddB0JbQTUe/s9O0u2ZA0bgCN47+Weo5UYhCdv2sQN1J2fQ+Wtbs VdirsVfN3mDToJPNGoudItHjOoXjo1z5Lu7kGOQhmZ5UdVmPJR+8Aq32v2uOVHn+xth53Qtxo9sq z2QsrKBjH6V2v+CbiMSIoW4cFxM3xEJyRVK1cClCa4K/FLf4tVuNMEtrIt7Y2s1w8kkkMreSbqQG ryyyII5H5lzJNzGwoOXVa4fxyX8c0Tawaabm5nsPL0drp0a2fKWLyfMWYtDJBfRKEZXJkqakJSMN xOP45Icvl7R2hab9CW6QSW8c6I3kyXjHcIfSkd442qymrhYivLcPWik41+KW/wAWhrK0hiZYP0BB cWszQzX9knkq5gTjCrSSfvGdQD8LIDwZqsAoqK4/jkn8c2T+U9JeT8xLN47W3gSOWW/DHytNYspn jq1L12ZEkaOiudqkUpXbCBug8kpudJSDzUWvdOi4Xt7dTafy8qtPKk0kjQpK1yr+irI1ur1AqyBW PxMWArdVp0QgXlnr2lWtzb6Zc/UYYofJ87krw4etbOkj1R0taclFB8PiBjX4pbT/AEqX8q20m3tt V8l3F3PYIw5L5Xu4oqsxZmhtzFL6fJhvv1G56Ydu5G6JW8/JpLa2u/8AAt3EtwJ7KFRoFwHjRY/W dVRYqxpIs7EFdm+LwOHbuXfvVba8/KCRFtovItwVks5ecB0GQhYLdjcGGRfTIUtJGGVDuWK+Ix27 l370z0DzF+XmkSXE+ieVNR0x1tUMslvoV3AzxCZYxEoWEM5RpeXFQfhqegxBCCCyTSfPWmanqw0u Kw1OCYryWa50+5hg+yHoZmTgp4noxHh22yQKKeNfmZe6Fa+bdTivhpzW/wBZS41H6x5YnvQxjjh2 flcpIiTOhlZOXJftcdxsapHdnHkkRXRjG8JtNOltbWVZbtv8HOiuAXcooE/IlFhk348fipWpyO34 CVV7vy/fazZ3Gs29jNbxwo8KHygy87K3HEW6t9ZcoypbenGrqaVAXrTDf4pUR5iby5+lmnvYtPur xIreSe0k8qs8jzXUBnlk5CZtnkD86qxjb4eoxNfgKEBd6hpOqstw7aReXFxEtxcXP+EZpImlSMyy nmZ2R5lP7oqy15fDQHBY/ASjNZ0vyxYaXeW97YacdWeSI6ddWXlIGGJobiRJElHxiSO4jiNBsVVl YM2xwmvwEBNPJ66DbatYaqy6a0supLaqsHlWaxvVlkKAFpfUd4Uq32+NK1FcI/GyC355uoYvO2vy RHTPUZ/q91K/liS+nSJ40WRZp4X5ujJIi1deLA7dMJ5qOSK8seV7LWr59X0W60KwuYLoppw1Dy/9 WuIgiq9s8KTTrK3FKBenYigUAoCkopfydaQX8z6j5Te/mQIIU0WAQBYy0jtIPWL8pONWP7PGu/XD wrxIq/8Ay0lmu5ry41jyh9ekMwurltDhWVjNG/23a7Y/Zbeu5WtSceh4I4lS9/K+0u9Q1TU59Q8q Xl7d87i3W40a1KVLGWSS4f1jLKWDjk/IU+1TtjwrxLLDyMIb2zvLjzB5SluIFFnpbJo1v6kUgRkt Ehl+slvgcoQvfoOtcaW0Xo35W6bZ+ZtMuln8rkWMsLzW0GkW8d0biIEl4pUmDRP6nFh8JpT2phEV MnrmTYOxV2KuxV80eYtBtrrXdbFzca1d6bLqdzK0MOla7IgjLypcW4kiuljZXXgFZfhoDVAKZSQ2 gozTvLWrT6jM9zfakLhZZEu5n0vV41ktr9C49EC+YBiZZFMm7oaDZVrhpFoDVNAtp7KLVre8121+ o2kVheRtpusq8l2kLsJWhF1yWMhU5VUjty5YKTaJsNClhnS0stQ1yHXJNTspUvG03XJLSOMrySOe t4UpymRmLNQcaFfA0tpL+g1ube2tpdQ1uydOULRwaLrwX1ipZSqC6HFTEylkUcmO52pgpbTy80O3 1XUYFsr7zDZyPFaWVuZ9M8xBRdIEieZpFu4VVOINQxqvWpoamkWi/wAr/Kuow+e7O7F/qjuiCeef UNK1q39UIJUMLTXk8kaUWcmhLKW36gYxG6yOyVa1oF3DcagG1bXrFDqU8rRnTNZlmaCGQcDHLBeF OHF/toFU8hUKQFwEJBRGieQr7zEkFhp+tajbnhPd2731jrNjFNIZIi7iWS958PT9FQP2jyKEHkcI FqTT1T8vfyxuPLF9NqOpatLq1+8Yhhl9S9CqhNXV47m6u1c1C0bqN+2wnGNMDK2e5Ji7FXYq7FXz 75+s7U+b9WE2lQ1e4PO4m8nPqYlLRK8bJdRyUmKgsOTUNe1BlMuf7Gwckru9PuLOwtYrK19IyrMJ 0j8l3RhMF1IweBkd2aJK1biAOW29MBh5pP45qhstOXTxDDpsaqqRWTxDyTdyLxiL/WFZvUEbBrj9 5/efDv3Jx/HJfxzTbQbCwttagg1rTl1KIXD25A8n3UFIpWn9alwWkVY3muC4ZeSgE7fHsQO/7kFN /wBI/khyr/gC49aaQxSf861OZA0icmDH0K1KNUgEnJXHuRv3o64ufyk1ESTz+Rry59MxB0fy/c1Y wwv6QMbQjl6aK0Y22JA747dy797emap+Ut3qdmLTyPdJcX11b3Ed4/l+aKNbh3pFcSTPCqrxZyfU rtua4iu5d+9J/Nlz/wA7drsNxZm5s5CsbqfKlzfK4LRSOslzG/GdP3CGuwDKpP2d081HJJG0zQbi W51Hy7o9tp6RTRT6Yr+Tp2njaOKSWT0i0iNJ+9hG6fZJVaHlg/HJKxFJg+sWFjFFckOmsP8A4JuS 0s86zcuaeoCFe2uDG/2tq1P7yhfxyX8c1TVbHSLzVrzU5dJjhhjgjKR3Pk64kmkeSJbU8ZS0XrAy Sq/DhyCgigpj+OSq6RaPqHmQny/pkWjvLCttC1z5OuKJAYzAwkmZ0/dyIGjUHj/Lv0x/HJUHpsNh a+ZrbUl0VTBFdLeBU8k3EU4jjdXPC5aSqyoq/CyqaHoO2P45L+Oab6b5btLXzzpVtfWGnXV5JOtz LcReUprYF2ZpFkN5zf0XV4ySxFOldt8Nb/sW9nu2WNbsVdirsVfMHmy5139OeYI4PLGo3rT6jcmK 6jk8yQUiMtYfTWNZ4Q3PkarxT+VePWktoTTSk1C2uLe5uPLWo/WGtri/sUW/8ySpHcRcplScMksf GRF2oOZf4eHfCEJLdX+o6naXFzc+WNRtqIIIpY7zzOyyyJGyRiOEQR0FIfiYg02qK/DgSj7KXUtS VrKTynqlreXX1e3hle78y+l8UiSF552gbiQ3GjVrw+FivYqm2heb/OPlZbtdL8oTymaS3jRZ59cu C0csRliYia2uERhHxDhW+Fj8e+IJHRBAKf3X51ebHR303ytcTJMkTWMkllrABJCGUyhbEgL9vgY2 eu1QMPGUcKb+XvzE88X3mnRNN1DQIoNL1e2a4e8iW/LwMsJZkl9W2jjjZZU40kZTQg9aAkSNoID0 rJsXYq7FXYq7FXYq7FXgPmyz12Dz/rd1G2sta3sxgdbfS7+eIR/VVhdoJYNQjG8V4VVxDQOOVAUD ZSebYOTE7ny5rMME1uv+Jpj6wNwE0jVCsj2obi8JGqR8FKuyijcW/ZptSJHvZWm9zoev3Fzf6hqH +IJZ5aySmy0/U4FCtLOjqkaaqCxMkQYU/YZdqMCpIKGUwax5M/SWnXB8q+cTdWUUcNvIBfiILDar cLzT61R2K/B8YLF9j45Kx3FFFHeUPKPkjzQbn09M80aSmnKsIj1W4v7ISLMJDWOsxaQpyerHccvl RiAe9BJDKJ/yi8nS2N5Zf7kEhvmjecjUr5m5RSiZeHqTPw+Mb8afqyfAEcRW2f5Q+TrG7t7qGXU1 Nu6OkT6rqDRGSNlKMyNOQ1ONKHbfpjwBeIvLfPWhJJ5/1t2vNaAm/ew29rpmuzQiReG4e1vIUlFB twCrU+28CN2QOyRxeV9TnsJ4ptb1u4ttKgumggTRtetmkaV/TiIc3IeX45kdlIJCA+5wUm0XdaZ5 ga6MjazqixaRCrGYaRrckZh9WPj6ZN8/rEStyernYN1UMCqo3Giw6vqX1bTtU1mz+umC5jifSdfI aOEH0uUzXkbEh2XDS0UMfi+18RaW0KNE9K1sre01jX6yKsnqPpPmBWmkFZf3bJd/CnprwJRTTryI pRpbRP6ButPikh+ua+99cQxzw3q6Tq7xLDNDNFJC1v8AXZ3aVlc8q8OJHLlypyaW0w/LrynqX+Or Q2upavBFaXfq/wCnaXrNtBNDEAzhZJ76RBzBeP8Aepsf2TUVMRupOz6Qy1qdirsVdiqS+b9d1LQ9 HN/p+nLqk4lii+qtcx2gpKwQh2ZQVryYAL1JNBgJSAxC3/NzW7iEyxeTbsqIxItdQ0wcvELW4/Zq OVaEdxWgMeLyTwrm/NbzAD6n+DrhbdDxm5ajpZm5GnFEjS4ersVeikj7P3PF5Lwt6f8Amzq17bvK PKdxARBJMiz3+nJzZKEIP31R8JBJYCg33FKvEvCh9H/NjzbdXYXUfKMNhZv6gS4TWbS5fkq/Byjj UfC0jBCwY8d2Ow3RIqYhEWv5q+YZlVW8nTmanKX0dT0yWMAOIy6P66s6ciRXgCT0Hg8XkvC3e/m1 f2y3MieW5bmCNTJaSw31kfWj9dol+BpEkVjGvqFeJoKgmox4l4XQfmn5guTKtt5OuJJFjR7aP9I6 WWmd3CcF9O4kA35bnw98eLyXhRlt+YusXGm+onl0jVRbSXB0839mULIVKRrOrMp5oxatPhFOVOQw 8S0gJfzX8wQxUfyfM91HGrzwQ6jp7qpIYsFdpU5cRGzGgqF4kgVNBxeS8KKg/NO5kms4H8vTxTXM xWZHvLCkNsCtLgusxjeobl6aMWpv0NcPEvChrX81fMTofrPk6aKb1AiLHqemSJIrhzG8btPHXlwA pTv3ocHF5Lwoq1/NOSVuNzokln8cgMkt7ZNEsSQvKJXljldQrNHxp9oA8iKYeJeFlPlnWzrekR6g YUgMjyJwjmjuU/dyMgKyxEqa8fmDsemEFBDxX8ytf1G681zxw6DcXculvcQ2d3HNrsXqLLHxaOMW lvJEz+oeQ9N/h5A7UNKpHdnEbLLaXypdSW0F/wCWvMRuHnNjqEcb+YJFhtYFrBJE1FAkasXPpsX+ I1+J27lSi9k1W3tLe2m8t3SWphe1lnt77zDNyKEybyCAkReoyfGdwOQHIbGP46pWQLr1vp8E8HlG 8WNLmCeWI3fmhn9aEz+n+7e1ll9MqT4DkRyqKYfgqtZXbW2mXDv5Y1uLVWuEh9CGbzROj2XqLLMy SyQikhZFC0p1+0Nsfgqhp/6RvreHTbbyxdI8Qe5kW41DzLCRKaBUWYQ1ekRRyla9QAOuI9ysj8ua BrWt+ZIJh5ZNu+n3dtf6g1/qnmCOFZkuWdTbxzwx21wYvTVunGu32d8IFoJd50srq485eYHbyxcv FFtDcWt1rUa3UzQeoski2SCIjjHwbiWbZVAI41keajkxW1m1O8it7U+Vb2aO3hkWKf655ngU26M9 w6DjawiRqyNxLvyfYdSBkUtLqutNqkN1P5X1OS8EDTR2ovvM4lblJzPIJaDYEsu60NDXls2Nqr6l eeZp79tRn0DUIzdxu0apP5mrwHrLMsgeJliZuCqgVA2/MNXbFWUaFYeQ7zT7a21Ty75ktNTSOSSd 1/TkaIYgzlVvLg278SK0DEAntWmSFINqw0z8sdVtNRjOlebfRmt5kuHuF1eT1IkdGdI0uHl5E0Cg BelR1x2XdP8AyHonkK71pZ9KsfMlle6cDNG2rSazBC1CYyALqT0pKV3QjoenXCAEEl6hk2DsVdir sVQer6NpOs2Emn6tZw31lL/eW1wiyIe32WBFR2OJC2w7VPyZ8kNo0tnoWi6Tpl45jCXk+nxXoCrK rsGjcpzqqlRVvh7ZHhDLiLHF/IzU2F/FdahpF3aXJpaQNolmggp6zI5IB9Ro5pxJxbZqENsxwcCe JYfyGuWjVJz5buUh5iNToEMTOityKtJHL8Bem7BTSrHjvQDgXjSjzn+V2t6Bp0l9Z22g3umCRxfc 9Ls7ZrezJMpeRnlgikjRlBdWYE7GtQSUxpIkwy28veYzHqGmQ+XNEtpZLJgLoWWlMwZWE7KaX0qv xEJADDj3aihVyNJtEa9Yeam8vz20Xk3Q7lrJnt49YhXSrZI19Yv6j2szSx8G+NFUtxqOf2qHE33K HSaXrlsEuF0jynp8yp/or/VdNt2e8CxlFti08M0btIzKm3L4CeQPEKqmOlR+b4bHT73/AAt5cXVN LSVbiyC6dFNJHLSNVgcu0aItqfUZ1LBh8NF3qRa7Jx5d/KbzXrNu91e6Z5d0ZR60CGXSrW5ubhW5 L6xks5Io09RJCrqDx5Bjxo1MREoMk8X8jtQZGWY+WSsZdrWMeX4uHMswDzKsyK/7s9KCjUP7PxS4 EcSppv5JXsH+j6h+gL+waS2AgXSI7ZI4baSWQqqK8nNpTO1SzUFOh5HHgXiZNov5R+SoNLso9a0P SdU1aCGOO61H9h38XqtGgjDcApCjiAAo2GERCDIsr0rSNL0iyWx0y1js7NGkdLeFQiK0rtI5CjYc ncnJAMUXirsVdiqB12yvL/RNQsbG7awvbu2mgtb9ByaCWSMqkygFalGIbqMBUPN778p/zFkt1Sx/ MXULWc8PUdkaVQI1VSEDy1HqFSzEk70pSrco8J72fEO5Vn/LP8yRdtc2vnq4RRVltJBK8TN6skgD EyllHF1TbsOhoMeE968Q7lC1/Kv8yzYhL7z/AHUl2jQ+lJD68SiOJlDhqTfG00afEzA0ZjTHhPev EO5M4PIH5hxaZd2J87zO1xFGIrloWMkc6zmV3VzLzCtGeHEN4dtieE96LHcv0ryJ+Y9hNczN55ku pJIGitxc2gljjkMquZTH6iqxZVbbbiWovwKFxAPetjuUl8j/AJtQWsEFn5/4enHxkkn06G4Z5CZS 0haRmbfnGeNaDiQKDbBR71sdzOdDttYttMih2i9j1HUFLereRQ/VlcFiV/dc5KcVIh3t+uSDEo7C rsVdirsVdirsVdirsVdirsVdiqhf2FlqNlPY30CXNnco0VxbyqGR0YUZWU7EEYqxPWPyw8vPBcye X9L0jStUvA8d3ey6dFcCWGUMJY3RWgZvUr8Xxb5ExZCTDJPyh2gwRW8d75fjijfm6R6F6UchPL++ gS79GULUFVkU0O4ocjwJ41s/5BX9/bCLUJ/LpEQrZx2+hLEkB9YSemGS4R3h+OU8CR8TVNaY8C8b MPK/5T+V9MhZ9S0fRrvUfUlMd7a6bDaEQyqUMbAGQnZmB+LcGlMkIhBkzDT9PsdOs4rKwgjtbOBe ENvEoREXwVRsMkxRGKuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV 2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV//2Q==
  • uuid:93de2c8f-0d40-468a-963d-115d8516dfafxmp.did:E4ABAEF35F05E711A1DACDCAC01D3234uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdfuuid:0d4e030b-cb70-4e84-b336-5afbbc22b462xmp.did:175B36F5F67BE6119F4597ED6EB6D306uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdf
  • savedxmp.iid:4EB6E362864EE21191B7DF332FD600E42012-12-25T15:06+02:59Adobe Illustrator CS5/
  • savedxmp.iid:E4ABAEF35F05E711A1DACDCAC01D32342017-03-10T11:39:38+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)/
  • PrintTrueFalse1323.000095314.998861Millimeters
  • ArialMTArialRegularOpen TypeVersion 3.00FalseARIAL.TTF
  • Arial-BoldMTArialBoldOpen TypeVersion 3.00FalseARIALBD.TTF
  • Cyan
  • Magenta
  • Yellow
  • Black
  • Группа образцов по умолчанию0
  • БелыйRGBPROCESS255255255
  • ЧерныйRGBPROCESS373028
  • CMYK красныйRGBPROCESS197024
  • CMYK желтыйRGBPROCESS2552400
  • CMYK зеленыйRGBPROCESS015275
  • CMYK голубойRGBPROCESS0159230
  • CMYK синийRGBPROCESS3537132
  • CMYK пурпурныйRGBPROCESS1940123
  • C=15 M=100 Y=90 K=10RGBPROCESS1672139
  • C=0 M=90 Y=85 K=0RGBPROCESS2005945
  • C=0 M=80 Y=95 K=0RGBPROCESS2048532
  • C=0 M=50 Y=100 K=0RGBPROCESS22115015
  • C=0 M=35 Y=85 K=0RGBPROCESS23118162
  • C=5 M=0 Y=90 K=0RGBPROCESS24623754
  • C=20 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS21922326
  • C=50 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS15919456
  • C=75 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS10017068
  • C=85 M=10 Y=100 K=10RGBPROCESS6814466
  • C=90 M=30 Y=95 K=30RGBPROCESS4610458
  • C=75 M=0 Y=75 K=0RGBPROCESS99172107
  • C=80 M=10 Y=45 K=0RGBPROCESS81161153
  • C=70 M=15 Y=0 K=0RGBPROCESS101166222
  • C=85 M=50 Y=0 K=0RGBPROCESS63110180
  • C=100 M=95 Y=5 K=0RGBPROCESS3546132
  • C=100 M=100 Y=25 K=25RGBPROCESS313396
  • C=75 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS8431130
  • C=50 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS12515128
  • C=35 M=100 Y=35 K=10RGBPROCESS1401992
  • C=10 M=100 Y=50 K=0RGBPROCESS184080
  • C=0 M=95 Y=20 K=0RGBPROCESS19728112
  • C=25 M=25 Y=40 K=0RGBPROCESS196187156
  • C=40 M=45 Y=50 K=5RGBPROCESS156138120
  • C=50 M=50 Y=60 K=25RGBPROCESS11710687
  • C=55 M=60 Y=65 K=40RGBPROCESS917866
  • C=25 M=40 Y=65 K=0RGBPROCESS189159102
  • C=30 M=50 Y=75 K=10RGBPROCESS16512976
  • C=35 M=60 Y=80 K=25RGBPROCESS1359758
  • C=40 M=65 Y=90 K=35RGBPROCESS1158041
  • C=40 M=70 Y=100 K=50RGBPROCESS956019
  • C=50 M=70 Y=80 K=70RGBPROCESS603824
  • z_cutSPOT100.000000CMYK50.0000000.000000100.0000000.000000
  • Deleted Global Color 4SPOT100.000000CMYK0.000000100.000000100.0000000.000000
  • Deleted Global Color 5SPOT100.000000CMYK100.0000000.000000100.0000000.000000
  • Deleted Global Color 6SPOT100.000000CMYK0.0000000.0000000.000000100.000000
  • Оттенки серого1
  • C=0 M=0 Y=0 K=100RGBPROCESS373028
  • C=0 M=0 Y=0 K=90RGBPROCESS646160
  • C=0 M=0 Y=0 K=80RGBPROCESS898888
  • C=0 M=0 Y=0 K=70RGBPROCESS113112113
  • C=0 M=0 Y=0 K=60RGBPROCESS135135136
  • C=0 M=0 Y=0 K=50RGBPROCESS158158159
  • C=0 M=0 Y=0 K=40RGBPROCESS180180180
  • C=0 M=0 Y=0 K=30RGBPROCESS200200201
  • C=0 M=0 Y=0 K=20RGBPROCESS220220220
  • C=0 M=0 Y=0 K=10RGBPROCESS238239239
  • C=0 M=0 Y=0 K=5RGBPROCESS247247247
  • Яркие тона1
  • C=0 M=100 Y=100 K=0RGBPROCESS197024
  • C=0 M=75 Y=100 K=0RGBPROCESS2079722
  • C=0 M=10 Y=95 K=0RGBPROCESS24822527
  • C=85 M=10 Y=100 K=0RGBPROCESS7315371
  • C=100 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS3352140
  • C=60 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS11052138
  • Adobe PDF library 10.01 endstream endobj 3 0 obj > endobj 8 0 obj >/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/Properties>>>/TrimBox[0.#_1ŅbʁX9

    [email protected]|魞ޅSj/5t%J2ҡCv3Ύxk)][email protected] AB2%;$ᷳuٖ%]kxn2 ]ࣹ K!|afu}D[tAT|E?’aarQsAZ7yghB]͈3ŠZq-ayW7 P4

    Анастрозол* — справочник лекарств — ЗдоровьеИнфо

    Действующее вещество (международное непатентованное название)

     

    Русское название: Анастрозол*
    Латинское название: Anastrozole*
    Химическое название.

    альфа,aльфа,aльфа\’,aльфа\’-Тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1илметил)-м-бензолдиацетонитрил

    Характеристика.

    Противоопухолевое средство, селективный нестероидный ингибитор ароматазы.

    Белый кристаллический порошок. Растворимость в воде 0,25 мг/мл (при 25 °C), не зависит от pH в физиологическом диапазоне. Очень легко растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, тетрагидрофуране. Легко растворим в ацетонитриле. Молекулярная масса 293,4.

    Фармакология.

    Проявляет активность в отношении эстрогенозависимых опухолей молочной железы у женщин в постменопаузном периоде. Андростендион — основной источник циркулирующих эстрогенов у женщин в постменопаузе, в периферических тканях превращается в эстрон, и затем в эстрадиол, этот процесс происходит при участии фермента ароматазы. Механизм действия анастрозола связан с ингибированием ароматазы (селективный нестероидный ингибитор) в периферических тканях, в т.ч. жировой, что приводит к уменьшению количества эстрадиола. При лечении анастрозолом в рекомендованной дозе — 1 мг в сутки — уровень эстрадиола снижается на 70% в течение 24 ч, на 80% — после 14 дней. Супрессия уровня сывороточного эстрадиола поддерживается в течение 6 дней после прекращения ежедневного приема по 1 г анастрозола. Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект при опухолях молочной железы у женщин в постменопаузе. При ежедневном приеме в дозах 3, 5 и 10 мг анастрозол не оказывал эффекта на секрецию кортизола и альдостерона. Анастрозол не проявлял прямой прогестогенной, андрогенной и эстрогенной активности у животных, но изменял уровни циркулирующих прогестерона, андрогенов и эстрогенов.

    После приема внутрь всасывается 83–85% дозы, прием пищи влияет на абсорбцию (уменьшает всасывание). Cmax достигается через 2 ч (натощак). В крови с белками плазмы связывается до 40%. Равновесная концентрация в крови при ежедневном приеме достигается примерно через 7 дней, величина ее в 3–4 раза выше, чем при однократном приеме. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, менее 10% экскретируется с мочой в неизмененном виде в течение 72 ч после приема, 60% выводится в виде метаболитов. Биотрансформация в печени осуществляется путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации с образованием неактивных метаболитов, основной из которых — триазол. Терминальный T1/2 составляет примерно 50 ч. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в диапазоне 50–80 лет.

    Острая токсичность у животных. В исследованиях острой токсичности на грызунах (крысы) показано, что при однократном пероральном приеме летальная доза анастрозола превышала 100 мг/кг/сут (примерно в 800 раз выше рекомендованной дозы для человека, в мг/м2 ) и ассоциировалась с сильным раздражением желудка (некроз, гастрит, изъязвление, геморрагия). При пероральном введении собакам медиана летальной дозы превышала 45 мг/кг/сут.

    Мутагенность. Анастрозол не проявлял мутагенных и кластогенных свойств в ряде тестов in vitro и in vivo, в т.ч. в тесте Эймса, тесте на хромосомные аберрации на лимфоцитах человека, в микроядерном тесте у крыс.

    Репродуктивная токсикология. Пероральное введение анастрозола самкам крыс (с момента 2 нед перед скрещиванием и до 7 дня беременности) вызывало значимое повышение бесплодия и снижение числа благополучных беременностей при дозе 1 мг/кг/сут (примерно в 10 раз превышает МРДЧ в мг/м2 и в 9 раз превышает AUC0–24 женщин-волонтеров, находящихся в постменопаузе, при приеме в рекомендованных дозах). При дозах ≥0,02 мг/кг/сут (примерно 1/5 МРДЧ в мг/м2) отмечались предимплантационные потери яйцеклеток или потеря плода. После 3-недельного приема восстановление фертильности наблюдалось через 5 нед после отмены ЛС. Неизвестно, указывают ли отмеченные эффекты нарушения фертильности у крыс на возможность нарушения фертильности у человека.

    Канцерогенность. Двухгодичные исследования у крыс при пероральном введении животным анастрозола в дозах от 1,0 до 25 мг/кг/сут (в 10–243 раза превышают МРДЧ в мг/м2) выявили повышение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы, а также стромальных полипов матки у самок, аденомы щитовидной железы у самцов в случае введения препарата в высоких дозах (25 мг/кг/сут). Отмечалось дозозависимое повышение частоты гиперплазии яичников и матки у самок. При дозе 25 мг/кг/сут плазменные уровни AUC0–24 у крыс были в 110–125 раз выше, чем эти же показатели у женщин-волонтеров, находящихся в постменопаузе, при приеме терапевтических доз ЛС.

    В двухгодичных исследованиях у мышей при пероральном приеме анастрозола в дозах от 5 до 50 мг/кг/сут (примерно в 24–243 раза превышают МРДЧ в мг/м2) обнаружено увеличение частоты возникновения доброкачественных опухолей (стромальных, эпителиальных, гранулярных) яичника при всех исследованных дозах. Также отмечалась дозозависимая гиперплазия яичников у самок мышей. Эти изменения в яичниках расцениваются как специфическое следствие ингибирования ароматазы в организме грызунов и не рассматриваются как клинически значимые для человека. Частота обнаружения лимфосарком была повышена у самок и самцов мышей при высоких дозах. При дозе 50 мг/кг/сут плазменные уровни AUC0–24 у мышей были в 35–40 раз выше, чем таковые у женщин-волонтеров, находящихся в постменопаузе, при приеме ЛС в терапевтических дозах.

    Показания.

    Адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, лечение распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, адъювантная терапия раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет.

    Противопоказания.

    Гиперчувствительность, пременопаузный период, сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены; выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин), умеренная или выраженная печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не установлены), беременность, кормление грудью.

    Ограничения к применению.

    Остеопороз, гиперхолестеринемия, ИБС.

    Побочные действия.

    Со стороны нервной системы и органов чувств: астенический синдром, инсомния, сонливость, тревожность, депрессия, головная боль, головокружение, парестезия.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, гипертензия (сильное головокружение, длительно продолжающаяся головная боль), лейкопения с/без инфекции, тромбофлебит, тромбоэмболия.

    Со стороны респираторной системы: диспноэ, синусит, ринит, бронхит, фарингит.

    Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор/диарея, сухость во рту.

    Аллергические реакции: в т.ч. сыпь, зуд, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

    Прочие: приливы, сухость влагалища, вагинальное кровотечение, миалгия, артралгия, боль в груди, боль в спине, уменьшение подвижности суставов, потливость, гриппоподобный синдром, периферические отеки, истончение волос и алопеция, гиперхолестеринемия, повышение уровней ЩФ, АСТ и АЛТ (у больных с метастазами в печень), повышение массы тела.

    Взаимодействие.

    Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие анастрозола, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с анастрозолом.

    Не следует назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего. При совместном применении анастрозола и тамоксифена у пациенток с раком молочной железы плазменная концентрация анастрозола снижалась на 27% по сравнению с таковой при приеме только анастрозола, при этом совместный прием не влиял на фармакокинетику тамоксифена и N-дезметилтамоксифена.

    Не выявлено клинически значимого эффекта анастрозола на фармакокинетику и антикоагулянтную активность варфарина. В исследовании у 16 добровольцев-мужчин анастрозол не влиял на экспозицию (оцененную по Сmax и AUC) и антикоагулянтную активность (измеренную по ПВ, АЧТВ и тромбиновому времени) варфарина.

    Способ применения и дозы.

    Внутрь, 1 мг 1 раз в сутки. Курс лечения зависит от формы и тяжести заболевания.

    Передозировка.

    Описаны единичные клинические случаи передозировки анастрозола. Разовая доза, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена.

    Лечение: индукция рвоты (если больной находится в сознании), симптоматическая терапия, наблюдение за больным и контроль жизненно важных органов и систем. Возможен диализ. Специфический антидот не найден.

    Применение при беременности и кормлении грудью.

    Категория действия на плод по FDA — X.

    Меры предосторожности.

    У женщин с рецептороотрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен. Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена (точный механизм данного явления пока не известен).

    В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови.

    В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

    Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, т.к. эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

    Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, анастрозол может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани. У пациенток, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии (например DEXA-сканированием) в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.

    Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ЛГРГ (рилизинг гормон лютеинизирующего гормона).

    Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

    Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

     

    Анастрозол Тева таблетки 1 мг 28 шт

    Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «93» — на одной стороне и «А10» — на другой.

    Анастрозол 1 мг

    вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 меш), повидон-К30, лактозы моногидрат (высушенный распылением), карбоксиметилкрахмал натрия типа А, магния стеарат, оболочка — Opadry белый 02G28619 (гипромеллоза Е464, титана диоксид Е171, макрогол 6000, макрогол 400)

    Фармакологическое действие — ингибирующее синтез эстрогенов, противоопухолевое.
    Фармакодинамика

    Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы — фермента, с помощью которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у пациентов с раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80%.

    Анастрозол не обладает прогестогенной, андрогенной и эстрогенной активностью. В суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно, при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

    После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ.

    Cmax в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на равновесную концентрацию препарата в плазме крови при однократном приеме суточной дозы анастрозола. После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90–95% равновесной концентрации анастрозола в плазме крови.

    Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет. Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе. Связывание с белками плазмы крови — 40%. Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, при этом менее 10% экскретируется почками в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата. T1/2анастрозола из плазмы крови составляет 40–50 ч. Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронидацией.

    Метаболиты анастрозола выводятся преимущественно почками. Основной метаболит анастрозола — триазол, определяемый в плазме крови, — не обладает фармакологической активностью.

    Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или нарушении функции почек не изменяется.

    адъювантная терапия раннего рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе,

    местно-распространенный рак молочной железы, с положительными или неизвестными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе (в качестве терапии первой линии),

    распространенный рак молочной железы, прогрессирующий после лечения тамоксифеном (в качестве терапии второй линии).

    повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам препарата,

    пременопаузный период,

    выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлена),

    сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены,

    беременность и период кормления грудью,

    детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлена).

    С осторожностью: остеопороз, гиперхолестеринемия, ИБС, нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина

    Способ применения и дозы

    Внутрь, в одно и то же время вне зависимости от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.

    Взрослым, включая пожилых — по 1 мг 1 раз в сутки длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения — 5 лет.

    Нарушение функции почек: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

    Нарушение функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени не требуется.

    Побочные действия

    Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10), часто (более 1/100, менее 1/10), иногда (более 1/1000, менее 1/100), редко (более 1/10000, менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — приливы крови к лицу.

    Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, редко — триггерный палец.

    Со стороны репродуктивной системы: часто — сухость слизистой оболочки влагалища, влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или замены предшествующей гормональной терапии на анастрозол).

    Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — кожная сыпь, часто — истончение волос, алопеция, очень редко — полиморфная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

    Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, часто — диарея, рвота, анорексия.

    Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ, редко — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы и концентрации билирубина, гепатит.

    Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, часто — повышенная сонливость, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска по данному заболеванию).

    Со стороны обмена веществ: часто — гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

    Аллергические реакции: часто — аллергические реакции, очень редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

    Прочие: очень часто — астения.

    Передозировка

    Описаны единичные клинические случаи случайной передозировки препарата. Разовая доза анастрозола, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена.

    Лечение: симптоматическая терапия. Если пациент находится в сознании — индукция рвоты. Специфического антидота не существует.

    Возможно проведение диализа. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за пациентом и контроль функций жизненно важных органов и систем.

    Взаимодействие с другими препаратами

    Исследования по лекарственному взаимодействию с феназоном (Антипирином) и циметидином указывают на то, что совместное применение анастрозола с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию, опосредованному цитохромом Р450.

    Клинически значимое лекарственное взаимодействие при приеме анастрозола одновременно с другими часто назначаемыми препаратами отсутствует.

    На данный момент нет сведений о применении анастрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

    Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие анастрозола, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с анастрозолом.

    Не следует назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

    Особые указания

    В случае сомнений в гормональном статусе пациентки, менопауза должна быть подтверждена определением концентрации половых гормонов в сыворотке крови. В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

    Нет данных о применении анастрозола у пациенток с тяжелой степенью нарушения функции печени.

    У пациенток с остеопорозом или повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денситометрии, например DEXA-сканированием (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия), в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Поскольку анастрозол снижает концентрацию циркулирующего эстрадиола, это может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. На настоящий момент отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костной ткани, вызванной анастрозолом, или их пользы при применении с целью профилактики.

    Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ГнРГ.

    У женщин с рецептороотрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.

    Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, т.к. они будут нивелировать фармакологическое действие анастрозола.

    Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

    Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

    Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами. Некоторые побочные действия анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

    Условия хранения

    При температуре не выше 25 °C.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Отпуск по рецепту

    Да

    Оптимальная продолжительность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы

    Новости онкологии

    16.01.2018

    Оптимальная продолжительность адъювантной гормонотерапии у больных раком молочной железы

    Тюляндин Сергей Алексеевич
    Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
    ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
    председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
    профессор, доктор медицинских наук,
    Москва

    Адъювантная гормональная терапия существенно изменила прогноз больных раком молочной железы с наличием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли. При назначении тамоксифена отмечается снижение на 50% частоты рецидива на фоне приема препарата и на 30% в следующие 5 лет после прекращения его приема. Это сопровождается снижением смертности на 30% в течение 15 лет с начала приема тамоксифена. Ингибиторы ароматазы в течение 5 лет обладают еще большим эффектом в сравнении с тамоксифеном, уменьшая риск прогрессирования на 30% за период приема и на 15% риск смерти в первые 10 лет. Однако накопленный опыт показывает, что после прекращения 5-летнего приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных сохраняется риск отсроченного прогрессирования. Это послужило основанием для проведения исследований по увеличению сроков адъювантной гормонотерапии.

    Увеличение продолжительности приема тамоксифена было изучено в двух опубликованных на сегодняшний день исследованиях (таблица 1). В исследовании NSABP-14 увеличение продолжительности приема до 10 лет не привело к улучшению отдаленных результатов. В это исследование включались больные с N0, а значит с низким риском прогрессирования, что не позволило выявить потенциально возможную пользу длительного приема тамоксифена. В исследовании ATLAS увеличение продолжительности приема тамоксифена с 5 до 10 лет привело к достоверному снижению риска прогрессирования и смерти. При этом польза от длительного приема тамоксифена становится достоверной отсроченно, только после прекращения 10-летнего приема препарата. Причиной улучшения результатов лечения является уменьшение частоты локальных рецидивов заболевания, возникновения контрлатерального рака молочной железы (профилактический эффект) и незначительное снижение частоты отдаленных метастазов. В обоих исследованиях отмечено снижение частоты и выраженности ишемической болезни сердца, отсутствие увеличения частоты инсультов и тромбоэмболий и увеличение в 2 раза (с 2-3% до 4-5%) частоты возникновения рака эндометрия.

    Таблица 1. Результаты рандомизированных исследований
    по сравнению продленной и стандартной адъювантной гормонотерапии.

    Исследование Число
    больных
    Лечение Срок наблюдения
    после рандомизации
    БРВ
    NSABP B-14 [1] 1172 Тамоксифен 5 лет
    Плацебо 5 лет
    7 лет 78%
    82%
    91%
    94%
    ATLAS [2] 6846 Тамоксифен 5 лет
    Плацебо 5 лет
    10 лет 78,6%*
    74,9%
    87,8%*
    85%
    MA.17 [3] 1918 Летрозол 5 лет
    Плацебо 5 лет
    5 лет 95%*
    91%
    93%
    94%
    NSABP B-42 [4] 3966 Летрозол 5 лет
    Плацебо 5 лет
    7 лет 84,7%
    81,3%
    Н.Д.
    IDEAL [5] 1824 Летрозол 5 лет
    Летрозол 2,5 года
    6,6 года 82%
    85,4%
    Н.Д.
    ABCSG-16 [6] 3482 Анастрозол 5 лет
    Анастрозол 2 года
    5 лет 78%
    78%
    Н.Д.

    * – статистически достоверная разница;
    Н.Д. – нет данных.

    Ингибиторы ароматазы продемонстрировали большую эффективность в сравнении с тамоксифеном при проведении адъювантной гормонотерапии больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. В связи с этим стало актуальным изучить клиническую эффективность увеличения продолжительности приема ингибиторов ароматазы по сравнению со стандартным 5-летним приемом. В таблице 1 приведены результаты исследования по изучению продленной терапии ингибиторами ароматазы. Следует отметить, что только одно исследование MA.17 опубликовано в полном виде, для всех остальных исследований известна только безрецидивная выживаемость и токсичность терапии. В исследовании MA.17 прием летрозола в течение 5 лет после окончания 5-летней терапии тамоксифеном (79% больных) или ингибиторами ароматазы (21%) привел к достоверному снижению безрецидивной выживаемости, не оказав влияния на общую. Отмечено, что основной причиной снижения безрецидивной выживаемости стало уменьшение частоты контрлатерального рака. В исследования NSABP B-42 10-летний прием летрозола не повлиял на частоту прогрессирования заболевания по сравнению с 5-летним приемом тамоксифена или ингибиторов ароматазы. Анализ токсичности демонстрирует увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и костных переломов на фоне длительного приема препаратов. Риск развития переломов повышается после 7 лет приема ингибиторов ароматазы.

    Два исследования посвящены определению оптимальной продолжительности проведения адъювантной гормонотерапии. Дополнительные 5 лет приема были выбраны эмпирически, и остается актуальным сокращение сроков проведения адъювантной терапии для удобства пациентов и уменьшения риска развития побочных эффектов. В исследовании IDEAL сравнивается дополнительное назначение летрозола в течение 2,5 и 5 лет после ранее проведенной стандартной 5-летней адъювантной терапии. При медиане наблюдения 6,6 года после рандомизации не отмечено разницы в показателях безрецидивной и общей выживаемости. Длительный прием летрозола сочетался со снижением частоты контрлатерального рака.

    В исследовании ABCSG-16 больным раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и отсутствием амплификации HER2, получавшим адъювантную терапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5 лет, назначали дополнительный прием анастрозола в течение 2 или 5 лет. В исследование были включены 3484 больные без признаков болезни на момент рандомизации после 5 лет адъювантной терапии. Стратификация проводилась в зависимости от проводимой гормонотерапии в первые 5 лет (тамоксифен или ингибиторы ароматазы). Предварительные результаты, доложенные на прошедшем симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио (США) в декабре 2017 года, свидетельствуют, что частота развития прогрессирования заболевания была одинаковой в обеих группах, безрецидивная выживаемость составила 78% и не зависела от вида гормонотерапии в первые 5 лет. Не отмечено разницы в развитии контрлатерального рака молочной железы. В группе длительного приема анастрозола отмечается повышение частоты костных переломов после 3-го года приема. Авторы делают вывод, что увеличение продолжительности адъювантной терапии на 2 года (всего 7 лет) эффективно предотвращает прогрессирование рака молочной железы и предохраняет от развития побочных эффектов, обусловленных длительным приемом ингибиторов ароматазы. Добавление ингибиторов ароматазы в течение 5 лет не дает выигрыша в улучшении отдаленных результатов и сопровождается увеличением побочных эффектов.

    Приведенные исследования показывают, что назначение тамоксифена или ингибиторов ароматазы в течение 7-10 лет может приводить к выигрышу в безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с 5-летним их назначением. Очевидно, что выигрыш этот отмечается лишь у меньшинства пациенток, в то время как большинство напрасно получают потенциально токсичную терапию со снижением качества жизни. Поэтому важно при обсуждении увеличения продолжительности гормонотерапии оценивать риск дальнейшего прогрессирования после 5 лет адъювантной гормонотерапии у каждой конкретной больной. Этому было посвящено исследование Оксфордской группы EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) [7].

    Были обобщены 88 исследований по 5-летнему назначению адъювантной гормонотерапии и оценен риск прогрессирования и смерти в течение 15 (5-20) лет после прекращения приема в зависимости от различных прогностических факторов.

    Результаты наблюдения за больными в последующие 15 лет после 5-летнего прекращения гормонотерапии демонстрируют увеличение кумулятивного риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы. Риск прогрессирования и последующей смерти от рака молочной железы напрямую связан с наличием метастазов и их числом в подмышечных лимфоузлах (см. таблицу 2). В первые 5 лет приема гормональных препаратов наблюдается существенное отставание риска смерти от частоты развития прогрессирования заболевания. Однако при наблюдении в течение 20 лет частота смерти от рака молочной железы догоняет частоту рецидивирования и составляет в зависимости от метастатического поражения подмышечных лимфоузлов 15%, 28% и 49%.

    Таблица 2. Риск прогрессирования и смерти при проведении гормонотерапии в течение 5 лет.

      Частота рецидивов Частота смерти
    5-летняя 20-летняя 5-летняя 20-летняя
    N0 6% 22% 3% 15%
    N1-3 10% 31% 5% 28%
    N4-9 22% 52% 12% 49%

    Авторы изучили, какие клинические факторы в наибольшей степени определяют риск прогрессирования после прекращения приема гормонов за период 5-20 лет. Оказалось, что, несмотря на то, что на период 5 лет все больные не имели признаков прогрессирования заболевания, размер первичной опухоли и состояние подмышечных лимфоузлов в момент постановки диагноза в наибольшей степени предсказывали риск прогрессирования в последующие после прекращения приема гормональных препаратов годы. Минимальный ежегодный риск прогрессирования менее 1% и кумулятивный в 13% на период 20 лет отмечается у больных с T1N0. С увеличением размера первичной опухоли и числа метастазов в подмышечные лимфоузлы растет как ежегодный, так и кумулятивный риск прогрессирования, достигая максимальных значений 2,8% и 41% при T2N4-9. У больных с T1N0 на частоту прогрессирования оказывала влияние степень дифференцировки, увеличивая его с 10% при высокой степени до 17% при низкой.

    Таким образом, проведенное исследование подтвердило, что после прекращения приема гормональных препаратов в течение 5 лет в последующие годы происходит увеличение риска прогрессирования, степень которого зависит от размера первичной опухоли, наличия и числа метастазов в подмышечных лимфоузлах. Все это оправдывает и объясняет целесообразность увеличения продолжительности приема тамоксифена или ингибиторов ароматазы у больных с высоким риском прогрессирования. При обсуждении необходимости продолжения гормонотерапии после 5 лет приема исследование EBCTCG помогает оценить риск прогрессирования и принять правильное решение.

    Можно ли с большей точностью определить популяцию больных, которым показано проведение продленной адъювантной гормонотерапии? Возможно, использование генетических тестов (например, Oncotype DX или MammaPrint) с лучшей точностью в сравнении со стадией болезни позволит выявить пациентов с высоким риском прогрессирования после 5 лет адъювантной терапии. Но пока отсутствуют результаты таких исследований, практический интерес представляет исследование по изучению циркулирующих опухолевых клеток у больных после 5 лет адъювантной гормонотерапии [8]. В исследование, которое было представлено на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио в 2017 году, включались больные раком молочной железы II-III стадий с отсутствием экспрессии HER2, которым проводилась адъювантная химиотерапия с добавлением и без бевацизумаба (исследование E5103). Затем больным с наличием рецепторов стероидных гормонов назначали адъювантную гормонотерапию. У 546 больных без признаков прогрессирования выполняли определение наличия циркулирующих опухолевых клеток в крови методом CELLSEARCH CTC assay в период 4,5-7 лет с момента постановки диагноза.

    Оказалось, что циркулирующие опухолевые клетки определяются у 4,8% больных: у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов – 5,1%, при отрицательных рецепторах – 4,3%. При медиане наблюдения 1,6 года после выполнения теста наличие циркулирующих опухолевых клеток увеличивает риск прогрессирования в 20 раз у больных с положительными рецепторами и не влияет на частоту прогрессирования при отрицательных рецепторах. Было показано, что риск прогрессирования в ближайшие 2 года у больных с положительными рецепторами и наличием циркулирующих опухолевых клеток и без них составляет 35% и 2% соответственно. Авторы посчитали полученные результаты неожиданными. Первой неожиданностью было обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных без признаков болезни после 5 лет интенсивной адъювантной химиогормонотерапии. Второй неожиданностью была высокая предсказывающая способность прогрессирования заболевания в случае обнаружения циркулирующих опухолевых клеток только у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. И третья неожиданность – это быстрое прогрессирование болезни в этой группе больных после окончания адъювантной гормонотерапии.

    Авторы делают вывод, что обнаружение циркулирующих опухолевых клеток у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в момент окончания 5-летнего приема адъювантной гормонотерапии является четким биомаркером быстрого прогрессирования заболевания в ближайшие годы после ее окончания. Можно предположить, что определение опухолевой ДНК в плазме крови больных после 5-летнего приема гормональной адъювантной терапии также может служить индикатором присутствия микрометастазов и высокого риска прогрессирования. Возможно, именно эти больные выигрывают от увеличения продолжительности адъювантной гормонотерапии, а тест на определение циркулирующих опухолевых клеток или опухолевой ДНК будет обязательным для определения оптимальной продолжительности гормонотерапии. Можно думать, что в группе больных с высоким риском прогрессирования будут найдены более эффективные методы лечения в сравнении с увеличением только продолжительности приема гормональных препаратов. Добавление ингибиторов циклинзависимых киназ приведет не только к повышению эффективности адъювантной гормонотерапии, но и к возможному сокращению сроков ее проведения. Интересным представляется назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у больных с микрометастазами рака молочной железы после проведения начального этапа гормонотерапии.

    Заключение

    Исходя из полученных данных, можно сделать следующие выводы:

    1. Увеличение продолжительности адъювантной гормонотерапии обладает недостаточной эффективностью, улучшая показатели 10-летней безрецидивной выживаемости на 3-4%. Это обусловлено как резистентностью опухолевых клеток к проводимой более 5 лет гормонотерапии, так и отсутствием селекции больных, которые выигрывают в наибольшей степени от увеличения ее продолжительности.
    2. У больных с негативными факторами риска (в первую очередь по распространенности опухолевого процесса) можно рекомендовать следующие варианты продленной гормонотерапии:
      1. при первоначальном приеме тамоксифена 5 лет продление можно осуществить за счет дополнительного назначения тамоксифена еще на 5 лет или ингибиторов ароматазы на 2 года;
      2. при назначении ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной гормонотерапии ее продолжительность должна составлять 5 лет. Проведенные исследования свидетельствуют о возможной пользе увеличения этого срока до 7 лет, что требует подтверждения в дополнительных исследованиях;
      3. при первоначальном приеме тамоксифена в течение 2-3 лет с последующим переходом на ингибиторы ароматазы в течение еще 2-3-лет можно рекомендовать продление приема ингибиторов до суммарной продолжительности их приема в течение 5 лет.
    3. Актуальным является поиск биомаркеров, предсказывающих высокий риск прогрессирования после 5 лет гормонотерапии. Именно в популяции больных с высоким риском прогрессирования следует определить как оптимальную продолжительность адъювантной терапии, так и препараты для ее проведения.

    Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная гормонотерапия.

    Литература:

    1. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. Five versus more than 5 years of tamoxifen for lymph node negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J. Natl. Cancer Inst. 2001; 93: 684-690.
    2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen.receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013; 381: 805-816.
    3. Goss P, Ingle J, Pritchard K, et al. Extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 209-219.
    4. Mamounas P, Bandos H, Lembersky C, et al. A randomized, double blinded, placebo-controlled clinical trial of extended adjuvant endocrine therapy with letrozole in postmenopausal women with hormone-receptor breast cancer who have completed previous adjuvant therapy with an aromatase inhibitor: results from NRG Oncology/NSABP B-42. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-05.
    5. Blok E, Kroep J, Meershoek-Klein E, et al. Optimal duration of extended adjuvant endocrine therapy for early breast cancer; results of the IDEAL-trial (BOOG 2006-05). J. Natl. Cancer Inst. 2018; 110: djx134.
    6. Gnant M, Steger G, Greil R, et al. A prospective, randomized, multi-center, phase-III trial of additional 2 years of anastrozole versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy. Results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-01.
    7. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N. Engl. J. Med. 2017; 377: 1836-1846.
    8. Sparano J, O’Neill A, Alpaugh K, et al. Circulating tumor cells five years after diagnosis are prognostic for late recurrence in operable stage II-III breast cancer. 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS6-03.

    Узнать больше о лечении рака молочной железы можно на
    Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы»

    (25-26 января 2018, Лотте Отель Москва)

    Ламинария таблетках для похудения

    Ключевые теги: трясучка для похудения тренажер, floresan гель-маска для похудения, приседания для похудения на месяц.


    Витамин а жировое отложение, тренировки для похудения на тренажерах для девушек, аква-аэробика для похудения, рецепт коктейля из кефира для похудения, питания расписания для похудения.

    Принцип действия KETO GENIX саше для похудения

    KETO GENIX саше для похудения способствует улучшению состояния всего вашего организма Помогает оздоровить организм Способствует поддержанию результата Облегчает детоксикацию организма Помогает избавиться от лишнего жира Как средство KETO GENIX саше для похудения поможет вам избавиться от лишнего жира Жиросжигание Тиамин, L-карнитин и вытяжка из грейпфрута переносят жирные кислоты в митохондрии, где они используются, как источник энергии (вместо гликогена) Выведение жидкости Вытяжка из лайма и петрушки, обладающие мочегонным действием, выводят из организма излишки жидкости без вреда для здоровья Очищение ЖКТ Концентрат из стеблей сельдерея, петрушки и кресс-салата, богатые растительной клетчаткой, быстро очистят кишечник и желудок от шлаков

    Что такое корсет для похудения витамин а жировое отложение, купить кофту для похудения. Гербалайф брось вызов лишнему весу легкий ужин для снижения веса, модель форум для похудения как пить льняное семя для похудения отзывы. Гречка и овощи для похудения отзывы не калорийные салаты для похудения, анастрозол для похудения отзывы.


    Официальный сайт KETO GENIX саше для похудения

    Состав KETO GENIX саше для похудения

    Приседания для похудения на месяц анастрозол для похудения отзывы, музыка для медитация для похудения. Регенон для похудения таблетки лагерь для похудения, две силовые тренировки в неделю для похудения как пить льняное семя для похудения отзывы. Коктейль из сельдерея для похудения и огурца легкий ужин для снижения веса, модель форум для похудения. Спортивная смесь для похудения витамин а жировое отложение, рецепт перед тренировкой для похудения.

    Результаты клинических испытаний KETO GENIX саше для похудения

    Авокадо для похудения живота рецепты отзывы препарат для похудения алли, хулахуп для похудения металлический. Какую капусту можно есть для похудения рецепт коктейля из кефира для похудения, нитки в живот для похудения гели для похудения стикс. Лучшее средство для похудения при обертываниях адрес одежда для похудения, рецепты для похудения пошаговое приготовление.

    Мнение специалиста

    Безусловно, KETO GENIX саше для похудения одно из лучших на сегодняшний день средств для похудения, которое обеспечивает гарантированный сброс лишних килограммов без вреда для здоровья. Кто бы что ни говорил, но до сих пор единственным способом похудения являются диеты. Однако далеко не все имеют железную силу волю и готовы бороться с чувством голода. KETO GENIX саше для похудения позволяет в значительной мере облегчить этот процесс и сделать похудение по-настоящему комфортным. За счет высокого содержания компонентов макадамии препарат эффективно подавляет чувство голода и снижает аппетит. KETO GENIX саше для похудения помогает снижать вес даже при отсутствии физических нагрузок с необходимой поддержкой организма. Ксения Валерьевна Врач-диетолог-нутрициолог, стаж практики 22 года

    По каким причинам набирается лишний вес спортивная смесь для похудения, какую капусту можно есть для похудения. гречка и овощи для похудения отзывы, какую капусту можно есть для похудения гречка с кефиром для похудения или без. Цветы мальвы суданской свойства для похудения для похудения нужно есть больше белков, выпечка для похудения блюда.

    Способ применения KETO GENIX саше для похудения

    Как применять KETO GENIX саше для похудения Курс применения KETO GENIX саше для похудения — от 30 дней Выпейте за 30 минут до еды. Капсула действует в течение всего дня, расщепляя липиды (жиры) и нормализуя аппетит Ежедневно — по 1 капсуле 2 раза в день — запить 100 мл воды

    Гели для похудения стикс выпечка для похудения блюда, полезна ли для похудения квашеная капуста. Похудения для актеров полезное меню для похудения, хулахуп для похудения металлический модель форум для похудения. Куда записаться для похудения купить кофту для похудения, элькарнитин для похудения таблетки отзывы.

    Как заказать KETO GENIX саше для похудения?

    Заполните форму для консультации и заказа KETO GENIX саше для похудения. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

    Модель форум для похудения как пить спортивный белок для похудения, элькарнитин для похудения таблетки отзывы. Прыжки со скакалкой для похудения сколько раз таблетки для похудения которые реально помогут, адрес одежда для похудения отзывы о косметике планета органика для похудения. Купить капсулы для похудения дикоросы не калорийные салаты для похудения, нитки в живот для похудения. Шоколад слим для похудения официальный сайт отзывы трясучка для похудения тренажер, лагерь для похудения.

    Питание для похудения фигуры груша, крутилка для похудения как называется, мумиё крем для похудения отзывы, диета для похудения борщ, art body slim для похудения, протеин и bcaa как принимать для похудения, женская энергия лишний вес депрессия и лень.
    Официальный сайт KETO GENIX саше для похудения

    Купить KETO GENIX саше для похудения можно в таких странах как:


    Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


    Девчата, не слушайте никого, что у вас не получиться или вы не сможете. Я же смогла и это после троих родов. А вы сможете ещё больше! Всем советую KETO GENIX саше для похудения, только он и помог! Особенно пока его по акции дают пробуйте.

    Круто, если это реально работает. Хотя я скептик. И больше могу поверить в силу препарата, чем какого-то фрукта. Но чего не сделаешь ради фигуры, буду заказывать.

    Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

    АНАСТРОЗОЛ, ANASTROZOLE — инструкция по применению лекарства, отзывы, описание, цена

    Фирма-производитель: ФармФирма СОТЕКС ЗАО (Россия)

    таб., покр. пленочной обол., 1 мг: 14 или 28 шт. Рег. №: ЛП-000589

    Клинико-фармакологическая группа:

    Противоопухолевый препарат. Ингибитор ароматазы

    Форма выпуска, состав и упаковка

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 таб.
    анастрозол 1 мг

    14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.
    14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.

    Описание активных компонентов препарата «

    Анастрозол»
    Фармакологическое действие

    Противоопухолевое средство. Является селективным нестероидным ингибитором ароматазы. В постменопаузе эстрадиол в основном образуется из эстрона, который продуцируется в периферических тканях путем превращения из андростендиона (при участии фермента ароматазы). Снижение уровня циркулирующего эстрадиола оказывает терапевтический эффект у женщин с раком молочной железы. В постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%. Анастрозол не обладает прогестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью; в терапевтических дозах не влияет на секрецию кортизола и альдостерона.

    Показания

    Рак молочной железы в постменопаузе.

    Режим дозирования

    Внутрь — по 1 мг 1 раз/сут.

    Побочное действие

    Со стороны эндокринной системы: «приливы», сухость влагалища и истончение волос.

    Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея. У пациенток с распространенным раком молочной железы в большинстве случаев с метастазами в печень отмечались повышение уровня ГГТ, реже — ЩФ.

    Со стороны ЦНС: астения, сонливость, головная боль.

    Со стороны обмена веществ: небольшой подъем уровня общего холестерина.

    Аллергические реакции: кожная сыпь.

    Противопоказания

    Период пременопаузы, выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), умеренная и выраженная печеночная недостаточность, беременность, лактация, детский возраст, повышенная чувствительность к анастрозолу.

    Беременность и лактация

    Противопоказан при беременности и в период лактации.

    Применение при нарушениях функции печени

    Противопоказание: умеренная и выраженная печеночная недостаточность.

    Применение при нарушениях функции почек

    Противопоказание: выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин).

    Применение для детей

    Противопоказание: детский возраст.

    Особые указания

    В случае неопределенности гормонального статуса пациентки состояние менопаузы необходимо подтвердить дополнительными биохимическими исследованиями.

    Безопасность применения анастрозола у пациентов с умеренными нарушениями функции печени не установлена.

    Анастрозол не следует применять одновременно с эстрогенами.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    В период лечения не следует выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

    Лекарственное взаимодействие

    Анастрозол снижает эффективность эстрогенов.

    Клинические исследования показали, что при одновременном применении анастрозола с антипирином и циметидином лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией микросомальных ферментов печени, маловероятно.

    Лекарственное взаимодействие

    Анастрозол снижает эффективность эстрогенов.

    Клинические исследования показали, что при одновременном применении анастрозола с антипирином и циметидином лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией микросомальных ферментов печени, маловероятно.

    Ингибиторы ароматазы и потеря веса у мужчин с тяжелым ожирением и гипогонадизмом — Полный текст

    После 40 лет выработка тестостерона (Т) у мужчин постепенно снижается со скоростью 1,6% в год в целом и до 2-3% в год для биодоступного T. Это снижение продукции T у мужчин аналогично возрастной потере мышечной массы, которая приводит к саркопении и нарушению функции, и возрастной потере костной массы, которая приводит к остеопении и риску переломов.

    Гипогонадизм — это состояние, связанное с множеством симптомов, включая усталость, подавленное настроение, остеопороз, увеличение жировой массы, потерю либидо и снижение мышечной силы, все это глубоко влияет на качество жизни пациента.Распространенность гипогонадизма среди мужчин с ожирением оценивается в 40% и может достигать 50%, если они также страдают диабетом, при этом уровни андрогенов снижаются пропорционально степени ожирения.

    У мужчин с ожирением возрастное снижение тестостерона усугубляется подавлением гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси гиперэстрогенемией. Высокая экспрессия фермента ароматазы в жировой ткани усиливает превращение андрогенов в эстрогены, что, в свою очередь, оказывает отрицательную обратную связь на гипоталамус и гипофиз, подавляя выработку гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона. (ФСГ) и, как следствие, тестостерон яичка, что приводит к гипогонадотропному гипогонадизму (ГГ).Принимая во внимание высокую экспрессию ароматазы в жировой ткани, введение Т у тучных мужчин с ГГГ может увеличить превращение субстрата Т в эстрадиол (E2) и подпитывает отрицательную обратную связь с гипоталамусом и гипофизом, вызывая большее подавление ГнРГ и гонадотропинов. . Таким образом, мужчинам с ожирением, вызванным HHG, могут быть полезны другие стратегии лечения, направленные на патофизиологию заболевания.

    Хотя вмешательство по снижению веса улучшает гормональные и метаболические нарушения, связанные с ожирением, повышение уровня тестостерона, вызванное потерей веса, часто теряется из-за восстановления веса, что очень часто встречается у пациентов, подвергающихся значительной потере веса.Одним из возможных подходов является использование ингибиторов ароматазы (AI) для остановки превращения T в E2, тем самым прерывая порочный цикл ингибирования E2 гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси и восстанавливая продукцию T до нормального уровня. Поскольку снижение веса остается стандартом лечения пациентов с ожирением, исследователи предлагают следующие ЦЕЛИ:

    1. Оценить влияние AI плюс WL (AI + WL) по сравнению с одним WL на изменения гормонального профиля у мужчин с тяжелым ожирением с HHG.
    2. Оценить влияние AI + WL по сравнению с одним WL на изменения мышечной силы и мышечной массы, а также симптомы гипогонадизма у мужчин с тяжелым ожирением с HHG.
    3. Оценить влияние AI + WL по сравнению с одним WL на изменения в составе тела и метаболические факторы риска у мужчин с тяжелым ожирением с HHG.
    4. Оценить влияние AI + WL по сравнению с одним WL на изменения минеральной плотности костной ткани (BMD), костных маркеров и качества костей у мужчин с тяжелым ожирением с HHG.

    В качестве дополнительной цели исследователи выяснят механизм ожидаемых положительных эффектов AI + WL на HHG, связанный с ожирением.

    Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивается влияние снижения веса + анастрозола на снижение веса + плацебо в течение 12 месяцев на гормональный профиль и симптомы, связанные с гипогонадизмом у мужчин с тяжелым ожирением с индексом массы тела (ИМТ) больше или равно 35 кг / м2.

    Ингибиторы ароматазы и потеря веса у мужчин с тяжелым ожирением и гипогонадизмом | Список клинических исследований (гипогонадизм | синдром Клайнфельтера | ожирение

    ) заболевание гипофиза или гипоталамуса
    препараты, влияющие на уровень, выработку и действие гормонов гонад или метаболизм в костях (бисфосфонаты, терипаратид, деносумаб, глюкокортикоиды, фенитоин)
    заболевания, влияющие на метаболизм костей (например,грамм. гиперпаратиреоз, нелеченый гипертиреоз, остеомаляция, хроническое заболевание печени, значительная почечная недостаточность, гиперкортизолизм, мальабсорбция, иммобилизация, болезнь Педжета)
    карцинома простаты или повышенный уровень специфического антигена простаты (ПСА) в сыворотке> 4 нг / мл
    Гематокрит> 50%
    нелеченное тяжелое обструктивное апноэ во сне
    Сердечно-легочная болезнь (e.грамм. недавний инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт) или нестабильное заболевание (например, застойная сердечная недостаточность класса III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    тяжелое легочное заболевание, требующее стероидных таблеток или использования дополнительного кислорода (что противоречит физическим упражнениям или диетическим ограничениям)
    Тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе
    тяжелые симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей или простаты с международной шкалой симптомов простаты (IPSS) выше 19
    чрезмерное употребление алкоголя или психоактивных веществ
    нестабильный вес (т.е. > 2 кг) за последние 3 месяца
    состояние, которое может помешать завершению исследования
    скрининг минеральной плотности костной ткани (МПК) T <-2.0 в позвоночнике, шейке бедра или всей бедренной кости
    история остеопороза или хрупкого перелома
    Сахарный диабет с уровнем глюкозы в крови натощак> 140 мг / дл и / или гемоглобином A1C (A1C)> 8.5%

    Еда для похудания после лечения

    Почему некоторые люди с раком груди набирают вес?

    Многие люди набирают вес при лечении химиотерапией и стероидами.Ваш лишний вес может сохраняться и увеличиваться после химиотерапии, если вы также принимаете гормональную терапию (тамоксифен или ингибитор ароматазы). Если ваше тело переходит в менопаузу из-за химиотерапии, есть тенденция набирать вес.

    Такое увеличение веса может быть связано с ферментом липопротеинлипазой (LPL), который контролируется инсулином.

    LPL сидит на поверхности клеток и вытягивает жир из кровотока в клетку. Если LPL находится на мышечной клетке, он втягивает жир в клетку, где он используется в качестве топлива.Если LPL находится на жировой клетке, он втягивает жир в клетку и делает ее толще.

    Важно знать, что гормон эстроген подавляет активность ЛПЛ в жировых клетках. Это может быть одной из причин, по которой некоторые женщины набирают вес после менопаузы или после лечения рака груди, которое резко снижает уровень эстрогена. При меньшем количестве эстрогена в организме LPL может втягивать жир в жировые клетки и накапливать его там.

    Шок от диагноза, нарушение вашей жизни, перенесенные операции и лучевая терапия, напряжение в отношениях дома и на работе, финансовый стресс и меньшая физическая активность — все это может способствовать увеличению веса.Во время химиотерапии дополнительные жидкости и стероиды вместе с меньшей физической активностью и тягой к сладкому — все это приводит к увеличению веса. И, как и многие люди, вы можете быть уверены, что прием гормональных препаратов заставляет вас набирать вес и делает практически невозможным похудание. Но два крупных исследования, проведенных в Соединенных Штатах и ​​Канаде Национальным хирургическим адъювантным проектом груди и кишечника (NSABP, совместная исследовательская группа), показали, что женщины, принимавшие плацебо (сахарную пилюлю), имели такую ​​же вероятность набора веса, как и женщины. прием тамоксифена.(Поскольку ингибиторы ароматазы являются относительно новыми, исследования ингибиторов ароматазы и увеличения веса еще не проводились.)

    По мере того, как мы становимся старше, похудание становится намного сложнее, но это все еще можно сделать с помощью осторожного изменения диеты и упражнений. Будьте добры к себе; не наказывай себя.

    Есть много веских причин для поддержания здорового веса. Вы почувствуете себя сильнее, получите больше энергии и повысите самооценку. Кроме того, исследования показали, что лишний вес может увеличить риск рецидива рака.Некоторые исследования показали, что у женщин с избыточным весом на момент постановки диагноза риск рецидива рака увеличивался примерно на треть. (Например, риск может возрасти от 6% до 8%, потому что одна треть от 6 равна 2.) Другие исследования показали более чем пятикратное (5-кратное) увеличение риска (например, риск может возрасти с 6). % до 31%).

    Узнайте больше о лишнем весе как факторе риска рака груди в разделе «Снизьте свой риск».

    Вам нужно считать калории?

    Многие люди считают, что если вы едите меньше калорий, чем сжигаете каждый день, вы худеете, а если вы едите столько же калорий, сколько сжигаете, вы сохраняете здоровый вес.Этот план работает для многих, но не для всех.

    Если вы считаете калории, важно думать о том, что вы едите. Скажем, Джейн съедает 1200 калорий в день из торта, печенья и белого хлеба. Она, наверное, не похудеет. Бетти съедает 1200 калорий в день из свежих овощей и фруктов и нежирного белка. Она, вероятно, немного похудеет и получит больше питательных веществ из пищи. Подсчет калорий — это только часть уравнения потери веса.

    А подсчет калорий — это только один из способов похудеть.Поскольку гормон инсулин играет важную роль в том, как ваше тело использует и сохраняет жир, некоторые исследования показывают, что употребление продуктов, поддерживающих стабильный уровень инсулина в течение дня, — нежирного мяса и рыбы, птицы, овощей и фруктов, а не таких продуктов, как сахар, конфеты. , белый хлеб и крекеры — помогут вам поддерживать здоровый вес.

    Первое, что нужно сделать, если вы хотите похудеть, — это поговорить со своими врачами и диетологом о безопасном и разумном плане, разработанном специально для вас и ваших потребностей.Ваши врачи могут попросить вас подождать, пока вы полностью не выздоровеете после лечения или любых других проблем со здоровьем, которые могут у вас возникнуть.

    Эти шаги помогут вам похудеть после лечения:

    Цитата эксперта

    «Что касается увеличения массы тела, некоторые женщины более восприимчивы к диете с низким содержанием углеводов / более простому сахару, чем к диете с низким содержанием жира. лучшая диета для похудения для вас.»

    — Синди Томсон, доктор философии, RD


    Эта статья была полезной? Да / Нет Эта статья была полезной?

    Последнее изменение 18 ноября 2020 г., 11:02

    Лечение ингибиторами ароматазы и увеличение веса

    Ингибиторы ароматазы, которые включают аримидекс (анастрозол), фемара (летрозол) и ароматазин (экземестан), обычно используются для лечения рака груди, положительного по рецепторам эстрогена (ER +), у женщин в постменопаузе.Эти антиэстрогенные препараты имеют ряд потенциальных побочных эффектов, включая увеличение веса.

    Увеличение веса — обычное явление, но не неизбежное

    Увеличение веса является обычным явлением среди женщин, принимающих ингибиторы ароматазы. Это также верно в отношении тех, кто использует тамоксифен в качестве антиэстрогенного лечения. Большинство исследований не обнаружили значительной разницы в увеличении веса между тремя основными ингибиторами ароматазы или между ингибиторами ароматазы и тамоксифеном у женщин в постменопаузе. Увеличение веса обычно происходит в течение первых 12 месяцев лечения.

    Хотя увеличение веса является обычным явлением, большинство женщин, принимающих ингибиторы ароматазы, не набирают вес. В одном исследовании сообщалось, что 39% участников набрали более 2 кг (4,4 фунта), 27% потеряли более 2 кг и 34% имели стабильный вес после двух лет эндокринного лечения (т.е. либо тамоксифеном, либо ингибитором ароматазы). . Тип лечения не повлиял на результаты изменения веса. Другое исследование показало, что 34% выживших прибавили в весе не менее 5% после пяти лет эндокринного лечения.

    Еще одно исследование, посвященное лечению ингибиторами ароматазы, показало, что в среднем через 23 месяца 27% участников исследования прибавили в весе (не менее 10 фунтов), 11% похудели (не менее 10 фунтов), а 61 % сохранили свой вес (± 10 фунтов).

    Важно отметить, что лечение ингибиторами ароматазы часто сопровождается изменением распределения жира в организме независимо от того, набирается вес или нет. Одно исследование показало, что лечение привело к более высокому соотношению VAT / SAT, соотношению висцерального (абдоминального) и подкожного жира.Повышенное содержание жира в брюшной полости связано с нарушениями обмена веществ, такими как инсулинорезистентность и высокий уровень холестерина.

    Причина увеличения веса на ингибиторах ароматазы

    Увеличение веса при приеме ингибитора ароматазы — это не просто вопрос повышения аппетита. Манипуляции с передачей сигналов рецептора эстрогена (ER) с помощью эндокринного лечения помогают предотвратить рост рака груди ER +, но также имеют некоторые последствия, которые не благоприятны для пациентов. Среди них есть склонность мешать развитию жировых клеток, способствуя образованию очень крупных жировых клеток.Это косвенно приводит к увеличению циркулирующего инсулина, инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы, которые способствуют увеличению веса (и развитию или ухудшению диабета 2 типа).

    Последствия набора веса ингибитором ароматазы

    Как отмечалось выше, увеличение веса во время лечения ингибитором ароматазы связано с повышенным риском диабета 2 типа, который имеет множество неблагоприятных последствий для здоровья и сам по себе является фактором риска рака груди. Однако неясно, увеличивает ли набор веса во время лечения ингибиторами ароматазы риск рецидива рака груди.

    В одном исследовании сообщалось, что увеличение веса, по-видимому, привело к снижению эффективности Femara в результате выработки повышенного уровня циркулирующего инсулина. Однако другие исследования не обнаружили разницы в выживаемости без рака груди среди пациентов, набирающих вес на ингибиторах ароматазы, и тех, кто этого не делает. Благоприятные лечебные эффекты ингибиторов ароматазы могут преодолеть потенциально негативное влияние увеличения веса на рецидив рака груди.

    Дефицит эстрогена, вызванный ингибиторами ароматазы, может вызвать усиление вазомоторных симптомов, таких как приливы и ночная потливость.Было обнаружено, что увеличение веса увеличивает как количество, так и тяжесть приливов.

    Предотвращение набора веса с помощью ингибиторов ароматазы

    Упражнения, по-видимому, являются лучшей стратегией для предотвращения увеличения веса, связанного с ингибиторами ароматазы, и изменений в распределении жира в организме. Одно исследование показало, что комбинированная программа упражнений с отягощениями и аэробными упражнениями позволила улучшить состав тела у выживших после рака груди, принимавших ингибиторы ароматазы. Принятие плана питания на основе нашей веб-страницы. Продукты, которых следует избегать во время лечения ингибиторами ароматазы, могут улучшить выживаемость и избежать увеличения веса.Важно не использовать эстрогенные добавки, такие как изофлавоны сои, корень солодки или красный клевер, чтобы уменьшить побочные эффекты ингибиторов ароматазы. В той степени, в которой они успешно противодействуют депривации эстрогена, вызванной ингибиторами ароматазы, они также могут подавлять их лечебный эффект.

    См. Также следующие статьи об ингибиторах ароматазы:

    Man Magic: Testosterone Part 2 — Центр Ультравелнеса

    Когда мне следует рассмотреть вопрос об экзогенной гормональной терапии и гормональной оптимизации с моими пациентами? После того, как мы поработали над матрицей, направленной на устранение системного дисбаланса с помощью вмешательств в образ жизни, направленных на сон, стресс, питание, упражнения и отношения, если жизнеспособность не была достигнута, то пора.

    Примером может быть Роб. Он пришел ко мне с жалобами на усталость, потерю мотивации, отсутствие полового влечения и некоторые трудности с поддержанием эрекции. После перечисления этих опасений его следующим заявлением было: «Я думаю, мне нужен тестостерон». Это могло быть правдой, но, конечно, он не видел связи между этими симптомами и своим образом жизни, который включал нарушение сна, лишний вес на 23 фунта, слишком много алкоголя, неправильный выбор продуктов питания, рабочий стресс, семейное напряжение и слишком много тренировок. .Как только я помог Робу увидеть связи, мы разработали план действий по оздоровлению и план атаки. Мы очистили его диету, снизили потребление алкоголя, добавили белок и включили ограниченное по времени кормление. Мы добавили восстановление и запланированный отдых в его распорядок тренировок с добавками, предназначенными для поддержки детоксикации и снижения окислительного стресса. Медитация помогает справиться со стрессом и сном.

    Несмотря на улучшение, Роб все еще пытался восстановиться после тяжелых упражнений и наращивания мышечной массы.Его процент жира в организме был выше, чем ожидалось, — 22 процента, а его сексуальная жизнь все еще хромала. Его тестостерон поднялся с исходного уровня 298 до 450. Роб был прав, он, вероятно, выиграет от более высокого уровня тестостерона, но теперь, когда его тело стало намного здоровее и проблемы его образа жизни решены, баланс гормонов будет более точным и эффективным. Кроме того, тестостерон — не единственный игрок в блоке, который можно использовать для оптимизации производительности.

    С чего начать? Это зависит от цели.В случае Роба это было для увеличения энергии, уменьшения висцерального жира, увеличения мышечной массы, помощи с либидо и снижения инсулинорезистентности (его уровень сахара в крови был в предиабетическом диапазоне, и у него была семейная история диабета).
    Что мне использовать?

    1. Тестостерон: как правило, это хорошая отправная точка для мужчин, желающих увеличить мышечную массу, снизить вес и ожирение, повысить либидо и, в случае Роба, снизить риск диабета. Тестостерон выпускается в различных формах, наиболее распространенными формами являются гели для местного применения, субдермальные гранулы и инъекции.Я обычно рекомендую подкожные инъекции ципионата тестостерона, потому что он имеет очень предсказуемый терапевтический эффект и столь же эффективны внутримышечные инъекции. Я делю дозу на две инъекции в неделю, чтобы поддерживать терапевтический уровень и получить лучший общий ответ.
    2. ХГЧ и кломифен: ХГЧ — это гормон беременности, который, как и кломифен, стимулирует выработку тестостерона в яичках. Их можно эффективно использовать для повышения уровня тестостерона, избегая при этом нежелательного побочного эффекта в виде сжатия яичек, и они будут поддерживать выработку спермы у мужчин, которые беспокоят фертильность.Хотя исследования показывают, что оба они эффективны в повышении уровня тестостерона, они наиболее эффективны в качестве дополнения к тестостерону для поддержания размера и функции яичек.
    3. Анастрозол: все дело в балансе, и здесь наше внимание снова привлекает женский гормон эстрадиол. Эстрадиол выполняет несколько функций в женском организме. Его основная функция — созревать, а затем поддерживать репродуктивную систему. Во время менструации повышенный уровень эстрадиола вызывает созревание и высвобождение яйцеклетки, а также утолщение слизистой оболочки матки, что позволяет оплодотворенной яйцеклетке имплантироваться.У мужчин правильный уровень эстрадиола способствует поддержанию костей, выработке оксида азота и работе мозга. Избыток эстрогена может вызвать феминизацию, например, увеличение размера груди и увеличение абдоминального жира. При чем здесь тестостерон? В организме тестостерон превращается в эстроген ароматазой, ферментом надпочечников. У некоторых мужчин ароматаза очень активна и преобразует экзогенный тестостерон в эстроген, что препятствует повышению уровня тестостерона. Таким образом, потребность в анастрозоле и подобных ему соединениях ограничивает превращение тестостерона в эстроген.Обычно я провожу сложные гормональные тесты, которые позволяют мне заранее определить «избыточные ароматизаторы» и включить анастрозол в их протокол лечения. При замене гормонов регулярно контролируются, поэтому, если эстроген начинает увеличиваться, можно добавить или увеличить анастрозол.
    4. Пептиды: Креатиновые пептиды — это аминокислотные цепи, длина которых превышает 50 аминокислот. Пептиды действуют, вызывая высвобождение гормонов и других биоактивных веществ, которые могут иметь различные преимущества, улучшая здоровье и повышая работоспособность.Креатиновые пептиды достигают этого за счет увеличения запасов АТФ в мышцах и стимуляции высвобождения гормона роста. Результат — больше энергии для тренировки (больше энергии на последние пару повторений) и усиленный рост мышц в ответ на тренировки с отягощениями. Когда я лечу пациентов с целью уменьшения жировых отложений и увеличения мышечной массы, пептиды особенно эффективны сами по себе или в сочетании с терапией тестостероном.

    Что случилось с Робом? Помните, что Роб значительно улучшил свой образ жизни и все еще не достиг своих целей.Из-за улучшений в питании и изменения режима физической подготовки его тело было подготовлено к реакции на гормональную оптимизацию.

    Роб начал с подкожных инъекций тестостерона, комбинации пептидов для максимального сжигания жира и увеличения мышечной массы и ХГЧ для сохранения размера и функции яичек. Его расширенные гормоны перед лечением показали нормальный уровень эстрогена и что он был нормальным ароматизатором, поэтому в анастрозоле не было необходимости. Три месяца спустя его тестостерон был в верхнем целевом диапазоне, его уровень эстрогена не изменился, он достиг своего целевого веса, процент жира в организме упал ниже 17%, он прибавил в мышечной массе и силе, и секс вернулся.

    Что наиболее важно, во время этого процесса Роб внес существенные изменения в образ жизни, в том числе стал уделять больше внимания своим отношениям с женой (которые, как он признает, оказали наибольшее влияние на его сексуальную жизнь), и тем самым заложил основу здоровья, жизненной силы и долголетия.

    Моя страсть — помочь вам как можно дольше поддерживать здоровье и работоспособность. Если после прочтения этой статьи вы захотите достичь большего в жизни, я здесь, чтобы помочь.

    Может ли тестостерон похудеть? ДА, узнать как жира имеют низкий уровень тестостерона.Уровень тестостерона снижается с возрастом у мужчин, что способствует увеличению веса. Снижение уровня тестостерона с возрастом коррелирует с увеличением туловищного ожирения (накопление жира вокруг средней части тела) (

    См. Более подробную информацию в Tromoso Study & Quebec Family Study ). Исследования подтвердили, что потеря веса может экспоненциально повышать уровень тестостерона (Strain et. Al. 1988). Кроме того, терапия тестостероном может улучшить потерю веса и уменьшить окружность талии у мужчин.

    Существует хорошо известный цикл, который существует у полных мужчин с ожирением, снижающим уровень тестостерона, что затрудняет похудание.Этот цикл называется циклом гипогонадизма-ожирения (Cohen 1999). Цикл гипогонадизма — ожирения основан на гипотезе о том, что в жировых клетках существует фермент, называемый ароматазой. Ароматаза превращает тестостерон в эстрадиол, преобладающую форму эстрогена у мужчин. Чем больше и больше жировых клеток в организме, тем выше активность ароматазы. Кроме того, у мужчин с ожирением уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), выше, чем у мужчин с нормальным весом. SHBG — это белок, который связывает тестостерон в организме и предотвращает его активность с рецептором андрогенов.

    По мере того, как мужчины набирают вес, жировые клетки накапливаются и способны преобразовывать больше тестостерона в эстрадиол (преобладающая форма эстрогена у мужчин), способствуя снижению уровня тестостерона. Разорвать этот цикл можно с помощью заместительной терапии тестостероном, которая помогает снизить вес, улучшить обмен веществ, уменьшить жировые клетки и активность ароматазы. В нескольких клинических исследованиях было доказано, что заместительная терапия тестостероном уменьшает окружность талии, улучшает чувствительность к инсулину, увеличивает массу тела (мышцы) и улучшает симптомы метаболического синдрома (гипертонии, гиперлипидемии и ожирения).

    Клинические исследования показывают, что продолжительность терапии тестостероном 6–36 месяцев может способствовать снижению веса и уменьшению окружности талии у мужчин. Средние дозировки заместительной терапии тестостероном могут варьироваться от 0,75 куб. См до 1 куб. См 200 мг / куб. См тестостерона ципионата еженедельно. Добавление блокатора эстрогена, такого как ароматаза, может помочь снизить повышенный уровень эстрогена, который часто присутствует у мужчин с ожирением и лишним весом. Ингибиторы ароматазы, такие как Аримидекс, также повышают уровень тестостерона, предотвращая его распад.Заместительная терапия тестостероном (ЗТТ) также улучшает энергию, использование глюкозы и способствует психическому благополучию, что помогает вести более здоровый образ жизни. Заместительная терапия тестостероном дает много преимуществ мужчинам с ожирением и избыточным весом. Мужчинам с низким уровнем тестостерона и желанием похудеть следует подумать о проверке уровня тестостерона и назначить ЗЗТ, если уровень низкий.

    Чтобы узнать больше о терапии с низким уровнем тестостерона, снижением веса и тестостероном для улучшения телосложения, обратитесь к специалисту по телефону REGENXHealth.com сегодня.

    Мужчины с избыточным весом — Доктор К. Частная медицина

    Итак, что происходит с нашим мужчиной с избыточным весом?

    Единственный способ узнать это — измерить и другие его половые гормоны, включая ЛГ, дигидротестостерон [DHT] и эстроген [эстрон и эстрадиол]. Только имея полную картину, мы можем понять, что происходит.

    Часть тестостерона будет преобразована либо в DHT, либо в эстроген [эстрон и эстрадиол].

    DHT играет важную роль в развитии волос на теле #beard #chestforrest.Что происходит, когда слишком много тестостерона превращается в ДГТ? Облысение по мужскому типу. Преобладание DHT вызывает потерю волос на голове и повторное заселение остальной части тела. Вообще говоря, мужчины с самой густой бородой с большей вероятностью будут лысыми # баланс волос.

    Почему это происходит? В основном генетика. У некоторых мужчин больше фермента [5-альфа-редуктазы], который превращает тестостерон в дигидротестостерон, чем у других. Лекарство Propecia [финастерид] предотвращает облысение, блокируя фермент, который превращает тестостерон в DHT.

    Эстроген играет важную роль в регулировании либидо и минерализации костей. Что происходит, когда слишком много тестостерона превращается в эстроген? Худший кошмар мужчины: нарушение эрекции, снижение полового влечения, увеличение груди и увеличение веса. Увеличение веса — более интригующий симптом из этого списка. Хотя увеличение веса является признаком избытка эстрогена, оно также может вызвать избыток эстрогена . Давайте исследуем ситуацию с курицей или яйцом.

    Фермент, превращающий тестостерон в эстроген, называется ароматазой.Угадайте, где находится ароматаза? Жировые клетки. Чем больше в организме жира, чем больше ароматазы, тем больше тестостерона превращается в эстроген. Этот дисбаланс тестостерона / эстрогена приводит к порочному кругу увеличения веса.

    У нашего мужчины с избыточным весом уровень эстрогена высок! Его проблема не в выработке тестостерона, а скорее в его превращении. Он превращает чрезмерное количество тестостерона в эстроген в своей жировой ткани.

    Если проблема в избытке жира, лучшим решением будет потеря веса.Но если высокий уровень эстрогена препятствует потере веса, как можно разорвать этот цикл?

    Эстрогеновая блокада! Аримидекс [анастрозол] — это пероральный препарат, который блокирует ароматазу, тем самым предотвращая превращение тестостерона в эстроген. Прием блокаторов эстрогенов снизит уровень эстрогена и повысит уровень тестостерона.


    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    *
    *