Анастрозол побочные действия у женщин: (Anastrozolum)- , , , .

Аримидекс (Анастрозол)

Аримидекс (Arimidex)
Анастрозол (Anastrozole)
альфа,aльфа,aльфа’,aльфа’-Тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1илметил)-м-бензолдиацетонитрил

Фармакологическая группа: Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.

Нозологическая классификация (МКБ-10): C50 Злокачественные новообразования молочной железы. N60.1 Диффузная кистозная мастопатия.

Брутто-формула: C17-h29-N5

Код CAS: 120511-73-1

Характеристика: Белый кристаллический порошок. Плохо растворим в воде. Растворим в метаноле, этаноле, ацетоне. Легко растворим в ацетонитриле.

Фармакология: Фармакологическое действие — противоопухолевое. Активен в отношении эстрогенозависимых опухолей груди. Рост подобного рода опухолей у женщин в постменопаузном периоде происходит под влиянием эстрадиола, образующегося из эстрона при участии ферментов-ароматаз в жировой ткани.

Механизм действия связан с ингибированием этих ферментов в периферических тканях, что приводит к уменьшению количества эстрадиола.

После приема внутрь всасывается 83-85% принятой дозы. C_max достигается через 2 ч. В крови с белками плазмы связывается до 40%. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивного метаболита – триазола. T_1/2 составляет 50 ч. Экскретируется в основном почками, причем 10% в неизмененном виде.

Применение: Эстрогенозависимые опухоли молочной железы у женщин в постменопаузном периоде.

Противопоказания: Гиперчувствительность, эстрогенозависимые опухоли молочной железы у женщин в предменопаузном периоде, нарушения функций печени и почек, беременность, кормление грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Диспептические явления, ощущение приливов, сухость влагалища, истончение волос и алопеция, гипертензия, тромбофлебит, миалгия, артралгия, слабость, сонливость, беспокойство, синусит, ринит, бронхит, анемия, лейкопения, повышение уровней ЩФ, АСТ и АЛТ, аллергические реакции.

Взаимодействие: Снижает эффективность эстрогенов.

Способ применения и дозы: Внутрь, 1 мг 1 раз в сутки. Курс лечения зависит от формы и тяжести заболевания.

Фулвестрант в лечении поздних стадий гормонально-чувствительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе

Вопрос обзора

Мы рассмотрели доказательства эффективности и безопасности фулвестранта в увеличении продолжительности времени без прогрессирования рака у женщин с поздними стадиями гормонально-чувствительного рака молочной железы. Мы нашли 9 исследований, в которых оценивалось, превосходит ли фулвестрант другие виды лечения.

Актуальность

В 70% случаев рак молочной железы чувствителен к гормонам; существует несколько разновидностей эндокринной терапии, снижающей уровень женских гормонов или блокирующей их, для лечения этих видов рака. Фулвестрант является одним из видов эндокринной терапии, и может использоваться для лечения гормонально-чувствительных видов рака молочной железы посредством блокирования эстрогенов. Он назначается в виде ежемесячных инъекций женщинам с поздними стадиями заболевания. «Поздняя стадия заболевания» определяется как первичный рак, который из молочных желез распространился на лимфатические узлы или достиг значительного размера (3 стадия), а также как рак, распространившийся за пределы молочных желез и лимфатических узлов в другие ткани или органы (4 стадия). Цель лечения в этом случае заключается в улучшении качества жизни, уменьшении симптомов рака и увеличении продолжительности жизни. Следует отметить, что в исследованиях, рассмотренных в этом обзоре, преимущественно использовались малые дозы фулвестранта (250 мг), в отличие от современного стандарта – 500 мг, считающегося более эффективным.

Характеристика исследований

Доказательства актуальны на 7 июля 2015 года. Наш обзор выявил 9 клинических испятаний, в которых сравнивали эффективность и безопасность фулвестранта и другого стандартного лечения поздних стадий гормонально-чувствительного рака молочной железы. Мы объединили данные этих исследований для последующего анализа. 3 разновидности эндокринной терапии были проанализированы в сравнении с фулвестрантом. Двумя из этих препаратов были ингибиторы ароматазы анастрозол и экземестан, снижающие уровень эстрогена у женщин в постменопаузе. Третьим был тамоксифен, блокирующий эстроген. В 4 исследованиях фулвестрант использовался в качестве средства первого ряда и сравнивался с 3 разновидностями эндокринной терапии. В 4 исследованиях фулвестрант использовался в качестве средства второго ряда и более, уже после того как женщины получали лечение по поводу поздних стадий заболевания. В 2 исследованиях сравнивались фулвестрант в сочетании с анастрозолом и анастрозол отдельно, а в других 7 исследованиях – фулвестрант и другие препараты.

Основные результаты

Мы обнаружили, что фулвестрант был как минимум столь же эффективен, как и 3 другие разновидности эндокринной терапии, используемые в лечении поздних стадий гормонально-чувствительного рака молочной железы и, возможно, более эффективен в новой стандартной дозе 500 мг, а не в дозе 250 мг, которая ранее применялась во всех включенных исследованиях, кроме одного.

Мы также обнаружили, что сочетание фулвестранта с ингибитором ароматазы не повысило эффективность, а также что эффективность фулвестранта не зависела от того, применялся ли он в качестве средства первого ряда или же после другой разновидности эндокринной терапии. При анализе объединенных данных были получены доказательства относительно выживаемости без прогрессирования рака и частоты регрессии или стабилизации опухоли, обусловленных фулвестрантом в сравнении с другими разновидностями эндокринной терапии. Помимо этого, женщины, получавшие лечение фулвестрантом, не испытывали худших побочных эффектов, чем женщины, получавшие эндокринную терапию другими препаратами. Качество жизни женщин, получавших лечение фулвестрантом и женщин, получавших эндокринную терапию другими препаратами, не отличалось.

Таким образом, фулвестрант можно считать эффективным и безопасным методом лечения поздних стадий гормонально-чувствительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе, когда показана эндокринная терапия.

Качество доказательств

Качество всех исследований было высоким.

Anastrozol kak perspektiva ad\»yuvantnogo lecheniya raka molochnoy zhelezy u bol’nykh v menopauze | Gorbunova

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используехмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и возникновения рака контралатеральной молочной железы.

В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью использования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.

Анастрозол (аримидекс) относится к новому поколению селективных нестероидных ингибиторов ароматазы, используе-хмых в качестве гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (РМЖ) у женщин в менопаузе. Лекарство используется перорально по 1 мг в день. Препарат доступен в клинической практике с 1995 г. Механизмом действия анастрозола, как и других ингибиторов ароматазной активности, является блокировка эстрогенозависи-мого роста и деления клеток путем избирательного торможения активности цитохром P-450-зависимого фермента ароматазы. Ароматаза ответственна за превращение андрогенов в эстрогены — основной путь получения эндогенных эстрогенов в постмено-паузальном периоде.

Анастрозол вызывает выраженное угнетение ароматазной активности, ведущее к максимальному снижению уровней эстрогенов как в периферической циркуляции, так и в опухоли [1,2]. Появление новой генерации ингибиторов ароматазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов в менопаузе, теоретически предопределило возможное преимущество этого класса соединений над «золотым» стандартом гормо- нотерапии антиэстрогеном тамоксифеном. В связи с этим изучение новых ингибиторов ароматазы проводилось в сравнении с тамоксифеном. Возникал вопрос и о перспективе сочетанной гормонотерапии по аналогии с «максимальной андрогенной блокадой» — комбинированной гормонотерапией, применяемой, например, при лечении рака предстательной железы. Дальнейшие исследования позволили ответить на эти вопросы. Сравнительные исследования с тамоксифеном новых ингибиторов ароматазы в качестве 1-й линии лечения распространенного РМЖ у женщин в менопаузе не выявили преимуществ фор-местана [3] и фадрозола [4, 5], однако показали преимущество ле-трозола (фемары) [6], что позволило выдвинуть последний в качестве средства 1-й линии терапии. Анастрозол первоначально был использован в качестве 2-й линии лечения в случае резистентности к тамоксифену. Оказалось, что у этой группы больных препарат в дозе 1 мг в сутки значительно улучшает общую выживаемость при лучшем токсическом профиле по сравнению с мегестрол ацетатом в дозе 160 мг в сутки [7]. Мы также имеем небольшой опыт применения аримидекса в качестве гормонотерапии 2-й линии у женщин в менопаузе у 31 больной с оценкой 28 из них. Объективный эффект (ОЭ) был достигнут у 6 (21,4%) больных. Контроль роста опухоли (ОЭ + стабилизация процесса >6 мес) отмечен у 12 (42,86%) больных. Медиана времени до прогресси-рования у этих больных составила 10,25 мес; у больных с про-грессированием или стабилизацией <6 мес — 2,8 мес; медиана выживаемости — 19,7 мес, т.е. лучше, чем в группе не ответивших на лечение — 15,3 мес. Дальнейшие международные исследования анастрозола были направлены на сравнение его с тамоксифеном в 1-й линии гор- монотерапии. Во 2 больших рандомизированных многоцентровых исследованиях сравнивали эффективность и переносимость анастрозола и тамоксифена. Одно из них было проведено в США и Канаде (Североамериканское исследование), другое — в странах Европы, Австралии, Новой Зеландии, Южной Америке и Южной Африке (Tamoxifen vs Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability [TARGET] Trial). В первом из них североамериканском исследовании [8] при изучении у 353 больных РМЖ в постменопаузе анастрозол по 1 мг per os в день оказался столь же эффективным, как и тамокси-фен по 20 мг per os в день — 21 и 17% соответственно. Другие показатели оказались лучше у анастрозола: его клиническая значимость (сумма процентов полной ремиссии — ПР и частичной ремиссии — ЧР + стабилизации >6 мес) составила 59%, с аналогичный показатель тамоксифена — 46% (р=0,0098). Медиана времени анастрозол, и 5,6 мес в группе с тамоксифеном (р=0,005). Оба вида лечения больные переносили хорошо, однако тромбоэмболи-ческие осложнения и вагинальные кровотечения были менее частыми в группе с анастрозолом (4,1 и 8,2% — тромбоэмболичес-кие осложнения; 1,2 и 3,8% — влагалищные кровотечения соответственно). На основании анализа полученных результатов авторы делают вывод о показании применения анастрозола в качестве 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ у женщин в менопаузе. Второе Европейское исследование — TARGET — продемонстрировало при исследовании у 668 пациенток по всем показателям одинаковую эффективность анастрозола и тамоксифена [9]. Время до прогрессирования было одинаковым — 8,2 мес в группе с анастрозолом и 8,3 мес — с тамоксифеном; объективный эффект составил 32,9 и 32,6% соответственно; клиническая значимость -56,2 и 55,5% соответственно. Тромбоэмболические осложнения и вагинальные кровотечения возникали реже у больных, получавших анастрозол (4,8 и 7,3,1,2 и 2,4% соответственно). Авторы также рекомендуют анастрозол в качестве 1-й линии гормонотерапии. Подобный же вывод был сделан в результате суммарного анализа обоих исследований несколькими авторами. Комбинированный анализ включал 1021 больных в менопаузе (средний возраст 67 лет с положительным рецепторным статусом или неизвестными рецепторами. При среднем времени наблюдения 18,2 мес медиана времени до прогрессирования в группе анастрозола была 8,5 мес, в группе тамоксифена — 7 мес (ожидаемое отношение рисков тамоксифена относительно анастрозола 1,13; низший 95% доверительный интервал — ДИ — 1,00). Анализ подгрупп больных показал лучшее время до прогрессирования в подгруппе с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-положительными опухолями, которая составила 60% от всех больных; медиана времени до прогрессирования у больных, получавших анастрозол, составила 10,7 мес, в группе получавших тамок-сифен — 6,4 мес (£=0,022). Клиническая значимость (ПР + ЧР + стабилизация >6 мес) составила 57,1% для анастрозола и 52,0% для тамоксифена; объективный эффект достигнут у 29,0 и у 27,1 % больных соответственно. Переносимость в той и другой группе была удовлетворительной, однако в группе анастрозола зарегистрирован меньший процент венозных тромбоэмболических нарушений (р=0,043) и меньшее число вагинальных кровотечений. Аналогичное рандомизированное исследование было проведено в Испании [10], где анастрозол в сравнении с тамоксифеном изучен у 238 больных распространенным гормонозависимым РМЖ, находящихся в менопаузе. Из них 121 больная получала анастрозол по 1 мг per os в день, 117 больных — тамоксифен по 40 мг per os в день. Объективный эффект составил 34% в группе анастрозола и 27% в группе тамоксифена. Медиана времени до прогрессирования была значительно больше в группе получавших анастрозол — 10,6 мес по сравнению с 5,3 мес для тамоксифена, с большим риском прогрессирования болезни в последней группе, по данным анализа отношения рисков (ОР=0,77; 95% ДИ=0,5б-0,91, р<0,05). Умерли 61% больных в группе анастрозола и 92% больных в группе тамоксифена, что также свидетельствует о лучших результатах лечения в группе анастрозола (ОР=0,63; 95% ДИ = 0,51-0,89,р< 0,05). Авторы предлагают анастрозол в качестве альтернативы тамоксифена как 1-й линии гормонотерапии распространенного РМЖ для больных в постменопаузе. Наряду с продолжающимися в литературе дискуссиями по результатам этих исследований, в 1996 г. было начато новое исследование для выяснения значения анастрозола при ранних стадиях РМЖ. С этой целью организовано большое рандомизированное двойное-слепое многоцентровое исследование, сравнивающее анастрозол, тамоксифен и комбинацию анастрозола с тамоксифеном в качестве адъювантного лечения ранних стадий РМЖ у Н О ВО Е В ХИ М И О Т Е РАП И И Табл. 1. Число рецидивов и новых опухолей в изучаемых группах больных Проявления Первое Анастрозол (п=3125) 317 Тамоксифен (п=3116) 379 Анастрозол + Тамоксифен (п=3125) 383 Локорегионарный рецидив 67 83 81 Отдаленные метастазы 156 181 202 Контралатеральный рак(инвазивный) 9 30 23 Контралатеральный рак (внутрипротоковый) 5 3 5 Смерть от РМЖ 2 1 2 Смерть от других причин 78 81 70 Таблица 2. Частота побочных проявлений (в %) Проявления Аримидекс (п=3,092) Тамоксифен (п=3,093) Р Приливы 34,3 39,7 <0,0001 Мышечные расстройства 27,8 21,2 <0,0001 Астения 15,7 15,1 0,5221 Изменение настроения 15,5 15,2 0,6940 Тошнота/рвота 10,5 10,2 0,6728 Увеличение массы тела** 9,2 11,0 0,0205 Переломы 5,8 3,7 <0,0001 — позвоночник, бедро, лодыжка 2,2 1,4 0,0286 Вагинальные кровотечения 4,5 8,1 <0,0001 Сухость влагалища 2,8 11,4 <0,0001 Рак эндометрия 0,1 0,5 0,0267 Катаракта 3,5 3,8 0,5410 ИБС/ОИМ 2,5 1,9 0,1396 ОНМК 1,0 2,1 0,0006 Тромбоэмболические осложнения 2,1 3,5 0,0006 Тромбоз глубоких вен 1,0 1,7 0,0182 : > 10% увеличение массы тела через 2 гола Рис. ]р=0.0054 □ А+ Рак контралатеральной молочной железы Ю.42 ———————————————— Т 1.02 0.0068 0.2 □ 0.94 000…864 Отношение рисков/отношение шансов А — анастрозол, T — тамоксифен. zole, Tamoxifen Alone or in Combination (АТАС). Предварительные результаты этого исследования были представлены в 2001 г. в Сан-Антонио на симпозиуме по лечению РМЖ [11] и проанализированы M.Fischer и J.O’Shaughnessy [10]. В исследование были включены больные 1-Й стадией РМЖ в ции на 3 группы адъювантного лечения: анастрозол 1 мг в ден] per os + плацебо; тамоксифен 20 мг в день per os + плацебо; анастрозол 1 мг + тамоксифен 20 мг в день. Рандомизация могла осуществляться и в период продолжения лучевой терапии. Основными задачами исследования являлись оценка безрецидивной выживаемости и переносимости лечения. Другими целями были анализ частоты рецидивов и возникновения рака в контралатеральной молочной железе и анализ подгруппы больных, имеющих эстроген-рецептор-положительные опухоли (ER+). В общей сложности в исследование было включено 9366 больных, получавших лечение в 381 центре в 21 стране. Средний возраст больных составил 61 год, средняя масса тела — 71 кг и большинство (84%) больных имели опухоли ER(+). Приблизительнс половина всех больных подверглись мастэктомии в качестве первоначального вида лечения. Первичные опухоли были размером 2 см и меньше (Т1) — у 2/3 больных и 2-5 см в диаметре (ТЗ) — у 1/3 больных. Более чем 95% больных произведена подмышечная лимфаденэктомия; 62% больных получили локальную лучевую терапию; 1/5 больных проведена адъювантная химиотерапия. Адъювантная гормонотерапия продолжалась в течение 5 лет общей сложности 1079 больных с рецидивом или новым поражением второй молочной железы, возникшими за этот период наблюдения, были включены в анализ. Эти данные представлены в табл. 1. Результаты показывают, что в группе с анастрозолом уменьшается риск появления рецидива заболевания, а также возникновения рака в контралатеральной молочной железе. В группе анаст-розола 317 из 3125 больных имели рецидив болезни по сравнению с 379 из ЗПб больных в группе тамоксифена (р=0,0129, ОР=0,83, 95,2% ДИ=0,71-0,96). Это означает 17% уменьшение риска рецидива РМЖ в группе анастрозола. В группе женщин с опухолями ЕИ(+)уменьшение риска развития рецидива составило 22% (р=0,0054; ОР=0,78, 95,2%; ДИ=0,65-0,93). В то же время анас-трозол уменьшает риск развития рака в контралатеральной молочной железы в 2 раза по сравнению с тамоксифеном (рис. 1). Комбинация анастрозола с тамоксифеном оказалась хуже по сравнению с применением одного анастрозола. Таким образом, сравнительные результаты продемонстрировали лучшие показатели для больных, получавших анастрозол (рис. 2). Сравнение переносимости лечения продемонстрировало лучшую переносимость в группе пациенток, получавших анастрозол. У этой группы наблюдали уменьшение процента вагинальных кровотечений, приливов, увеличения массы тела, ишемичес-ких цереброваскулярных нарушений, тромбоэмболических осложнений, тромбозов глубоких вен и случаев возникновения рака эндометрия. В группе с тамоксифеном отмечено снижение мышечно-скелетных осложнений и переломов (рис. 3). Анализ процентного соотношения больных, имевших различные побочные реакции, показал относительно хорошую перено- симость лечения в обеих сравниваемых группах больных. Наиболее частыми осложнениями являлись приливы (около 1 /3 боль- ных), мышечные расстройства, астения, изменение настроения, тошнота и рвота, увеличение массы тела (табл. 2). При оценке переносимости лечения нежелательные побочные явления, связанные с лечением, отмечены у 56,1% в группе полу- чавших анастрозол и у 63,4% больных в группе с тамоксифеном. Серьезные побочные реакции зарегистрированы у 22,2 и 24,4% больных соответственно. Выбывание из исследования в связи осложнениями произошло у 5,1 и 7,2% больных соответственно. Таким образом, первоначальные результаты представленного большого рандомизированного исследования демонстрируют преимущество анастрозола перед тамоксифеном по основным анализируемым показателям в качестве адъювантного лечения у женщин, имеющих ранние стадии РМЖ и находящихся в менопаузе. Адъювантное применение анастрозола улучшает показатели безрецидивной выживаемости, и снижает риск рецидивов и воз- никновения рака контралатеральной молочной железы. В то же время исследование показало отсутствие преимуществ в группе комбинированной гормонотерапии. Полученные данные открывают перспективы улучшения адъювантного лечения РМЖ у больных в менопаузе с помощью ис- пользования ингибиторов ароматазы, в частности анастрозола.

Cited-By

Article Metrics

Refbacks

• There are currently no refbacks.

Эндокринотерапия рака молочной железы: преодоление резистентности uMEDp

Новые подходы к эндокринотерапии рака молочной железы предполагают прежде всего использование нового класса лекарственных средств, в частности фулвестранта (Фазлодекс®). Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. С учетом того что подавляющее большинство пациенток с рецептор-положительными опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс®).

Таблица. Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы (летрозол, эксеместан, анастрозол) у постменопаузальных больных PMЖ, ER+/PR+, T3N0-2,T4N0-1M0 (n = 53)

Адъювантное лечение тамоксифеном

Результаты ранних, относительно небольших клинических исследований, посвященных оценке пятилетнего лечения тамоксифеном, оказались противоречивыми [1–4]. Комбинированный анализ, включавший 1588 пациентов, не показал статистически значимого преимущества десятилетнего лечения тамоксифеном над пятилетним. В самом крупном исследовании NSABP-14 участвовало 1100 пациентов, находившихся в ремиссии после пятилетнего лечения тамоксифеном. Пациенты были рандомизированы на две группы: в одной (группа тамоксифена) продолжали терапию еще пять лет, в другой (группа плацебо) лечение было прекращено. Результаты показали только значительное нарастание побочных токсических эффектов у пациентов группы тамоксифена [1, 5]. За семь лет наблюдения показатель безрецидивной выживаемости составил 82% в группе плацебо и 78% в группе тамоксифена (р = 0,03).

Предположение о том, что пролонгированное (более пяти лет) лечение тамоксифеном характеризуется нарастанием побочных эффектов, подтверждено экспериментальными данными. В ряде случаев отмечался агонистический, а не антагонистический эффект на рост рака молочной железы [6, 7]. Именно поэтому продолжительное время врачи-онкологи полагали, что пятилетняя адъювантная терапия тамоксифеном оптимальна.

Несмотря на проведение других, более крупных классических исследований [8, 9], Национальный онкологический институт США (National Cancer Institute – NCI) заявил, что «имеются все доказательства, что пятилетнее лечение тамоксифеном может считаться стандартом адъювантного лечения женщин любого возраста с инвазивным гормон-рецептор-положительным раком молочной железы» [10].

После публикации результатов крупных исследований к вопросу о продолжительности адъювантной терапии тамоксифеном стали подходить иначе.

В международном исследовании ATLAS свыше 12 000 больных ранним раком молочной железы (РМЖ), завершивших пятилетнее лечение тамоксифеном, были рандомизированы на две группы – группу тамоксифена и группу плацебо. Пациентки первой группы продолжили лечение тамоксифеном до десяти лет, пациентки второй прекратили лечение [11]. Результаты терапии 6846 женщин с известными ER+ (эстроген-рецепторы) показали, что десятилетнее лечение тамоксифеном сокращает риск рецидива и смертности от РМЖ на 1/3 (р = 0,01) и смертности от всех причин на 1/2 (р = 0,01) по сравнению с пятилетним лечением.

Представляется, что польза от такого лечения имеет накопительное свойство и проявляется позднее. В первые пять лет продолженной терапии тамоксифеном наблюдалось умеренное сокращение частоты рецидива заболевания по сравнению с более выраженной отсроченной пользой (carryover benefit) на протяжении следующих пяти лет после десятилетнего лечения тамоксифеном.

Снижение смертности от РМЖ стало заметным по завершении десятилетнего лечения тамоксифеном: сначала благодаря отсроченной пользе после первых пяти лет лечения, а затем благодаря дополнительной пользе после последующего пятилетнего лечения. В целом установлено снижение относительного риска рецидива заболевания на 39%, риска смертности от РМЖ на 30%, риска смертности от всех причин на 48% (р

Среди наиболее существенных побочных эффектов при десятилетнем лечении отмечалось увеличение риска рака эндометрия (относительный риск (ОР) 1,74) и эмболии легких (ОР 1,87). Вопреки ожиданиям нарастания частоты инсультов не наблюдалось. Зафиксировано снижение частоты ишемии миокарда (ОР 0,76). В целом польза от длительного (продленного) применения тамоксифена существенно выше рисков побочных эффектов.

В исследовании aTTom с аналогичным дизайном участвовали 6953 британские женщины. Пациентки одной группы после пятилетней терапии тамоксифеном продолжили ее еще в течение пяти лет, пациентки другой приостановили терапию [12]. Результаты aTTom усилили достижения программы ATLAS. Частота рецидива заболевания составила 16,7% в группе десятилетнего лечения тамоксифеном и 19,3% в группе пятилетнего лечения.

Как и в исследовании ATLAS, имел место зависимый от времени риск сокращения рецидива при десятилетнем лечении тамоксифеном (ОР 0,99–0,75). Более продолжительное лечение сокращало также риск смертности от РМЖ на 14% (ОР 1,05 в период от пяти до девяти лет и ОР 0,86 в последующие годы).

Наиболее серьезным побочным эффектом длительного лечения тамоксифеном стало нарастание частоты рака эндометрия: 102 случая при десятилетнем лечении и 45 случаев при пятилетнем лечении (ОР 2,2), 37 (1,1%) и 20 (0,6%) соответственно случаев смерти от рака эндометрия (р = 0,002). Польза тамоксифена в исследовании aTTom скорее всего значительнее, чем сообщалось, поскольку у 61% пациентов был неизвестен статус ER. Установлено, что 20% пациентов имели ER-негативный статус (не чувствительны к тамоксифену).

Комбинированный анализ результатов проектов aTTom и международного проекта ATLAS показал статистически значимое снижение частоты рецидивов и смертности от РМЖ, а также улучшение показателей общей выживаемости (р = 0,005).

Таким образом, при ER+ продолжение терапии тамоксифеном от пяти до десяти лет сопровождается уменьшением частоты рецидивирования на седьмом году. Снижение смертности от РМЖ наблюдается после десяти лет терапии.

Сравнивая показатели смертности при пятилетнем применении тамоксифена и показатели контрольной группы (без тамоксифена) и экстраполируя их на результаты десятилетнего лечения тамоксифеном, можно предположить, что длительная терапия снижает смертность от РМЖ на 1/3 (33%) в первые десять лет от установления диагноза и на 1/2 (50%) впоследствии.

Альтернативой тамоксифену является селективный модулятор рецепторов эстрогена торемифен. Об адекватности замены тамоксифена торемифеном в адъювантной терапии свидетельствует как минимум сопоставимая клиническая эффективность, продемонстрированная в крупных клинических исследованиях. Кроме того, проведенный метаанализ исследований FBCG и IBSSG выявил статистически значимое преимущество торемифена в безрецидивной выживаемости (р = 0,037) у больных с доказанным позитивным ER-статусом.

Важные данные, потенциально влияющие на выбор варианта адъювантного лечения, были получены при сравнительном анализе частоты развития осложнений при длительном применении тамоксифена и торемифена. Проведенный анализ продемонстрировал значимое снижение частоты развития пролиферативных изменений эндометрия и развития тромбозов, включая случаи тромбоэмболии легочной артерии. В отличие от пациентов, применявших тамоксифен, пациенты, получавшие торемифен, в 1,5 раза реже отказывались от лечения, что косвенно свидетельствовало о его меньшем влиянии на качество жизни. Последнее с учетом современных тенденций к продлению периода адъювантной терапии до десяти лет представляется актуальным.

Адъювантная терапия ингибиторами ароматазы

Разработка ингибиторов ароматазы рассматривалась как альтернатива терапии тамоксифеном с целью предотвращения синтеза эндогенных эстрогенов у женщин в пост- и пременопаузальном периоде, у которых супрессирована (подавлена) овариальная функция [13, 15].

Как оказалось, ингибиторы ароматазы третьего поколения (анастрозол, летрозол, эксеместан) превосходят по эффективности тамоксифен в адъювантной эндокринотерапии и считаются предпочтительным стандартом адъювантной терапии у женщин в постменопаузальном периоде с ER+ РМЖ [15–17].

Продленная (продолженная) адъювантная терапия ингибиторами ароматазы после пяти лет лечения тамоксифеном

Как и тамоксифен, ингибиторы ароматазы обычно назначают в течение пяти лет. В ходе крупнейшего клинического исследования NCIC CTG MA.17 сравнивали эффективность пятилетнего лечения летрозолом с таковой плацебо после завершения стандартного (4–6 лет) адъювантного лечения тамоксифеном у женщин в постменопаузальном периоде с продолжающейся ремиссией [18].

При среднем периоде наблюдения 2,4 года отмечалось значительное снижение риска рецидива у принимавших летрозол (ОР 0,57; p = 0,00008). После этого срока исследование стало открытым, что позволило пациенткам контрольной группы перейти на прием летрозола. При среднем периоде наблюдения 30 месяцев относительное сокращение риска рецидива составило 42% при лечении летрозолом [19]. Летрозол статистически значимо сокращал риск возникновения отдаленных метастазов у больных с метастазами и без метастазов в лимфоузлах и значительно (на 39%) улучшал общую выживаемость у больных с метастазами в лимфоузлах.

Групповой анализ MA.17 показал, что летрозол оказывает одинаково благоприятный эффект как в более старших возрастных группах (> 70 лет), так и в более молодых (

Важно, что 877 женщин пременопаузального возраста при первичном диагнозе и начале терапии тамоксифеном характеризовались более выраженным улучшением безрецидивной выживаемости на фоне применения летрозола (ОР 0,26), чем остальные 4289 женщин постменопаузального возраста в начале терапии тамоксифеном (ОР 0,67; p = 0,03) [20]. Поэтому пременопаузальные пациентки, перешедшие к завершению адъювантного лечения тамоксифеном в категорию постменопаузальных, существенно выигрывают от продленной эндокринотерапии.

Оптимальная продолжительность применения ингибиторов ароматазы остается неясной. Специальный анализ свидетельствует о том, что показатель ОР в отношении безрецидивной (DFS) и безметастатической (DDFS), но не общей (OS) выживаемости продолжает опускаться за пределы 48 месяцев лечения. Следовательно, польза летрозола возрастает при более длительном лечении [21].

Таким образом, терапия ингибиторами ароматазы даже более чем через семь лет после установления диагноза продолжает снижать риск поздних рецидивов при ER+ РМЖ.

Побочные эффекты продленной адъювантной терапии ингибиторами ароматазы

Оценка качества жизни 3612 пациенток из проекта МА.17 показала, что у принимавших летрозол чаще возникали осложнения, такие как приливы, отсутствие аппетита, артралгии, миалгии, алопеция. В общей популяции больных (5187 женщин) лечение переносилось хорошо; 4,5% пациенток, получавших летрозол, выбыли из исследования из-за токсичности (3,6% пациенток из группы плацебо) (р = 0,019). В целом пожилые пациентки (≥ 70 лет) прекращали лечение чаще (на 24%), чем более молодые [22].

Сравнение летрозола и плацебо не показало отличий в частоте сердечно-сосудистых осложнений и гиперхолестеринемии [19].

Увеличенный риск остеопороза как результат глубокого подавления продукции эстрогенов и ускорение костной резорбции также наблюдались в иcследовании МА. 17 у женщин, получавших летрозол (8,1%) (6% в группе плацебо) (p = 0,003). Однако статистически значимого увеличения частоты переломов костей не наблюдалось (5,3 против 4,6%; р = 0,25) [23].

Чистые антиэстрогены (фулвестрант) в лечении рака молочной железы

Несмотря на несомненно высокую эффективность тамоксифена и ингибиторов ароматазы, необходимо исследовать другие препараты, которые не уступали бы им в эффективности и в то же время не вызывали нежелательных побочных эффектов.

Элиминация частичных свойств агониста эстрогенов остается важной составляющей при разработке новых препаратов для гормонотерапии РМЖ. Специфический антиэстроген, характеризующийся высокой тропностью к рецепторам эстрогенов и одновременно лишенный свойств агониста, может иметь существенные преимущества перед тамоксифеном при лечении эстроген-зависимых заболеваний. Поиск таких средств увенчался открытием нескольких препаратов с более или менее приемлемым эффектом на доклинической фазе. Среди них препарат ICI 182,780, или фулвестрант, который был избран для дальнейшей разработки в клинических условиях в силу уникального фармакологического профиля и перспективы улучшения результатов лечения эстроген-чувствительных форм РМЖ. Фулвестрант (Фазлодекс^®), будучи стероидным производным, способен полностью блокировать трофическое действие эстрадиола на матку, не обладает какой-либо эстрогенной активностью. Именно поэтому его назвали чистым антиэстрогеном.

Частичный эффект тамоксифена как агониста эстрогенов объясняется тем, что один из доменов в комплексе «тамоксифен – рецептор эстрогенов» остается активным, благодаря чему сохраняется способность к активации транскрипции и соответственно пролиферации эпителиальных клеток. В противоположность агонистам эстрогенов (нестероидных антиэстрогенов) фулвестрант (Фазлодекс^®) полностью лишает рецепторы эстрогенов способности активировать и ингибировать транскрипцию.

Множественные изменения в функции рецепторов эстрогенов из-за воздействия фулвестранта приводят в конечном итоге к блокаде действия эстрогенов. Вследствие разрегуляции рецепторов эстрогенов транскрипция ER-регулирующих генов также оказывается подавленной. В исследованиях у животных показано, что при опухолях молочной железы связывающая способность фулвестранта по отношению к рецепторам эстрогенов приблизительно в 100 раз выше, чем у тамоксифена [24].

В нескольких исследованиях было показано, что резистентные к тамоксифену клеточные линии in vitro остаются чувствительными к ингибирующему их рост фулвестранту. Кроме того, подтвердилось, что один из вариантов резистентности к тамоксифену связан с его частичной активностью как агониста эстрогенов. Как продемонстрировали результаты дальнейших исследований in vivo, резистентные к тамоксифену опухоли после его длительного применения остаются чувствительными к препарату фулвестрант. Исследования у животных показали также, что фулвестрант (Фазлодекс^®) блокирует активность тамоксифена в отношении эндометрия. Фазлодекс^® не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает приливов, нередко наблюдаемых на фоне применения других антиэстрогенов.

Было проведено два крупных клинических исследования фазы III фулвестранта (Фазлодекс^®) в дозе 250 мг ежемесячно и ингибитора ароматазы третьего поколения (анастрозола) у постменопаузальных больных с ER+ метастатическим РМЖ, прогрессирующим на фоне приема тамоксифена (вторая линия эндокринотерапии). В американском исследовании № 0021 период от рандомизации до прогрессирования составил 19,3 месяца у получавших фулвестрант и 10,5 месяца (в два раза короче) у принимавших анастрозол.

Клинический благоприятный эффект (полный ответ + частичный ответ + стабилизация более 24 недель) достигал 42,3% при лечении фулвестрантом и заметно меньше (36,1%) при терапии анастрозолом [25]. Фулвестрант вводили в дозе 250 мг внутримышечно один раз в четыре недели, анастрозол применялся ежедневно перорально по 1 мг.

В европейском исследовании № 0021 установлена небольшая разница в частоте общего клинического эффекта фулвестранта (36,9%) и анастрозола (29,7%). Схожими были также частота клинического улучшения и продолжительность времени от рандомизации до прогрессирования.

При комбинированном анализе американского и европейского проектов, включавших 428 больных, принимавших фулвестрант в дозе 250 мг, и 423 больных, получавших анастрозол, отмечалась схожая эффективность. В то же время зарегистрирован более продолжительный период ремиссии в группе фулвестранта [26].

Основываясь на данных непосредственной эффективности фулвестранта и анастрозола, A. Howell (2003) провел анализ общей выживаемости [27]. Медиана времени наблюдения составила 27 месяцев. При использовании обоих препаратов наблюдалась относительно продолжительная выживаемость: 20% больных продолжают жить спустя пять лет после рандомизации. Средняя продолжительность общей выживаемости составила 27,4 месяца в группе анастрозола и 27,7 месяца в группе фулвестранта в дозе 250 мг. Фулвестрант, обладая хорошей эффективностью, вызывал значительно меньше нежелательных побочных эффектов, чем анастрозол. В целом фулвестрант в дозе 250 мг ежемесячно оказался высокоэффективным у больных с распространенным РМЖ, резистентным к тамоксифену. По крайней мере фулвестрант так же эффективен, как и анастрозол, при заболевании, прогрессирующем во время терапии классическими антиэстрогенами (так называемыми селективными модуляторами рецепторов эстрогенов). Для фулвестранта в дозе 250 мг характерна более длительная продолжительность ответа (ремиссии), чем для анастрозола.

Во второй линии эндокринотерапии общая выживаемость у принимавших фулвестрант в дозе 250 мг сравнима с аналогичным показателем при терапии нестероидными и стероидными ингибиторами ароматазы. Обычно фулвестрант используется в дозе 250 мг ежемесячно. Правда, появляется все больше данных о том, что более высокие, а также изменяющиеся и нагрузочные дозы наиболее эффективны.

В клиническом исследовании «Фазлодекс 0020» показано, что стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается через 3–6 месяцев лечения при ежемесячном введении 250 мг препарата. При использовании принципа нагрузочных доз стабильный уровень фулвестранта в плазме достигается уже через месяц [28].

В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы III CONFIRM с участием 736 больных оценивали эффективность фулвестранта в дозе 250 мг каждые 28 дней и в дозе 500 мг в 1-й, 14-й, 28-й дни от начала лечения и далее каждые 28 дней. В исследование включали пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе после прогрессирования на фоне гормональной терапии первой линии антиэстрогенами или ингибиторами ароматазы [29]. 42,5% больных фулвестрант назначали после ингибитора ароматазы, 57,5% – после тамоксифена.

Согласно результатам исследования, риск прогрессирования или смерти при использовании 500 мг фулвестранта оказался статистически значимо ниже на 20% по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,80, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,68–0,94; p = 0,006). Медианы выживаемости без прогрессирования составили 6,5 и 5,5 месяца в группах 500 и 250 мг фулвестранта соответственно. Доля пациенток с клиническим ответом на терапию фулвестрантом составила 45,6% при дозе 500 мг и 39,6% при дозе 250 мг (p = 0,1).

К моменту проведения первичного анализа общей выживаемости умерли примерно 50% больных. При анализе была выявлена тенденция к снижению риска смерти на фоне применения фулвестранта в дозе 500 мг (по сравнению с дозой 250 мг). В дальнейшем было принято решение провести повторный анализ общей выживаемости к моменту, когда произойдет 75% событий. При повторном анализе риск смерти при использовании фулвестранта в дозе 500 мг оказался на 19% ниже по сравнению с дозой 250 мг (ОР 0,81; 95% ДИ 0,69–0,96; p = 0,02 без коррекции на множественность анализов) [30].

Применение фулвестранта в дозе 500 мг по сравнению с 250 мг не приводило к увеличению частоты или выраженности нежелательных явлений, а также не меняло результатов оценки качества жизни больных.

Фулвестрант (Фазлодекс^®) детально изучен в первой линии эндокринотерапии. В крупном рандомизированном исследовании, включавшем 587 постменопаузальных больных метастатическим РМЖ с ER+ опухолями у 78% пациентов, показана схожая эффективность фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно и тамоксифена (объективный ответ – 33,2 и 31,1% соответственно) [31]. В группе фулвестранта реже, чем в группе тамоксифена, регистрировались приливы и развитие вагинита. Частота местных реакций при введении фулвестранта отмечалась у 2,9% пациентов.

В рандомизированном исследовании фазы II FIRST с участием 205 больных сравнивали эффективность фулвестранта в дозе 500 мг ежемесячно с таковой анастрозола в качестве гормональной терапии первой линии у пациенток с ER+ метастатическим РМЖ в постменопаузе. Группы не отличались по первичной конечной точке – доле больных с клинической эффективностью (72,5% в группе фулвестранта 500 мг и 67% в группе анастрозола), а также по доле больных с объективным ответом на терапию (36 и 35,5% соответственно) [32].

Между тем применение фулвестранта в дозе 500 мг сопровождалось снижением риска прогрессирования на 36% по сравнению с анастрозолом (ОР прогрессирования 0,64; 95% ДИ 0,46–0,90; p = 0,01). Медиана времени до прогрессирования в группе фулвестранта в дозе 500 мг составила 23,4 месяца, в группе анастрозола – 13,1 месяца [33].

Риск смерти на фоне терапии фулвестрантом в дозе 500 мг также оказался на 30% ниже, чем при использовании анастрозола (ОР смерти 0,70; 95% ДИ 0,50–0,98; p = 0,041; медианы общей выживаемости 54,1 месяца в группе фулвестранта в дозе 500 мг и 48,4 месяца в группе анастрозола) [34].

В настоящее время проводится исследование фазы III FALCON, посвященное оценке эффективности фулвестранта в дозе 500 мг и анастрозола в качестве терапии первой линии у больных ER+ распространенным РМЖ в постменопаузе.

Отсутствие перекрестной резистентности и различный механизм действия фулвестранта, тамоксифена и нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозола, летрозола) создают уникальные возможности для широкого применения чистых антиэстрогенов у больных РМЖ. Доказано, что пациентки, отвечающие на терапию фулвестрантом, сохраняют чувствительность к последующей эндокринотерапии мегестрол-ацетатом и ингибиторами ароматазы. Клиническая эффективность при этом достигает 46% [35].

В то же время больные, прогрессирующие после применения нестероидных ингибиторов ароматазы, могут быть чувствительны к фулвестранту (Фазлодекс^®) и эксеместану.

Принимая во внимание, что подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+ (прогестерон)) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс^®). Выполнено по крайней мере два клинических исследования фулвестранта во второй или третьей линии у постменопаузальных больных с развившейся резистентностью к тамоксифену и ингибиторам ароматазы. Благоприятный клинический эффект в работе N.M. Perry [36] наблюдался у 28,4% больных, в исследовании J.N. Ingle [37] – у 32,5% пациентов.

Фулвестрант в предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии рака молочной железы

Недостаточная эффективность цитотоксической химиотерапии при гормонозависимых (ER+/PR+) опухолях побудила к проведению клинических испытаний неоадъювантной эндокринотерапии. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова впервые в клинической онкологии было проведено прямое сравнение предоперационной эндокринотерапии ингибиторами ароматазы (анастрозол, эксеместан) и химиотерапии (антрациклины + таксаны), показавшее преимущество эндокринотерапии у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ [38, 39].

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ включают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс^®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию эстроген-рецепторов. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сейчас фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) ER. В экспериментальных моделях фулвестрант не характеризуется свойствами частичного агониста эстрогенов, присущими тамоксифену. В доклинических исследованиях на модели человеческого РМЖ фулвестрант продемонстрировал больший потенциал, чем тамоксифен, в подавлении роста опухоли и оказался эффективным в подавлении роста опухолей, резистентных к тамоксифену. У постменопаузальных больных РМЖ предоперационное введение фулвестранта (50, 125 или 250 мг внутримышечно) за 14–21 день до операции вызывало дозозависимое сокращение экспрессии обоих рецепторов стероидных гормонов (ER и PR). Лечение тамоксифеном в стандартной дозе (20 мг ежедневно) вызывало увеличение экспрессии рецепторов PR, что подтверждает его частичную активность как агониста эстрогенов.

В мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях по оценке тамоксифена и фулвестранта в дозе 250 мг ежемесячно в качестве первой линии гормонотерапии распространенных и метастатических форм РМЖ не выявлено статистически значимых отличий в отношении времени до прогрессирования (6,8 и 8,3 месяца соответственно; р = 0,88) [40].

Эффективность неоадъювантной эндокринотерапии фулвестрантом в сравнении с таковой ингибиторов ароматазы представлена в таблице.

В ходе двух рандомизированных исследований сравнивали эффективность фулвестранта с таковой анастрозола у 851 больной с распространенным РМЖ после предшествующей эндокринотерапии. Эффективность фулвестранта 250 мг внутримышечно один раз в месяц была сопоставимой или чуть выше, чем у анастрозола, с приемлемым профилем побочных событий [25].

В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова продолжается исследование «Неоадъювантная эндокринотерапия фулвестрантом в сравнении с ингибиторами ароматазы у постменопаузальных женщин с ER+ РМЖ».

Частота общего объективного ответа на неоадъювантную эндокринотерапию составила 61,5% у получавших фулвестрант и 67,5% у принимавших ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан) (р = 0,5). Ни по одному из показателей клинического ответа на предоперационное лечение (полный ответ, частичный ответ, стабилизация, прогрессирование) не выявлено статистически значимых отличий между фулвестрантом и ингибиторами ароматазы.

Новым подходом к повышению эффективности является применение комбинированной эндокринотерапии. В экспериментах у животных выявлено замедление развития резистентности к ингибиторам ароматазы при добавлении фулвестранта по сравнению с лечением только ингибиторами ароматазы [41].

Конкуренция фулвестранта и циркулирующего эстрадиола за связывание с основной мишенью (рецепторами эстрогенов) облегчается ингибиторами ароматазы в пользу фулвестранта. При этом величина эффекта фулвестранта характеризуется дозозависимой кривой [42].

Начат ряд клинических испытаний фаз II–III применения комбинированной терапии «фулвестрант + анастрозол» в неоадъювантном лечении («Фулвестрант 0057») и при лечении метастатических форм РМЖ (клинические исследования FACT, SWOG-0226, SOFEA).

Не исключено, что фулвестрант станет более подходящим агентом для эффективной терапии РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб. Уже имеются результаты доклинических исследований воздействия фулвестранта и тамоксифена на опухоли, экспрессирующие HER2 [43]. Рост HER2-негативных опухолей заметно подавлялся как тамоксифеном, так и фулвестрантом.

Опухоли, сверхэкспрессирующие HER2, как правило, были резистентны к тамоксифену, но чувствительны к фулвестранту. Чувствительность к тамоксифену восстанавливалась при его комбинации с трастузумабом. Однако комбинация «фулвестрант + трастузумаб» характеризовалась более выраженным противоопухолевым эффектом.

Клинические наблюдения у больных распространенным РМЖ с высокой экспрессией HER2 свидетельствуют о том, что фулвестрант и в монотерапии (без трастузумаба) обеспечивает клиническое благополучие у 40% больных, получавших в первой и второй линиях другие виды лечения [44].

Успехи предоперационной (неоадъювантной) эндокринотерапии, достигнутые за последние несколько лет, связаны прежде всего с появлением нового класса препаратов (ингибиторов ароматазы третьего поколения и Фазлодекса), пониманием патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования РМЖ и причин резистентности к отдельным видам эндокринотерапии. Дальнейший прогресс эндокринотерапии связан с новыми комбинациями лекарственных препаратов (например, Фазлодекс^® и ингибитор ароматазы), уточнением дозозависимых эффектов, добавлением к эндокринотерапии таргетных препаратов.

Резистентность к эндокринотерапии и способы ее преодоления

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация циклин-зависимых киназ (СDK) 4 и 6.

Разработка ингибиторов mTOR (эверолимус), избирательных ингибиторов СDK4 и 6 (палбоциклиб), успешно исследованных в фазе II клинических исследований, связана с преодолением резистентности к эндокринотерапии ER+ РМЖ.

В последние годы все более широкое признание получает представление о том, что в процессе опухолевой прогрессии при РМЖ особое значение имеет комплексное взаимодействие между рецепторами стероидных гормонов и рецепторами факторов роста. Считается, что это взаимодействие (cross-talk) является основной причиной развития резистентности РМЖ к эндокринотерапии. Поскольку среди рецепторов различных факторов роста для РМЖ наиболее важны рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), в первую очередь HER2, повышенное внимание уделяется оценке эффективности совместного применения препаратов эндокринотерапии и ингибиторов рецептора EGFR [45–47].

В качестве одного из возможных механизмов развития резистентности к эндокринной терапии у ER+, НЕR2-позитивных клеток РМЖ считается адаптивное увеличение уровня HER2 в ответ на длительное эндокринное воздействие.

На модели клеток РМЖ с приобретенной резистентностью в результате длительного воздействия тамоксифеном показано, что применение двойного ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (лапатиниб) приводит к восстановлению чувствительности клеток к тамоксифену. Этот эффект связывают с реактивацией геномного механизма действия ER вследствие ингибирования взаимной активации ER и НЕR2 [48].

В одном из первых исследований эффективности сочетания препаратов эндокринотерапии и таргетной терапии, включившем 22 больных распространенным НЕR+ РМЖ, которые ранее получали тамоксифен, показано, что комбинация трастузумаба и летрозола достаточно эффективна. Объективный эффект отмечен у 4 (27%) больных. В двух случаях зарегистрирована полная ремиссия. Длительность ремиссий превышала один год, причем у двух больных она продолжалась более двух лет. Медиана времени до прогрессирования оказалась равной 31 неделе. При этом 43% больных прожили без прогрессирования более года [49]. Результаты этого исследования стимулировали проведение сравнительного исследования комбинации трастузумаба и ингибиторов ароматазы.

В мультицентровом клиническом исследовании TAnDEM показано, что комбинация трастузумаба и анастрозола у больных метастатическим РМЖ превосходит по непосредственной эффективности лечение одним анастрозолом. В этом рандомизированном исследовании фазы III участвовало 207 ранее не леченных больных с HER2+ опухолями. Пациентки получали либо анастрозол (1 мг/день), либо комбинацию анастрозола в той же дозе с трастузумабом по 2 мг/кг еженедельно. При оценке длительности периода до прогрессирования зарегистрировано статистически значимое повышение этого показателя при комбинированном лечении – с 3,8 до 5,6 месяца (р = 0,006). Объективный эффект также чаще отмечался при комбинированной терапии в 20,3 и 6,6% случаев соответственно. Однако общая выживаемость в группах статистически не различалась. Исследователи объясняют это тем, что 70% больных в группе анастрозола при прогрессировании начинали получать трастузумаб.

Наиболее значительным клиническим исследованием эффективности сочетания препаратов эндокринотерапиии и таргетного лечения пока остается многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование EGF30008, в котором участвовало 212 клиник разных стран. В исследование включено 1286 ранее не леченных больных распространенным РМЖ. Больных рандомизировали на две группы – группу летрозола (2,5 мг/день) и лапатиниба (1500 мг/день) и группу летрозола + плацебо.

Среди больных, включенных в исследование, у 219 были HER+ опухоли. В этой группе объективный эффект при комбинированном лечении отмечался в 37,9% случаев, у больных, получавших летрозол, – в 14,8%. Клинический эффект зарегистрирован у 48,7 и 28,7% больных соответственно (р = 0,003). Медиана времени до прогрессирования увеличилась с 3,0 до 8,2 месяца (p = 0,019). В этой группе наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости больных, получавших комбинированное лечение, причем 41% пациенток были живы к моменту подведения итогов.

В группе больных с HER2-негативными опухолями результаты оказались не столь значительными, но существенными. При сравнении групп больных, равноценных по набору прогностически значимых факторов (общее состояние по ECOG-статусу, предшествующая адъювантная терапия тамоксифеном, распространенность и характер метастатического поражения), также отмечалось статистически значимое увеличение времени до прогрессирования у больных, получавших комбинированное лечение (р = 0,01). Однако непосредственная эффективность лечения в сравниваемых группах была одинаковой.

В другом исследовании показана возможность усиления эффективности летрозола при неоадъювантной терапии при сочетании с ингибитором mTOR. В рандомизированном исследовании фазы II 270 постменопаузальных больных с операбельным РМЖ в течение четырех месяцев до операции получали либо комбинацию летрозола (2,5 мг/день) и нового ингибитора mTOR препарата эверолимус (10 мг/день), либо летрозол и плацебо. Объективный эффект, регистрируемый по уменьшению размеров опухоли по данным пальпации, отмечен в 68,1% случаев при комбинированной терапии против 59,1% в группе монотерапии. При сравнении Ki-67 в биоптатах опухоли, полученных до лечения и на 15-й день терапии, установлено, что существенное уменьшение этого показателя значительно чаще регистрировалось при комбинированной терапии (57 и 30% соответственно). Побочные явления 3–4-й степени чаще развивались у больных, получавших летрозол и эверолимус (22,6 и 3,8% случаев) [50].

Утрата контроля клеточного цикла является характерной особенностью злокачественных новообразований. При многих их видах происходит гиперактивация CDK4 и 6, что влечет за собой потерю контроля над пролиферацией [51, 52]. CDK4 и 6 – ключевые регуляторы клеточного цикла, которые инициируют клеточную прогрессию от фазы роста (G1) до фаз, связанных с репликацией ДНК(S) [53, 54].

CDK4 и 6, активность которых часто возрастает при РМЖ, экспрессирующем ER+, являются ключевыми нисходящими мишенями передачи сигнала, опосредованного ER при ER+ РМЖ [55, 56].

Данные доклинических исследований показали, что двойное ингибирование CDK4 и 6 и сигнального пути ER является синергичным и блокирует рост клеточных линий ER+ РМЖ в фазе G1.

Палбоциклиб представляет собой экспериментальный препарат пероральной таргетной терапии, избирательно ингибирующий циклин-зависимые киназы CDK4 и 6, что приводит к восстановлению контроля клеточного цикла и блокаде пролиферации опухолевых клеток [57].

PALOMA-1 (известно как исследование 1003 и TRIO-18) – исследование фазы II, посвященное оценке выживаемости без прогрессирования (PFS) у женщин в постменопаузе с ER+, HER2-распространенным РМЖ, получавших палбоциклиб (125 мг один раз в сутки в течение трех из четырех недель в виде повторных циклов) в комбинации с летрозолом по сравнению с монотерапией летрозолом (2,5 мг один раз в сутки по непрерывной схеме). В первой части исследования участвовали 66 пациенток с ER+, HER2-распространенным РМЖ. Во вторую часть дополнительно включили 99 пациенток, отобранных на основании наличия опухолевых биомаркеров: амплификации циклина D1 и/или утраты p16. Окончательные результаты исследования PALOMA-1 продемонстрировали статистически значимое улучшение показателя PFS в группе комбинированной терапии (палбоциклиб + летрозол) как в первой, так и во второй части исследования. PFS включает период времени от рандомизации до момента установления прогрессирования заболевания либо смерти от любых причин.

Исследование PALOMA-1 проводилось в сотрудничестве с исследовательской программой Jonsson Cancer Center’s Revlon/UCLA Women’s Cancer Research Program, осуществляемой под руководством доктора Dennis Slamon. Многоцентровое исследование PALOMA-1 проводилось в 101 центре, расположенном в разных странах мира.

В исследовании PALOMA-1 была достигнута основная цель – статистически значимое увеличение продолжительности периода выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) по сравнению с монотерапией летрозолом у пациенток в постменопаузе с местнораспространенным или метастатическим РМЖ, экспрессирующим ER+, в отсутствие экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста человека (HER2-). У женщин, получавших комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом, медиана PFS составила 20,2 месяца. Это статистически значимое улучшение по сравнению с данным показателем у женщин, получавших монотерапию летрозолом, – 10,2 месяца (ОР 0,488; 95% ДИ 0,319–0,748; p = 0,0004). Эти данные были представлены на ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2014 г., проходившей в Сан-Диего.

Окончательные результаты оценки дополнительных целей исследования: длительности терапии и частоты клинической пользы – продемонстрировали превосходство комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом над монотерапией летрозолом. В соответствии с протоколом исследования PALOMA-1 была также выполнена начальная оценка общей выживаемости (OS), которая также являлась дополнительной целью исследования. Медиана OS в группе комбинированной терапии составила 37,5 месяца, а в группе пациенток, получавших монотерапию летрозолом, – 33,3 месяца. Различие между группами составило 4,2 месяца (ОР 0,813; 95% ДИ 0,492–1,345). Анализ последующего наблюдения OS будет выполнен после регистрации большего количества дополнительных событий.

Комбинированная терапия палбоциклибом и летрозолом в целом характеризовалась хорошей переносимостью. Профиль безопасности данной комбинации соответствовал ранее опубликованным данным. Наиболее частые нежелательные явления в группе комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом включали нейтропению (снижение количества нейтрофилов), лейкопению (снижение общего количества лейкоцитов), утомляемость и анемию. Нейтропения, наблюдавшаяся в группе комбинированной терапии, была некумулятивной и клинически контролируемой. Случаев фебрильной нейтропении не отмечалось ни в одной группе. Нейтропения представляет собой фармакодинамически обусловленный антипролиферативный побочный эффект палбоциклиба и означает ингибирование CDK4 и связанные с ним эффекты в отношении костного мозга.

В настоящее время начата регистрация палбоциклиба в США и Российской Федерации.

Заключение

Установлено, что применение тамоксифена до десяти лет у пациенток любого возраста с ER+ РМЖ и ингибиторов ароматазы в течение пяти лет после пятилетнего лечения тамоксифеном снижает угрозу рецидива заболевания и смертность от рака молочной железы. Пока нет прямых сравнительных исследований относительной эффективности этих двух долгосрочных видов адъювантной эндокринотерапии, как нет и прямых доказательств продолженной терапии ингибиторами ароматазы более пяти лет, хотя косвенные данные свидетельствуют о возможной пользе такого лечения.

Важной задачей является идентификация пациентов, которые наиболее вероятно получат пользу от долгосрочной (десять лет) эндокринотерапии.

Новые подходы к эндокринотерапии РМЖ подразумевают прежде всего использование нового класса лекарственных препаратов, в частности фулвестранта (Фазлодекс^®).

Фулвестрант – антагонист рецепторов эстрогенов, который связывает, блокирует и усиливает деградацию ER. Первоначально он классифицировался как чистый антиэстроген. Сегодня фулвестрант считается прототипом селективных разрегуляторов (downregulator) рецепторов эстрогенов.

Подавляющее большинство больных с рецептор-положительными (ER+/PR+) опухолями получают адъювантную эндокринотерапию либо тамоксифеном в течение пяти лет, либо ингибиторами ароматазы от двух до пяти лет, единственным эффективным препаратом выбора в случае рецидива заболевания остается фулвестрант (Фазлодекс^®).

Новым подходом к повышению эффективности эндокринотерапии является применение комбинированной эндокринотерапии (например, фулвестрант + ингибитор ароматазы).

Возможно, фулвестрант станет наиболее подходящим агентом для эффективной терапии HER2-позитивного РМЖ в комбинации с таргетными препаратами, такими как трастузумаб.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что молекулярный подход, включая платформы генной экспрессии, такие как ROR – PAM50, может добавить ценную прогностическую информацию к классическим клиническим параметрам при планировании системной терапии РМЖ.

Благодаря успехам молекулярной генетики и открытию биологических подтипов РМЖ становятся более понятными причины резистентности к гормонотерапии. Среди них адаптивное нарастание экспрессии HER2 (коэкспрессия ER и HER2), активация mTOR-патогенетического пути, гиперактивация СDK4 и 6.

Разработанные ингибиторы mTOR (эверолимус), избирательные ингибиторы СDK4 и 6 (палбоциклиб) успешно исследованы в фазе II клинических испытаний.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ГОРМОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ — Онкология

Коррекция гормонального статуса является существенным компонентом профилактики рака молочной железы (РМЖ). В лечении при этом заболевании гормонотерапия (ГТ), направленная на снижение влияния эстрогенов (Э) на опухолевые клетки, также занимает важное место. Подавление эффекта воздействия Э на опухолевые клетки, достигаемые различными путями, подавляет прогрессирование опухолевого процесса и повышает эффективность лечения больных. Первым препаратом, утвердившимся в качестве стандарта ГТ при РМЖ, был тамоксифен, связывающий рецепторы эстрогенов (РЭ). Однако было установлено, что при его длительном применении проявляется эффект сродства препарата к РЭ в других тканях: отмечается повышенный риск развития вторичного рака (наиболее часто — рака эндометрия), возрастание частоты неблагоприятных воздействий на сосуды и др. побочные эффекты (приливы, развитие катаракты). В связи с этим большой интерес представляет разработка альтернативных способов лечения, направленных на снижение синтеза Э в организме. Важным шагом в данном направлении стала разработка и внедрение в клиническую практику ингибиторов ароматазы (А) — фермента, который играет ключевую роль во внеяичниковом образовании Э из андрогенов, в том числе у женщин в постменопаузе.

Имеющиеся в настоящее время антиароматазные препараты разделяются на два типа в зависимости от структуры их молекул и механизма действия: необратимые ингибиторы (инактиваторы) А (ИА), структура которых аналогична структуре естественного субстрата фермента А (экземестан и форместан) и имидазольные ИА, связывающие фермент обратимо (аминоглютетимид, анастрозол и летрозол).

Аромазин (экземестан) — необратимый стероидный ИА, сходный по структуре с природным веществом андростендионом. Механизм действия Аромазина обусловлен необратимой инактивацией каталитического центра фермента. В постменопаузе Аромазин достоверно снижает концентрацию Э

в сыворотке, уже начиная с дозы в 5 мг. Аромазин снижает уровень Э в плазме на 95%, в тканях организма на 98%, максимальный эффект наступает на 2–5-й день терапии. Аромазин не обладает прогестагенной и гестагенной активностью, не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, в связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкои минералокортикоидами.

На сегодня стандартными показаниями к применению Аромазина является адъювантная терапия ранних стадий РМЖ с положительной и неуточненной пробой на эстрогенные рецепторы у женщин в постменопаузальный период для снижения риска развития отдаленных, локорегионарных или контрлатеральных метастазов. Как препарат первого ряда применяют при лечении распространенного РМЖ с положительной пробой на гормональные рецепторы у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом. Как препарат второго ряда показан при лечении распространенного РМЖ у женщин с естественным или индуцированным постменопаузальным статусом, а также при выявлении прогрессирования болезни на фоне монотерапии антиэстрогенами. Как препарат третьего ряда применяют при лечении распространенного РМЖ у женщин в постменопаузальный период и при прогрессировании болезни на фоне полигормональной терапии [1, 2].

Особого внимания заслуживают последние данные, касающиеся адъювантного применения ИА, в частности Аромазина. Результаты исследований, в ходе которых сравнивали эффективность стероидных и нестероидных ИА третьего поколения и тамоксифена (селективного модулятора РЭ), свидетельствуют о том, что весь класс ИА эффективнее тамоксифена в отношении профилактики развития рецидивов заболевания и контрлатерального РМЖ [3–5]. В большинстве руководств и материалов конференций по достижению консенсуса рекомендуют проведение 5-летней адъювантной терапии ИА или применение тамоксифена в течение 2–3 лет с последующим назначением ИА на протяжении 2–3 лет в качестве стандартной терапии для пациенток в постменопаузе, клетки РМЖ которых экспрессируют гормональные рецепторы (РЭ(+)). Основные побочные эффекты Аромазина являются типичными для ИА и включают легко выраженные приливы, тошноту и утомляемость. В целом, по данным большого количества клинических исследований, Аромазин показал себя безопасным и хорошо переносимым: при стандартной рекомендованной дозе 25 мг/сут больные хорошо переносили даже дозировки до 600 мг/сут. Важным и клинически значимым является влияние препарата на липидный обмен и обмен веществ в костной ткани. В исследовании EORTC 10951 было продемонстрировано, что экземестан оказывает благоприятное воздействие на уровень триглицеридов; значительных изменений уровня общего холестерина, а также холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина высокой плотности не отмечено. В проспективном исследовании у больных с метастатическим РМЖ было показано, что уровни щелочной фосфатазы и коллагена І типа в костной ткани при введении экземестана повышаются, что свидетельствует об улучшении обмена веществ

в костной ткани.

Переломы костей, являющиеся одним из побочных эффектов при приеме ИА, вызывают наибольшую обеспокоенность онкологов и их пациентов. Предыдущие данные, полученные как исследовательской группой АТАС, так и другими исследователями, действительно свидетельствуют, что на протяжении периода терапии у пациенток, получавших ИА, отмечают более высокую частоту переломов костей по сравнению с принимавшими тамоксифен [6, 7]. Однако в период после окончания терапии частота переломов снизилась в обеих группах и более различий в частоте данного осложнения не отмечали [6]. Эти данные свидетельствуют в пользу рабочей гипотезы о том, что повреждение костей при применении ИА является обратимым и потенциально контролируемым.

С учетом того, что эстрогеновая блокада является важным звеном в лечении больных РМЖ с РЭ(+)-статусом, а также высокой скорости наступления эффекта при лечении Аромазином, последний выглядит привлекательным и в качестве средства для неоадъювантной терапии.

В Областном маммологическом центре Днепропетровского областного клинического онкологического диспансера мы имеем собственный опыт применения препарата Аромазин с 2000 г. для амбулаторного лечения больных с распространенным РМЖ (в кабинете амбулаторной химиотерапии). С неоадъювантной целью препарат нами пока не применялся.

Аромазин применен нами у 47 пациенток с распространенным РМЖ. Распространенность РМЖ

включала метастазы в висцеральных органах (легких, плевре, печени), в костях, в мягких тканях и лимфатических узлах (периферические и медиастинальные). На момент назначения препарата 30 пациенток находились в естественной менопаузе, 17 — в индуцированной. 11 пациенткам препарат был назначен в качестве первой линии терапии при прогрессии РМЖ, 10 — в качестве второй линии ГТ (после прогрессии на фоне терапии антиэстрогенами), 26 — в качестве третьей линии специального лечения (после прогрессии на фоне полихимиотерапии и ГТ антиэстрогенами). Минимальная продолжительность приема препарата до прогрессии составила 8 нед (1 случай), максимальная — 6 лет и 2 мес (1 случай).

У 2 (4,3% общего количества включенных в исследование) пациенток с метастазами в легких и плевре зарегистрирован полный регресс клиникорентгенологических симптомов заболевания (через 2 и 4 мес приема препарата соответственно). У 2 (4,3%) пациенток с поражением лимфатических узлов, мягких тканей и костей достигнут полный клинический регресс патологических симптомов, в одном случае он сохраняется в течение 7 мес, в другом — сохранялся более 5 лет на фоне монотерапии Аромазином. У 23 (48,9%) больных отмечали частичный регресс и стабилизацию процесса на фоне приема Аромазина от 6 до 14 мес. В 12 (25,5%) слу-

чаях зарегистрирована прогрессия, 8 (17,0%) пациенток умерли.

Ни в одном случае за время наблюдения не отмечено выраженных побочных эффектов; наиболее часто отмечали приливы и слабость различной степени выраженности. 1 пациентка (2,1%) жаловалась на постоянную тошноту, в связи с чем препарат был отменен через 8 нед. Ни в одном случае в нашем наблюдении не выявлено патологического влияния ГТ на костную ткань — не было характерных изменений в биохимических анализах крови, переломов костей. Следует отметить, что препарат назначали пациенткам с различным общим состоянием (ECOG от 0 до 2), во всех случаях, кроме отмеченного выше, он переносился удовлетворительно, не требовал дополнительного применения специальных симптоматических средств.

ГТ и наблюдение в данной группе пациенток продолжаются. Данные собственных наблюдений позволяют подтвердить вывод об эффективности и безопасности применения Аромазина при лечении больных с распространенным РЭ(+) РМЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ,

   et al. American Society of Clinical oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor- positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 2002; 20: 3317–27.

2. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD,

   et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007; 18: 1133–44.

3. Howell A, Cuzick J, Baum M,

   et al. results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–2.

4. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ,

   et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. New Engl J Med 2004; 350 (11): 1081–92.

5. Breast International group (BIG) 1-98 Collaborative group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. New Engl J Med 2005; 353 (26): 2747–57.

6. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC)

   Trialists’ Group. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008; 8: 45–53.

7. Coleman L, Banks S, Girgis L,

   et al. Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence on postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup exemestane Study 9IES): a randomized controlled study. Lancet Oncol 2007; 8: 119–27.

состав, показания, дозировка, побочные эффекты

Это антагонист гормона ароматазы. В период постменопаузы эстрадиол вырабатывается путем преобразования андростендиона в эстрон в периферических тканях под действием фермента ароматазы. Далее эстрон превращается в эстрадиол. Активное вещество препарата блокирует этот процесс. При этом снижается уровень эстрадиола, что необходимо при лечении рака молочной железы. У женщин в постменопаузе препарат в суточной дозе 1 мг вызывает снижение уровня эстрадиола на 80%. Не обладает прогестагенной, андрогенной активностью; в суточной дозе до 10 мг не влияет на секрецию альдостерона и кортизола.

Состав и форма выпуска

Действующий компонент: анастрозол (1 мг).

Выпускается Анастрозол в форме таблеток.

Показания

Анастрозол применяют для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе с положительными показателями рецепторов гормонов.

Противопоказания

Анастрозол не применяют:

— при непереносимости анастрозола, вспомогательных компонентов;

— в период беременности, кормления грудью;

— детям.

Применение при беременности и кормлении грудью

Запрещено.

Способ применения и дозы

Анастрозол применяют внутрь.

Рекомендуемая доза — 1 мг (одна таблетка) один раз в сутки.

На ранних стадиях инвазивного рака молочной железы (при положительных показателях рецепторов гормонов) у женщин в постменопаузе стандартная продолжительность адъювантной эндокринной терапии — 5 лет.

Пациенткам с легкой/умеренной дисфункцией почек не требуется коррекция доза. Применение лекарства в этой группе пациенток требует осторожности.

Пациенткам с легкой/умеренной дисфункцией печени не требуется коррекция доза. Применение лекарства в этой группе пациенток требует осторожности.

Передозировка

В ходе исследований на животных препарат продемонстрировал низкую токсичность. Возможно усиление побочных реакций.

При передозировке проводится симптоматическая, поддерживающая терапия. Необходим контроль показателей жизнедеятельности, тщательное наблюдение за пациенткой. Возможно проведение диализа.

Побочные эффекты

Пищеварительные расстройства: анорексия, гиперхолестеринемия, гиперкальциемия, тошнота, диарея.

Гепатобилиарные расстройства: гепатит, повышение уровней ЩФ, АсАТ, АлАТ, γ-глутамилтрансферазы, билирубина.

Неврологические расстройства: головная боль, запястный туннельный синдром, сонливость, расстройства чувствительности (парестезия, потеря вкуса, изменение вкусовых ощущений).

Кардиоваскулярные расстройства: приливы.

Аллергические реакции: проявления аллергии (озноб, боль в груди, дрожь, крапивница, сыпь на коже), анафилаксия (проявляющаяся одышкой, гипотензией, остановкой сердца), дерматит.

Дерматологические расстройства: экзантема, истончение волос, алопеция, полиморфная эритема, кожный васкулит, пурпура Шенлейна — Геноха, синдром Стивенса — Джонсона.

Скелетно-мышечные расстройства: артралгия, артрит, нарушение подвижности в суставах, остеопороз, боль в костях, миалгия, синдром «щелкающего пальца».

Мочеполовые расстройства: сухость влагалища, вагинальное кровотечение.

Общие: астения.

Условия и сроки хранения

Хранить Анастрозол необходимо в оригинальной упаковке в месте, защищенном от прямых солнечных лучей, влаги, не более трех лет.

Рекомендуемая температура хранения: до +25 °С.

Запрещено применение после истечения срока годности, обозначенного на упаковке.

Родители обязаны обеспечить безопасность детей, исключив возможность их доступа к лекарству.

Блокатор эстрогенов: ученые усилили действие лекарства от рака груди | Статьи

В Курчатовском институте создали новую форму известного лекарства от рака груди. Ученые загрузили действующее вещество в микрочастицы, что позволило сделать действие жизненно важного препарата пролонгированным. В результате, пациенткам нужно будет реже принимать лекарство, что делает его значительно менее токсичным, а эффект будет сильнее. Ученые уверены, что новый препарат сможет снизить частоту рецидивов рака молочной железы.

Снизить эстроген

Большинство женщин с раком молочной железы после удаления опухолей нуждаются в адъювантной (дополнительной) терапии. В случае рака молочной железы часто используется гормонотерапия. Она направлена на то, чтобы увеличить шансы на выживаемость в течение длительного периода. Главная цель такого лечения – не допустить рецидива болезни.

В лаборатории клеточной биологии и молекулярной медицины Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий создали новую форму препарата «Анастрозол», который предназначен для адъювантного лечения злокачественной опухоли молочной железы. При гормонально зависимой форме рака, ключевую роль в развитии болезни играют эстрогены – женские стероидные половые гормоны. В организме их ключевая роль заключается в физиологической регуляции развития и функционировании женской репродуктивной системы. Однако в случае возникновения гормонально зависимой опухоли, эстрогены стимулируют ее рост. Поэтому для профилактики рецидива крайне важно контролируемо снижать выработку этого вещества. Как рассказал «Известиям» ведущий технолог лаборатории нанокапсул и адресной доставки лекарственных средств Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий Юрий Полтавец, идея создать новую форму данного препарата возникла из-за того, что сейчас женщины вынуждены принимать эти таблетки ежедневно, сталкиваясь с серьезными побочными эффектами.

— Препарат известный и эффективный, но он не лишен недостатков. Основные минусы в том, что его принимают долго — от трех до пяти лет ежедневно. И основная его форма — это таблетки. Побочное действие во многом связано с тем, что при ежедневном приеме таблетированной формы анастрозола, его содержание в организме резко колеблется. Для достижения эффекта — подавления фермента ароматазы (фермент, трансформирующий андрогены в эстрогены. — «Известия»), требуются значительные количества препарата. В результате возникают резкие изменения гормонального фона в течение суток, что сильно повышает риск развития такого нежелательного явления как остеопороз (остеопороз — состояние, при котором снижается плотность костной ткани, с появлением ее хрупкости и склонности к патологическим переломам. — «Известия») и других побочных эффектов, — сообщил Юрий Полтавец.

Эффект микрочастиц

В отличие от таблеток, новый препарат будет представлять собой порошок на основе микрочастиц размером 60 мкм, предназначенный для приготовления суспензии для внутримышечного введения.

— Мы создали полимерную форму, предназначенную для терапии рака груди. Активное вещество включено в состав частиц из биоразлагаемого сополимера молочной и гликолевой кислоты. Полимер инертен для человеческого организма, расщепляясь, он обеспечивает необходимую скорость выделения анастрозола. Мы добились того, что вещество выделяется из частиц в течение месяца в достаточном для лечения количестве, то есть мы добились пролонгации эффекта, — пояснил Юрий Полтавец.

Вместо ежедневного приема препарата, пациенткам достаточно делать одну инъекцию в месяц, что снизит побочные действия и улучшит качество их жизни. Токсичность при таком способе применения препарата снижается, а противоопухолевая эффективность значительно повышается, что уже было показано на животных. Как сообщила «Известиям» старший научный сотрудник лаборатории нанокапсул и адресной доставки лекарственных средств Курчатовского комплекса НБИКС-природоподобных технологий Надежда Гукасова, новая форма лекарства успешно прошла испытания на мутагенность, аллергенность, иммунотоксичность и другие тесты.

— Этот проект носит комплексный характер. Мы вовлекли в коллектив специалистов различных профилей — это и фармакологи, и токсикологи, и клеточные биологи, и генетики, и врачи. Все они работают в стенах Курчатовского института, — подчеркнула Надежда Гукасова.

Как пояснили ученые, препарат уже готов к клиническим испытаниям. Сейчас идет поиск индустриального партнера — крупной фармацевтической компании, которая заинтересована в проведении клинических испытаний и выведении препарата на рынок.

Инъекционная форма препарата действительно усилит терапевтический эффект, уверена руководитель центра персонализированной онкологии, профессор кафедры онкологии Первого МГМУ имени Сеченова Марина Секачева.

— Онкологи знают, что чем реже пациенту нужно принимать препарат, тем это лучше. Это связано и с колебаниями основного действующего вещества, и с тем, что люди, особенно пожилого возраста, попросту пропускают прием таблеток, что в случае рака очень опасно, — отметила специалист.

Рак молочной железы занимает первое место в структуре онкологических заболеваний среди российских женщин. Ежегодно выявляется 54 тысячи больных женщин, при этом 22 тысячи из них умирает. Как отмечают ученые, снижение смертности от рака груди — это крайне актуальная медицинская проблема.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Побочные эффекты анастрозола (Аримидекс)

Как и любой другой препарат, анастрозол может вызывать побочные эффекты. Все по-разному реагируют на лекарства, и у некоторых людей побочных эффектов больше, чем у других.

Общие побочные эффекты анастрозола включают:

Другие побочные эффекты анастрозола включают:

Как справиться с побочными эффектами анастрозола

У многих людей побочные эффекты уменьшаются в течение первых нескольких месяцев после начала лечения. Однако у некоторых людей они могут причинять страдания и нарушать повседневную жизнь.

Если у вас есть какие-либо побочные эффекты, вне зависимости от того, указаны они здесь или нет, обратитесь к своему терапевту или терапевту. Они могут предложить способы облегчить ваши симптомы.

Ваш специалист может предложить перейти на другой ингибитор ароматазы, такой как летрозол или экземестан, или другое гормональное лечение, поскольку некоторые женщины лучше переносят другой препарат.

Ваша медсестра, занимающаяся грудным вскармливанием, также может предложить помощь и поддержку.

Общие побочные эффекты

Боль в суставах и мышцах

Боль или боль в суставах и мышцах часто бывает легкой и временной, хотя для некоторых людей она более сильная и продолжительная.

Обычно его можно облегчить легким обезболиванием, например парацетамолом, или противовоспалительным препаратом, например ибупрофеном. Прежде чем использовать противовоспалительное обезболивающее, спросите своего врача о правильной дозе, как долго вы должны его использовать и о любых возможных побочных эффектах, особенно если у вас язва желудка или астма.

Упражнения, которые мягко растягивают суставы или укрепляют мышцы, чтобы лучше поддерживать суставы, например йога или пилатес, могут помочь улучшить ваши симптомы.Физиотерапевт также может посоветовать упражнения, которые помогут. Если у вас вторичный рак груди, посоветуйтесь со своим специалистом, прежде чем начинать какие-либо новые упражнения.

Если боль сильная, ваш специалист может направить вас к ревматологу (врачу, которого особенно интересуют боли в суставах и мышцах). Также может быть полезно обратиться к специалисту по обезболиванию в клинике боли.

Некоторым людям помогает переход на другую гормональную терапию. Например, можно переключиться на другой ингибитор ароматазы, чтобы увидеть, уменьшится ли ваша боль, или некоторым людям может быть предложено лекарство тамоксифен в качестве альтернативы.

Симптомы менопаузы

У вас могут быть симптомы менопаузы, такие как приливы, потливость, нарушение сна, раздражение влагалища, такое как сухость и зуд, а также снижение либидо (половое влечение). Многие люди считают, что со временем симптомы улучшаются.

Узнайте больше о симптомах менопаузы, сексе и близости.

Плохое настроение и депрессия

Некоторые люди чувствуют себя подавленными или подавленными. Может быть трудно определить, вызвано ли это лекарством или другими причинами, такими как симптомы менопаузы или диагноз рака.

Поговорите со своим терапевтом или лечащей бригадой о том, как справиться с изменением настроения. Некоторые люди находят полезными советы или внимательность. Другие считают, что упражнения улучшают их настроение. Ваш терапевт или специалист может направить вас на консультацию или порекомендовать вам принять антидепрессант.

Ваша медсестра, занимающаяся грудным вскармливанием, также может предложить поддержку или рассказать вам об услугах поддержки в вашем районе.

Трудности со сном

Если у вас проблемы со сном (бессонница), могут помочь некоторые простые вещи, такие как ограничение кофеина днем ​​и вечером, обеспечение темноты и тишины в комнате, а также ежедневный отход ко сну и подъем в установленное время.

Также могут быть полезны упражнения на расслабление. Существуют компакт-диски, подкасты и приложения для телефона, которые помогут вам освоить эти методы.

Если ваша бессонница не проходит, ваш терапевт может прописать вам что-нибудь, чтобы помочь вам уснуть.

Усталость (сильная усталость)

Исследования показывают, что физическая активность помогает снять усталость. Узнайте больше об усталости и о том, как с ней бороться.

Некоторым людям полезны и дополнительные методы лечения.

Некоторые люди сообщают о сонливости при приеме анастрозола.

Остеопороз (истончение кости)

Анастрозол снижает количество эстрогена в организме. Недостаток эстрогена со временем может вызвать остеопороз.

Ваш специалист иногда проверяет прочность и толщину вашей кости (плотность кости) с помощью сканирования до или вскоре после того, как вы начнете принимать анастрозол.

Плотность костной ткани можно проверять каждые два-три года, пока вы принимаете анастрозол, в зависимости от результатов первоначального сканирования или наличия каких-либо опасений у вашего специалиста.

Чтобы сохранить здоровье костей, вы можете увеличить потребление кальция и витамина D. Большинство людей делают это, принимая пищевые добавки. Вы также можете есть больше продуктов, богатых кальцием, таких как молоко, сыр, йогурт и злаки.

Что касается витамина D, вы можете увеличить количество потребляемой жирной рыбы, грибов и яиц.

Отказ от курения и регулярные упражнения с отягощениями также могут помочь сохранить прочность ваших костей.

Узнайте больше об уходе за своими костями.

Если ваши кости уже начинают проявлять признаки истончения или если у вас уже есть остеопороз, вам могут назначить другое лекарство для увеличения плотности и прочности костей. Обычно это из группы препаратов, называемых бисфосфонатами. Если вас это беспокоит, возможно, вам будет полезно поговорить со своим специалистом.

Другие побочные эффекты

Головные боли, тошнота и рвота

Анастрозол иногда может вызывать головные боли, тошноту и рвоту. Как правило, со временем они улучшаются или с ними становится легче справляться.Легкое обезболивающее, например парацетамол, может помочь при головных болях. Прием анастрозола во время еды или после нее может помочь уменьшить тошноту.

Высокий холестерин

Анастрозол может вызывать повышение уровня холестерина в крови, хотя обычно это не требует лечения. Если у вас в анамнезе был высокий уровень холестерина, вы можете обсудить это со своим специалистом или терапевтом.

Потеря аппетита

Если вы потеряли аппетит, можно принимать таблетку во время еды.Возможно, вы обнаружите, что частые приемы пищи небольшими порциями или закуски помогают поддерживать нормальное потребление пищи. Если вам сложно поддерживать нормальный вес, попросите своего терапевта или специалиста направить вас к диетологу.

Узнайте больше о диете и лечении рака груди.

Запор или диарея

Если у вас запор или диарея, важно пить достаточно жидкости. При запоре может помочь поддержание активности и диета с высоким содержанием клетчатки.

Ваш терапевт или специалист также может прописать лекарство от запора или диареи.

Синдром запястного канала

Синдром запястного канала вызывает боль, покалывание, похолодание или слабость в руке. Поговорите со своим терапевтом или специалистом, если у вас есть какие-либо из этих симптомов.

Изменения волос и кожи

При приеме анастрозола у вас может наблюдаться выпадение или истончение волос. Однако после прекращения приема анастрозола ваши волосы должны вернуться в их состояние, в котором они были до лечения. Небольшое количество женщин замечают увеличение пуховых волос на лице.

Некоторые люди также сообщают о кожной сыпи.

Вагинальное кровотечение

Вагинальное кровотечение может возникнуть в первые несколько недель после начала приема анастрозола. Чаще всего это происходит при переходе с одной гормональной терапии на другую. Если кровотечение продолжается более нескольких дней, сообщите об этом своему специалисту.

Изменения печени

Иногда анастрозол может вызывать изменения в работе печени. Обычно они легкие и возвращаются к норме по окончании лечения.

Головокружение

Анастрозол может вызвать головокружение.Если вы чувствуете головокружение, не садитесь за руль. Если головокружение не проходит, обратитесь к терапевту.

АНАСТРОЗОЛ | Институт онкологии

Анастрозол — препарат для гормональной терапии, применяемый для лечения рака груди у женщин, переживших менопаузу.

КАК ДЕЙСТВУЕТ АНАСТРОЗОЛ?

Гормоны — это вещества, которые естественным образом вырабатываются в организме. Они действуют как химические посланники и помогают контролировать деятельность клеток и органов. Гормональная терапия влияет на выработку гормонов или их функционирование в организме.

Рост многих видов рака груди зависит от гормона эстрогена. Этот тип груди называется эстроген-рецептор-положительным (ER-положительным) раком груди.

После менопаузы эстроген больше не вырабатывается в яичниках. Вместо этого он производится в жировых тканях тела. Это происходит, когда фермент под названием ароматаза превращает другие гормоны в эстроген. Анастрозол — это препарат, называемый ингибитором ароматазы. Он блокирует этот процесс и снижает количество эстрогена в организме.

КОГДА ДАЕТСЯ АНАСТРОЗОЛ?

Анастрозол используется после хирургических операций и других видов лечения, чтобы снизить риск повторного рака груди. Обычно это занимает несколько лет. Иногда врачи назначают его до или после другого вида гормональной терапии.

Анастрозол также используется для борьбы с раком груди, который распространился на другие части тела (вторичный рак груди).

Ваш врач или медсестра объяснят, как долго вам следует принимать анастрозол.

ПРИНЯТЬ ТАБЛЕТКИ АНАСТРОЗОЛА

Анастрозол принимают 1 раз в сутки в форме таблеток. Таблетки принимают в одно и то же время каждый день, утром или вечером. Всегда принимайте таблетки в соответствии с указаниями медсестры или фармацевта. Это важно, чтобы убедиться, что он работает как можно лучше.

При приеме таблеток следует помнить об определенных важных вещах.

• Если вы забыли принять таблетку, примите ее, как только вспомните.Не принимайте двойную дозу, за исключением тех случаев, когда почти пришло время принять следующую дозу.
• Храните таблетки в оригинальной упаковке при комнатной температуре. Их следует хранить вдали от источников тепла и прямых солнечных лучей.
• Храните их в безопасности и в недоступном для детей месте.
• Получите новый рецепт до того, как закончится тот, который у вас закончился, и следите за праздниками, когда аптеки могут быть закрыты.
• Верните оставшиеся таблетки в больницу, если лечение будет прекращено.

ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ АНАСТРОЗОЛА

Вы можете испытать некоторые из упомянутых здесь побочных эффектов, хотя у пациента редко возникают все из них.Если вы принимаете другие препараты, у вас могут возникнуть определенные побочные эффекты, которые здесь не перечислены.

Всегда сообщайте своему врачу или медсестре о побочных эффектах, которые у вас возникают. Они могут прописать лекарства, чтобы контролировать их, а также могут дать вам совет по борьбе с побочными эффектами. Не прекращайте прием анастрозола, не посоветовавшись предварительно с врачом.

ГОРЯЧИЕ ПРИЗЫВЫ И ПОТЕТ

Они обычны и имеют тенденцию быть легкими, хотя могут варьироваться. Приливы жара и потоотделение могут исчезнуть через несколько месяцев.Это может помочь снизить потребление никотина, алкоголя и горячих напитков, содержащих кофеин, таких как чай и кофе. Одевайтесь слоями, чтобы при необходимости можно было снять одежду. Натуральные ткани, такие как хлопок, могут быть наиболее удобными.

Сообщите своему врачу, если приливы вызывают беспокойство. Низкие дозы некоторых антидепрессантов могут помочь уменьшить приливы.

УТОНЧЕНИЕ КОСТИ (ОСТЕОПОРОЗ)

Со временем прием анастрозола увеличивает риск истончения костей (остеопороза).У некоторых мужчин это может увеличить риск переломов костей. При необходимости ваш врач может посоветовать вам контролировать это и лечить. Такие упражнения, как ходьба и упражнения с сопротивлением, такие как поднятие тяжестей, могут помочь укрепить ваши кости. Здоровое питание и отказ от курения также помогут защитить ваши кости. Сообщите своему врачу, если у вас есть дискомфорт в костях или суставах.

Боль в суставах и мышцах

У вас может быть боль или скованность в суставах, а иногда и в мышцах.Сообщите своему врачу или медсестре, если это произойдет. Они могут выписать обезболивающие и дать вам совет. Физическая активность и поддержание здорового веса могут помочь уменьшить боль в суставах и сохранить гибкость суставов. Сообщите своему врачу, если не станет лучше.

СУХОСТЬ ВЛАГИНА

Негормональные кремы и гели или лубриканты могут помочь уменьшить сухость влагалища и дискомфорт во время секса. Вы можете купить их в аптеках или по рецепту врача.

УСТАЛОСТЬ И ОТСУТСТВИЕ ЭНЕРГИИ

Когда вы начинаете принимать анастрозол, вы можете чувствовать усталость, сонливость или ощущение отсутствия энергии.Постарайтесь установить темп, пока ситуация не улучшится. Важно соблюдать правильный баланс между достаточным отдыхом и сохранением физической активности. Регулярные короткие прогулки помогут вам меньше уставать. Если вы чувствуете сонливость, не садитесь за руль и не пользуйтесь механизмами.

ДИАРЕЯ

Обычно это умеренно. Если диарея не проходит, врач может назначить лекарства, которые помогут ее контролировать. Убедитесь, что вы пьете не менее двух литров жидкости каждый день, если у вас диарея.

НАУЗЕЯ, рвота и отсутствие аппетита

Тошнота обычно легкая, но если это произойдет, сообщите об этом своему врачу или медсестре.Попробуйте принимать таблетки анастрозола во время еды или на ночь. Если у вас нет аппетита, старайтесь регулярно есть много небольших приемов пищи или перекусов.

головная боль

Сообщите своему врачу или медсестре, если у вас болит голова. Обычно с этим легко справиться с помощью лекарств.

РАШКИ НА КОЖИ

У вас может появиться легкая кожная сыпь. Сообщите своему врачу или медсестре, если это произойдет. Очень важно немедленно обратиться к врачу, если у вас появится сильная сыпь.

РАЗУДЕЛИТЕЛЬ ДЛЯ ВОЛОС

Некоторые женщины замечают, что их волосы истончаются во время приема анастрозола.По окончании процедуры ваши волосы станут гуще.

ВЛАГИНАЛЬНОЕ КРОВОТЕЧЕНИЕ

В редких случаях анастрозол может вызвать вагинальное кровотечение. Если это произойдет, скорее всего, это произойдет в первые недели лечения или при переходе с другой гормональной терапии на анастрозол. Если вагинальное кровотечение продолжается более нескольких дней, сообщите об этом врачу или медсестре.

ПЕРЕМЕЩЕНИЯ НАСТРОЕНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ

Некоторые женщины испытывают изменения в настроении или трудности с концентрацией внимания, например, когда они достигают менопаузы.Поговорите со своим врачом или медсестрой, если это проблема для вас.

ПРИБЫЛЬ В МАССЕ

Вы можете набрать вес при приеме гормональной терапии. Здоровое питание и повышение физической активности могут помочь вам поддерживать здоровый вес. Ваша медсестра может дать вам дальнейшие советы по этому поводу.

МЕНЬШЕ ОБЫЧНЫХ ПОБОЧНЫХ ДЕЙСТВИЙ АНАСТРОЗОЛА

БОЛЬ, ЧИСЛО И ПОКЛОНЕНИЕ В РУКАХ И ПАЛЬЦАХ

Эти симптомы могут быть связаны с синдромом запястного канала, который вызван давлением на нерв запястья.Чаще встречается у женщин, принимающих анастрозол. Сообщите своему врачу, если у вас есть эти симптомы.

ВЫСОКОЕ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ

Сообщите своему врачу или медсестре, если у вас когда-либо были проблемы с артериальным давлением. Медсестра / медбрат будет регулярно следить за ним во время лечения.

ВЫСОКИЙ ХОЛЕСТЕРИН

Ваш врач может проверить уровень холестерина с помощью анализа крови.

ПОДРОБНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ОБ АНАСТРОЗОЛЕ

ЕСЛИ У ВАС ЕСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Большинство побочных эффектов проходят в течение нескольких месяцев, их можно контролировать или управлять.Однако для некоторых женщин они могут быть более проблематичными. В этом случае обязательно поговорите со своим онкологом или медсестрой. Обычно они могут предложить способы уменьшения побочных эффектов.

Очень важно не прекращать прием анастрозола, не сообщив об этом своему врачу, так как это может повлиять на успех лечения. Если побочные эффекты очень неприятны и не поддаются лечению, ваш онколог может посоветовать вам начать другую гормональную терапию.

ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Анастрозол может взаимодействовать с другими препаратами.Сюда входят лекарства, которые можно купить в магазине или аптеке. Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо другие лекарства. К ним относятся дополнительные методы лечения, витамины и лечебные травы.

МЕДИЦИНСКОЕ ИЛИ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ

Если вам нужно обратиться в больницу по какой-либо причине, кроме рака, всегда сообщайте врачам и медсестрам, что вы принимаете анастрозол. Объясните, что вы принимаете гормональную терапию и что никто не должен начинать или прекращать ее, в первую очередь не обратившись к врачу-онкологу.

Всегда сообщайте стоматологу, что вы принимаете анастрозол.

Хочу отменить Анастрозол, НО!

«Мой онколог прописал Анастрозол, я принимаю его с июля 2016 года. С тех пор у меня обострился артрит. Какие побочные эффекты связаны с использованием этого препарата? »

Анастрозол стал популярным для лечения и профилактики рака груди. Было обнаружено, что он более эффективен, чем бывший ведущий препарат для лечения рака груди, тамоксифен.К сожалению, дополнительные исследования его побочных эффектов показывают, что этот препарат вызывает особую озабоченность при проблемах с суставами.

Многие женщины в постменопаузе, принимающие анастрозол, известный как Аримидекс, испытывают повышенный риск возникновения боли в костях и суставах. Фактически, анастрозол относит боль в суставах и потерю костной массы к потенциальным побочным эффектам. Похоже, что примерно каждая третья женщина, принимающая препарат, испытывает этот побочный эффект.

Большое исследование под названием «Аримидекс Тамоксифен в отдельности или в комбинированном исследовании» было проведено с целью определения степени боли при артрите, связанной с приемом анастрозола.Он изучил 9366 женщин в постменопаузе, которые использовали либо анастрозол, либо тамоксифен, либо их комбинацию для лечения рака груди. Было обнаружено, что у 35,2% женщин, принимавших анастрозол, наблюдалось усиление симптомов со стороны суставов по сравнению с 30,3% женщин, принимавших тамоксифен. Похоже, что эндокринные методы лечения рака груди значительно влияют на здоровье суставов, причем анастрозол является наиболее сильнодействующим лекарством.

Хотя было доказано, что анастрозол эффективен при лечении и профилактике рака груди, всегда существует риск, когда дело доходит до использования лекарств и медицинских устройств.Если вы продолжаете испытывать обострения артрита, поговорите со своим врачом о шагах, которые вы можете предпринять, чтобы облегчить симптомы.

Для получения дополнительной информации о побочных эффектах анастрозола посетите:

---

Информация на этом сайте не предназначена и не подразумевает замену профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Все содержимое, включая текст, графику, изображения и информацию, содержащееся на этом веб-сайте или доступное через него, предназначено только для общих информационных целей.

---

Постоянная доступность внешних ресурсов находится вне контроля NWHN. Если ссылка, которую вы ищете, не работает, свяжитесь с нами по телефону [email protected] , чтобы запросить дополнительную актуальную информацию о цитировании.

женщин отказались от лекарств от рака груди раньше из-за тяжелых, болезненных побочных эффектов …

Исследование Вагнера — первое, в котором самих женщин спрашивают, почему они рано бросают лечение, и изучаются конкретные побочные эффекты, которые женщины считают невыносимыми.

Женщины в постменопаузе, которые лечатся от чувствительного к эстрогену рака груди, обычно получают пятилетний курс лечения препаратами, называемыми ингибиторами ароматазы, которые останавливают выработку эстрогена. Около двух третей случаев рака груди чувствительны к эстрогену, и эти препараты значительно снижают вероятность рецидива рака груди.

В Северо-западном исследовании приняли участие около 700 женщин, средний возраст 65 лет, которые принимали один из этих препаратов, анастрозол (торговая марка Аримидекс) или экземестан (Аромазин).Женщины заполнили подробные анкеты о своих симптомах до лечения, а затем через три, шесть, 12 и 24 месяца после начала лечения.

Всего после трех месяцев приема таблеток треть женщин сообщили о сильной боли в суставах, почти у трети были приливы, а у 24 процентов снизилось либидо. Также сообщалось о прибавке в весе, усталости и ночном потоотделении, и процентные показатели увеличивались по мере того, как женщины принимали лекарства дольше.

Когда побочные эффекты сказались, некоторые женщины начали отказываться от наркотиков.Исследование показало, что 26 процентов женщин перестали принимать наркотики в период между 25 месяцами и четырьмя годами, а 10 процентов бросили употреблять наркотики после двух или менее лет их употребления. В целом 36 процентов закончили лечение до 4,1 года.

Самым высоким риском преждевременного отказа от курения были женщины, которые недавно прошли курс химиотерапии или лучевой терапии и все еще восстанавливались после их изнурительного воздействия.

«Чем более несчастными они были до того, как начали, тем больше вероятность того, что они уйдут», — говорит Вагнер.

Новое исследование также показывает огромный разрыв между мнением врачей о побочных эффектах и ​​реальным опытом женщин.

Далее: Обсудите с врачом преимущества и риски лекарств от рака груди. >>

Почему женщины рано прекращают прием лекарств от рака груди: Новости Северо-Западного университета

ЧИКАГО — Почему так много женщин в постменопаузе, которые лечатся от чувствительного к эстрогену рака груди, прекращают прием лекарств, которые помогают предотвратить повторение болезни?

Первое исследование, в котором фактически задавали вопрос самим женщинам, а также крупнейшее и наиболее строгое научное исследование, посвященное изучению этого вопроса, сообщает, что 36 процентов женщин бросили курить раньше из-за побочных эффектов лекарств, которые более серьезны и распространены, чем ранее известный.Исследование Northwestern Medicine также выявило большой разрыв между тем, что женщины рассказывают своим врачам о побочных эффектах, и тем, что они на самом деле испытывают.

«Клиницисты постоянно недооценивают побочные эффекты, связанные с лечением», — сказала ведущий исследователь Линн Вагнер, доцент медицинских социальных наук Школы медицины Файнберга Северо-Западного университета и клинический психолог Комплексного онкологического центра Роберта Х. Лурье Северо-Западного университета. «Они дают пациентам лекарство, которое, как они надеются, поможет им, поэтому у них есть мотивация недооценивать негативные эффекты.Пациенты не хотят жаловаться и не хотят, чтобы их врач прекращал лечение. Так что никто не знал, насколько плохо это было для пациентов ».

Симптомом, который, скорее всего, заставит женщину прекратить употреблять наркотики, была боль в суставах. К другим побочным эффектам, которые женщины сообщали как компромиссные для их качества жизни, относились приливы жара, снижение либидо, увеличение веса, чувство вздутия живота, чувствительность груди, перепады настроения, раздражительность и тошнота.

Исследование Вагнера было представлено 9 декабря на 34-м ежегодном симпозиуме по раку груди в Сан-Антонио.

Препараты, ингибиторы ароматазы, останавливают выработку эстрогена у женщин в постменопаузе, у которых клетки рака груди стимулируются эстрогеном. Около двух третей случаев рака груди чувствительны к эстрогену, а ингибиторы ароматазы уменьшают рецидив рака у женщин в постменопаузе.

Согласно исследованию, женщины с самым высоким риском прекращения приема лекарств до рекомендованных пяти лет — это те, у которых все еще наблюдаются остаточные побочные эффекты от недавней химиотерапии или лучевой терапии, когда они начинают терапию ароматазой.Женщины, которые перенесли операцию по поводу рака груди, но не прошли химиотерапию или лучевую терапию, или которые не принимали многие другие лекарства, с большей вероятностью продолжали принимать лекарство с ароматазой.

«Чем более несчастными они были до того, как начали, тем больше вероятность того, что они уйдут», — сказал Вагнер. «К тому времени, как они пройдут химиотерапию или лучевую терапию, им придется еще пять лет принимать другие лекарства, которые заставят их чувствовать себя плохо. Они чувствуют, что уже потеряли достаточно времени из-за рака и достигли порога плохого самочувствия.”

«Это тревожный сигнал для врачей, который говорит, что если ваша пациентка действительно чувствует себя избитой лечением, риск ее преждевременного отказа от лечения высок», — сказал Вагнер. «Нам нужно лучше справляться с симптомами наших пациентов, чтобы улучшить их качество жизни».

Новое исследование выявляет несоответствие между сообщениями врачей о побочных эффектах и ​​реальным опытом женщин. В предыдущем исследовании врачи сообщили, что у 5 процентов их пациентов наблюдались симптомы от умеренной до тяжелой в результате приема ингибиторов ароматазы.В новом исследовании Northwestern было опрошено 686 женщин с подробным опросом об их симптомах до лечения и через три, шесть, 12 и 24 месяца после начала лечения. После трех месяцев лечения исследователи обнаружили, что от 33 до 35 процентов женщин испытывали сильную боль в суставах, от 28 до 29 процентов — приливы, 24 процента — снижение либидо, от 15 до 24 процентов — усталость, от 16 до 17 процентов — ночную потливость и 14 процентов. до 17 процентов имели тревогу. Эти цифры увеличивались по мере того, как женщины получали лечение дольше.

Более ранние исследования также просили женщин вспомнить свои симптомы после окончания лечения, что менее точно, чем сообщать о них через регулярные промежутки времени во время приема лекарств.

В результате побочных эффектов 36 процентов женщин закончили лечение в среднем до 4,1 года. Через два года бросили курить 10 процентов; остальные уволились между 25 месяцами и 4,1 годами.

«Эти данные могут помочь нам выявить женщин из группы риска для прекращения терапии, проконсультировать их о важности продолжения лечения и обеспечить лечение тревожных побочных эффектов», — отметил Вагнер.

С прибавкой в ​​весе можно справиться с помощью консультирования по питанию, в то время как перепады настроения и раздражительность можно лечить с помощью когнитивно-поведенческой терапии или методов разума и тела, сказал Вагнер. Боль в суставах можно смягчить с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов, или женщины могут быть переведены на другой гормональный препарат. Тошноту можно уменьшить с помощью лекарств.

Для этого исследования пациенты с раком груди в постменопаузе заполнили опрос из 46 вопросов, в котором оценивали качество их жизни и симптомы, связанные с раком груди и эндокринным лечением.В опрос был включен вопрос о том, насколько их беспокоят побочные эффекты лечения от нуля (не беспокоили) до четырех (сильно беспокоили). С каждым дополнительным повышением на один пункт по этому пункту риск преждевременного прекращения лечения для пациента увеличивался на 29 процентов. Пациенты были рандомизированы для ежедневного приема одного из двух гормональных препаратов (анастрозола или экземестана) в течение пяти лет.

Это многоцентровое исследование было проведено Восточной совместной онкологической группой, национальной организацией клинических исследований рака, финансируемой Национальным институтом рака.

Тяжелая таблетка, которую нужно проглотить: качественное исследование опыта женщин в адъювантной эндокринной терапии рака груди

Тема Не забывайте, что указывает на важность ежедневного приема адъювантной эндокринной терапии в соответствии с предписаниями. Эти процедуры обычно состояли из комбинации хранения таблеток в том месте, где их можно было бы увидеть, и / или приема лекарств в определенное время каждый день. Однако наличие обычного распорядка не было гарантией того, что они не забудут принять свои таблетки; пятая часть женщин по-прежнему иногда забывала.Некоторые принимали таблетки поздно, если обнаруживали, что забыли, в то время как другие оправдывали пропуск одного или двух, поскольку считали, что это мало повлияет на эффективность лекарства. В то время как некоторые женщины описывали крайности, чтобы убедиться, что они принимают лекарство в определенное время, другие были менее обеспокоены (вставка 3).

Вставка 3

Опыт применения адъювантной эндокринной терапии

Не забывайте — у меня есть распорядок дня

Принял распорядок, выгуливаю собаку, возвращаюсь, ем все, завтракаю и отдыхаю таблеток.( Участник 22, возраст 50–64, летрозол )

Я был в Нью-Йорке перед Рождеством, ну, в ноябре. Итак, я должен был … Я пытался, я терпел это … всю ночь. Потому что я хотел, чтобы он был в 24-часовом формате. Итак, это было… Кажется, было четыре часа утра… ( Участник 5, возраст 50–64, тамоксифен )

Если я работаю в дневную смену, я принимаю их в семь, если я в ночное время смена, забираю в 8 утра. Так что я держу их как можно ближе к 24-часовому периоду.( Участник 16, возраст 50–64, тамоксифен )

Я довольно часто забываю… Иногда я иду в бокс и пропустил накануне, но я плохо себя чувствую, потому что, если я это обнаруживаю, я принимаю их, а затем снова принимаю их через двенадцать часов. ( Участник 15, возрастной диапазон ≤ 49, тамоксифен )

Я как бы предположил, что если вы принимаете препарат в течение пяти лет, это не будет иметь большого значения, вы знаете, что это не так. как будто эти бедные старые клетки внезапно начнут откачивать материал, потому что вы приняли его с восьмичасовым опозданием.( Участник 23, возраст 50–64, летрозол )

Это религия

Нет, это религия, знаете ли, это … У меня есть маленькая синяя коробочка с таблетками, которые отсчитываются каждый день, и это там. ( Участник 13, возраст ≥ 65, анастрозол )

Никогда не пропустил, никогда, это у меня в голове, вы знаете, что это то, что я должен делать. ( Участник 21, возраст ≥ 65, анастрозол )

Что ж, я не забуду свой анастрозол, это точно, это как мой лучший друг.( Участник 11, возрастной диапазон ≥ 65, принимал тамоксифен, который был заменен на анастрозол )

Жизнь с побочными эффектами — я все еще жив

… если бы я был автомобильным двигателем, он просто высосал все масло вытекает из всего моего тела, поэтому мои колени и плечи болят так, как будто никогда раньше не болели. ( Участник 8, возраст 50–64, тамоксифен )

… это очень сильно повлияло на мою жизнь; Я имею в виду, что вы идете поесть, а вы сидите, и вода хлестает вас, и вы только что выпили.Иногда это действительно изнуряет. ( Участник 16, возраст 50–64, тамоксифен )

В любом случае я сразу заметил приливы, и они были ужасными с самого начала. Иногда мне было 7 или 8 часов в сутки, я просто промок и просто просыпался, не мог заснуть. ( Участник 14, возраст 50–64, тамоксифен )

Я принимал и принимал каждый день, и я весь день плакал, и я не хотел жить, хотел умереть. ( Участник 19, возраст ≤ 49, тамоксифен )

Я был просто истощен, и мне становилось все хуже и хуже, и я понял, что не смогу работать, не могу и не могу. Я не думаю, что переживу через это пять лет.( Участник 30, возраст 50–64, тамоксифен до прекращения при поддержке специалистов здравоохранения )

У меня была довольно загруженная работа… Так что я прекратил ее, так что вы знаете, я действительно могу сказать, что почти ничего не делаю и все же я все время измотан. ( Участник 18, возраст 50–64, летрозол )

Нам нужно уменьшить размер нашего дома, чтобы мы могли учесть этот факт, потому что я предпочел бы жить в меньшем доме с меньшими затратами, так что у меня есть вариант, что если я все еще недостаточно хорошо себя чувствую, мне не нужно возвращаться к работе.( Участница 26, возраст 50–64, тамоксифен )

Семнадцать женщин были уверены, что они никогда не пропускали таблетку, или у них были подробные объяснения по поводу пропуска какой-либо таблетки: Это религия (вставка 3).

Для некоторых приверженность лечению не обходилась без личных затрат. Тема «Жизнь с побочными эффектами — я все еще жив» иллюстрирует, как убеждения женщин в эффективности лекарства и их желание продолжать принимать его в соответствии с рекомендациями медицинских работников были ключевыми факторами в их неизменной приверженности.Женщин спрашивали, обсуждались ли с ними побочные эффекты этих лекарств во время их назначения, и хотя большинство из них знали о приливах и болях в суставах, никто не упомянул о каких-либо более серьезных побочных эффектах, связанных с тамоксифеном или AI. Одна женщина рассказала, что ее обследовали на рак эндометрия, и большинство женщин, которым прописали ИИ, указали, что им сделали сканирование костей. Некоторые описали, что одним из побочных эффектов ИИ может быть потеря плотности костей или «ломкость костей».Однако они не рассматривали это как серьезное соображение при переходе на ИИ или продолжении их использования. Они сказали, что он удалит, я не могу вспомнить название, это что-то, о боже, они сказали мне, что сделал Летрозол, и я не могу вспомнить, что он удаляет, но если это удалить, это может вызвать хрупкость костей … Вот почему у меня есть другие таблетки, они сказали мне, что у меня действительно хрупкие кости, и что я могу, если упаду, я знаю, сломался довольно много, поэтому они прописали Алендроник, они не сказали мне, насколько плохо хрупкие кости были, я спросил доктора, и он сказал нет, у меня нет этой информации.(Участник 22, возраст ≥65, летрозол)

Более половины сочли, что испытываемые ими побочные эффекты не вызывают проблем, или не связывали свои симптомы непосредственно с адъювантной эндокринной терапией. Безболезненно, побочных эффектов нет. Это было очень просто. Считаю, что мне действительно повезло. Но если это сработает, то я легко отделался. (Участник 13, возраст ≥65, анастрозол) Что ж, я чувствовал себя более эмоциональным, я полагаю, я чувствовал себя более похожим на PMT… Я чувствую, что начинаю немного паниковать, но это, может быть, просто старость, я не знаю.Потому что нельзя винить во всем то, что берешь. (Участник 1, возраст ≥65 лет, анастрозол, который был заменен через 3 месяца на тамоксифен после сканирования костей)

Однако список побочных эффектов, связанных с адъювантной эндокринной терапией, был обширным, и более трети описали огромное влияние они оказали на их повседневную жизнь (вставка 3). Некоторые дали графические описания крайних симптомов менопаузы (приливы и ночная потливость, боли в суставах, сухость влагалища, потеря либидо, увеличение веса, выпадение волос, бессонница), а также суицидальные чувства, усталость, аллергические реакции и сильную тошноту.Побочные эффекты одной женщины привели к тому, что ей пришлось провести исследования, чтобы исключить рак эндометрия.

Если медицинские работники не посоветовали остановиться, те женщины, которые рассказали, что их лечение оказало негативное влияние на их повседневную жизнь, были готовы терпеть это, чтобы снизить угрозу рецидива и смерти. Я все еще жив, но есть огромные последствия, с которыми я живу каждый день, и эффект подделки… делает это действительно трудным, и, знаете, если бы вы спросили меня, я бы все еще оставался… возвращаясь, я бы все еще продолжал принимать тамоксифен? Абсолютно потому, что я бы не рисковал рецидивом рака … (Участница 26, возраст 50–64, тамоксифен)

Влияние анастрозола на когнитивные функции у женщин в постменопаузе: рандомизированное двойное слепое исследование химиопрофилактики (IBIS II)

Резюме

Предпосылки

Легкие когнитивные нарушения были зарегистрированы в поперечных исследованиях женщин с раком груди, получающих эндокринное лечение. Необходимы более полные исследования, поскольку ингибиторы ароматазы все чаще используются как в химиопрофилактике, так и в адъювантных целях.Мы сообщаем о результатах когнитивного подпротокола Международного исследования груди (IBIS II), двойного слепого плацебо-контролируемого исследования анастрозола у женщин в постменопаузе с высоким риском развития рака груди. Мы стремились изучить и сравнить влияние анастрозола и плацебо на память и внимание у этих женщин.

Методы

В период с 3 января 2003 г. по 21 декабря 2005 г. участники были набраны в когнитивный подпротокол из пяти британских центров. Когнитивные оценки проводились перед рандомизацией, через 6 и 24 месяца.227 из 249 обследованных женщин выполнили исчерпывающий набор стандартизированных когнитивных задач на исходном уровне и были рандомизированы для приема анастрозола (1 мг / день в течение 5 лет) или плацебо. Также измерялись психологическая заболеваемость, эндокринные симптомы и жалобы на когнитивные функции, о которых сообщали пациенты. Основными результатами были оценки когнитивных задач на исходном уровне, через 6 месяцев и 24 месяца. Анализы проводились по намерению лечить. Это исследование зарегистрировано как Международное стандартное рандомизированное контролируемое исследование, номер ISRCTN31488319.

Результаты

111 женщинам был назначен анастрозол, а 116 женщинам — плацебо. Через 6 месяцев десять женщин в каждой группе были исключены из анализа, оставив в общей сложности 207 из 227 (91%) женщин, доступных для дальнейшей оценки. Через 24 месяца 24 женщины были исключены из группы анастрозола и 32 — из группы плацебо, в результате чего из 227 (67%) женщин осталась 151 женщина. Мы не отметили каких-либо существенных различий между группами ни по одному из когнитивных заданий. К 6 месяцам 13 женщин в обеих группах сообщили об изменениях в своей памяти, и к 24-месячной оценке это число снизилось до пяти женщин в группе плацебо и трех женщин в группе анастрозола.Значительно больше женщин в группе анастрозола жаловались на приливы через 24 месяца (23 из 76 [30%] против , 11 из 73 [15%], p = 0,032, без поправки на множественное сравнение), но это было Единственная разница в зарегистрированных эндокринных симптомах.