Разное

Габа рецепторы: Агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) при остром инсульте

alexxlab -- 24.07.202105.05.2021

Комментариев к записи Габа рецепторы: Агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) при остром инсульте нет

Содержание

ГАМК (GABA) Рецепторы

Карта белка рецептора ГАМК

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, GABA) является главным тормозным нейротрансмиттером ЦНС , рецепторы которого широко распространены в структурах головного мозга, практически во всех нейрональных группах [ Fagg G.E., Foster A.С. 1983 ]. Представляя естественный механизм защиты, ГАМК ограничивает возбуждающий стимул как пресинаптически — через ГАМК(B)-рецепторы , функционально связанные с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами пресинаптических мембран, так и постсинаптически через ГАМК(A)-рецепторы (ГАМК-барбитурат-бензодиазепинрецепторный комплекс), функционально связанные с потенциал-зависимыми хлорными каналами [ Раевский К.С., Георгиев В.П. 1986 , Раевский К.С., Романова Г.А. 1997 , Сергеев П.В., Шимановский Н.Д. 1987 , Сергеев П.В., Шимановский Н.Д. 1999 , Erecinska M., Nelson D. 1984 ].

Радиоиммунологические исследования подтвердило особенно широкую распространенность в структурах мозга ГАМК(A)-рецепторов [ Ferrarese C., Appollonio F. 1989 ]. Наибольшая их плотность определяется в височной и лобной коре , гиппокампе , миндалевидных и гипоталамических ядрах , черной субстанции , сером веществе вокруг водопровода , ядрах мозжечка . Несколько в меньшей степени рецепторы представлены в хвостатом ядре , скорлупе , таламусе , затылочной коре , эпифизе .

В ЦНС обнаружены три класса рецепторов ГАМК. Два из них, ГАМК(A)-рецепторы и ГАМК(C)-рецепторы , являются ионотропными рецепторами , а ГАМК(B)-рецепторы — метаботропными . Идентифицированы четыре типа субъединиц ГАМКа-рецепторов ( глава 3 ): альфа, бета, гамма и дельта. Субъединицы альфа и бета, каждая по отдельности или в комбинации, могут образовывать каналы в экспериментальных условиях. Каждый тип субъединиц объединяет множество различающихся между собой изоформ, поэтому разные комбинации субъединиц образуют рецепторы с разными свойствами. Распределение мРНК, кодирующей разные изоформы субъединиц рецепторов ГАМК , различается в разных отделах мозга, что предполагает наличие специфичности распределения подтипов рецепторов ГАМК в мозге. Как видно на рис. 14.3 , высокий уровень экспрессии подтипов субъединиц альфа1 и альфа6, но не альфа3, наблюдается в мозжечке . Определенная комбинация субъединиц ГАМК-рецептора, включающая альфа1-, бета2-, гамма2-субъединицы, более широко распространена в нервной системе, чем другие варианты. Установлено, что различный субъединичный состав рецепторов ГАМК вносит определенный вклад в фармакологическую гетерогенность нативных рецепторов.

ГАМК(А)-рецептор имеет два участка связывания — для гамма-аминомасляной кислоты и для бензодиазепинов . ГАМК активирует хлорные каналы (которые отличны от хлорных каналов, активируемых глицином, тем, что не блокируются стрихнином ), а бензодиазепины усиливают этот эффект. Структура этого рецептора окончательно не установлена, однако известно, что рецептор состоит из шести альфа-, трех гамма- и одной дельта-субъединицы; участок связывания бензодиазепинов расположен на альфа-субъединице. ГАМК(В)-рецептор не регулируется бензодиазепинами. При участии G-белков этот рецептор может сопрягаться с аденилатциклазой (в зависимости от типа ткани — может активизировать или ингибировать этот фермент), а также стимулировать К-каналы и ингибировать Сa-каналы .

Активация постсинаптических ГАМК(A)-рецепторов приводит к гиперполяризации клеточных мембран и торможению возбуждающего импульса, вызванного деполяризацией [ Curtis D.R., Hosli L. 1968 , Kelly J.S., Krnjevic K. 1969 ]. Все три субъединицы ГАМК(A)-рецептора (альфа, бета и гамма) связывают ГАМК, хотя наиболее высокая афинность связывания отмечается с альфа-субъединицей ( рис. 14.1 ). Барбитураты взаимодействуют с альфа- и бета-субъединицами; бензодиазепины только с гамма-субъединицей [ Barnard E.A., Darlison M.G. 1987 ]. Показано, что афинность связывания каждого из лигандов повышается, если параллельно с рецептором взаимодействуют другие лиганды.

В начале 1980-х годов в ЦНС были обнаружены медленные ответы нейронов на аппликацию ГАМК, нечувствительные действию бикукуллина . Такие медленные ответы вызывал баклофен , который не оказывает влияния на ГАМКа-рецепторы . Этот эффект связан с активацией метаботропных ГАМКв-рецепторов . Позднее был клонирован ген ГАМКв рецепторов . Он кодирует G-белок-сопряженный рецептор , имеющий семь трансмембранных доменов и сходный с метаботропным глутаматным рецептором ( глава 10 ). Постсинаптические ГАМКв-рецепторы активируют калиевые каналы внутреннего выпрямления ( GIRK или KirЗ.О ), тогда как пресинаптические ГАМКв-рецепторы подавляют активность потенциал-зависимых кальциевых каналов .

В биполярных клетках сетчатки наблюдаются быстрые ГАМК-зависимые изменения тока хлора , подобные тем, что имеют место при активации ГАМКа-рецепторов, но не чувствительные к бикукуллину (или баклофену ). Рецепторы, осуществляющие этот процесс, были названы ГАМКс-рецепторами . Эти рецепторы фармакологически, генетически и функционально отличаются от ГАМКа-рецепторов. ГАМКс-рецепторы особо чувствительны к аналогу ГАМК — цис-4-аминокротоновой кислоте . Два родственных гена ( rho1 и rho2 ) кодируют ГАМКс-подобный рецептор, экспрессирующийся в ооцитах Хепоpus , а субъединица rho2 была обнаружена в мозге повсеместно. Объединяясь вместе, субъединицы ГАМКа- и ГАМКс-рецепторов могут образовывать совершенно иной, функционально отличный класс рецепторов.

ГАМК рецепторы ионотропные

ГАМК(B) рецепторы метаботропные

Ссылки:

Все ссылки

Антитела к рецепторам и синаптическим белкам нейронов (NMDA-, LGI1-, CASPR2-, AMPA1-, AMPA2-, GABAB1-), ликвор (Antibodies against neuronal receptors and synaptic proteins: NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPA1R, AMPA2R, GABAb1R, CSF)

Метод определения Иммунофлуоресценция с использованием клеточных линий.

Исследуемый материал Цереброспинальная жидкость (ликвор)

Доступен выезд на дом

Тест используют в диагностике аутоиммунных энцефалитов и иммунообусловленной эпилепсии.

NMDA-рецептор (N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR) – тип ионотропных глутаматных рецепторов.

LGI1 (leucine-rich glioma-inactivated protein 1) – компонент комплекса потенциал-зависимого калиевого канала.

CASPR2 (contactin-associated protein-like 2) – компонент комплекса потенциал-зависимого калиевого канала.

AMPA1, AMPA2-рецепторы (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor, AMPAR) – тип ионотропных глутаматных рецепторов.

GABA1-рецептор (gamma-aminobutyric acid receptor, GABAb1R) – тип рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Аутоиммунные энцефалиты представляют собой группу неврологических заболеваний, характеризующихся поражениями головного мозга вследствие аутоиммунной реакции против внутриклеточных антигенов и рецепторного аппарата нейронов. Такие энцефалиты чаще всего сопровождаются судорожным синдромом, симптомами поражения лимбической системы, различными гиперкинезами и очаговой симптоматикой. Антитела обычно появляются на фоне онкологического процесса и имеют паранеопластическую природу. Наиболее частыми формами являются NMDA-, CASPR-, LG1-, AMPA1-, AMPA2- и GABAB1-рецепторные энцефалиты. Выявления специфических аутоантител к отдельным антигенам рецепторов нейронов позволяет объективизировать диагноз. У значительного числа пациентов психиатрические нарушения появляются первыми и являются ведущими в клинической картине заболевания. В связи с этим госпитализированные больные сначала проходят лечение у психиатров, зачастую имея диагноз «шизофрения». Постановка верного диагноза с проведением иммуносупрессивной терапии может излечить и вернуть к нормальной жизни часть таких пациентов.

Антитела к NMDA глутаматным рецепторам обладают прямым патогенным действием и вызывают симптоматику острого психоза, судороги, экстрапирамидные расстройства и поведенческие нарушения. У взрослых NMDA-энцефалит чаще ассоциирован с тератомой яичника у молодых женщин, реже – с другими новообразованиями, у детей этиологическую причину часто установить не удается.

AMPA-рецепторы представляют тип рецепторов глутамата, которые обеспечивают быструю синаптическую передачу в центральной нервной системе. При энцефалитах, связанных с аутоантителами к AMPAR1 и AMPAR2, отмечаются потеря памяти, дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, нистагм и эпилептические припадки. Опухоли выявляют примерно у 70% пациентов с AMPAR-энцефалитами (преимущественно рак легких, груди, тимома).

Энцефалиты, ассоциированные с аутоантителами к GABAR (рецептору ГАМК), проявляются эпилептическими припадками, спутанностью сознания и потерей памяти. В 50% случаев энцефалит имеет паранеопластическую природу (GABA-B рецепторные энцефалиты чаще ассоциированы с раком легких, GABA-A – с тимомой). Нередко отмечаются сопутствующие антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD) в ликворе.

Аутоиммунный энцефалит, ассоциированный с антителами к LGI1, клинически представлен лимбическим энцефалитом с парциальными эпилептическими приступами, психопатологическим синдромом, гипонатриемией. Связь с опухолями выявляют менее, чем у 10% пациентов (тимома, рак легких).

Антитела к CASPR2 отмечаются при приобретенной нейромиотонии (синдром Исаакса), синдроме Морвана и лимбическом энцефалите.

Исследование аутоантител к рецепторам и синаптическим белкам NMDA, CASPR, LG1, AMPA1, AMPA2, GABA-B1 типов в ликворе значительно увеличивает чувствительность тестирования сравнительно с исследованием сыворотки и рекомендуется для проведения у всех пациентов с подозрительной симптоматикой.

Литература

Белоусова Е.Д. с соавт. Иммуннообусловленные эпилепсии у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;5:26-32.
Давыдовская М.В. с соавт. Аутоиммунные энцефалиты. Журнал неврологии и психиатрии. 2015;4:95-101.
Фоминых В.В. с соавт. Аутоиммунные энцефалиты: болезнь XXI века на перекрестке неврологии и психиатрии. Нейрохимия. 2018;36(6):308-322.
Bien C.G., Holtkamp M. Autoimmune Epilepsy: Encephalitis With Autoantibodies for Epileptologists. Epilepsy currents. 2017;17(3):134-141.
Graus F. et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. The Lancet Neurology. 2016;15(4):391-404.
Irani S.R. et al. Antibodies to potassium channel-complex proteins leucine- rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain. 2010;133:2734-2748.
Lancaster E. The Diagnosis and Treatment of Autoimmune Encephalitis. Journal of clinical neurology. 2016;12(1):1-13.

Возможность использования аминофенилмасляной кислоты в практике детского невролога | Зыков В.П., Комарова И.Б.

История Аминофенилмасляная кислота (Анвифен и др.) представляет собой фенильное производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Препарат имеет давнюю историю и зарекомендовал себя как эффективный ноотроп с противотревожным эффектом [12, 18–21]. Анвифен оказывает влияние на GABA, допаминергические и бензодиазепиновые рецепторы, однако, оказывая седативное действие, аминофенилмасляная кислота в отличие от диазепама активизирует когнитивную и эмоциональную активность, повышает обучаемость, улучшает память, обладает антигипоксическим действием [5, 7, 12, 14, 15, 23, 24]. Указанные свойства позволили рекомендовать ее в 70-е годы прошлого века для снятия стресса у космонавтов. Примерно с этого же времени началось внедрение препарата в клиническую психиатрическую и неврологическую практику.

Аминофенилмасляная кислота (Анвифен и др.) представляет собой фенильное производное гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Препарат имеет давнюю историю и зарекомендовал себя как эффективный ноотроп с противотревожным эффектом [12, 18–21]. Анвифен оказывает влияние на GABA, допаминергические и бензодиазепиновые рецепторы, однако, оказывая седативное действие, аминофенилмасляная кислота в отличие от диазепама активизирует когнитивную и эмоциональную активность, повышает обучаемость, улучшает память, обладает антигипоксическим действием [5, 7, 12, 14, 15, 23, 24]. Указанные свойства позволили рекомендовать ее в 70-е годы прошлого века для снятия стресса у космонавтов. Примерно с этого же времени началось внедрение препарата в клиническую психиатрическую и неврологическую практику.
Фармакология
По химической структуре аминофенилмасляная кислота может рассматриваться как фенильное производное ГАМК (рис. 1).
ГАМК-миметическое действие аминофенилмасляной кислоты обусловлено влиянием на ГАМК-рецепторы в ЦНС и облегчением ГАМК-ергической передачи импульсов [3]. Аминофенилмасляная кислота и ГАМК обладают одинаковым действием на ионные каналы, что было доказано в исследовании на изолированных нейронах беспозвоночных [2]. Кроме того, препарат оказывает сходное с бензодиазепинами нейрохимическое действие на подкорковые ядра [16, 17]. Показано, что введение аминофенилмасляной кислоты до воздействия стрессового фактора повышает чувствительность бензодиазепиновых рецепторов [16, 17]. Также аминофенилмасляная кислота влияет на допаминовый обмен. Предварительное введение галоперидола (антагониста допаминовых рецепторов) или α-метил-p-тирозина (ингибитора тирозингидроксилазы) значительно снижает действие аминофенилмасляной кислоты [1]. Помимо химического сходства с ГАМК аминофенилмасляная кислота обладает структурной «похожестью» на фенилэтиламин (рис. 2).
Доказано, что фенилэтиламин является стандартным анксиогенным веществом [8–10, 11]. Назначение аминофенилмасляной кислоты до введения фенилэтиламина предотвращает эффекты последнего [10]. Предполагается, что анксиолитические свойства аминофенилмасляной кислоты обусловлены именно антагонизмом с фенилэтиламином [12]. В проведенном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании у пациентов с невротическими и психотическими расстройствами было показано, что назначение препарата в дозе 0,25–0,5 г 3 раза/сут. приводит к активизации интеллектуальных функций, увеличению физической выносливости, мотивационной активности, уменьшает симптомы астении и раздражительности [14].
Использование в клинической практике
Аминофенилмасляная кислота широко используется в России в качестве лекарственного вещества при различных неврологических и психиатрических расстройствах. Известно, что биодоступность препарата выше у детей и в пожилом возрасте [12], что обосновывает использование его именно в этих возрастных категориях больных.
Основная группа заболеваний, при которых рекомендовано назначение аминофенилмасляной кислоты – невротические расстройства. Также, с учетом влияния препарата на допаминовый обмен, его активно используют для усиления действия антипаркинсонических препаратов [1, 22].
В детском возрасте аминофенилмасляная кислота используется преимущественно для коррекции негрубых тикозных расстройств и заикания [3, 4]. Учитывая влияние ее на вестибулярный аппарат целесообразно рекомендовать ее для профилактики укачивания в транспорте [13]. До последнего времени препарат был представлен исключительно в дозе 0,25 г, что у детей дошкольного возраста вызывало необходимость деления таблеток и доставляло большие неудобства. Кроме того, существовала вероятность негативного раздражающего действия на желудочно-кишечный тракт. В последние годы появился новый препарат – Анвифен, преимуществами которого являются капсулированная форма и наличие детской дозировки (50 мг). Это сделало возможным использования лекарства у детей с трехлетнего возраста.
Таким образом, аминофенилмасляная кислота, особенно в виде препарата Анвифен, представляется достаточно перспективным лекарственным веществом для использования в детской неврологии. Хороший анксиолитический эффект в сочетании с активизацией умственной деятельности позволяет назначать Анвифен как монотерапию при функциональных невротических расстройствах, так и в сочетании с другими лекарствами при органической патологии ЦНС для коррекции коморбидных тревожных и депрессивных расстройств у детей. Учитывая потенциальную полезность аминофенилмасляной кислоты целесообразно более широкое ее внедрение в клиническую практику.

Литература
1. Гольдблат Ю.В., Лапин И.П. Усиление фенибутом лечебного действия антипаркинсонических средств // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1986. № 8. С. 1146–1148.
2. Завадская Л.Н. Влияние GABA и ее производных на ионные каналы мембран выделенных нейронов Planorbarius corneus. Изв. Ан КазССР. Серия биол., 1984, 6. С. 13–19.
3. Зыков В.П., Комарова И.Б., Назарова Е.К. и др. Состояние вегетативной сердечно-сосудистой регуляции у больных тиками и синдромом Туретта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. № 11. С. 10–14
4. Зыков В.П., Айвазян С.О., Ширяев Ю.С. Дифференциальная диагностика гиперкинезов с эпилептическими приступами у детей // РМЖ. Педиатрия. 2012. № 2. С. 41–45.
5. Ковалев Г.В. Препараты ГАМК и ее аналогов в эксперименте и клинике // Фармакология и клиника гамма-аминомасляной кислоты и ее аналогов: Труды ВГМИ. Волгоград, 1979. Т. 31. Вып. 3. С. 11–25.
6. Ковалев Г.И., Прихожан А.В., Раевский К.С. Пресинаптический компонент в механизме действия фенибута // Бюл. экспер. биол. и мед. 1982. № 94. С. 59–61.
7. Лапин И.П., Хаунина Р.А. Фармакология и клиническое применение гамма-аминомасляной кислоты и ее производных // Роль гамма-аминомасляной кислоты в деятельности нервной системы. Л., 1964. С. 101–105.
8. Лапин И.П. Фенибут и баклофен как антагонисты фенилетиламина. Труды Государственного Университета Тарту «Механизмы действия и клиника производных ГАМК», 1984, С. 36–44.
9. Lapin I.P. Beta-phenylethylamine (PEA): An endogenous anxiogen? Three series of experimental data // Biol. Psychiatry. 1990. Vol. 28. P. 997–1003.
10. Lapin I.P. Anxiogenic effect of phenylethylamine and amphetamine in the elevated plus-maze in mice and its attenuation by ethanol // Pharmacol. Bioch. Behav. 1992. Vol. 44. P. 241–243.
11. Лапин И.П. Фармакологические различия между кинурениновыми и коразоловыми судорогами (участие гамка-рецепторов и дофамина) // Эксперим. и клин. фармакол. 1998. № 2. С. 20–22.
12. Lapin I.P. Phenibut (â-Phenyl-GABA):A Tranquilizer and Nootropic Drug // CNS Drug Reviews. 2001. Vol. 7, № 4. P. 471–481.
13. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 14-е изд. Т. 1. М.: Новая волна, 2000.
14. Мехилане Л.С., Ряго Л.К., Алликметс Л. Х. Фармакология и клиника фенибута. Тарту, 1990.
15. Новиков В.Е., Наперстников В.В. Влияние фенибута на ультраструктуру митохондрий мозга после травмативеского отека мозга // Эксперим. клин. фармакол. 1994. С. 13–70.
16. Талалаенко А.Н., Панфилов М.Ю., Воздиган С.А. и др. Нейрохимический профиль прилежащего ядра перегородки в анксиолитическом действии транквилизаторов на различных моделях тревоги // Эксперим. и клин. фармакол. 1997. Т. 60, № 4. С. 7–9.
17. Талалаенко А.Н., Гордиенко Д.В., Маркова О.П. Нейрохимический профиль хвостатого ядра в анксиолитическом действии бензодиазепиновых и небензодиазепиновых транквилизаторов на различных моделях тревоги // Эксперим. и клин. фармакол. 2000. № 1. С. 14–18.
18. Хаунина Р.А. Транквилизирующие эффекты бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты (Фенигамы) // Бюл. экспер. биол. и мед. 1964. С. 54.
19. Хаунина Р.А. Влияние бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты на центральные эффекты фармакологических средств // Фармакол. и токсикол. 1964. Т. 27. С. 399.
20. Хаунина Р.А. Зависимость между структурой и действием среди фенильных производных гамма-аминомасляной кислоты // Фармакология и токсикология. 1968. № 2. С. 202–205.
21. Хаунина Р. А. Фармакологическая активность оптических изомеров бета-фенил-гамма-аминомасляной кислоты // Бюл. экспер. биол. и мед. 1971. № 11. С. 49–51.
22. Хаунина Р. А., Лапин И. П. Применение фенибута в психоневрологии и его место среди других психотропных средств // Журн. невропа-тол. и психиатр. 1989. Т. 89. № 4. С. 142–151.
23. Buu N.T., VanGelder N.M., Biological actions in vivo and in vitro of two ã-aminobutyric acid (GABA) analogs: â-chloro GABA and â-phenyl GABA // Br. J. Pharmacol. 1974. Vol. 52. P. 401–406.
24. Davies J., Watkins J.C. The action of â-phenyl-GABA derivatives on neurons of cat cerebebral cortex // Brain. Res. 1974. Vol. 70. P. 501–505.

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Наркозависимость возникает из-за поломки нейронов-«контролеров»

Утида и его коллеги смогли обойти это препятствие при помощи популяции лабораторных мышей, геном которых был модифицирован таким образом, что их допаминовые нейроны активизировались при облучении синим лазером. Биологи последовательно облучали нервные клетки в мозге животного и отмечали, какие нейроны реагируют на синий свет. Через некоторое время ученые набрали достаточное количество нервов двух видов, подключили к ним электроды и приступили к следующей фазе эксперимента.

На этом этапе биологи обучили своих подопечных различать «приятные» и «неприятные» запахи — первые обозначали получение новой порции сладкой воды, а вторые — наказание в виде удара сжатым воздухом по морде грызуна. Когда мыши полностью освоили эти условные сигналы, исследователи приступили к замерам активности нервных клеток.

Как и ожидалось, допаминовые нейроны включались при появлении запаха в клетке, до того, как мыши получали награду или наказание. Их электрический сигнал кодирует ожидаемое удовольствие — то, насколько приятной должна оказаться награда по мнению грызуна. С другой стороны, нервные клетки с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты включались только тогда, когда животное выпивало сироп или выдерживало удар воздуха.

По словам биологов, эти клетки исполняют функцию «контролера» — они передают сведения о «реальном» удовольствии в допаминовые нейроны, где он сравнивается с тем, что животное ожидало получить при получении сигнала в виде того или иного запаха. Такой обмен сигналами позволяет мозгу гибко обучаться и запоминать, какие природные явления или виды еды полезны или опасны для здоровья.

Это открытие позволяет объяснить то, как формируется психологическая зависимость от наркотиков, табака и алкоголя. Нейрофизиологам хорошо известно, что наркотические препараты — в частности, опиоды и каннабиноиды — блокируют работу GABA-нейронов. Благодаря этому положительный сигнал допаминовых нервных клеток ничем не подавляется, что и является причиной появления нарастающей потребности принимать все большие дозы наркотика.

«Мы выработали новое представление о том, как формируется зависимость от чего-либо в самых общих чертах. Я верю, что наша теория позволит выработать новые способы излечения от пагубного пристрастия к наркотикам или алкоголю», — заключает Утида.

Анализ роли ГАМКергических механизмов в регуляции респираторной активности парафациальных структур ствола мозга у крыс | Ведясова

1. Ведясова О.А., Ковалева Т.Е. Роль ГАМКА-рецепторов парафациальной респираторной группы в регуляции дыхания у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018;165(6):664–668.

2. Калуев А.В. Как организован хлорный ионофор ГАМКА -рецептора? Нейронауки. Теоретические и клинические аспекты. 2006;3:31–42.

3. Тараканов И.А., Сафонов В.А. ГАМКергическая система и ее значение для регуляции дыхания. Физиология человека. 1998;24(5):116–128.

4. Abbott S.B., Stornetta R.L., Coates M.B., Guyenet P.G. Phox2b-expressing neurons of the parafacial region regulate breathing rate, inspiration, and expiration in conscious rats. J. Neurosci. 2011;31(45):16410–16422.

5. Bongianni F., Mutolo D., Cinelli E., Pantaleo T. Respiratory responses induced by blockades of GABA and glycine receptors within the Bötzinger complex and the pre-Bötzinger complex of the rabbit. Brain Res. 2010;1344:134–147.

6. Cream С., Li А., Nattie Е. The retrotrapezoid nucleus (RTN): local cytoarchitecture and afferent connections. Respir. Physiol. Neurobiol. 2002;130:121–137.

7. Fortuna M.G., West G.H., Stornetta R.L., Guyenet P.G. Bötzinger expiratory-augmenting neurons and the parafacial respiratory group. J. Neurosci. 2008;28(10):2506–2515.

8. Guyenet P., Bayliss D., Stornetta R., Ludwig M.G., Kumar N.N., Shi Y., et al. Proton detection and breathing regulation by the retrotrapezoid nucleus. J. Physiol. 2016;594(6):1529–1551.

Способы увеличения ГАМК (GABA): природные и синтетические

Прочитано: 7 670

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозящим нейротрансмиттером в мозге, что означает, что он предотвращает чрезмерное возбуждение и чрезмерную стимуляцию наших нейронов. Добавка ГАМК может помочь при стрессе, беспокойстве, расслаблении, мышечном напряжении, бессоннице и эпилепсии.

Многие травы могут увеличить ГАМК, и почти все они относительно безопасны. Кроме того, вы можете найти добавки ГАМК, которые являются (или содержат) синтетические агонисты ГАМК, которые могут вызвать зависимость. Эти добавки приобретаются многими неосведомленными потребителями.

Эта статья предоставляет объективную информацию о популярных добавках, которые могут увеличить ГАМК.

Что такое ГАМК?

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является нейромедиатором, выделяемым нейронами в мозге. Она играет незаменимую роль в мозге и нервной системе. Нейроны, продуцирующие ГАМК, называются ГАМКергическими нейронами и распределяются по всему мозгу [ 1 ].

ГАМК является нашим основным ингибирующим нейромедиатором, предотвращающим чрезмерную стимуляцию нейронов.

Аномальное снижение ГАМК может привести к психическим заболеваниям и таким симптомам, как беспокойство, депрессия, бессонница, судороги и эпилепсия [ 2 , 3 ].

Механизм работы

Когда молекула связывается с рецептором, она стимулирует его активность. Молекула, которая связывается с рецептором, является агонистом. Агонист — химическое соединение (лиганд), которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику.

Когда агонист ГАМК (может быть лекарственным средством или любым другим веществом, продуцируемым внутри или вне организма) взаимодействует с рецептором, человек будет ощущать эффекты стимулированной активности ГАМК, которые обычно приводят к расслаблению и уменьшению тревоги [ 4 ].

Однако вам не нужно употреблять агонисты ГАМК, чтобы стимулировать активность ГАМК в мозге. Некоторые лекарственные препараты, травы и добавки усиливают действие ГАМК за счет увеличения частоты и продолжительности активации ГАМК-канала вместо связывания ГАМК-рецепторов непосредственно, как у традиционного агониста [ 5 ].

Эти вещества известны как положительные аллостерические модуляторы ГАМК [ 6 ].

Нам придется немного погрузиться в эти фармакологические термины, потому что между агонистами и положительными аллостерическими модуляторами есть внутренняя разница. Положительные аллостерические модуляторы обладают значительно меньшим потенциалом для злоупотребления [ 7 ].

Барбитураты и бензодиазепины являются исключениями. Это два распространенных положительных модулятора ГАМК, которые могут вызывать зависимость после длительного использования.

Это два класса сильнодействующих транквилизаторов, и их последовательное использование приводит к снижению постсинаптической активности ГАМК (нейрон не работает должным образом, как раньше, или подавлен) [ 8 ].

В то время как некоторые положительные модуляторы ГАМК (барбитураты и бензодиазепины) вызывают зависимость, травяные добавки, которые положительно модулируют ГАМК, такие как кава, одна из самых психоактивных трав, не соответствуют критериям злоупотребления или зависимости [ 9 ].

ГАМК имеет два основных рецептора, ГАМК_А и ГАМК_B [ 10 ]. Хотя существует больше ГАМК-рецепторов, мы обсудим только эти два основных семейства.

Активация ГАМК_А приводит к седации, расслаблению, снижению тревожности и кратковременному ухудшению памяти [ 11 ].

Примерами веществ, которые являются агонистами или положительно модулируют ГАМК_А,являются алкоголь, бензодиазепины и кава [ 12 , 13 ].

Агонисты и положительные аллостерические модуляторы ГАМК_В играют важную роль в ослаблении стресса, общей и социальной тревожности, депрессии и мышечного напряжения [ 14 ].

Активация ГАМК_В вызывает меньшие седативные, снотворные эффекты и нарушения памяти, чем ГАМК_А, если не принимать большие дозы [ 15 , 16 ].

Примеры препаратов, которые действуют на ГАМК_В, включают баклофен и фенибут, которые способствуют мышечному расслаблению и снимают беспокойство. В отличие от баклофена у фенибута отсутствует атом хлора в пара-положении фенильной группы. Фенибут является ноотропом. [ 17 , 18 ].

Почему нужно увеличивать ГАМК?

Уровень активности ГАМК коррелирует с чувством расслабленности и спокойствия [ 19 ].

В современном обществе мы часто не распознаем многочисленные источники стресса. Шум в городской местности или длительные смены являются факторами, которые усиливают стресс и снижают защитные силы организма [ 20 , 21 ].

Исследование 36 добровольцев, опубликованное в престижном журнале, показало, что длительный стресс и жизнь в городских условиях повышают восприимчивость к психическим заболеваниям и повышают активность миндалины, область мозга, участвующую в стрессе, панике и реакции на угрозу [ 22 ].

Стресс вызывает нарушения когнитивных функций, суждений и принятия решений, снижает внимание и вызывает потерю памяти [ 23 , 24 , 25 ].

Наличие функциональной системы ГАМК наряду с другими генетическими особенностями повышает способность справляться со стрессом, тревогой и связанными с ней психическими заболеваниями.

Помимо факторов, которые могут вызвать стресс и психические заболевания, многие из нас более уязвимы к стрессу, беспокойству и проблемам психического здоровья из-за генетических факторов [ 26 ]. Эти вариации могут повысить уязвимость к тревоге, депрессии, бессоннице, биполярности, шизофрении и спастичности [ 27 ].

К счастью, мы можем уменьшить стресс и уязвимость к психическим заболеваниям, вызванным стрессом, добавив ГАМК, которая способствует спокойствию и расслаблению, снижая риск психических заболеваний [ 28 ].

Кроме того, активная система ГАМК полезна для развития нейронов за счет увеличения нейротрофического фактора мозга (BDNF) [ 29 ].

Нейротрофического фактор мозга – это белок, который способствует росту и выживанию нейронов в мозге [ 30 ].

Поддержание нормального уровня нейротрофического фактора мозга имеет жизненно важное значение для общего развития и функционирования мозга, поскольку низкие уровни нейротрофического фактора мозга коррелируют с психическими заболеваниями и низкой пластичностью мозга [ 31 , 32 ].

Между тем, более высокий уровень BDNF полезен для обучения, памяти, когнитивных функций и общего здоровья мозга. Устойчивые уровни BDNF могут даже предотвратить или уменьшить снижение когнитивных функций, связанное со старением [ 33 , 34 ].

Добавки, которые повышают активность ГАМК

Список трав

1. Кава (Kavain)

Кава ( Piper methysticum ) – это растение, традиционно используемое жителями южнотихоокеанских островов в качестве напитка и лекарственного средства [ 35 ].

Эффект кавы на ГАМК сложный, потому что растение содержит 6 психоактивных веществ. Одним из основных психоактивных соединений кавы является каваин, который стимулирует ГАМК_A -рецепторы в качестве положительного аллостерического модулятора [ 36 , 37 ].

Кава обычно готовится в виде напитка с порошком, который получают из корня. Рекомендуемый метод питья кавы – это использование кавы премиум-класса, приготовленной по традиционному водно-экстрактному методу [ 38 ].

В исследованиях на людях (141, 20 и 101 доброволец) кава улучшила симптомы тревоги, бессонницы, депрессии, качества сна, обучения, напряжения и беспокойства [ 39 , 40 , 41 ].

Анти-тревожные эффекты кавы являются мощными и сопоставимыми с бензодиазепинами в исследованиях на животных [ 42 ].

В обзоре исследований (мета-анализе), проведенных на людях по распространенным травяным средствам, кава показала лучшие результаты по сравнению с другими травяными добавками в снижении тревоги [ 43 ].

Кава имеет сложное взаимодействие со многими ферментами цитохрома, которые могут повлиять на печень. Кава взаимодействует с CYP450 и многими другими ферментами цитохрома (CYP). Кава обладает высокой способностью вызывать лекарственные взаимодействия посредством ингибирования ферментов Р450, ответственных за большую часть метаболизма фармацевтических агентов [ 44 ]. Взаимодействия кава с другими лекарственными средствами не были изучены подробно и могут привести к неблагоприятным последствиям [ 45 ]. Поэтому не смешивайте каву с отпускаемыми по рецепту лекарствами.

Из-за этих ферментативных взаимодействий, кава была связана с токсичностью для печени при смешивании с лекарствами или лекарственными средствами, а также у потребителей кавы с ранее существовавшим заболеванием печени [ 46 ].

В этих сообщениях о токсичности для печени с участием кавы также отмечалось, что в большинстве случаев было недостаточно данных, чтобы доказать причину [ 46 ].

Несмотря на сообщения о токсичности для печени, при умеренных дозах кава хорошо переносится здоровыми людьми с минимальными побочными эффектами [ 47 ].

Тем не менее, постоянные пользователи кавы должны регулярно проходить тестирование функции печени [ 38 ].

Кава не обнаружила признаков потенциальной зависимости или абстинентного синдрома [ 48 , 49 ].

2. Кора магнолии (Magnolia officinalis , хонокиол, магнолол)

Магнолия лекарственная, также известная как кора магнолии, широко используется в традиционной китайской медицине и имеет много полезных свойств. Ее активные компоненты включают в себя хонокиол и магнолол, которые содержатся в коре дерева [ 50 ].

Хонокиол и магнолол действуют как положительные аллостерические модуляторы рецепторов ГАМК_А и облегчают симптомы тревоги, депрессии и приступов, способствуя расслаблению [ 51 , 52 ].

В качестве добавок можно принимать экстракт коры магнолии или чистые экстракты хонокиола и магнолола. В исследованиях на животных добавки с хонокиолом и магнололом снижали депрессию, тревогу и эпилептические припадки [ 53 , 52 , 54 ].

Хонокиол и магнолол обладают огромным потенциалом в качестве добавок благодаря их широкому спектру медицинских свойств.

В исследованиях на животных и в пробирках как хонокиол, так и магнолол показали антиоксидантные свойства. Экстракты магнолии также защищают мозг, сердце, печень и обладают противораковыми и противовоспалительными свойствами [ 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60].

Добавки с хонокиолом сообщают о антитромботических эффектах (снижается способность крови образовывать сгустки). Поэтому его не следует принимать, если вы принимаете антитромботические препараты или у вас есть состояние свертывания крови, такое как гемофилия [ 61 ].

Кора магнолии безопасна [ 61 ]. О случаях зависимости не сообщалось.

3. Валериана (

Valeriana лекарственная, валереновая кислота)

Валериана имеет давнюю традицию медицинского применения, начиная еще с древней Греции. Это растение встречается на многих континентах и широко используется благодаря своим антистрессовым и расслабляющим свойствам [ 62 ].

Активный компонент валерианы, встречающийся в основном в его корне, называется валереновой кислотой. Валереновая кислота положительно модулирует ГАМК через множественные GABA_A рецепторы субъединиц [ 63 ].

Валереновая кислота, по-видимому, является наиболее активным компонентом, поскольку растение валерианы без валереновой кислоты не увеличивает ГАМК-рецепторы [ 64 , 65 ].

Приблизительно в 20 исследованиях на людях лечили 1261 пациента с нарушениями сна в дозе от 300 до 1000 мг валерианы. Валериана достоверно улучшала латентность и качество сна у людей с бессонницей, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) и беспокойством [ 66 , 67 , 68 , 69 ].

Валериана также уменьшает боль, особенно у женщин в период менопаузы [ 70 , 71 ].

Валериана, по-видимому, так же эффективна, как бензодиазепины, для лечения генерализованного тревожного расстройства по сравнению с плацебо. Однако в обзоре говорится, что эти результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за уменьшения числа участников (12 на группу лечения) [ 72 , 73 ].

Другое исследование, проведенное на 36 пациентах, не показало существенных различий между валерианой и плацебо для лечения тревоги [ 74 ].

Одно исследование (128 участников) отметило значительное увеличение утренней сонливости и летаргии у валерианы, купленной без рецепта, по сравнению с их собственным экстрактом [ 75 ].

Был обнаружен один случай отмены валерианы, приводящий к сердечным осложнениям и делирию Тем не менее, валериана и ее экстракт корня хорошо переносятся без сообщений о зависимости или серьезных побочных эффектов в многочисленных исследованиях [ 76 ].

Таким образом, экстракт корня валерианы хорошо переносится и, по-видимому, способствует расслаблению, снижению стресса и надежно улучшает сон. Несмотря на многочисленные анекдотические сообщения о влиянии валерианы на тревогу, несколько небольших исследований дали неубедительные результаты.

4. Шлемниковые травы (байкальский шлемник, шлемник бокоцветный, китайский шлемник)

Шлемник байкальский является травой, используемой в традиционной китайской медицине. Он содержит биоактивные флавоноиды, которые действуют как мощные антиоксиданты с многочисленными преимуществами для здоровья [ 77 ].

Добавки шлемника не только оказывают анти-тревожное и противосудорожное действие, но также могут улучшить когнитивные функции, регенерацию нейронов и долголетие [ 78 ].

Байкальский шлемник содержит различные активные компоненты. Байкалеин и его структурные аналоговые байкалины – положительные аллостерические модуляторы и бензодиазепиновых и не бензодиазепиновых участков ГАМК_А рецепторов [ 79 , 80 ].

Вогонин и его аналоги также являются компонентами шлемника байкальского, которые действуют как положительные аллостерические модуляторы бензодиазепиновых участков ГАМК_А рецепторов. Это способствует успокаивающему действию байкальской тюбетейки [ 81 , 82 ].

Экстракты вогонина оказывали противосудорожное действие в исследованиях на животных [ 83 ].

Байкальский шлемник также содержит небольшое количество апигенина, ороксилина А и других флавоноидов, которые имеют когнитивные эффекты, сходные с вогонином [ 84 ].

Шлемник бокоцветный уменьшал состояние тревожности у 19 здоровых добровольцев без заметных побочных эффектов [ 85 ].

В целом, виды шлемника хорошо переносятся благодаря своим нетоксичным флавоноидам и обладают мощными антиоксидантными и успокаивающими свойствами при приеме в качестве добавки [ 86 ].

5. Мелисса лекарственная

Мелисса лекарственная традиционно употребляется в виде чая и известна своими успокаивающими свойствами. Она имеет сложный фармакологический профиль со многими психоактивными органическими химическими веществами, от полифенолов до терпенов [ 87].

Мелисса обладает антиоксидантными свойствами, а розмариновая кислота является наиболее мощным психоактивным веществом [ 88 ].

Розмариновая кислота повышает уровень ГАМК путем косвенного ингибирования фермента (4-аминобутираттрансаминазы), который превращает ГАМК в L-глутамат [ 89 ].

Этот фермент применяется для лечения тревожных и связанных с эпилепсией неврологических расстройств [ 90 ].

Мелиссу можно принимать в виде экстракта. В 3 исследованиях (18, 20 и 20 участников) от 300 до 1000 мг экстракта мелиссы снижали тревогу, бессонницу, стресс и бдительность, улучшая тем самым память, настроение и умственную работу [ 91, 92 , 93 ].

Ее успокаивающие свойства также улучшили качество сна у 20 добровольцев, которые страдали от нарушений сна и тревожных расстройств [ 94 ].

Мелисса также облегчила сердцебиение у 55 участников в исследованиях на людях (DB-RCT) [ 95 ].

Мелисса хорошо переносится. Ни в одном исследовании не сообщалось о серьезных побочных эффектах, переносимости или зависимости, связанной с добавлением мелиссы.

У крыс постоянное употребление мелиссы показало успокаивающие свойства без привыкания и побочных эффектов [ 96 ].

6. Черный тмин

Чернушка посевная, или Калинджи, или Сейдана, или Седана, или Чёрный тмин, или Римский кориандр — однолетнее травянистое растение семейства Лютиковые. Культивируется по всему миру как специя.

Тимохинон, присутствующий в экстрактах эфирных масел черного тмина и монарды дудчатой, может повышать активность ГАМК у животных [ 97 ].

Экстракт масла черного тмина борется с воспалением, кровяным давлением и тревогой без заметных побочных эффектов, как показали многочисленные исследования на животных и людях (117 и 103 добровольца) [ 98 , 97 , 99 , 100 , 101 ].

7. Жасмин

Метилжасмонат и цис- жасмон, обнаруженные в растениях жасмина (Jasminum officinale), могут усиливать функцию ГАМК-рецепторов в исследованиях на клетках [ 102 ].

8. Ашваганда

Ашваганда (Withania Somnifera), известная также как ашвагандха, индийский женьшень, ядовитый крыжовник или озимая вишня, является растением семейства пасленовых или пасленовых.

В исследованиях на клетках экстракты ашваганды показали синергетический эффект в сочетании с другими положительными аллостерическими модуляторами ГАМК (такими как диазепам) и, по-видимому, они увеличивают активность ГАМК, когда присутствуют низкие количества ГАМК [ 103 ].

Считается, что именно онанолиды, найденные в ашваганде, делают ее полезной [ 104 ].

В исследованиях на животных расслабляющим и седативным свойствам ашваганды препятствовали блокаторы ГАМК [ 105 ].

В исследованиях на людях (100, 40, 39 и 64 добровольца) экстракты ашваганды в дозе от 250 до 1000 мг в день снижали стресс, беспокойство, бессонницу и артериальное давление и вызывали легкую седацию [ 106 , 107 , 108 , 109 ].

Ashwagandha обычно безопасна, но может повышать уровень гормонов щитовидной железы при постоянном добавлении, и сообщалось о случае тиреотоксикоза у людей [ 110 ].

9. Лаванда

В исследованиях на животных компоненты эфирного масла лаванды , такие как линалоол и борнеол, слегка повышали активность ГАМК [ 111 , 112 , 113 ].

Лаванда безопасно и надежно уменьшила тревожность и улучшила качество сна в нескольких исследованиях на людях (221, 77, 47 и 10 участников) [ 114 , 115 , 116 , 117 ].

10. Теанин

Хотя теанин можно найти во многих растениях, он не включен в раздел травяных добавок, поскольку было бы трудно употреблять достаточное количество теанина, чтобы получить значительный эффект только за счет травяных добавок.

Теанин уменьшал психологические и физиологические стрессовые реакции, улучшая настроение и расслабление в исследованиях на людях (27 и 12 участников) [ 118 , 119 ].

Кроме того, теанин также способен улучшать качество сна у молодых подростков с СДВГ [ 120 ].

Никаких значительных побочных эффектов теанина в исследованиях на людях обнаружено не было [ 121 ].

Теанин может слегка повысить уровень моноаминов в мозге, таких как серотонин, дофамин, глицин и ГАМК (примерно на 20%) [ 122 , 123 ].

11. Апигенин

Апигенин – это флавоноид, который содержится во многих традиционно используемых травах, включая ромашку, пиретрум, сельдерей, эхинацею и пассифлору. Ромашка содержит наибольшее количество апигенина, составляя 1% от его сухой массы, после чего следует пиретрум с 0,5% [ 124 , 125 , 126 ].

Его можно получить из ромашкового чая или экстракта ромашки в качестве добавки. Он обладает противораковыми и антиоксидантными свойствами и может даже снизить отложение и накопление тау- и амилоидного бета, что потенциально может снизить риск болезни Альцгеймера и нейровоспаления [ 127 ].

В исследованиях на людях (57 и 61 человек) экстракты ромашки (содержащие апигенин) снижали уровень тревожности, депрессии и стресса от слабого до умеренного без серьезных побочных эффектов [ 128 , 129 ].

Апигенин является активатором бензодиазепиновых рецепторов, обладающим анти-тревожными свойствами [ 130 ].

Апигенин усиливает передачу ГАМК благодаря своей активности в отношении бензодиазепиновых рецепторов. Он также демпфирует NMDA-рецепторы семейства глутамата (основной возбуждающей системы, в отличие от ГАМК) [ 6 , 131 ].

Если не принимать большую дозу, апигенин эффективен для уменьшения беспокойства без седации [ 130 , 132 ].

Апигенин хорошо переносится и часто встречается в пищевых источниках. Не было отмечено каких-либо заметных побочных эффектов [ 133 ].

Тем не менее, его всасывание невелико, поэтому апигенин не будет настолько эффективным для людей.

12. Зеленый чай

EGCG (эпигаллокатехин галлат), соединение зеленого чая , повышает активность ГАМК за счет положительной модуляции бензодиазепиновых рецепторов [ 134 ].

Однако его многообещающие свойства не в полной мере приводят к значительным результатам в исследованиях на людях, вероятно, из-за его низкой пероральной биодоступности [ 135 ].

13. Таурин

Таурин является аминокислотой, участвующей в здоровье сердца и мозга [ 136 , 137 ]. Он содержится во многих пищевых источниках и может связываться как с ГАМК_{А, так} и с ГАМК_В рецепторами [ 138 , 139 ].

Добавки таурина безопасны, поскольку некоторые исследования на людях (29, 23, 11 и 36 участников) не показали никаких побочных эффектов при потреблении менее 3 г в день [ 140, 141 , 142 , 143 ].

Хотя таурин может связываться с рецепторами ГАМК, никакие исследования на людях не показали его способности уменьшать психологический стресс или тревогу. Таурин улучшал депрессию и беспокойство в исследованиях на животных [ 144 , 145 ].

Другие травы

Красный шалфей – терпеноиды и дитерпеноиды (такие как милтирон и гальдозол), найденные в шалфее и других видах семейства (также известного как шалфей, красный шалфей или китайский шалфей), действуют как частичные активаторы бензодиазепиновых рецепторов без симптомов абстиненции [ 146 ].
Капустные деревья (Cussonia Plants) – MS-1, MS-2 и MS-3, выделенные из традиционной африканской лекарственной травы Cussonia zimmermannii , могут стимулировать активность ГАМК за счет положительной аллостерической модуляции рецепторов ГАМК_А [ 147 ].
Растения Сыть или Циперус и Куркума – изокуркуменол, обычно встречающийся в Curcuma zedoaria (белая куркума) и циперусе, положительно модулирует рецепторы ГАМК_А и, следовательно, повышает активность ГАМК у животных [ 148 , 149 ].

Другие методы увеличить ГАМК

Многие нерегулируемые добавки, продаваемые на рынке, могут напрямую увеличить ГАМК. Однако многие из них могут привести к зависимости. Вот еще несколько популярных способов увеличить ГАМК.

1. Физические нагрузки

Физические упражнения способствуют хорошему самочувствию, снимают стресс и снижают риск психических заболеваний [ 152 ].

Однако физические упражнения не увеличивают ГАМК напрямую. Фактически, длительные физические нагрузки снижают ГАМК [ 153 ]. Но не волнуйтесь, это временный физиологический ответ.

Постоянные физические упражнения, напротив, усиливают синтез ГАМК в мозге [ 154 ]. Физические упражнения не могут быть оптимальным способом повышения активности ГАМК в краткосрочной перспективе.

2. Медитация и йога

Многие исследования показали, что медитация имеет научно подтвержденную пользу [ 155 ].

Медитативные упражнения и йога, могут немного увеличить ГАМК. Исследование, проведенное на 19 практиках йоги, показало, что ГАМК увеличилась на 27% после занятия йогой [ 156 ].

Другое исследование на людях (300 добровольцев) также показало, что практика йоги уменьшает беспокойство [ 157 ].

Люди, которые медитируют, повышают ГАМК и снижают уровни кортизола и норадреналина, которые являются врагами ГАМК [ 158 , 159 ].

Добавки GABA

Добавки GABA широко доступны и продаются везде. Однако добавление GABA не влияет на уровень ГАМК в головном мозге, поскольку ГАМК не может преодолеть гематоэнцефалический барьер [ 150 ].

Выводы

Если вы хотите увеличить ГАМК от слабого до умеренного уровня стресса и тревоги, то травяные добавки будут правильным решением

Систематический обзор лекарственных средств растительного происхождения, которые могут уменьшить тревогу, показал, что кава (kava) является наиболее перспективной, более тщательно исследованной и более эффективной по сравнению с другими травами [ R ].

Экстракт валерианы может быть лучшим выбором, если вы хотите увеличить ГАМК с целью усилить расслабление, спокойствие и качество сна. Валериана содержит несколько флавоноидных гликозидных соединений (линарин и гесперидин), которые взаимодействуют с валереновой кислотой в положительно модулирующем ГАМК [ R ].

В результате экстракты корня валерианы, по-видимому, являются одной из наиболее эффективных растительных добавок в стимуляции сна и улучшении качества сна без заметных побочных эффектов [ R , R ].

Кроме того, травяные добавки всегда следует покупать с осторожностью, так как значительное количество добавок фальсифицируется и может взаимодействовать с назначенными препаратами [ R , R ].

Что касается не травяных способов увеличить ГАМК, медитация кажется лучшим вариантом. Непосредственно дополнять ГАМК проблематично, поскольку он не способен преодолеть гематоэнцефалический барьер [ R ].

С другой стороны, синтетические агонисты ГАМК, такие как фенибут, хотя и способны давать надежные расслабляющие эффекты, по-видимому, связаны с быстрым развитием толерантности, которая может привести к зависимости [ R ].

Влияние агонистов и антагонистов ГАМКА-рецепторов на формирование латентного торможения у крыс с разными уровнями тревожности | Редькина

1. Дубровина Н.И., Лоскутова Л.В. Дофаминергические механизмы памяти и внимания. Новосибирск: Наука, 2003. 278 с.

2. Лоскутова Л.В., Зеленкина Л.М. Нарушение латентного торможения у крыс линии OXYS с генетически обусловленным синдромом преждевременного старения // Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова. 2002. Т. 52, № 3. С. 366—370.

3. Лоскутова Л.В., Костюнина Н.В., Редькина А.В. Нарушение латентного торможения у взрослых крыс после блокады дофаминовых терминалей вентрального гиппокампа в период пубертатного развития // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2010. Т. 96, № 5. С. 455—463.

4. Bast T., Feldon J., Zhang W.-N. The ventral hippocampus and fear conditioning in rats: different anterograde amnesias of fear after tetrodoxin inactivation and infusion of the GABA(A) agonist muscimol // Exp. Brain Res. 2001. V. 139, № 1. P. 39—52.

5. Braunstein-Bercovitz H. Is the attentional dysfunction in schizotypy related to anxiety? // Schizophr. Res. 2000. V. 46, № 2—3. P. 255—267.

6. Joseph M.H., Young A.M., Gray J.A. Reinforcement, condi-tioning and dopamine function in the nucleus accumbens // Neurosci. 1993. V. 49, № 2. P. 200—203.

7. Harris J.A., Westbrook R.F. Evidence that GABA transmis-sion mediates context-specific extinction of learned fear // Psychopharmacology (Berl). 1998. V. 140. № 1. P. 105—115.

8. Lacroix L., Spinelli S., Broersen L.M, Feldon J. Blockade of latent inhibition following pharmacological increase or de-crease of GABA(A) transmission // Pharmacol. Biochem. Behav. 2000. V. 66, № 4. P. 893—901.

9. Lubow R.E. Construct validity of the animal latent inhibition model of selective attention deficits in schizophrenia // Schizophr. Bull. 2005. V. 31, № 1. P. 139—153.

10. Ninan P.T. The functional anatomy, neurochemistry, and pharmacology of anxiety // J. Clin. Psychiatry. 1999. V. 60, Suppl. 22. P. 12—17.

11. Oswald C.J., Yee B.K., Bannerman D.B. et al. The influence of selective lesions to components of the hippocampal system on the orientating response, habituation and latent inhibition // J. Neurosci. 2002. V. 15, № 1. P. 1983—1990

12. Weiner I. The «two-headed» latent inhibition model of schizophrenia: modeling positive and negative symptoms and their treatment // Psychopharmacology. 2003. V. 169. № 2—3. P. 257—297.

Физиология и фармакология ГАМК-рецепторов — Базовая нейрохимия

ГАМК-рецепторы были идентифицированы электрофизиологически и фармакологически во всех областях мозга

Поскольку ГАМК широко распространена и используется в ЦНС, первые ГАМКергические препараты оказывали очень общее влияние на функцию ЦНС. Разработка более селективных агентов привела к идентификации по крайней мере двух различных классов рецепторов ГАМК, ГАМК _А и ГАМК _В.Они различаются по своим фармакологическим, электрофизиологическим и биохимическим свойствам. Электрофизиологические исследования рецепторного комплекса GABA _A показывают, что он опосредует увеличение проводимости мембраны с равновесным потенциалом около уровня покоя -70 мВ. Это увеличение проводимости часто сопровождается гиперполяризацией мембраны, что приводит к увеличению порога срабатывания и, следовательно, к снижению вероятности инициации потенциала действия, вызывая ингибирование нейронов.Это снижение мембранного сопротивления достигается за счет ГАМК-зависимого облегчения притока ионов Cl ^— через связанный с рецептором канал. С другой стороны, повышенная проницаемость для Cl ^— может деполяризовать клетку-мишень в некоторых условиях высокого внутриклеточного Cl ^—. Это, в свою очередь, потенциально может вызвать возбуждение клетки или активировать вход Ca ²⁺ через потенциалзависимые каналы и было предложено как физиологически релевантное событие, особенно в эмбриональных нейронах.

Электрофизиологические данные [8] предполагают, что существует два сайта распознавания ГАМК на каждый комплекс рецептора ГАМК _А. Увеличение концентрации ГАМК приводит к увеличению среднего времени открытия канала из-за открытия двухлигандных рецепторных форм, которые проявляют открытые состояния длительной продолжительности. С использованием препарата мембран из головного мозга крысы было продемонстрировано, что увеличение ионной проницаемости рецепторного комплекса GABA _A является временным явлением при продолжающемся присутствии агониста [9].Это явление известно как десенсибилизация, и оно быстро обратимо. Молекулярный механизм десенсибилизации не изучен, и различные гипотезы остаются в стадии исследования. Было высказано предположение о существовании сайтов связывания с ГАМК, специфичных для инициации десенсибилизации и отличных от сайтов, обеспечивающих открытие канала Cl ^— [9].

GABA

_B рецепторы, которые всегда являются ингибирующими, связаны с G-белками

Меньше известно о рецепторе GABA _B, в первую очередь из-за ограниченного числа фармакологических агентов, селективных для этого сайта.Первоначально рецепторы GABA _B были идентифицированы по их нечувствительности к бикукуллину антагониста GABA _A и некоторым специфическим агонистам GABA _A [1,10]. Было обнаружено, что аналог ГАМК (-) баклофен (β- (4-хлорфенил) -γ-аминомасляная кислота) является сильным и селективным агонистом ГАМК _B. Рецепторы

GABA _B косвенно связаны с каналами K ⁺. При активации эти рецепторы могут снижать проводимость Ca ²⁺ и ингибировать продукцию цАМФ через внутриклеточные механизмы, опосредованные G-белками.Рецепторы GABA _B могут опосредовать как постсинаптическое, так и пресинаптическое ингибирование. Пресинаптическое ингибирование может происходить в результате того, что рецепторы GABA _B на нервных окончаниях вызывают уменьшение притока Ca ²⁺, тем самым уменьшая высвобождение нейротрансмиттеров. Клонирование рецептора GABA _B [11] и его структурное сходство с метаботропными рецепторами глутамата должно обеспечить быстрый прогресс в фармакологической характеристике подтипов рецепторов и разработке новых лекарств с повышенной селективностью.Фармакологические реакции на ГАМК, нечувствительные как к бикукуллину, так и к баклофену, получили название рецепторов ГАМК _C. Некоторые, но не все, из этих ответов можно объяснить структурным аналогом рецепторов ГАМК _A, субъединицей ρ [10].

Рецептор GABA

_A является частью более крупного рецептора GABA / лекарственного средства — макромолекулярного комплекса с ионным каналом Cl ^—

Комплекс включает пять основных связывающих доменов (). К ним относятся сайты связывания, расположенные в канале Cl ^— или рядом с ним для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов и пикротоксина, а также сайты связывания для анестезирующих стероидов.Эти связывающие домены модулируют ответ рецептора на стимуляцию ГАМК. Кроме того, сообщалось о влиянии на этот рецептор других препаратов, включая летучие анестетики, этанол и пенициллин [3,8]. Неотъемлемой частью этого комплекса является канал Cl ^—. Сайт связывания GABA непосредственно отвечает за открытие канала Cl ^—. Различные агонисты связываются с этим сайтом и вызывают ГАМК-подобные ответы. Одним из наиболее полезных агонистов является мусцимол, природный аналог ГАМК, выделенный из психоактивного гриба Amanita muscaria. Это мощный и специфический агонист рецепторов GABA _A и ценный инструмент для фармакологических исследований и исследований связывания радиолигандов [10,12]. Другие агонисты ГАМК включают изогувацин, 4,5,6,7-тетрагидроизоксазоло- [5,4- c ] пиридин-3-ол (THIP), 3-аминопропансульфонат и имидазолеуксусную кислоту [12]. Классическим антагонистом рецепторов GABA _A является судорожный бикукуллин, который снижает ток за счет уменьшения частоты открытия и среднего времени открытия канала [8,10].Вероятно, что бикукуллин оказывает свое антагонистическое действие на токи рецептора GABA _A, конкурируя с GABA за связывание с одним или обоими сайтами рецептора GABA _A.

Рис. 16-2

Структурная модель комплекса GABA _A бензодиазепин — хлорид (Cl ^—) ионофор. В разрезе показаны мишени для различных соединений, которые влияют на рецепторный комплекс. Никакого конкретного местоположения рецептора лекарственного средства не предполагается.(подробнее …)

Рецептор GABA

_A является основной молекулярной мишенью для действия многих лекарств в головном мозге

Среди них бензодиазепины, внутривенные и летучие анестетики и, возможно, этанол. Сайты связывания бензодиазепиновых рецепторов очищаются с сайтами связывания ГАМК [13]. Кроме того, бензодиазепиновые рецепторы иммунопреципитируются антителами, которые были разработаны для распознавания белка, содержащего сайт связывания ГАМК [14]. Это указывает на то, что рецептор бензодиазепина является неотъемлемой частью комплекса каналов рецептор GABA _A — Cl ^—.

Агонисты бензодиазепина представляют собой новейшую группу агентов в общем классе депрессантов, который также включает барбитураты, проявляющие противосудорожное, анксиолитическое и седативно-снотворное действие. Хорошо известные примеры включают диазепам и хлордиазепоксид, которые часто назначают из-за их успокаивающего действия [1]. Механизм действия бензодиазепиновых агонистов заключается в усилении ГАМКергической передачи. Из электрофизиологических исследований известно, что эти бензодиазепины увеличивают частоту открытия каналов в ответ на ГАМК, что объясняет их фармакологическое и терапевтическое действие [8].Кроме того, бензодиазепиновый сайт аллостерически связан с сайтами барбитуратов и пикротоксинов [2]. Бензодиазепиновые рецепторы неоднородны по сродству к определенным лигандам. Большое количество небензодиазепинов, таких как β-карболины, циклопирролоны и имидазопиридины, также связываются с бензодиазепиновым участком.

Барбитураты представляют собой другой класс лекарств, обычно используемых в терапевтических целях для анестезии и контроля эпилепсии. Фенобарбитал и пентобарбитал — два наиболее часто используемых барбитурата.Фенобарбитал используется для лечения пациентов с эпилепсией с 1912 года. Пентобарбитал также является противосудорожным средством, но имеет побочные седативные эффекты. Барбитураты в фармакологических концентрациях аллостерически увеличивают связывание бензодиазепинов и ГАМК с их соответствующими сайтами связывания [2]. Измерения среднего времени открытия канала показывают, что барбитураты действуют, увеличивая долю каналов, открывающихся до самого длительного открытого состояния (9 мс), при одновременном уменьшении доли открытия до более коротких открытых состояний (1 и 3 мс), что приводит к общему увеличению среднего значения. время открытия канала и поток Cl ^— [8].

Блокаторы каналов, такие как пикротоксин, вызывающий судороги, вызывают уменьшение среднего времени открытия канала. Пикротоксин работает, предпочтительно переводя открытые каналы в самое короткое открытое состояние (1 мс). Таким образом, и пикротоксин, и барбитураты, по-видимому, действуют на процесс стробирования рецепторного канала GABA _A, но их эффекты в открытых состояниях противоположны друг другу. Экспериментальные судороги, такие как пентилентетразол и судорожный агент t -бутилбициклофосфотионат (TBPS), действуют аналогично пикротоксину, предотвращая проницаемость каналов для Cl ^—.Антибиотик пенициллин является блокатором каналов с чистым отрицательным зарядом. Он блокирует канал, взаимодействуя с положительно заряженными аминокислотными остатками внутри поры канала, тем самым перекрывая прохождение Cl ^— через канал [8].

Было проведено множество исследований роли рецепторов GABA _A в анестезии. Было собрано значительное количество доказательств, позволяющих предположить, что общие анестетики, включая барбитураты, летучие газы, стероиды и спирты, усиливают GABA-опосредованную проводимость Cl ^—.Правильная оценка этого явления требует не только поведенческого анализа анестезии, но также моделей in vitro для изучения функции рецепторов. В этом отношении полезны не только электрофизиологические методы, но также нейрохимические измерения потока Cl ^— и связывания лиганда. Например, существует сильная положительная корреляция между эффективностью анестетика и стимуляцией опосредованного ГАМК поглощения Cl ^—. Это наблюдается с барбитуратами и анестетиками других химических классов [3].

Сравнение лиганд-управляемых ионных каналов, которые различаются по чувствительности к модуляции анестетика, с использованием подхода химерного и сайт-направленного мутагенеза, выявило две аминокислоты в доменах, перекрывающих мембрану, которые имеют решающее значение для чувствительности к анестетикам [14a]. Сообщалось о прямых доказательствах усиления этанолом функции рецептора GABA _A, измеренного либо электрофизиологическими методами, либо опосредованным агонистами потоком Cl ^— [3,15]. Сходство между действием этанола и седативных препаратов, таких как бензодиазепины и барбитураты, которые усиливают действие ГАМК, предполагает, что этанол может оказывать некоторые из своих эффектов, усиливая функцию рецепторов ГАМК _A.Усиление этанолом GABA _{Функция рецептора}, по-видимому, зависит от типа тестируемых клеток и метода анализа. Это говорит о том, что взаимодействие этанола может быть специфическим для определенных подтипов рецепторов и / или что это может быть косвенное действие [3].

Нейростероиды, которые могут быть физиологическими модуляторами активности мозга, усиливают функцию рецептора GABA

Это усиление стероидов включает прямое действие на белок мембранного рецептора, а не через классический геномный механизм, опосредованный растворимым высокоаффинным цитоплазматическим стероидным гормоном рецепторы (см. гл.49). Химически восстановленные аналоги гормонов прогестерона и производных кортикостерона, вводимые животным и людям, обладают седативным, снотворным и успокаивающим действием. Это привело к разработке синтетического стероидного анестетика альфаксалон. Эти нейроактивные стероиды являются мощными модуляторами функции рецептора GABA _A in vitro [2,3,16]. Нейроактивные стероиды могут продуцироваться в головном мозге эндогенно и могут влиять на функцию ЦНС при определенных физиологических или патологических состояниях.Некоторые наблюдения, предполагающие, что нейростероиды физиологически влияют на ЦНС, включают быстрые поведенческие эффекты введенных стероидов; влияние суточного и эстрального цикла на поведение; гендерно-специфическая фармакология, особенно ГАМКергических препаратов; и развитие абстинентного синдрома после прекращения хронического приема стероидов. Нейроактивные стероиды обладают эффектами, аналогичными эффектам барбитуратов, в том, что они усиливают связывание агонистов с сайтом ГАМК и аллостерически модулируют связывание бензодиазепина и TBPS [2,3].Также, как и барбитураты, высокие концентрации нейростероидов непосредственно активируют канал рецептора GABA _A Cl ^—. Эти наблюдения привели к гипотезе, что сайт связывания нейростероидов может быть похож на сайт барбитурата, но сайты действия для двух классов лекарств явно не идентичны [2].

Роль рецепторов ГАМК A в расстройствах, связанных с употреблением алкоголя, предложенная на модели грызунов с хроническим интермиттирующим этанолом (CIE) | Молекулярный мозг

NIH / NIAAA: Национальный институт злоупотребления алкоголем и алкоголизма ПЯТИЛЕТНИЙ СТРАТЕГИЧЕСКИЙ ПЛАН 2006 г.ФГ07–11 https: //www.pubsniaaanihgov/publications/StrategicPlan/ NIAAASTRATEGICPLANhtm.

NIH / NIAAA: Расстройство, связанное с употреблением алкоголя: сравнение между DSM – IV и DSM – 5. Публикация NIH 2016 № 13–7999.

ВОЗ: Алкоголь. Информационный бюллетень Обновлено в январе 2015 г. http://www.whoint/mediacentre/factsheets / fs349 / en /.

MayoClinic: Расстройство, связанное с употреблением алкоголя. 2015 г. http://www.mayoclinicorg/diseases-conditions/alcohol-use-disorder/basics/definition/con-20020866.

Lovinger D, White G, Weight F. Этанол ингибирует NMDA-активированный ионный ток в нейронах гиппокампа. Наука. 1989. 243 (4899): 1721–4.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Коста Е., Оливера Д., Мейер Д., Феррейра В., Сото Е., Фраусто С., Сэвидж Д., Браунинг М., Валенсуэла С. Воздействие алкоголя на плод изменяет нейростероидную модуляцию рецепторов N-метил-D-аспартата гиппокампа. J Biol Chem. 2000. 275 (49): 38268–74.

CAS PubMed Статья Google Scholar

Фрай Г., Финчер А. Устойчивое ингибирование этанолом нативных рецепторов AMPA на нейронах медиальной перегородки / диагональной полосы (MS / DB). Br J Pharmacol. 2000. 129 (1): 87–94.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Ловингер Д., Уайт Г. Усиление этанолом ионного тока, опосредованного рецептором 5-гидрокситриптамина 3, в клетках нейробластомы и изолированных нейронах взрослых млекопитающих.Mol Pharmacol. 1991. 40 (2): 263–70.

CAS PubMed Google Scholar

Дэвис Д., Асатрян Л., Куо С., Вудворд Дж., Кинг Б., Алкана Р., Сяо С., Йе Дж, Сун Х, Чжан Л. и др. Влияние этанола на аденозин-5′-трифосфат-управляемые пуринергические и 5-гидрокситриптаминовые рецепторы. Alcohol Clin Exp Res. 2006. 30 (2): 349–58.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

10.

Davies D, Machu T, Guo Y, Alkana R. Чувствительность к этанолу в АТФ-управляемых рецепторах P2X зависит от субъединицы. Alcohol Clin Exp Res. 2002. 26 (6): 773–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

11.

Aguayo L, Peoples R, Yeh H, Yevenes G. GABA _A рецепторы как молекулярные центры действия этанола. Прямые или косвенные действия? Curr Top Med Chem. 2002. 2 (8): 869–85.

CAS PubMed Статья Google Scholar

12.

Роберто М., Мадамба С., Мур С., Таллент М., Сиггинс Г. Этанол увеличивает ГАМКергическую передачу как в пре-, так и в постсинаптических сайтах в центральных нейронах миндалины крысы. PNAS. 2003. 100 (4): 2053–8.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

13.

Дэвис А., Пирс-Шимомура Дж., Ким Х., ВанХовен М., Тиле Т., Бончи А., Баргманн С., Макинтайр С. Центральная роль калиевого канала ВК в поведенческих реакциях на этанол у C.Elegans. Клетка. 2003. 115 (6): 655–66.

CAS PubMed Статья Google Scholar

14.

Кобаяши Т., Икеда К., Кодзима Х, Ники Х, Яно Р., Йошиока Т., Куманиши Т. Этанол открывает активируемые G-белком внутренние каналы, выпрямляющие K +. Nat Neurosci. 1999; 2 (12): 1091–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

15.

Дэвис М. Роль рецепторов ГАМК _A в опосредовании эффектов алкоголя в центральной нервной системе.J Psychiatry Neurosci. 2003. 28 (4): 263–74.

PubMed PubMed Central Google Scholar

16.

Сиггинс Г., Роберто М., Не З. Подвыпивший конец: пресинаптические эффекты этанола. Pharmacol Ther. 2005. 107 (1): 80–98.

CAS PubMed Статья Google Scholar

17.

Вайнер Дж., Валенсуэла С. Модуляция ГАМКергической передачи этанолом: вид из среза.Pharmacol Ther. 2006. 111 (3): 533–54.

CAS PubMed Статья Google Scholar

18.

Бриз Г., Крисвелл Х., Карта М., Додсон П., Ханчар Х., Хисти Р., Мамели М., Мин З., Морроу А., Валлнер М., Олсен Р. и др. Основа габамиметического профиля этанола. Alcohol Clin Exp Res. 2006. 30 (4): 731–44.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

19.

Валенсуэла С. Взаимодействие алкоголя и нейромедиаторов. Alcohol Health Res World. 1997. 21 (2): 144–8.

CAS PubMed Google Scholar

20.

Баярд М., Макинтайр Дж., Хилл К., Вудсайд Дж. Младший. Алкогольный абстинентный синдром. Я семейный врач. 2004. 69 (6): 1443–50.

PubMed Google Scholar

21.

Филман С., Дункан К., Вебстер М., Элашофф М., Вейкерт К.Совместная регуляция развития β- и γ-ГАМК _A субъединиц рецептора с отдельными α-субъединицами в дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга человека. Int J Dev Neurosci. 2010. 28 (6): 513–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

22.

Porjesz B, Almasy L, Edenberg H, Wang K, Chorlian D, Foroud T., Goate A, Rice J, O’Connor S, Rohrbaugh J, et al. Нарушение равновесия по сцеплению между частотой β ЭЭГ человека и локусом гена рецептора GABA _A.PNAS. 2002. 99 (6): 3729–33.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

23.

Edenberg H, Dick D, Xuei X, Tian H, Almasy L., Bauer L, Crowe R, Goate A, Hesselbrock V, Jones K, et al. Вариации GABRA2, кодирующей субъединицу α2 рецептора GABA _A, связаны с алкогольной зависимостью и колебаниями мозга. Am J Hum Genet. 2004. 74 (4): 705–14.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

24.

Енох М. Роль рецепторов ГАМК _А в развитии алкоголизма. Pharmacol Biochem Behav. 2008. 90 (1): 95–104.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

25.

Боргезе С., Харрис Р. Алкогольная зависимость и гены, кодирующие α2 и γ1 субъединицы рецептора ГАМК _A: выводы, полученные от людей и мышей. Alcohol Res. 2012. 34 (3): 345–53.

PubMed PubMed Central Google Scholar

26.

Олфсон Э., Берут Л. Конвергенция полногеномных ассоциаций и исследований генов-кандидатов на алкоголизм. Alcohol Clin Exp Res. 2012; 36 (12): 2086–94.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

27.

Лю Дж, Ян А., Келли Т., Пуч А., Эсога С., Джун Х.Л. младший, Эльнабави А., Мерченталер I, Сигарт В., Джун Х.Л. старший, Аврелиан Л. Пьянство алкоголя связано с ГАМКА α2- регулирует экспрессию толл-подобного рецептора 4 (TLR4) в центральной миндалине.Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (11): 4465–70.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

28.

Кооб Г. Роль механизмов ГАМК в мотивационных эффектах алкоголя. Biochem Pharmacol. 2004. 68 (8): 1515–25.

CAS PubMed Статья Google Scholar

29.

Ро С., Мацусита С., Хара С., Маэсато Х., Мацуи Т., Сузуки Г., Миякава Т., Рамчандани В.А., Ли Т.К., Хигучи С.Роль GABRA2 в сдерживании субъективных реакций на алкоголь. Alcohol Clin Exp Res. 2011; 35 (3): 400–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

30.

Lindemeyer A, Shen Y, FYazdani F, Shao X, Spigelman I, Davies D, Olsen R, Liang J. Подтипы рецепторов GABA _A, содержащие субъединицу α2, активируются и способствуют индуцированному алкоголем функциональная пластичность в гиппокампе крыс. Mol Pharmacol. 2017; 92 (2): 101–12.

PubMed Статья Google Scholar

31.

Лёв К., Крестани Ф., Кейст Р., Бенке Д., Брюниг И., Бенсон Дж., Фритчи Дж., Рюликке Т., Блуэтманн Х., Мёлер Х. и др. Молекулярный и нейрональный субстрат для избирательного ослабления беспокойства. Наука. 2000. 290 (5489): 131–4.

PubMed Статья Google Scholar

32.

Тан К., Рудольф У., Люшер С. Зависимость от бензодиазепинов: подтипы рецепторов ГАМК _A и зависимость.Trends Neurosci. 2011; 34 (4): 188–97.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

33.

Энгин Е., Бахурин К., Смит К., Хайнс Р., Рейнольдс Л., Танг В., Шпренгель Р., Мосс С., Рудольф У. Нейронная основа бензодиазепинового вознаграждения: потребность в α2, содержащем рецепторы ГАМК _A в прилежащее ядро. Нейропсихофармакология. 2014. 39 (8): 1805–18015.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

34.

Энгин Э., Смит К., Гао Й., Надь Д., Фостер Р., Цветков Э., Кейст Р., Крестани Ф., Фритчи Дж., Большаков В. и др. Модуляция тревоги и страха с помощью различных внутригиппокампальных цепей. Элиф. 2016; 5: e14120. DOI: 10.7554 / eLife.14120.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

35.

Диксон С., Моррис Х., Брин Дж., Десривьер С., Югурнаут С., Штайнер Р., Валлада Х., Гуиндалини С., Ларанжейра Р., Мессас Г. и др. Воздействие кокаина на стимульное обучение мышей и зависимость человека связаны с рецепторами ГАМК _A, содержащими субъединицу α2.PNAS. 2010. 107 (5): 2289–94.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

36.

Rewal M, Jurd R, Gill T, He D, Ron D, Janak P. α4-содержащие рецепторы GABA _A в прилежащем ядре опосредуют умеренное потребление алкоголя. J Neurosci. 2009. 29 (2): 543–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

37.

Nie H, Rewal M, Gill T, Ron D, Janak P. Внесинаптические δ-содержащие рецепторы GABA _A рецепторы в дорсомедиальной оболочке прилежащего ядра способствуют потреблению алкоголя. PNAS. 2011. 108 (11): 4459–64.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

38.

Olsen R. Внесинаптические рецепторы GABA _A рецепторов в прилежащем ядре необходимы для употребления алкоголя. PNAS. 2011. 108 (12): 4699–700.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

39.

Bliss T, Lomo T. Длительное усиление синаптической передачи в зубчатой области анестезированного кролика после стимуляции перфорантного пути. J Physiol. 1973; 232 (2): 331–56.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

40.

Люшер С., Николл Р., Маленка Р., Мюллер Д. Синаптическая пластичность и динамическая модуляция постсинаптической мембраны. Nat Neurosci. 2000. 3 (6): 545–50.

PubMed Статья Google Scholar

41.

Блисс Т., Коллингридж Г. Экспрессия зависимого от рецептора NMDA LTP в гиппокампе: преодоление разрыва. Мол мозг. 2013; 6: 5. DOI: 10.1186 / 1756-6606-6-5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

42.

Блисс Т., Коллингридж Г., Каанг Б., Чжо М. Синаптическая пластичность в передней поясной коре головного мозга при острой и хронической боли. Nat Rev Neurosci. 2016; 17 (8): 485–96.

CAS PubMed Статья Google Scholar

43.

Николл Р. Краткая история долгосрочной потенциации. Нейрон. 2017; 93 (2): 281–90.

CAS PubMed Статья Google Scholar

44.

Грингард П. Разговор с Полом Грингардом. Интервью Эрика Дж. Нестлера. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013; 53: 1–16.

CAS PubMed Статья Google Scholar

45.

Снайдер С. Жизнь нейромедиаторов.Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017; 57: 1–11.

CAS PubMed Статья Google Scholar

46.

Килман В., ван Россум М., Турриджано Г. Депривация активности снижает амплитуду миниатюрных IPSC за счет уменьшения количества постсинаптических рецепторов GABA _A, сгруппированных в неокортикальных синапсах. J Neurosci. 2002. 22 (4): 1328–37.

CAS PubMed Google Scholar

47.

Brailowsky S, Kunimoto M, Menini C, Silva-Barrat S, Riche D, Naquet T. ГАМК-абстинентный синдром: новая модель фокального эпилептогенеза. Brain Res. 1988. 442 (1): 175–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

48.

Silva-Barrat C, Champagnat J, Brailowsky S, Menini C, Naquet R. Взаимосвязь между толерантностью к ГАМК _{Агонист} и свойствами разрыва нейронов неокортекса во время синдрома отмены ГАМК.Brain Res. 1989. 498 (2): 289–98.

CAS PubMed Статья Google Scholar

49.

Фрей Г. Изменения гамма-аминомасляной кислоты при отмене алкоголя. В: Porter RJ, Mattson RH, Cramer JA, Diamond I, редакторы. Алкоголь и судороги: основные механизмы и клинические концепции. Филадельфия: Ф.А. Дэвис Компани; 1991. стр. 87–101.

Google Scholar

50.

Коултер Д. Эпилепсия-ассоциированная пластичность в экспрессии, функции и ингибирующих синаптических свойствах рецептора γ-аминомасляной кислоты.Int Rev Neurobiol. 2001; 45: 237–52.

CAS PubMed Статья Google Scholar

51.

Olsen R, DeLorey T. ГАМК и глицин. В: Основы нейрохимии: молекулярные, клеточные и медицинские аспекты. Под редакцией Siegel GJ AB, Fisher SK, Albers RW, Uhler MD. (Шестое изд.): Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен. 1999, стр. 335–346.

52.

Houser C, Zhang N, Peng Z. Изменения в распределении рецепторов GABA _A при эпилепсии.Источник: Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет], 4-е издание. Ноэбельс А.М., Аволи, М., Рогавски М.А., Олсен Р.В., Дельгадо-Эскуэта А.В., редакторы. Bethesda (MD): Национальный центр биотехнологической информации (США). 2012.

53.

Брукс-Каял А., Рассек С. Регулирование экспрессии гена рецептора ГАМК _А и эпилепсия. В: Основные механизмы эпилепсии SourceJasper [Интернет], 4-е издание: Ноебельс Дж. Л., Аволи М., Рогавски М. А., Олсен Р. В., Дельгадо-Эскуэта А. В., редакторы.Bethesda (MD): Национальный центр биотехнологической информации (США). 2012.

54.

Макдональд Р., Канг Дж., Галлахер М. ГАМК _{Мутации субъединицы рецептора} и генетические эпилепсии. В: Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет], 4-е издание Под редакцией Ноэбельса Дж. Л. Аволи М., Рогавски М. А., Олсена Р. В., Дельгадо-Эскуэта А. В., редакторы: Бетесда (Мэриленд): Национальный центр биотехнологической информации (США). 2012.

55.

Naylor D, Liu H, Wasterlain C. Торговля рецепторами GABA _A, потеря ингибирования и механизм фармакорезистентности при эпилептическом статусе.J Neurosci. 2005. 25 (34): 7724–33.

CAS PubMed Статья Google Scholar

56.

Terunuma M, Xu J, Vithlani M, Sieghart W., Kittler J, Pangalos M, Haydon P, Coulter D, Moss S. нарушение синаптического торможения при эпилептическом статусе. J Neurosci. 2008. 28 (2): 376–84.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

57.

Джоши С., Капур Дж. ГАМК _{Пластичность рецептора} во время Ssatus epilepticus. В: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, Olsen RW, Delgado-Escueta AV, редакторы. Основные механизмы эпилепсии Джаспера [Интернет] 4-е издание Bethesda (MD): Национальный центр биотехнологической информации (США), 2012 г.

58.

Смит С. Нейростероидные эффекты в центральной нервной системе: роль ГАМК _A рецептор. Бока-Ратон: CRC Press; 2003.

59.

Biggio G, Purdy R, редакторы.Нейростероиды и функция мозга. Int Rev Neurobiol. 2001: 46.

60.

Follesa P, Cagetti E, Mancuso L, Biggio F, Manca A, Maciocco E, Massa F, Desole M, Carta M, Busonero F, et al. Повышение экспрессии гена субъединицы α4 рецептора ГАМК _A, индуцированное отменой, но не длительным лечением полными или частичными агонистами бензодиазепина. Brain Res Mol Brain Res. 2001. 92 (1-2): 138–48.

CAS PubMed Статья Google Scholar

61.

Curran M, Newman LM, Becker G. Анестезия барбитуратами и толерантность к алкоголю на модели крысы. Anesth Analg. 1988. 67 (9): 868–71.

CAS PubMed Статья Google Scholar

62.

Ticku M. Наркотическая модуляция ГАМК _{Передача, опосредованная}. Sem Neuroci. 1991; 3: 211–8.

Артикул Google Scholar

63.

Weight F, Aguayo L, White G, Lovinger D, Peoples R.Ионные каналы, управляемые ГАМК и глутаматом, как молекулярные центры алкогольного и анестезирующего действия. Adv Biochem Psychopharmacol. 1992; 47: 335–47.

CAS PubMed Google Scholar

64.

Эветт Дж., Финли С., Нуньес А., Бритт Л., Хафф Дж. Судебное решение в отношении водителя в состоянии алкогольного опьянения, доставленного в региональный травматологический центр. Acad Emerg Med. 1994; 1 (3): 254–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

65.

Liang J, Suryanarayanan A, Abriam A, Snyder B, Olsen RW, Spigelman I. Механизмы обратимой пластичности рецептора GABA _A после отравления этанолом. J Neurosci. 2007. 27 (45): 12367–77.

CAS PubMed Статья Google Scholar

66.

Silberman Y, Ariwodola O, Weiner J. Активация β1-адренорецептора необходима для усиления этанолом латеральных паракапсулярных ГАМКергических синапсов в базолатеральной миндалине крысы.J Pharmacol Exp Ther. 2012. 343 (2): 451–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

67.

Олсен Р., Спигельман И. ГАМК _{Пластичность рецептора} при отмене алкоголя. В: Основные механизмы эпилепсии Джаспера, 4-е издание. Ноебельс: Аволи М., Рогавски М.А., Олсен Р.В., Дельгадо-Эскуэта А.В. редакторы. Нью-Йорк: издательство Оксфордского университета; 2012. С. 562–573.

68.

Олсен Р., Ханчар Х., Мира П., Валлнер М.GABA _{Подтипы рецепторов}: рецепторы «на бокал вина». Алкоголь. 2007. 41 (3): 201–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

69.

Харрис Р., Аллан А. Отравление алкоголем: ионные каналы и генетика. FASEB J. 1989; 3 (6): 1689–95.

CAS PubMed Google Scholar

70.

Суздак П.Д., Шварц Р.Д., Сколник П., Пауль С.М.Этанол стимулирует опосредованный рецептором γ-аминомасляной кислоты транспорт хлоридов в синаптоневросомах головного мозга крысы. PNAS. 1986. 83 (11): 4071–5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

71.

Gonzalez C, Moss S, Olsen R. Этанол способствует эндоцитозу, опосредованному адаптером клатрина, через внутриклеточный домен δ-содержащих рецепторов GABA _A. J Neurosci. 2012. 32 (49): 17874–81.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

72.

Валлнер М., Ханчар Х. Дж., Олсен РВ. Воздействие низких доз алкоголя на рецепторы α4β3δ ГАМК _A отменяется поведенческим антагонистом алкоголя Ro15-4513. PNAS. 2006. 103 (22): 8540–5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

73.

Валлнер М., Олсен Р. Физиология и фармакология алкоголя: сайт антагониста имидазобензодиазепинового спирта на подтипах рецепторов ГАМК _А как возможность для разработки лекарств? Br J Pharmacol.2008. 154 (2): 288–98.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

74.

Ли Р., Смит С., Чапин Дж., Уотерхаус Б., Симидзу Н., Маддукс Б., Вудворд Д. Влияние системного и местного этанола на ответы нейронов Пуркинье мозжечка крысы на ионтофоретически примененную γ-аминомасляную кислоту. Brain Res. 1995. 687 (1-2): 1-11.

CAS PubMed Статья Google Scholar

75.

Палмер М., Хоффер Б. ГАМКергические механизмы электрофизиологического действия этанола на нейроны мозжечка. Neurochem Res. 1990. 15 (2): 145–51.

CAS PubMed Статья Google Scholar

76.

Carta M, Mameli M, Valenzuela C. Алкоголь усиливает ГАМКергическую передачу к гранулярным клеткам мозжечка за счет увеличения возбудимости клеток Гольджи. J Neurosci. 2004. 24 (15): 3746–51.

CAS PubMed Статья Google Scholar

77.

Leidenheimer N, Harris R. Острые эффекты этанола на функцию рецептора GABA _A: молекулярные и физиологические детерминанты. Adv Biochem Psychopharmacol. 1992; 47: 269–79.

CAS PubMed Google Scholar

78.

Suzdak P, Glowa J, Crawley J, Schwartz R, Skolnick P, Paul S. Селективный имидазобензодиазепиновый антагонист этанола у крыс. Наука. 1986. 234 (4781): 1243–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

79.

Mehta A, Ticku M. Усиление этанолом ГАМКергической передачи в культивируемых нейронах спинного мозга связано с γ-аминомасляной кислотой, A-управляемыми хлоридными каналами. J Pharmacol Exp Ther. 1988. 246 (2): 558–64.

CAS PubMed Google Scholar

80.

Hanchar H, Dodson P, Olsen R, Otis T, Wallner M. Вызванные алкоголем двигательные нарушения, вызванные повышенной активностью внесинаптического рецептора GABA _A. Nat Neurosci. 2005. 8 (3): 339–45.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

81.

Liang J, Zhang N, Cagetti E, Houser CR, Olsen RW, Spigelman I. Хроническое прерывистое индуцированное этанолом переключение действий этанола с внесинаптических рецепторов на синаптические рецепторы GABA _A гиппокампа. J Neurosci. 2006. 26 (6): 1749–58.

CAS PubMed Статья Google Scholar

82.

Wei W., Faria LC, Mody I. Низкие концентрации этанола избирательно усиливают тоническое ингибирование, опосредованное δ-субъединицей рецепторов ГАМК _A в нейронах гиппокампа. J Neurosci. 2004. 24 (38): 8379–82.

CAS PubMed Статья Google Scholar

83.

Jia F, Chandra D, Homanics G, Harrison N. Этанол модулирует синаптические и внесинаптические рецепторы GABA _A в таламусе. J Pharmacol Exp Ther.2008. 326 (2): 475–82.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

84.

Герман М., Роберто М. Специфическая для клеточного типа тоническая передача сигналов ГАМК в центральной миндалине крысы выборочно изменяется под действием этанола в острой и хронической форме. Addict Biol. 2016; 21 (1): 72–86.

CAS PubMed Статья Google Scholar

85.

Сундстрем-Поромаа I, Смит Д.Х., Гонг QH, Сабадо, Теннесси, Ли Х, Лайт А, Видманн М., Уильямс К., Смит СС.Гормонально регулируемые рецепторы α4β2δ GABA _A являются мишенью для алкоголя. Nat Neurosci. 2002. 5 (8): 721–2.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

86.

Валлнер М., Ханчар Х.Дж., Олсен Р.В. Этанол усиливает рецепторы α4β3δ и α6β3δ γ-аминомасляной кислоты типа a в низких концентрациях, которые, как известно, влияют на людей. PNAS. 2003. 100 (25): 15218–23.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

87.

Borghese C, Stórustovu S, Ebert B, Herd M, Belelli D, Lambert J, Marshall G, Wafford K, Harris R. Субъединица δ рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа a не придает чувствительности к низким концентрациям этанола. J Pharmacol Exp Ther. 2006. 316 (3): 1360–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

88.

Tallman J, Paul S, Skolnick P, Gallager D. Рецепторы для возраста тревоги: фармакология бензодиазепинов.Наука. 1980. 207 (4428): 274–81.

CAS PubMed Статья Google Scholar

89.

Биггио Г. Хлоридные каналы и их модуляция нейротрансмиттерами и лекарствами. Нью-Йорк: Raven Press; 1988.

90.

Gallager D, Lakoski J, Gonsalves S, Rauch S. Хроническое лечение бензодиазепинами снижает постсинаптическую чувствительность к ГАМК. Природа. 1984. 308 (5954): 74–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

91.

Poisbeau P, Williams S, Mody I. Silent GABA _A синапсов во время отмены флуразепама являются регион-специфичными в формировании гиппокампа. J Neurosci. 1997. 17 (10): 3467–75.

CAS PubMed Google Scholar

92.

Primus R, Yu J, Xu J, Hartnett C, Meyyappan M, Kostas C, Ramabhadran T, Gallager D. Аллостерическое разобщение после хронического воздействия бензодиазепином рекомбинантных рецепторов γ-аминомасляной кислоты (a), экспрессированных в клетках Sf9 : эффективность лиганда и селективность подтипа.J Pharmacol Exp Ther. 1996. 276 (3): 882–90.

CAS PubMed Google Scholar

93.

Али Н., Олсен Р. Хроническая обработка бензодиазепинами клеток, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы GABA _A, разрывает аллостерическое связывание: исследования возможных механизмов. J Neurochem. 2001. 79 (5): 1100–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

94.

Литтл Х, Натт Д., Тейлор С.Разжигание и абстинентные изменения бензодиазепиновых рецепторов. J Psychopharmacol. 1987. 1 (1): 35–46.

CAS PubMed Статья Google Scholar

95.

Corda M, Giorgi O, Orlandi M, Longoni B, Biggio G. Хроническое введение отрицательных модуляторов вызывает химический киндлинг и подавляет регуляцию рецептора GABA _A. Adv Biochem Psychopharmacol. 1990; 46: 153–66.

CAS PubMed Google Scholar

96.

Gonsalves S, Gallager D. Стойкое изменение толерантности к противосудорожным эффектам и ГАМКергическая субчувствительность при однократном воздействии антагониста бензодиазепина во время хронического введения бензодиазепина. J Pharmacol Exp Ther. 1988. 244 (1): 79–83.

CAS PubMed Google Scholar

97.

Schneider H, Stephens D. Сосуществование киндлинга, индуцированного β-карболином, FG 7142, и толерантность к диазепаму после хронического лечения у мышей.Eur J Pharmacol. 1988. 154 (1): 35–45.

CAS PubMed Статья Google Scholar

98.

Джейкоб Т., Мосс С., Джурд Р. ГАМК _{Транспортировка рецептора} и его роль в динамической модуляции ингибирования нейронов. Nat Rev Neurosci. 2008. 9 (5): 331–43.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

99.

Кувер А., Смит С.Флумазенил снижает поверхностную экспрессию рецепторов α4β2δ ГАМК _A за счет увеличения скорости интернализации рецептора. Brain Res Bull. 2015; 120: 131–43.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

100.

Mhatre M, Mehta AK, Ticku MK. Хроническое введение этанола увеличивает связывание обратного агониста бензодиазепина и антагониста алкоголя [³ H] RO15-4513 в головном мозге крысы.Eur J Pharmacol. 1988. 153 (1): 141–5.

CAS PubMed Статья Google Scholar

101.

Mhatre MC, Ticku MK. Хроническое введение этанола изменяет экспрессию гена рецептора γ-аминомасляной кислотыA. Mol Pharmacol. 1992. 42 (3): 415–22.

CAS PubMed Google Scholar

102.

Mehta A, Ticku M. Распространенность комплексов рецепторов GABA _A, содержащих α1-субъединицу, в мозжечке и коре головного мозга крыс, как определено иммунопреципитацией: отсутствие модуляции при хроническом введении этанола.Brain Res Mol Brain Res. 1999. 67 (1): 194–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

103.

Кейр В., Морроу А. Дифференциальная экспрессия мРНК субъединицы рецептора ГАМК _A в головном мозге мышей с устойчивостью к приступам отмены (WSR) и склонными к приступам отмены (WSP), не подвергавшимся воздействию этанола. Brain Res Mol Brain Res. 1994. 25 (3–4): 200–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

104.

Кумар С., Кралич Дж. Э., О’Бакли Т.К., Гробин А.С., Морроу А.Л. Хроническое потребление этанола усиливает интернализацию рецепторов ГАМК _A, содержащих субъединицу альфа1, в коре головного мозга. J Neurochem. 2003. 86 (3): 700–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

105.

Follesa P, Biggio F, Caria S, Gorini G, Biggio G. Модуляция экспрессии гена рецептора GABA _A аллопрегнанолоном и этанолом. Eur J Pharmacol.2004. 500 (1–3): 413–25.

CAS PubMed Статья Google Scholar

106.

Санна Е., Талани Дж., Обили Н., Мация М., Мосталлино М., Секчи П.П., Пису М.Г., Бигджио Ф., Утцери С., Олла П. Добровольное потребление этанола, вызванное социальной изоляцией, обращает вспять увеличение экспрессии и функции гена рецептора α4 / δ ГАМК _A в гиппокампе мышей C57BL / 6J. Front Neurosci. 2011; 5:15. DOI: 10.3389 / fnins.2011.00015.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

107.

Беккер Х. Разжигание при отмене алкоголя. Alcohol Health Res World. 1998. 22 (1): 25–33.

CAS PubMed Google Scholar

108.

Brown G, Jackson A, DN S: Влияние повторного отказа от хронического этанола на пероральное самостоятельное введение этанола по графику прогрессивного соотношения. Behav Pharmacol 1998, 9 (2): 149–161.

109.

Кокка Н., Сапп Д.В., Тейлор А.М., Олсен Р.В. Киндлинг-модель алкогольной зависимости: стойкое снижение судорожного порога аналогично пентилентетразолу у животных, получающих хронический этанол или хронический пентилентетразол.Alcohol Clin Exp Res. 1993. 17 (3): 525–31.

CAS PubMed Статья Google Scholar

110.

Becker HC, Veatch LM, Diaz-Granados JL. Повторный отказ от этанола избирательно изменяет чувствительность к различным хемоконвульсантам у мышей. Психофармакол (Берл). 1998. 139 (1–2): 145–53.

CAS Статья Google Scholar

111.

Вонг С., Нгуен А., Тан К., Камрава Б., Олсен Р., Лян Дж.Новая модель алкоголизма на мышах демонстрирует изменения, опосредованные рецептором GABA _A. J Студенты UCLA. 2014; 27: 39–45.

Google Scholar

112.

Браун М., Антон Р., Малкольм Р., Балленджер Дж. Детоксикация от алкоголя и припадки отмены: клиническое подтверждение гипотезы киндлинга. Биол Психиатрия. 1988. 23 (5): 507–14.

CAS PubMed Статья Google Scholar

113.

Римондини Р., Арлинде С., Соммер В., Хейлиг М. Длительное увеличение добровольного потребления этанола и регуляции транскрипции в мозге крысы после периодического воздействия алкоголя. FASEB J. 2002; 16 (1): 27–35.

CAS PubMed Статья Google Scholar

114.

Simms JASP, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, Bartlett SE. Периодический доступ к 20% этанолу вызывает высокое потребление этанола у длинных крыс Evans и Wistar.Alcohol Clin Exp Res. 2008. 32 (10): 1816–23.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

115.

Годдард Дж., Макинтайр Д., Пиявка С. Постоянное изменение функции мозга в результате ежедневной электростимуляции. Exp Neurol. 1969. 25 (3): 295–330.

CAS PubMed Статья Google Scholar

116.

McNamara JO. Киндлинг: животная модель сложной парциальной эпилепсии.Энн Нейрол. 1984; 16 Дополнение: S72–6.

CAS PubMed Статья Google Scholar

117.

Trevisan LA, Boutros N, Petrakis IL, Krystal JH. Осложнения алкогольной абстиненции: патофизиологические наблюдения. Alcohol Health Res World. 1998. 22 (1): 61–6.

CAS PubMed Google Scholar

118.

Гольдштейн Д. Физическая зависимость от этанола: ее связь с толерантностью.Зависимость от наркотиков и алкоголя. 1979; 4 (1-2): 33-42.

CAS PubMed Статья Google Scholar

119.

Бут BM, Blow FC. Гипотеза киндлинга: еще одно свидетельство национального исследования мужчин-алкоголиков в США. Алкоголь Алкоголь. 1993. 28 (5): 593–8.

CAS PubMed Google Scholar

120.

Бриз Г., Оверстрит Д., Кнапп Д. Концептуальные основы этиологии алкоголизма: гипотеза «разжигания» / стресса.Психофармакол (Берл). 2005. 178 (4): 367–80.

CAS Статья Google Scholar

121.

McQuarrie D, Fingl E. Влияние однократных доз и хронического введения этанола на экспериментальные судороги у мышей. J Pharmacol Exp Ther. 1958; 124 (3): 264–71.

CAS PubMed Google Scholar

122.

Ehlers C, Slawecki C. Влияние хронического воздействия этанола на сон у крыс.Алкоголь. 2000. 20 (2): 173–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

123.

МакКаун Т.Дж., Бриз Г.Р. Многократный отказ от хронического употребления этанола «разжигает» судорожную активность нижних колликулов: свидетельства разжигания судорог, связанных с алкоголизмом. Alcohol Clin Exp Res. 1990. 14 (3): 394–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

124.

О’Делл Л., Робертс А., Смит Р., Куб Г.Улучшенное самостоятельное употребление алкоголя после периодического по сравнению с постоянным воздействием паров алкоголя. Alcohol Clin Exp Res. 2004. 28 (11): 1676–82.

PubMed Статья Google Scholar

125.

Veatch L, Becker H. Электрографические и поведенческие индексы сенсибилизации при отмене этанола. Brain Res. 2002. 946 (2): 272–82.

CAS PubMed Статья Google Scholar

126.

Канг М., Спигельман И., Сапп Д., Олсен Р. Устойчивое снижение опосредованного рецептором ГАМК _A ингибирования в гиппокампе крыс после хронического прерывистого лечения этанолом. Brain Res. 1996. 709 (2): 221–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

127.

Veatch L, Gonzalez L. Повторяющаяся отмена этанола вызывает сайт-зависимое увеличение спайков ЭЭГ. Alcohol Clin Exp Res. 1996. 20 (2): 262–7.

CAS PubMed Статья Google Scholar

128.

Mahmoudi M, Kang M, Tillakaratne N, Tobin A, Olsen R. Хроническое прерывистое лечение этанолом у крыс увеличивает экспрессию α4-субъединицы рецептора GABA _A: возможное отношение к алкогольной зависимости. J Neurochem. 1997. 68 (6): 2485–92.

CAS PubMed Статья Google Scholar

129.

Канг М., Спигельман И., Олсен Р. Изменение чувствительности рецепторов ГАМК _A к аллостерическим модулирующим препаратам в гиппокампе крыс после хронического прерывистого лечения этанолом.Alcohol Clin Exp Res. 1998. 22 (9): 2165–73.

CAS PubMed Статья Google Scholar

130.

Петри Дж., Сапп Д., Тиндейл Р., Парк М., Фанселоу М., Олсен Р. Измененная экспрессия субъединицы рецептора ГАМК _A и варианта сплайсинга у крыс, получавших хронический прерывистый этанол. Alcohol Clin Exp Res. 2001. 25 (6): 819–28.

CAS PubMed Статья Google Scholar

131.

Cagetti E, Liang J, Spigelman I, Olsen RW. Отказ от хронического прерывистого лечения этанолом изменяет состав субъединиц, снижает синаптическую функцию и снижает поведенческие реакции на положительные аллостерические модуляторы рецепторов GABA _A. Mol Pharmacol. 2003. 63 (1): 53–64.

CAS PubMed Статья Google Scholar

132.

Liang J, Cagetti E, Olsen RW, Spigelman I. Измененная фармакология синаптических и внесинаптических рецепторов GABA _A на нейронах гиппокампа CA1 согласуется с субъединичными изменениями в модели алкогольной абстиненции и зависимости.J Pharmacol Exp Ther. 2004. 310 (3): 1234–45.

CAS PubMed Статья Google Scholar

133.

Collins M, Zou J, Neafsey E. Повреждение мозга из-за эпизодического воздействия алкоголя in vivo и in vitro: нейропротекция фуросемидом включает механизм, основанный на отеке. FASEB J. 1998; 12 (2): 221–30.

CAS PubMed Google Scholar

134.

Никсон К., Крюс Ф. Воздействие этанола после переедания снижает нейрогенез в гиппокампе взрослых крыс.J Neurochem. 2002; 83 (5): 1087–93.

CAS PubMed Статья Google Scholar

135.

Кагетти Е., Пинна Дж., Гуидотти А., Байси К., Олсен Р. У. Хроническое прерывистое введение этанола (CIE) у крыс снижает уровень нейростероидов в гиппокампе, что сопровождается изменением поведенческих реакций на нейростероиды и функции памяти. Нейрофармакология. 2004. 46 (4): 570–9.

CAS PubMed Статья Google Scholar

136.

Cagetti E, Baicy KJ, Olsen RW. Топирамат ослабляет симптомы отмены у крыс после хронического перемежающегося приема этанола. Нейроотчет. 2004. 15 (1): 207–10.

CAS PubMed Статья Google Scholar

137.

Snelling C, Tanchuck-Nipper M, Ford M, Jensen J, Cozzoli D, Ramaker M, Helms M, Crabbe J, Rossi D, Finn D. Количественное определение десяти нейроактивных стероидов в плазме при предрасположенности к синдрому отмены и -резистентные мыши во время хронической отмены этанола.Психофармакол (Берл). 2014. 231 (17): 3401–14.

CAS Статья Google Scholar

138.

Рамакер М., Форд М., Фретвелл А., Финн Д. Изменение потребления этанола у мышей посредством модуляции рецептора ГАМК _А ганаксолоном, финастеридом и габоксадолом. Alcohol Clin Exp Res. 2011; 35 (11): 1994–2007.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

139.

Liang J, Spigelman I, Olsen RW. Толерантность к седативному / снотворному действию ГАМКергических препаратов коррелирует с толерантностью к потенцированию внесинаптических тонических токов у алкогольных крыс. J Neurophysiol. 2009. 102 (1): 224–33.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

140.

Liang J, Suryanarayanan A, Chandra D, Homanics GE, Olsen RW, Spigelman I. Функциональные последствия делеции субъединицы α4 рецептора GABA _A на синаптические и внесинаптические токи в зубчатых гранулярных клетках мышей.Alcohol Clin Exp Res. 2008. 32 (1): 19–26.

CAS PubMed Статья Google Scholar

141.

Чандра Д., Вернер Д.Ф., Лян Дж., Сурьянараян А., Харрисон Н.Л., Спигельман И., Олсен Р.В., Гоманикс Г.Е. Нормальные острые поведенческие реакции на среднюю / высокую дозу этанола у мышей с нокаутом субъединицы α4 рецептора ГАМК _A. Alcohol Clin Exp Res. 2008. 32 (1): 10–8.

CAS PubMed Статья Google Scholar

142.

Cushman J, Moore M, Jacobs N, Olsen R, Fanselow M. Поведенческий фармакогенетический анализ роли субъединицы рецептора α4 GABA _A в опосредованном этанолом нарушении зависимого от гиппокампа контекстного обучения. Alcohol Clin Exp Res. 2011; 35 (11): 1948–59.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

143.

Михалек Р.М., Бауэрс Б.Дж., Венер Дж.М., Кралич Дж.Э., ВанДорен М.Дж., Морроу А.Л., Homanics GE.GABA _{Мыши с нокаутом δ-субъединицы} -рецептора имеют множественные дефекты в поведенческих реакциях на этанол. Alcohol Clin Exp Res. 2001. 25 (12): 1708–18.

CAS PubMed Google Scholar

144.

Чандра Д., Цзя Ф., Лян Дж., Пэн З., Сурьянараянан А., Вернер Д. Ф., Спигельман И., Хаузер С. Р., Олсен Р. В., Харрисон Н. Л. и др. ГАМК _{Субъединицы α4 рецептора} опосредуют внесинаптическое торможение в таламусе и зубчатой извилине, а также действие габоксадола.PNAS. 2006. 103 (41): 15230–5.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

145.

Suryanarayanan A, Liang J, Meyer E, Lindemeyer A, Chandra D, Homanics G, Sieghart W., Olsen R, Spigelman I. Компенсация субъединицы и пластичность синаптических рецепторов GABA _A, индуцированных этанолом в субъединице α4 нокаутные мыши. Front Neurosci. 2011; 5: 110.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

146.

Kelson B, Lim V, Bucley S, Jeong K, Tu C, Basa A, Lam T., Spigelman I, Olsen R, Liang J. Хроническая алкогольная пластичность ГАМК _{Рецептор} притупляется у мышей KO с субъединицей α4. Abstr Soc Neurosci. 2010 № 3652.

147.

Шен И., Линдемейер А.К., Спигельман И., Сигхарт В., Олсен Р.В., Лян Дж. Пластичность рецепторов ГАМК _A после предварительного воздействия этанола в культивируемых нейронах гиппокампа. Mol Pharmacol. 2011. 79 (3): 432–42.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

148.

Zhang N, Peng Z, Tong X, Lindemeyer A, Cetina Y, Huang C, Olsen R, Otis T, Houser C. Снижение поверхностной экспрессии субъединицы δ рецептора GABA _A способствует снижению тонического ингибирования в зубчатых гранулах клетки в мышиной модели синдрома ломкой Х-хромосомы. Exper Neurol. 2017; in press

149.

Диаз М., Кристиан Д., Андерсон Н., МакКул Б. Хронический этанол и абстиненция по-разному модулируют латеральные / базолатеральные паракапсулярные и локальные ГАМКергические синапсы миндалины.J Pharmacol Exp Ther. 2011; 337 (1): 162–70.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

150.

Lindemeyer A, Liang J, Marty V, Meyer E, Suryanarayanan A, Olsen R, Spigelman I. Этанол-индуцированная пластичность рецепторов GABA _A в базолатеральной миндалине. Neurochem Res. 2014; 39 (6): 1162–70.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

151.

Герман М., Контет С., Джастис Н., Вейл В., Роберто М. Новые субъединично-специфические тонические токи ГАМК и дифференциальные эффекты этанола в центральной миндалине мышей-репортеров рецептора CRF-1. J Neurosci. 33 (8): 3284–98.

152.

Arora D, Nimitvilai S, Teppen T, McElvain M, Sakharkar A, You C, Pandey S, Brodie M. Гипочувствительность к гамма-аминомасляной кислоте в вентральной тегментальной области во время отмены алкоголя: обращение ингибиторов гистондеацетилазы . Нейропсихофармакология. 2013. 38 (9): 1674–84.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

153.

Liang J, Lindemeyer AK, Suryanarayanan A, Meyer EE, Marty VN, Ahmad SO, Shao XM, Olsen RW, Spigelman I. Пластичность ГАМК _{Опосредованная рецептором} нейротрансмиссия в прилежащем ядре алкоголя зависимые крысы. J Neurophysiol. 2014; 112 (1): 39–50.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

154.

Клементс Дж., Беккерс Дж. Обнаружение спонтанных синаптических событий с помощью оптимально масштабируемого шаблона. Biophys J. 1997; 73 (1): 220–9.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

155.

Lavoie A, Tingey J, Harrison N, Pritchett D, Twyman R. Скорости активации и дезактивации каналов рецептора рекомбинантной GABA _A зависят от изоформы α-субъединицы. Biophys J. 1997; 73 (5): 2518–26.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

156.

McClellan A, Twyman R. Кинетика ответа рецепторной системы выявляет функциональные подтипы нативных мышиных и рекомбинантных рецепторов GABA _A человека. J Physiol. 1999; 515 (Pt 3): 711–27.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

157.

Vicini S. Новые перспективы в функциональной роли гетерогенности канала GABA _A. Mol Neurobiol. 1999. 19 (2): 97–110.

CAS PubMed Статья Google Scholar

158.

Смит С., Гонг К. Введение и отмена нейростероидов изменяют кинетику рецептора ГАМК _A в гиппокампе СА1 самок крыс. J Physiol. 2005. 564 (Pt 2): 421–36.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

159.

Диксон С., Халбоут Б., Кинг С., Стивенс Д. Удаление ГАМК _{α2-субъединица} не влияет на самостоятельное введение кокаина или возобновление поиска кокаина.Психофармакол (Берл). 2014. 231 (13): 2695–703.

CAS Статья Google Scholar

160.

Капогна М., Пирс Р. ГАМК _A, медленный: причины и последствия. Trends Neurosci. 2011; 34 (2): 101–12.

CAS PubMed Статья Google Scholar

161.

Отис Т.С., Моди И. Модуляция кинетики распада и частоты GABA _A рецептор-опосредованные спонтанные ингибирующие постсинаптические токи в нейронах гиппокампа.Неврология. 1992. 49 (1): 13–32.

CAS PubMed Статья Google Scholar

162.

Лагранж А.Х., Ботцолакис Э.Дж., Макдональд Р.Л. Усиленная макроскопическая десенсибилизация формирует ответ рецепторов ГАМК _А, содержащих подтип α4, на синаптическую и внесинаптическую ГАМК. J Physiol. 2007; 578 (Pt 3): 655–76.

CAS PubMed Статья Google Scholar

163.

Керти-Сигети К., Нуссер З. Сходный ГАМК _{Состав субъединицы рецептора} в соматических синапсах и синапсах начальных сегментов аксонов пирамидных клеток гиппокампа. Элиф. 2016; 5 https://doi.org/10.7554/eLife.18426.

164.

Брюниг И., Скотти Е., Сидлер С., Фритчи Дж. Неповрежденная сортировка, нацеливание и кластеризация подтипов рецепторов γ-аминомасляной кислоты a в нейронах гиппокампа in vitro. J Comp Neurol. 2002. 443 (1): 43–55.

PubMed Статья CAS Google Scholar

165.

Olsen R, Sieghart W. Международный фармакологический союз. LXX. Подтипы рецепторов γ-аминомасляной кислоты (а): классификация на основе субъединичного состава, фармакологии и функции. Обновлять. Pharmacol Rev.2008; 60 (3): 243–60.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

166.

Чендлер Л., Харрис Р., Крюс Ф. Толерантность к этанолу и синаптическая пластичность. Trends Pharmacol Sci. 1998. 19 (12): 491–5.

CAS PubMed Статья Google Scholar

167.

Хейлиг М., Эгли М., Крабб Дж., Беккер Х. Острая абстиненция, длительное воздержание и отрицательные аффекты при алкоголизме: связаны ли они? Addict Biol. 2010. 15 (2): 169–84.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

168.

Zhang N, Wei W., Mody I., Houser C. Измененная локализация субъединиц рецептора GABA _A на дендритах зубчатых гранулярных клеток влияет на тоническое и фазовое ингибирование на мышиной модели эпилепсии.J Neurosci. 2007. 27 (28): 7520–31.

CAS PubMed Статья Google Scholar

169.

Pignataro L, Varodayan F, Tannenholz L, Harrison N. Регулирование экспрессии нейрональных генов алкоголем. Pharmacol Ther. 2009. 124 (3): 324–35.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

170.

Брукс-Каял А., Раол Ю., Рассек С. Изменение генов эпилептогенеза.Нейротерапия. 2009. 6 (2): 312–8.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

171.

Grabenstatter H, Cogswell M, Cruz Del Angel Y, Carlsen J, Gonzalez M, Raol Y, Russek S, Brooks-Kayal A. Влияние спонтанных припадков на экспрессию субъединицы α4 рецептора GABA _A у животного модель височной эпилепсии. Эпилепсия. 2014; 55 (11): 1826–33.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

172.

Бекдаш Р., Харрисон Н. Подавление экспрессии Gabra4 во время отмены алкоголя опосредуется специфическими микроРНК в культивируемых кортикальных нейронах мыши. Brain Behav. 2015; 5 (8): e00355. DOI: 10.1002 / brb3.355.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

173.

Фритчи Дж., Брюниг И. Формирование и пластичность ГАМКергических синапсов: физиологические механизмы и патофизиологические последствия. Pharmacol Ther.2003. 98 (3): 299–323.

CAS PubMed Статья Google Scholar

174.

Петрини Э., Равасенга Т., Хаусрат Т., Юрилли Дж., Ольчезе Ю., Расин В., Сибарита Дж., Джейкоб Т., Мосс С., Бенфенати Ф. и др. Синаптическое привлечение гефирина регулирует динамику поверхностного рецептора GABA _A для экспрессии ингибирующего LTP. Nat Commun. 2014; 5: 3921. DOI: 10,1038 / ncomms4921.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

175.

Li J, Casteels T, Ingvorsen C, Honoré C, Courtney M, Huber KVM, Schmitner N, Kimmel RA, Romanov RA, Sturtzel C, Lardeau CH, Kluhammer J, Farlik M, Sdelci S, Vieira A, Avolio F, Briand F, Бабурин I, Májek P, Паулер FM, Penz T, Стукалов A, Гридлинг M, Parapatics K, Barbieux C, Berishvili E, Spittler A, Colinge J, Bennett KL, Hering S, Sulpice T, Bock C, Distel M, Харкани Т., Мейер Д., Суперти-Фурга Г., Колломбат П., Хекшер-Соренсен Дж., Кубичек С. Артемизинины нацелены на передачу сигналов рецептора ГАМК _A и ухудшают идентичность клеток.Клетка. 2017; 168: 1–15.

CAS Статья Google Scholar

176.

Кумар Г., Ханум Ф. Нейропротекторный потенциал фитохимических веществ. Pharmacogn Rev.2012; 6 (12): 81–90.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

177.

Карлсон С., О’Бакли Т., Томас Р., Тиле Т., Морроу А. Измененная экспрессия рецептора ГАМК _A и порог захвата после острого введения этанола у мышей, лишенных субъединицы RIIβ PKA.Neurochem Res. 2014. 39 (6): 1079–87.

CAS PubMed Статья Google Scholar

178.

Werner D, Kumar S, Criswell H, Suryanarayanan A, Fetzer J, Comerford C., Morrow A. PKCγ необходим для индуцированного этанолом увеличения экспрессии субъединицы α4 рецептора ГАМК _A в культивируемых нейронах коры головного мозга. J Neurochem. 2011. 116 (4): 554–63.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

179.

Crestani F, Löw K, Keist R, Mandelli M, Möhler H, Rudolph U. Молекулярные мишени для миорелаксирующего действия диазепама. Mol Pharmacol. 2001. 59 (3): 442–5.

CAS PubMed Google Scholar

180.

Olsen R, Lindemeyer A, Shao X, Shen Y, Rudolph U, Spigelman I, Liang J. Хроническая индуцированная EtOH повышающая регуляция EtOH-чувствительных GABAR mIPSC: ответственные подтипы GABAR и связь с повышенным потреблением EtOH . Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования.2014; 38 (Дополнение-1): 12А.

Google Scholar

181.

Диксон С., Уокер С., Кинг С., Стивенс Д. Делеция гена gabra2 приводит к гиперчувствительности к острым эффектам этанола, но не влияет на самостоятельное введение этанола. PLoS One. 2012; 7 (10): e47135. DOI: 10.1371 / journal.pone.0047135.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

182.

Blednov Y, Benavidez J, Black M, Chandra D, Homanics G, Rudolph U, Harris R. Связывание субъединиц рецептора GABA _A с вызванным алкоголем условным отвращением к вкусу и восстановлением после острой алкогольной интоксикации. Нейрофармакология. 2012; 67: 46–56.

PubMed Статья CAS Google Scholar

183.

Norman K, Seiden J, Klickstein J, Han X, Hwa L, DeBold J, Miczek K. Социальный стресс и усиленное самостоятельное введение лекарств мышам I.Алкоголь и кортикостерон. Психофармакол (Берл). 2015; 232 (6): 991–1001.

CAS Статья Google Scholar

184.

Gulinello M, Gong Q, Li X, Smith S. Кратковременное воздействие нейроактивного стероида увеличивает уровни субъединиц рецептора α4 GABA _A в сочетании с повышенной тревожностью у самок крыс. Brain Res. 2001. 910 (1–2): 55–66.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

185.

Morrow A, Khisti R, Tokunaga S, McDaniel J, Matthews D. ГАМКергические нейростероиды модулируют селективные действия этанола: механизмы и значение. В: Смит С., редактор. Эффекты нейростероидов в центральной нервной системе: роль рецептора GABA _A. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press; 2004. с. 219–45.

Google Scholar

186.

Магуайр Дж. Л., Стелл Б. М., Рафизаде М., Моди I. Связанные с яичниковым циклом изменения рецепторов ГАМК _A, опосредующие тоническое ингибирование, изменяют предрасположенность к судорогам и тревогу.Nat Neurosci. 2005. 8 (6): 797–804.

CAS PubMed Статья Google Scholar

187.

Афроз С., Парато Дж., Шен Х., Смит С. Синаптическая обрезка в женском гиппокампе запускается в период полового созревания внесинаптическими рецепторами ГАМК _A на дендритных шипах. Элиф. 2016; 5 DOI: 10.7554 / eLife.15106.

188.

Licheri V, Talani G, Gorule A, Mostallino M, Biggio G, Sanna E. Пластичность рецепторов GABA _A во время беременности и в послеродовом периоде: от гена к функции.Neural Plast. 2015: 170435. DOI: 10,1155 / 2015/170435.

189.

Магуайр Дж., Моди И. ГАМК _A R-пластичность во время беременности: актуальность для послеродовой депрессии. Нейрон. 2008. 59 (2): 207–2136019.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

190.

Abramian A, Comenencia-Ortiz E, Modgil A, Vien T, Nakamura Y, Moore Y, Maguire J, Terunuma M, Davies P, Moss S. Нейростероиды способствуют фосфорилированию и внедрению в мембрану внесинаптической ГАМК _A рецепторы.PNAS. 2014. 111 (19): 7132–7.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Границы | Нейробиология и терапевтический потенциал рецепторов α5-ГАМК типа A

Введение

Структура, распределение и состав

Рецепторы

ГАМК типа A (GABA _A Rs) представляют собой гетеропентамерные лиганд-зависимые хлоридные (Cl ^—) ионные каналы, обычно состоящие из двух α (α1–6), двух β (β1–3) и одного γ (γ1 –3) или субъединицу δ (рис. 1А).Общая структура индивидуальных субъединиц состоит из большого внеклеточного N-конца (NT), четырех трансмембранных α-спиралей (M1-4) и едва выступающего внеклеточного C-конца (CT). Консервативные гидрофобные домены M соединены небольшими областями с более крупным цитоплазматическим доменом между M3 и M4 (CD), который опосредует взаимодействия с внутриклеточными белками, критическими для переноса рецепторов и локализации на поверхности (рис. 1B). Рецепторы могут содержать две разные субъединицы α или β, которые расположены в конфигурации γ-β-α-β-α против часовой стрелки (рис. 1C).Два интерфейса αβ NT образуют сайты связывания ГАМК, состоящие из основной (+) стороны субъединицы β и комплементарной стороны субъединицы α (-), в то время как один интерфейс α + (1, 2, 3 или 5) / γ2- создает первичный сайт связывания бензодиазепинов, которые являются аллостерическими положительными модуляторами ГАМК _A R и важным клиническим классом седативных, снотворных и анксиолитических препаратов. Несколько недавних исследований с помощью криоэлектронной микроскопии с высоким разрешением предоставили беспрецедентную структурную информацию для GABA _A R (Phulera et al., 2018; Чжу и др., 2018; Лаверти и др., 2019; Masiulis et al., 2019), улучшая понимание архитектуры рецепторов, принципов сборки и связывания различных лигандов: ГАМК, бикукуллина (антагонист), пикротоксина (блокатор каналов) и бензодиазепинов. Свойства канала, субклеточная локализация и фармакологическая чувствительность GABA _A R определяются составом субъединиц. Хотя α5, содержащий ГАМК _A Rs, составляет лишь приблизительно 5% от общей популяции рецепторов в головном мозге, они высоко экспрессируются как в гиппокампе, так и в обонятельной луковице.Они составляют около 25% всей ГАМК _A R гиппокампа (Olsen and Sieghart, 2009) и особенно многочисленны в CA1 и CA3. В обонятельной луковице более трети нейронов внутреннего слоя гранулярных клеток имеют α5 ГАМК _A Rs (Sur et al., 1999), хотя функция здесь неизвестна. α5 ГАМК _A R также экспрессируются в спинном мозге, где они способствуют пресинаптическому подавляющему контролю над сенсомоторной передачей (Lucas-Osma et al., 2018), а также участвуют в разрешении гипералгезии (Perez-Sanchez et al. ., 2017). Другие области мозга, где эти рецепторы находятся на более низких уровнях, включают кору, субикулум, гипоталамус, симпатические преганглионарные нейроны и миндалевидное тело (Martin et al., 2009a).

Рисунок 1 . Субъединица α ₅, содержащая рецептор ГАМК типа А (α5 ГАМК _A R), структура и топология субъединицы. (A) Общий синаптический гетеропентамер GABA _A R. Связывание нейромедиатора ГАМК (желтый кружок) на интерфейсе αβ запускает открытие ионного канала и обеспечивает быстрый приток Cl ^— и гиперполяризацию мембраны.Бензодиазепины (BZ, красный прямоугольник) связываются на границе раздела субъединиц α1 / 2/3/5 и γ2. (B) Все субъединицы имеют общую топологию, включая внеклеточный N-концевой домен (NT), короткий C-концевой хвост (CT) и четыре трансмембранные области (M1-4), которые составляют трансмембранный домен. M2 (синий) способствует формированию поры ионного канала рецептора, в то время как большой цитоплазматический домен между M3 и M4 (CD) содержит сайты для белковых взаимодействий и посттрансляционных модификаций, которые модулируют функцию канала и / или транспорт: выравнивание аминокислотных остатков крысы и человеческий α5 CD с радиксин-связывающим доменом (выделенные оранжевым остатки, от Loebrich et al., 2006) и область взаимодействия с гефирином (выделенные зеленым остатки, из Brady and Jacob, 2015). (C) α5 GABA _{Внеклеточное представление} R с потенциальными комбинациями субъединиц. (D) Схема механизмов кластеризации α5 ГАМК _A R во внесинаптических и синаптических местах с радиксином и гефирином. Фосфорилированный радиксин взаимодействует с рецепторами и актином, тогда как при дефосфорилировании радиксин N-концевой FERM и C-концевой F-актин связывающие домены взаимодействуют и образуют неактивные мономеры или димеры.

Ранний фармакологический анализ показал, что α5 ГАМК гиппокампа крысы и человека _A R имеют характеристики α5β3γ2 (Sur et al., 1998). Однако последовательная иммунопреципитация из ткани гиппокампа показала, что гетеромеры α1 / α5 составляют приблизительно 9% от гетеромеров α1 GABA _A Rs, а гетеромеры α2 / α5 составляют около 20% популяции α2 в гиппокампе (Araujo et al., 1999; del. Рио и др., 2001). Более поздний масс-спектрометрический анализ аффинно очищенных α5 GABA _A Rs из гиппокампа мыши подтвердил ассоциацию α5 с α1–3, β1–3, а также с изоформами γ2S и γ2L (Ju et al., 2009). Недавнее сравнение α5β1–3γ2L GABA _A R в клетках HEK, совместно культивируемых с нейронами, выявило устойчивые ингибирующие постсинаптические токи (IPSC) с медленными скоростями распада и специфическими для изоформ эффектами фармакологических ингибиторов (Chen et al., 2017). Важно отметить, что в смешанной альфа-субъединице GABA _A Rs, по-видимому, происходит предпочтительная сборка α5 и γ2 вместе, генерируя сайт связывания бензодиазепина с фармакологией α5-субъединицы (Araujo et al., 1999; del Río et al., 2001). Таким образом, для смешанного α5 ГАМК _A R другая альфа-субъединица по существу фармакологически неактивна в отношении бензодиазепинов и других лекарственных средств, связывающихся на границе раздела альфа / гамма-субъединиц (т.е.е., «Z-препараты» для лечения бессонницы золпидем, зопиклон, залеплон). Мутация остатка h205 субъединицы α5, ключевого остатка субъединицы альфа, необходимого для образования сайта связывания бензодиазепина с субъединицей γ2, привела к перемещению субъединиц α5 h205R в фармакологически неактивное местоположение субъединицы альфа (Balic et al., 2009). Интересно, что наш недавний масс-спектрометрический анализ выявил специфическое увеличение количества рецепторов, содержащих α5βγ2, в коре головного мозга после инъекции диазепама, что согласуется с воздействием бензодиазепина, приводящим к модификации состава GABA _A R и потенциально лекарственным эффектам через пластичность α5 (Lorenz-Guertin et al., 2019).

Локализация сотовой связи и схем

Субклеточная локализация

Споры относительно субклеточной локализации α5 GABA _A R в литературе отразили дебаты о его функциональном влиянии на ГАМКергическую нейротрансмиссию. Из-за их первоначальной идентификации в качестве ключевого генератора тонического тока гиппокампа (Caraiscos et al., 2004; Glykys and Mody, 2006; Bonin et al., 2007), α5-ГАМК _A R обычно считались внесинаптическими рецепторами, несмотря на более ранние доказательства. для синаптической кластеризации на дендритах и начальном сегменте аксона (Brünig et al., 2002; Кристи и де Блас, 2002 г .; Серванский и др., 2006). α5 ГАМК _A Rs преимущественно опосредуют тоническое ингибирование в пирамидных нейронах CA3 и CA1 гиппокампа, кортикальных нейронах (слой 5) и вносят вклад в тоническое ингибирование в гранулярных клетках зубчатой извилины (Glykys et al., 2008; Herd et al., 2008) . Иммуноцитохимия указывает на обширное внесинаптическое присутствие α5 ГАМК _A Rs (Brünig et al., 2002; Crestani et al., 2002). Однако этот подтип рецепторов уникален тем, что демонстрирует кластеризацию на поверхности во внесинаптических местах, а не равномерно диффузное внесинаптическое распределение.Области внутри большого цитоплазматического домена между M3 и M4 регулируют субклеточную кластеризацию α5 GABA _A Rs посредством взаимодействий с каркасами радиксина и гефирина (Рисунок 1D). Внесинаптическая кластеризация обеспечивается радиксином, членом семейства эзрин / радиксин / моэзин (ERM), который связывает актин с плазматической мембраной (Loebrich et al., 2006). Фосфорилированный радиксин прикрепляет рецепторы α5βγ2 к актиновому цитоскелету, в конечном итоге снижая скорость диффузии и концентрируя активность каналов вдали от окончаний аксонов (Hausrat et al., 2015). Обработка ГАМК способствует фосфорилированию радиксина и удержанию α5 ГАМК _A Rs внесинаптически, в то время как AMPA, лиганд ионотропных глутаматергических рецепторов GluA-типа, приводит к дефосфорилированию, увеличению синаптических рецепторов α5-субъединиц и увеличению медленно распадающихся миниатюрных IPSC. МПСК). Дальнейшее подтверждение специфического вклада α5 GABA _A Rs в медленно распадающиеся IPSCs наблюдается на ранних этапах развития нервной системы во время переключения с α5 на α1 и экспрессию субъединицы α3 (Pangratz-Fuehrer et al., 2016). Важные области дальнейших исследований включают оценку уровня и роли α5 GABA _A Rs, связанных с радиксином или гефирином, в развивающемся и взрослом мозге, а также механизмы пластичности, регулирующие эти взаимодействия.

Функциональные исследования

показывают, что субъединица α5 также важна для фазовых событий, включая: спонтанные тормозные постсинаптические токи (sIPSC), вызванные IPSC (eIPSC) и GABA _{медленные} IPSC (Collinson et al., 2002; Prenosil et al., 2006; Zarnowska) и другие., 2009; Варгас-Кабальеро и др., 2010). В соответствии с синаптической ролью α5 GABA _A Rs, мы продемонстрировали, что субъединица α5 напрямую взаимодействует с гефириновым синаптическим каркасом, при этом примерно половина поверхностных α5 GABA _A Rs синаптически локализуется в течение первых 3 недель развития цепи ( Брэди и Джейкоб, 2015). В исследованиях слежения за отдельными частицами измерялось уменьшение диффузии поверхностных α5 GABA _A Rs в синапсах (Renner et al., 2012) и аналогично другим синаптическим рецепторам, α5 GABA _A Rs показали увеличение диффузии при лечении негативным модулятором DMCM (Lévi и другие., 2015). Необходимы дальнейшие исследования для определения как острых, так и пролонгированных эффектов α5, предпочитающих препараты GABA _A R, на диффузионные свойства рецепторов и стабильность поверхности.

Тип ячейки и выражение, зависящее от ввода

α5 ГАМК _A Rs демонстрируют специфическую для входа синаптическую локализацию и функцию в различных областях мозга как для пирамидных клеток, так и для интернейронов. Недавняя работа демонстрирует предпочтительную локализацию α5 GABA _A Rs в ингибирующих синапсах на дендритах соматостатин-экспрессирующих интернейронов в CA1, на которые нацелены вазоактивный кишечный пептид и кальретинин-положительные интернейроны (Magnin et al., 2019). Соматостатиновые интернейроны и NO-синтаза-позитивные нейроглиоформные клетки нацелены на α5 ГАМК _A R на дендритах пирамидных нейронов СА1 гиппокампа для генерации медленных IPSC (Schulz et al., 2018). Важно отметить, что эти выпрямляющие наружу α5-ГАМК _A R генерируют больший гиперполяризующий ток при слегка деполяризованных мембранных потенциалах, тем самым оказывая большое влияние на активацию NMDA-рецепторов и запуск потенциала действия в пирамидных нейронах. В кортексе пирамидные клетки обнаруживают дендритно локализованные α5 GABA _A Rs в сайтах, иннервируемых битуфированными интернейронами (класс положительных нейронов SST; Ali and Thomson, 2008).Недавнее исследование экспрессии генов префронтальной коры головного мозга человека и мыши показало, что большая часть α5-ГАМК _A R находится в пирамидных клетках, за которыми следуют интернейроны парвальбумина (Hu et al., 2018). Интересно, что мРНК α5 GABA _AR уникально экспрессируется в интернейронах SST человека, хотя и на низком уровне. Поскольку дефицит как ГАМКергической передачи сигналов, так и передачи сигналов SST (Fuchs et al., 2017) был идентифицирован как вклад в развитие большого депрессивного расстройства, эти данные предполагают, что положительная модуляция α5 ГАМК _A R может быть терапевтической с помощью нескольких механизмов.Очевидно, что улучшение понимания субклеточного (внесинаптического или синаптического) подтипа GABA _A R, а также локализации и функции, специфичных для контуров, являются важными областями текущих исследований и будущих фармакологических разработок (обзор Engin et al., 2018).

Функциональная роль α5 GABA

_A Rs

Возбудимость нейронов, обучение и память

Генетические и фармакологические исследования на грызунах демонстрируют, что α5 ГАМК _A R играют ключевую роль в процессах обучения и памяти (см. Обзор Martin et al., 2009а). Двумя основными моделями мышей, использованными для изучения вклада α5 GABA _A R в когнитивные процессы, являются мыши с нокаутом субъединицы α5 ( Gabra5 ^{— / —} ) и мыши с точечной мутацией α5h205R. Хотя изначально они были созданы для того, чтобы сделать рецепторы α5 нечувствительными к бензодиазепинам, мыши α5h205R также имеют снижение уровня белка α5 в гиппокампе на 25% (Crestani et al., 2002). Как описано ранее, мыши Gabra5, , ^{— / —} показали снижение различных типов фазных токов GABA _A R и тонического тока.Поведенчески повышенная возбудимость пирамидных нейронов гиппокампа Gabra5 ^{— / —} коррелировала с улучшенными характеристиками пространственного обучения (Collinson et al., 2002), хотя более поздние исследования не смогли воспроизвести этот результат (Cheng et al. ., 2006; Мартин и др., 2009б). Тем не менее, мыши Gabra5 ^{— / —} и α5h205R демонстрируют усиленное следовое кондиционирование страха, задачу обучения гиппокампа, при этом выполняя аналогично мышам дикого типа в тесте кондиционирования страха с указанием указателя, который полагается на миндалину, гиппокамп и кору головного мозга. (Crestani et al., 2002; Martin et al., 2009b). Долгосрочная потенциация (ДП), клеточный коррелят обучения и памяти, сдерживается GABA _A R-опосредованным ингибированием. Gabra5 ^{— / —} мыши показали пониженный порог индукции LTP при стимуляции 10-20 Гц (Martin et al., 2010). Кроме того, мыши Gabra5, , ^{— / —} показали большую мощность индуцированных каинатом колебаний гамма-частоты (Towers et al., 2004), а нокаут дельта- и α5-субъединиц приводил к спонтанным гамма-колебаниям в CA3 (Glykys et al., 2008). Гамма-осцилляции возникают в ряде когнитивных состояний, включая обработку памяти, считается, что они поддерживают нейронное кодирование экологической информации и нарушаются при некоторых психических расстройствах (обзор у Lisman and Buzsáki, 2008). Таким образом, снижение ингибирования α5 может улучшить обучение и память за счет усиленного возбуждения нейронов и осцилляторной активности сети.

Развитие

В отличие от их ингибирующей роли в зрелой нервной системе, GABA _A R могут способствовать возбуждению во вновь формирующихся цепях, позволяя оттоку хлоридов вызывать деполяризацию мембран, которая способствует проникновению кальция, разрастанию дендритов, синаптогенезу и отключению глутаматергических синапсов (см. Бен-Ари и др., 2007). α5 GABA _A R особенно хорошо подходят для моделирования раннего развития цепи гиппокампа из-за исключительно высокой экспрессии, которая достигает пика в первые две постнатальные недели (Liu et al., 1998; Ramos et al., 2004; Yu et al., 2014). ; Bader et al., 2017), а также локализация рецепторов как во внесинаптических, так и в синаптических сайтах. В течение первой постнатальной недели тонические токи α5 усиливают возбудимость клеток и синаптическую активность, способствуя индукции гигантских деполяризующих потенциалов, которые важны для раннего созревания сети (Ben-Ari, 2002; Marchionni et al., 2007). Важно, что ГАМКергическая активация формирования цепей также происходит с новорожденными нейронами, интегрирующимися в сети в мозге взрослых млекопитающих in vivo (Ge et al., 2006). Несколько фармакологических и генетических исследований in vitro, подтвердили роль α5 ГАМК _A R в развитии дендритов. Культивированные нейроны гиппокампа, обработанные α5-специфическим отрицательным аллостерическим модулятором (NAM; RY-80), демонстрировали снижение дендритного разветвления и снижение экспрессии субъединицы GluA2 рецептора глутамата AMPA типа (Giusi et al., 2009). Чтобы исследовать роль α5 GABA _A R в возникающих цепях, мы генетически манипулировали связыванием α5 с гефирином, увеличивая или уменьшая соотношение внесинаптических / синаптических α5 GABA _A Rs (Brady and Jacob, 2015). Интересно, что уменьшение синаптического α5 GABA _A Rs способствовало разрастанию дендритов за счет созревания дендритных шипов в нейронах гиппокампа. В соответствии с этими выводами недавняя работа показала, что одноклеточная делеция Gabra5 в зернистых клетках зубчатой извилины взрослых рожденных вызвала серьезные изменения миграции и развития дендритов (Deprez et al., 2016). Дальнейшие исследования необходимы для выяснения специфической роли субъединицы α5 в архитектуре дендритов как во время развития, так и в нейрогенезе взрослых.

Генетические заболевания с измененной α5-ГАМК

_A R Нейротрансмиссия

В то время как резкое снижение α5 ГАМК _A Rs продемонстрировало потенциал для улучшения когнитивных функций и памяти, дальнейшие исследования как на мышах, так и на людях связывают долгосрочное снижение со значительными патологиями. Пониженные уровни α5 ГАМК _A R, функции или взаимодействия белков наблюдались у пациентов с нарушениями развития нервной системы, включая умственную отсталость, эпилепсию и аутизм.Общие состояния среди этих расстройств включают когнитивные нарушения, повышенную тревожность, поведение, связанное с аутизмом, нарушения сна и предрасположенность к эпилепсии. Аналогичные поведенческие изменения и патологии наблюдаются на моделях мышей, включая мышей Gabra5 ^{— / —} (Zurek et al., 2016; Mesbah-Oskui et al., 2017), мышей модели синдрома ломкой Х-хромосомы ( Fmr1 ^{— / —} мышей, Bakker and Oostra, 2003) и другие мышиные модели РАС (обзор в Kazdoba et al., 2016).Мыши Fmr1 ^{— / —} обнаруживают подавление α5 ГАМК _A R и дефицит тонического ингибирования (Curia et al., 2009). Последующие исследования мышей α5h205R выявили поведенческие изменения, включая гиперактивность и нарушение кодирования воспоминаний о местоположении объекта (Hauser et al., 2005; Prut et al., 2010), хотя некоторые поведенческие изменения могут быть отнесены к перестройкам порядка субъединиц в смешанной альфа-субъединице ГАМК. _A R (см. Ранее Состав).

Наиболее часто встречающиеся локусы хромосомных аномалий у пациентов с РАС обнаруживаются в q11.2–13 на хромосоме 15 (Hogart et al., 2010). Среди генов в этой области есть субъединицы α5, β3 и γ3. Исследование экзома пациента с аутизмом выявило мутации, включая α5G113A (NT), α5V204I (NT), и мутации во внесинаптическом якорном радиксине: T516I, P471T, D197H, A496V (Zurek et al., 2016). Секвенирование экзома пациентов со спорадической генетической эпилепсией выявило мутации α5V204I (NT), α5W280R (M1), α5S402A (CD) и α5P453L (CT) (Hernandez et al., 2016). Рекомбинантные исследования этих мутантных α5β3γ2 GABA _A Rs не выявили выраженных изменений поверхностных или общих уровней α5, в то время как функциональные недостатки варьировались от снижения токов и дефектов стробирования до измененной активации и дезактивации каналов.Мутация V294L (M2, спираль, выстилающая поры), выявленная у пациента с тяжелой эпилепсией с ранним началом и задержкой развития, показала рецепторы с 10-кратной большей чувствительностью к ГАМК, хотя максимальные токи ГАМК были уменьшены за счет повышенной десенсибилизации рецепторов (Butler et al., 2018 ). Пилотное исследование ПЭТ-визуализации пациентов с аутизмом с предпочтительным индикатором α5 [11C] Ro15-4513 выявило снижение связывания α5 во многих областях мозга (Mendez et al., 2013), в то время как другое недавнее исследование показало изменения в задаче восприятия, чувствительной к ГАМК, без различий. в связывании (Horder et al., 2018). Поскольку в обоих исследованиях не было генетической информации, это говорит о том, что дальнейшее тестирование со стратификацией пациентов по данным экзома может дать более глубокое понимание. Несмотря на то, что это генетически гетерогенное заболевание, потенциальная полезность основанного на механизмах фармакологического лечения РАС с помощью GABA _A R подтверждается общими патологиями как у пациентов, так и у связанных моделей мышей.

α5 ГАМК

_A R Therapeutics

NAM, которые избирательно снижают α5 GABA _{Функция} R активно используется для потенциальной разработки улучшающих когнитивные функции или «умных» лекарств.Ниже представлена подборка NAM α5 GABA _A R: L-655,708, α5IA, Ro15-4513, MRK-016, RO4938581 и RY-80 (обзор в Clayton et al., 2015; Sieghart and Savic, 2018) . Важно отметить, что α5 NAM не проявляют судорожной или проконвульсантной активности более общих NAM субъединиц альфа, обладают хорошей пероральной биодоступностью и легко преодолевают гематоэнцефалический барьер (обзор Atack, 2011). В отличие от NAM, которые действуют через сайт связывания бензодиазепина GABA _A R, S44819 был недавно идентифицирован как конкурентный антагонист GABA при α5 GABA _A R и показал аналогичные прогностические эффекты, как NAM: блокирование α5-GABA _A Р-тонический ток, усиливающий LTP, обращающий вспять вызванное скополамином нарушение пространственной рабочей памяти и улучшающий память распознавания объектов (Ling et al., 2015; Etherington et al., 2017). Наконец, недавние данные о благотворном влиянии положительных аллостерических модуляторов (PAM) на когнитивные функции мозга пожилых людей, аутизм, депрессию и шизофрению способствовали разработке лекарств α5 PAM. Выбор PAM, предпочитающих α5, включает SH-053-R-Ch4-2′F, MP-III-022 и GL-II-73 (Sieghart and Savic, 2018; Prevot et al., 2019). Потенциальные терапевтические применения для α5, предпочитающего NAM и PAM, обсуждаются ниже с акцентом на специфическое использование ЦНС (Таблица 1), хотя остаются важные оставшиеся вопросы как в отношении специфичности in vivo , так и селективности подтипа рецептора, как было недавно рассмотрено (Sieghart and Savic, 2018). .

Таблица 1 . Сводная таблица лекарственных средств, нацеленных на субъединицу α ₅, содержащую рецептор ГАМК типа A (α5 ГАМК _A R), и их потенциальное применение.

NAM α5 GABA

_A R Терапевтическое применение

Познание

Способность α5, предпочитающего NAM, улучшать обучение и память у грызунов, является решающим доказательством важности α5 GABA _A Rs в этих процессах (Chambers et al., 2002, 2003; Street et al., 2004). Α5 NAM L-655,708, который демонстрирует примерно 50–100-кратную селективность в отношении α5 GABA _A Rs, снижает тоническое ингибирование, увеличивает LTP, улучшает работу в водном лабиринте Морриса и генерирует спонтанные гамма-колебания в области CA3 гиппокампа (Caraiscos et al., 2004; Atack et al., 2006; Glykys et al., 2008). Однако анксиогенная активность и фармакокинетика (обзор в Atack, 2011) препятствовали его использованию у людей. Хотя α5IA не был анксиогенным и уменьшал вызванное этанолом нарушение обучения у молодых добровольцев, длительное использование предотвращалось из-за почечной токсичности высоких доз (Atack, 2010).MRK-016 показал прогонитивную эффективность и не был анксиогенным; плохая переносимость соединения у пожилых людей остановила дальнейшее клиническое развитие (Atack et al., 2009). Усилия по разработке клинически успешной α5 NAM продолжаются.

Расстройства развития

У мышей с синдромом Дауна

(Ts65Dn) наблюдаются когнитивные нарушения из-за чрезмерного ГАМКергического ингибирования. Острое лечение с помощью α5IA устранило дефицит распознавания новых объектов и пространственного обучения и помогло восстановить дефицит экспрессии немедленных ранних генов во время обработки памяти (Braudeau et al., 2011). Хотя у мышей Ts65Dn не наблюдается значительных изменений в уровнях α5 ГАМК _A R (Deidda et al., 2015), растущие данные указывают на то, что повышенная активность α5 GABA _A R является важным патологическим компонентом, поскольку генетическое устранение α5 GABA _A Rs частично спасает обучение, LTP и нейроморфологические изменения (Vidal et al., 2018). Кроме того, недавнее исследование выявило специфическое увеличение дендритного ингибирования GABA _A R у мышей Ts65Dn, которое привело к снижению активации NMDAR и нарушению LTP, которое можно было восстановить с помощью лечения α5 NAM (Schulz et al., 2019). У мышей Rdx ^{— / —} наблюдается усиление ГАМКергического ингибирования за счет повышенных синаптических уровней α5, нарушения кратковременной памяти и обратного дефицита обучения, причем последний улучшается при лечении α5IA (Hausrat et al., 2015). Впоследствии идентифицированный α5 NAM RO4938581 с высокой аффинностью и эффективностью при α5 GABA _A Rs по сравнению с α1–3 GABA _A Rs (Ballard et al., 2009) продемонстрировал эффективность у мышей Ts65Dn в улучшении пространственной памяти, обращении LTP. дефицит и восстановление нейрогенеза при одновременном снижении гиперактивности и повышенной плотности ГАМКергических бутонов гиппокампа (Martínez-Cué et al., 2013). Хотя эти фармакологические успехи привели к клиническому исследованию фазы II для родственного соединения RG1662 (Hoffman-La Roche) у пациентов с синдромом Дауна, исследование не соответствовало первичным и вторичным конечным точкам улучшения когнитивных функций и функций.

Легкое когнитивное нарушение, вызванное воспалением, и блокада памяти после анестезии

Повышенное системное воспаление, вызванное патологическими событиями, такими как инсульт, инфекция и черепно-мозговая травма, связано с проблемами памяти во время восстановления после первоначального инсульта.В модели острого воспаления повышенный ток тонического α5 GABA _A R и поверхностные уровни посредством передачи сигналов P38 MAPK были центральными для создания индуцированного воспалением дефицита памяти (Wang et al., 2012). Важно отметить, что эти вызванные воспалением нарушения памяти отсутствовали у мышей Gabra5, , ^{— / —} и могли быть заблокированы обработкой α5 NAM L-655,708 или MRK-016. Аналогичным образом, после травмы, вызванной инсультом, тоническое угнетение усиливается в периинфарктной зоне, и лечение L-655,708 через 3 дня после инсульта увеличивает функциональное восстановление (Clarkson et al., 2010). У мышей Gabra5 ^{— / —} также наблюдалось улучшенное восстановление моторики после инсульта. Устойчивая активация α5 ГАМК _A Rs также показана при блокаде памяти после анестезии (Zurek et al., 2014). Как инъекционный анестетик, этомидат, так и вдыхаемый анестетик изофлуран увеличивают тоническую проводимость α5 ГАМК _A R, способствуя амнестическим свойствам этих препаратов (Cheng et al., 2006; Martin et al., 2009b; Saab et al., 2010). Фармакологическое ингибирование α5 ГАМК _A Rs снижает анестезирующее действие ГАМК _A Rs (Lecker et al., 2013) и восстанавливает память распознавания у мышей после анестезии. Недавнее исследование возрастной эффективности L-655,708 показало, что лечение α5 NAM до или после анестезии восстанавливает пространственное обучение и память у молодых крыс, в то время как у старых крыс улучшение наблюдается только при лечении α5 NAM до анестезии (Zhao et al., 2019) . Важно отметить, что низкие дозы изофлурана подавляли мРНК α5 в стареющих нейронах гиппокампа, но повышали уровень мРНК α5 в нейронах молодых животных. Это говорит о том, что для улучшения блокады памяти после анестезии у молодых и молодых людей потребуются разные подходы.пожилые люди.

PAM α5 GABA

_A R Терапевтическое применение

Расстройства нервного развития

Мышиные модели нарушений развития нервной системы, которые проявляются с недостаточным подавляющим тонусом, показывают улучшение с положительными модуляторами передачи сигналов GABA _A R. В модели синдрома Драве на мышах Scn1a +/- тяжелый синдром детской эпилептической энцефалопатии с гиперактивностью и аутизмом, аномальное социальное поведение и дефицит памяти о страхе были спасены после лечения бензодиазепином, клоназепамом (Han et al., 2014). В модели мышей с РАС с пониженным ингибированием GABA _A R, мыши BTBR T + tf / J, α2,3 и 5 PAM L-838,417, улучшили дефицит социального взаимодействия, повторяющееся поведение и пространственное обучение (Han и др., 2014).

Легкое ухудшение когнитивных функций у пожилых людей

Хотя α5 GABA _A R NAM улучшают память у молодых грызунов, оказывается, что положительная модуляция может быть более терапевтической для стареющего мозга, нарушенного избыточной активностью. В частности, при таких расстройствах, как болезнь Альцгеймера, которые характеризуются перевозбуждением (Ambrad Giovannetti and Fuhrmann, 2019), улучшение когнитивных функций может быть достигнуто за счет снижения патологической возбудимости, как это наблюдалось с одобренным FDA антагонистом NMDAR мемантином.Кроме того, появляется все больше свидетельств общего снижения ГАМКергического ингибирующего тонуса у стареющих людей, обезьян и грызунов (Rozycka and Liguz-Lecznar, 2017; Lissemore et al., 2018). С этой новой точки зрения подход, ориентированный на α5 GABA _A R PAM (соединение 44), выявил улучшенную гиппокампально-зависимую память у старых крыс с когнитивными нарушениями (Koh et al., 2013).

Депрессия и шизофрения

Другая важная неудовлетворенная потребность, в которой может применяться фармакотерапия α5 ГАМК _A Rs PAM, связана с разработкой новых быстродействующих антидепрессантов.Большинство современных антидепрессантов действуют на моноаминергические системы и обладают умеренной терапевтической эффективностью после приема доз в течение нескольких недель. Значительные доказательства связывают ГАМКергический дефицит с большими депрессивными расстройствами (БДР) (Luscher et al., 2011). Исследование антидепрессивной активности α5 PAM SH-053-2’F-R-Ch4 показало снижение стресса у самок мышей как при остром, так и при хроническом лечении (Piantadosi et al., 2016). Хотя самцы мышей не ответили на лечение PAM, они также не смогли продемонстрировать усиление экспрессии гена Gabra5 после непредсказуемого хронического легкого стресса, наблюдаемого у самок мышей.Этот конкретный PAM также был способен обратить вспять патологическое увеличение дофаминергической активности в MAM-модели шизофрении (Gill et al., 2011). GL-II-73, недавно разработанный α5, предпочитающий PAM, показал анксиолитическую и антидепрессивную эффективность, обращая вспять вызванный стрессом и возрастной дефицит рабочей памяти как у самцов, так и у самок мышей (Prevot et al., 2019). В некоторой степени противоречащие этим данным и гипотезе дефицита ГАМК при БДР, α5 NAM также продемонстрировал быстрое антидепрессивное действие у мышей, возможно, за счет кетаминоподобных механизмов растормаживания (Fischell et al., 2015; Zanos et al., 2017).

Заключение

Благодаря уникальной физиологии и фармакологии α5 ГАМК _A Rs, эти рецепторы нацелены и тестируются в качестве средств лечения нарушений развития нервной системы, легких когнитивных нарушений, депрессии и шизофрении. Недавние крио-ЭМ исследования гетеропентамерных синаптических GABA _A Rs и связывания GABA, антагонистов и бензодиазепинов должны способствовать дальнейшему развитию дизайна лекарств на основе специфической структуры подтипа α5. Несмотря на прогресс в понимании нейробиологии α5 GABA _A R, сравнительно мало известно о механизмах, которые регулируют транспортировку α5 GABA _A R, стабильность и как синаптическую, так и внесинаптическую кластеризацию.Более того, понимание пластичности α5 ГАМК _A R, происходящей из эндогенных сигнальных механизмов и от лекарственного лечения в развивающемся, зрелом и стареющем мозге, будет необходимо для эффективного и безопасного продвижения терапевтического применения препаратов, предпочитающих α5 ГАМК _A R.

Авторские взносы

TJ подготовил рисунок, таблицу и написал рукопись.

Финансирование

Работа поддержана Национальным институтом психического здоровья (NIMH) 1R01Mh214908-01A1.

Заявление о конфликте интересов

Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Али, А. Б., и Томсон, А. М. (2008). Рецепторы GABA _A, содержащие синаптическую α5-субъединицу, опосредуют IPSP, вызываемые предпочтительными дендритами клетками в неокортексе крысы. Cereb. Cortex 18, 1260–1271. DOI: 10.1093 / cercor / bhm160