Вход в личный кабинет | Регистрация
Избранное (0) Список сравнения (0)
Ваши покупки:
0 товаров на 0 Р
Итого: 0 Р Купить

Холестерин является источником синтеза: 450106, г.Уфа, ул. Ст. Кувыкина, 96. e-mail: [email protected]

Содержание

Блог

Что такое холестерин и каким он бывает

10 октября 2021

Холестерин является жизненно важным и незаменимым составляющим всех организмов. Это основной компонент клеточной мембраны, который определяет прочность, эластичность и проницаемость клеток. Холестерин используется в процессе синтеза многих гормонов, в частности мужских и женских половых гормонов или стероидных гормонов. Холестерин участвует в синтезе витамина D, способствующего нормальному росту и формированию всех костей.
Холестерин делится на разные виды: липопротеиды высокой плотности («полезный холестерин») и липопротеиды низкой плотности («вредный холестерин»). Именно последний холестерин отвечает за поражение сосудов и приводит к печальным последствиям для нашего организма. Но на его содержание можно влиять. И способы воздействия рассмотрим ниже.
70 % холестерина синтезируется в человеческом организме, а 30 % поступает извне с питанием. Именно на эти 30% мы можем повлиять, изменив образ жизни и питания.
Борьбу с избытком холестерина нужно начинать с пересмотра режима питания и качества потребляемой пищи.  В современном мире многие принимают пищу за просмотром ТВ, видео, новостных лент и соц.сетей, и не успевают осознать количество и качество съеденного. Попробуйте принимать пищу в спокойной обстановке, не допускающей переедания.
Основной источник холестерина: жирное мясо и субпродукты. Придется корректировать рацион, но если без мяса совсем сложно, выбирайте постные кусочки телятины, индейку, курицу. Обязательно в 2-3 приема пищи в неделю должна входить красная рыба. Это и источник Омеги, и полиненасыщенных жирных кислот.  Как источник белка можно рассматривать яйца (1-2 шт. в день прекрасно), нежирные сорта сыров (до 30% жира), творог.


Из гарниров выбирайте овощи, рис (особенно хороши нешлифованный и дикие сорта), каши. Макаронные изделия следует ограничивать и выбирать из твердых сортов пшеницы. В рацион можно добавлять фрукты, но осторожно. Виноград, сладкие яблоки, дыни, арбуз будут лишним источником углеводов. Разумнее добавлять чернику, голубику, малину, ежевику. Ягоды содержат меньше углеводов, больше полезных веществ.
Изучите ассортимент овощей в близлежащих магазинах: запеченные овощи (свекла, тыква, кабачки, баклажаны, репа, морковь, сельдерей), разные виды зеленых салатов, капуста в свежем, квашеном, запеченном виде будут прекрасным гарниром и разнообразят ваш стол. Это все источник антиоксидантов, клетчатки в рационе. Добавляйте в рацион бобовые (фасоль, горошек, сою) в зеленом виде, отварном в супы.
Очень хорошо добавлять клетчатку в виде отрубей: она даст ощущение сытости, облегчит переваривание и усилит моторику кишечника. С сухофруктами стоит быть осторожно при избыточном весе, но они могут заменить сладости, если без привычной магазинной выпечки очень тяжело.
Как вариант перекуса можно рассмотреть семечки и орешки (до 30 грамм в день). Они содержат растительные жиры, помогающие выводить холестерин. 

Откажитесь от трансжиров и быстрых углеводов В мире проведено много исследований, доказавших, что животные тугоплавкие жиры, растительные гидрированные (маргарины), масла, нагретые выше 60 градусов (вспомните бесконечные фастфудные фритюры) приводят к резкому повышению холестерина. Также накоплению “вредного” холестерина способствуют и простые углеводы, которые задерживают воду в организме, а избыток углеводов быстро задерживаются на теле жировыми складками. А самым опасным можно считать сочетание этих двух зол: торты, печенье с маргарином, крекеры, картофель фри, пончики, конфеты в глазури, чипсы. Постарайтесь уменьшить, а лучше полностью исключить эти продукты из рациона. Замените их сухофруктами, зерновыми хлебцами, протеиновыми батончиками и коктейлями (oбратите внимание на Golden Bar)

Двигайтесь больше
Речь не о часовых пробежках круглогодично, не об ударной работе в тренировочном клубе.

Медики настаивают на том, что всего 30 минут активной ходьбы могут значительно улучшить показания уровня холестерина. Сделайте ежедневную прогулку на свежем воздухе своей любимой привычкой, выйдите на одну станцию раньше, чем вам надо, сходите в дальний магазин, а не в тот, что под боком. Наслаждайтесь движением, дышите глубоко, и вы снизите риск сердечно-сосудистых заболеваний, сбросите лишний вес, укрепите сердце и сосуды, приведете мышцы в тонус и сможете улучшить работу легких. 
Вы также можете найти себе хобби, которое повысит вашу активность. Например, садоводство заставит вас больше проводить времени на свежем воздухе, а латинские танцы помогут сбросить лишний вес. Получившая огромное распространение скандинавская ходьба сбережет суставы, подтянет фигуру и подарит прекрасное настроение. Заведите собаку, если вы всегда мечтали, но что-то останавливало, — вы точно будете гулять. Вопреки распространенному стереотипу, физическая активность — это легко и приятно.Избегайте стресса
Хронический и острый стресс может повышать давление, вызывать приступы голода, нарушать сон. Это приводит к атеросклерозу – заболеванию, при котором холестерин откладывается в сосудах. Также существуют исследования, которые подтверждают, что стресс у некоторых людей провоцирует повышение уровня холестерина в крови даже при правильном питании и умеренных физических нагрузках. Снимайте стресс расслабляющими упражнениями и медитацией, сном в прохладном помещении. Помогите наладить организму сон с Liquid Melatonin и снизить беспокойство с 5HTP.
Добавьте витамины в ежедневный рацион. 
Пейте витамины
Дефицит витаминов больно бьет по всему организму. И страдают всегда все виды обменов, холестериновый не исключение. Посмотрите подборку витаминов участвующих в холестериновом обмене:
•    Витамин А – сильный антиоксидант, жирорастворимый витамин, препятствует появлению атеросклеротических бляшек. Наиболее активен в связке с селеном.
•    Витамин В1 – принимает активное участие в обменных процессах. Помогает расщеплять жиры, ускоряет обмен веществ.
•    В2 – участвует в процессе кроветворения, регулирует количество эритроцитов. Способствует очищению крови.
•    Ниацин или В3 – повышает содержание полезных липидов в организме. Снижает уровень “вредного” холестерина.
•    Холин или В4 – защищает клеточные мембраны от патогенного воздействия.
•    Витамин С – антиоксидант, защищает клетки от свободных радикалов, укрепляет иммунитет, способствует очищению крови.
•    Витамин Е – нейтрализует свободные радикалы, препятствует развитию онкологических процессов.
•    Витамин F – участвует в построении клеточных мембран, в регуляции жирового обмена, препятствует отложению холестерина на стенках сосудов, нормализует кровообращение.
•    Витамин К2 – укрепляет сосуды.

Обратите внимание на мультивитаминные комплексы Maxler — Balance for Men, Balance for Women

Daily Caps, Daily Max.

Витамины и минералы в этих комплексах тщательно подобраны и сбалансированы. Они находятся в биодоступной форме, которая быстро и легко усваивается организмом. 

Заботьтесь о своем здоровье с Maxler.


Биосинтез и основные пути метаболизма холестерина, липопротеидов и их кометаболитов

В зависимости от источника поступления субстратов окисления выделяют два основных пути метаболизма липидов и липопротеидов: экзогенный (с пищей) и эндогенный.

Экзогенный путь метаболизма липидов

Более 95% липидов, поступающих с пищей, представлены ТГ, остальное количество составляют фосфолипиды, СЖК, ХС, который присутствует в пищевых продуктах преимущественно в виде эстерифицированного ХС, а также жирорастворимые витамины. В желудке и двенадцатиперстной кишке под влиянием солей желчных кислот осуществляется процесс эмульгирования липидов (рис. 2.1). Натриевые соли желчных кислот, располагаясь на поверхности капелек липидов, снижают их поверхностное натяжение и способствуют дисперсии последних, увеличивая их суммарную поверхность. Образующаяся тонкодисперсная эмульсия липидов в воде облегчает их взаимодействие с панкреатической липазой. Под действием последней ТГ превращаются в моноглицериды и СЖК. Эфиры ХС, содержащиеся в пище, подвергаются деэстерификации в свободный ХС также под влиянием липаз. Моноглицериды, СЖК и свободный ХС эмульгируются желчными кислотами и затем абсорбируются энтероцитами, после чего конденсируются с ТГ и вместе с ХС включаются в состав хиломикронов. Кроме того, моноглицериды и СЖК вместе с солями желчных кислот в тонком кишечнике образуют мицеллы, размеры которых сопоставимы с размерами молекул липидов. Мицеллы всасываются энтероцитами тонкого кишечника посредством эндоцитоза. В энтероцитах осуществляется ресинтез ТГ из моноглицеридов и СЖК мицелл. Ресинтезированные ТГ энтероцитарного происхождения в дальнейшем инкорпорируются в хиломикроны. Таким образом, хиломикроны являются основной транспортной формой экзогенных ТГ, осуществляя их трансфер из энтероцитов тонкого кишечника в системный кровоток через воротную вену и грудной лимфатический проток. В качестве главного структурного протеина хиломикроны содержат апо-В48-протеин, а период их полужизни обычно не превышает 5–20 мин. Необходимо отметить, что плазма крови здоровых людей при взятии крови натощак практически не содержит хиломикронов.

После секреции хиломикроны получают аполипопротеины классов Е, С-I, C-II и C-III от ЛПВП. В плазме крови апо-C-II-липопротеин активирует эндотелиальную липопротеинлипазу. Под действием последней большинство ТГ в хиломикронах расщепляется до глицерина и свободных НЭЖК. Белково-липидный комплекс, ответственный за их транспорт, отличается очень высокой плотностью и малыми размерами. НЭЖК используются в жировой и мышечной ткани в качестве энергетического субстрата. В то же время хиломикроны подвергаются так называемому метаболическому ремоделированию с образованием остатков (ремнантов) с более низкой плотностью: ЛПОНП и ЛППП. Ремнанты хиломикронов, содержащие апо-В48-липопротеин и обогащенные апо-Е-липопротеином, захватываются гепатоцитами с помощью специфических рецепторов, имеющих высокое сродство к последнему. В дальнейшем ТГ, ассоциированные с ремнантами хиломикронов, подвергаются воздействию внутрипеченочной липопротеинлипазы. В результате ресинтезируются СЖК и глицерин, которые используются для продукции липидов, либо вовлекаются в процессы β-окисления.

Желчные кислоты, всасывающиеся в тонком кишечнике, по системе воротной вены транспортируются в гепатоциты, а затем секретируются в желчные капилляры вместе с ресинтезированными желчными кислотами. Подобная внутрипеченочная рециркуляция предотвращает экзогенные потери желчных кислот и поддерживает синтез ХС в гепатоцитах на относительно стабильном уровне.

Экзогенный ХС в ограниченном количестве (не более 0,5 г/сут) всасывается в кишечнике в составе липидных мицелл. Далее он в составе хиломикронов достигает гепатоцитов, где подвергается эстерификации, либо превращается в соли желчных кислот. Причем интенсивность секреции ХС в желчный капилляр и ретенция в гепатоците, регулируемая специфическими молекулами ABCG5 и ABCG8 (ATP (adenosine triphosphate)-binding cassette (ABC) transporter G5 и G8 — АТФ (аденозинтрифосфат)-связанный кассетный переносчик G5 и G8), являются взаимо взвешенными процессами (Yu L. et al., 2002).

Биосинтез эндогенного ХС из ацетил-КоА осуществляется в основном в гепатоцитах и в следовых количествах — в энтероцитах тонкого кишечника. Часть ХС выводится с желчью, а другая — подвергается эстерификации.

Рис. 2.1. Основные пути метаболизма липидов

На рис. 2.1, 2.2 и 2.3: ЛХАТ — лецитин-холестерин-ацетилтрансфераза, CETP (cholesteryl ester transfer protein) — протеин, транспортирующий эстерифицированный ХС, НУ – низкий уровень, ВУ — высокий уровень.

Эндогенный путь биосинтеза липидов

В гепатоцитах из эндогенных ТГ и ХС синтезируются апо-В100-содержащие ЛПОНП, которые поступают в кровь. Причем гепатоциты способны секретировать как крупные, так и мелкие липопротеиды, обогащенные ТГ, с различной плотностью (рис. 2.2). Вместе с тем, в образцах крови, взятых у пациентов натощак, на долю ЛПОНП приходится около 10–15% общего ХС и практически все ТГ плазмы крови. Таким образом, ЛПОНП являются основной транспортной формой эндогенных ТГ, удельный вес которых составляет около 50–70% массы всей частицы липопротеида. Если апо-В100-протеин является структурной частью ЛПОНП, то апопротеины других классов, таких как Е, С-I, C-II и C-III, обогащают частицы ЛПОНП в кровотоке (Beisiegel U., 1998). Основным донатором последних является ЛПВП (Brunham L.R. et al., 2006).

Рис. 2.2. Основные пути метаболизма и реверсивный транспорт ХС
На рис. 2.2 и 2.3: ЛПНП-R — рецепторы к ЛПНП, ЛПНП-RRP — рецепторы к ремнантам ЛПНП, SR-BI — скавенджер-рецепторы; ЭХС – эстерифицированный ХС, PGN (proteoglycans) — протеогликаны, PL (phospholipid) — фосфолипид, PLTP (phospholipid transfer protein) — протеин, транспортирующий фосфолипид, UC (unesterified cholesterol) — неэстерифицированный ХС.

В физиологических условиях ЛПОНП находятся в кровотоке до тех пор, пока ТГ, содержащиеся в них, не поступят в клетки периферических тканей. Причем приблизительно половина пула секретированных ЛПОНП захватывается гепатоцитами (Grundy S.M., Vega G., 1990). Другая половина ЛПОНП после гидролиза ТГ в составе этих частиц под действием фермента липопротеинлипазы преобразуется в апо-Е-содержащие ЛППП, которые, так же как и частицы ЛПОНП, метаболизируются двумя основными путями (Grundy S.M., Vega G., 1990). Часть их активно захватывается гепатоцитами с помощью рецепторов к ЛПНП, а другая подвергается воздействию печеночной липазы, что приводит к гидролизу оставшихся в них ТГ с образованием ЛПНП. В процессе формирования последних большая часть аполипопротеинов классов Е, С-I, C-II и C-III покидает ремнанты ЛПОНП и вновь ассоциируется с ЛПВП (Matsuura F. et al., 2006). Конечным продуктом этого метаболического каскада является ЛПНП, период полужизни которого не превышает 2,5 сут. Его липидное ядро почти полностью состоит из эфиров ХС (O’Connell B.J. et al., 2004). Одна молекула апо-В100-липопротеина на поверхности ЛПНП обеспечивает распознавание, связывание и клиренс около 75% частиц ЛПНП из циркуляции с помощью апо-В/Е-рецепторов гепатоцитов и периферических клеток, в основном миоцитов и фибробластов (Cuchel M., Rader D.J., 2006). В свою очередь, макрофаги/моноциты, нагруженные поглощенным ХС, обладают способностью к активации печеночных X-рецепторов (liver X receptors — LXRs), расположенных на мембранах гепатоцитов (Glomset J.A., Norum K.R., 1973; Wang N. et al., 2000; Tontonoz P., Mangelsdorf D.J., 2003). Результатом этого взаимодействия является повышение экспрессии специфической молекулы ABCA1 (АТФ-связанного кассетного переносчика), а также повышение активности его гена ABCG1 и продукции апо-Е-липопротеина, от активности которого во многом зависит интенсивность обратного транспорта ХС (Brooks-Wilson A. et al., 1999). ABCA1 стимулирует включение ТГ в обедненные последним апо-А1-содержащие липопротеиды, тогда как ABCG1 потенцирует включение свободного и эстерифицированного ХС в состав ЛПВП (Tall A.R., 2008).

В физиологических условиях рецепторассоциированный путь метаболизма ЛПНП обеспечивает клиренс около 75% всего пула последнего (O’Connell B.J. et al., 2004). После проникновения в клетку частицы ЛПНП подвергаются деградации с высвобождением свободного ХС, который играет важную регуляторную роль в метаболизме липидов. При избытке внутриклеточной концентрации ХС посредством взаимодействия с промоутером гена рецептора ЛПНП подавляется синтез рецепторов к ЛПНП, а при низком уровне внутриклеточного ХС синтез рецепторов к последним возрастает (MacArthur J.M. et al., 2007). Альтернативным путем катаболизма частиц ЛПНП является их окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток или моноцитов/макрофагов слабо распознаются апо-В/Е-рецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скавенджер-рецепторами SR-BI (Acton S. et al., 1996; Assanasen C. et al., 2005; Tall A.R., 2008). Интенсивность этого механизма деградации ЛПНП, в отличие от рецепторассоциированного пути, не регулируется внутриклеточной концентрацией ХС (Rinninger F. et al., 1994; Acton S. et al., 1996). Освобожденный ХС участвует в синтетических процессах и энергетическом метаболизме. В то время как в клеточных мембранах происходит обмен веществ, неэстерифицированный ХС высвобождается в плазму крови, где связывается с ЛПВП (Kennedy M.A. et al., 2005). Сложные эфиры ХС ЛПВП превращаются в ЛПОНП и, в конечном итоге, в ЛПНП. Посредством этого цикла ЛПНП доставляют ХС в клетки, а ХС возвращается из внепеченочных зон с помощью ЛПВП (Wang N. et al., 2004; Brunham L.R. et al., 2006).

Обратный транспорт ХС

Обратный транспорт ХС — позитивный процесс, с помощью которого он возвращается из периферических тканей в печень для дальнейшего катаболизма (см. рис. 2.2). По современным представлениям, незрелые частицы ЛПВП — хорошие акцепторы свободного ХС. Свободный ХС на поверхности ЛПВП эстерифицируется с образованием эфиров ХС. В роли катализатора эстерификации свободного ХС выступает фермент лецитин-холестерин-ацетилтрансфераза (ЛХАТ), а в качестве кофактора — апопротеин А1, структурный белок ЛПВП (Matsuura F. et al., 2006). Образованные эфиры ХС перемещаются с поверхности частиц ЛПВП в гидрофобное ядро, освобождая, таким образом, дополнительную поверхность для свободного ХС (Tall A.R., 2008). По мере накопления в ядре эфиров ХС, дисковидные частицы ЛПВП преобразуются в сферические, богатые ХС ЛПВП. Эфиры ХС из ЛПВП и содержащих апопротеин В липопротеидов захватываются гепатоцитами через рецептор-опосредованный эндоцитоз или с помощью скавенджер-рецепторов макрофагов/фагоцитов (O’Connell B.J. et al., 2004). Кроме того, эфиры ХС транспортируются от ЛПВП к липопротеидам других классов с помощью специфического белка-переносчика — протеина, транспортирующего эстерифицированный ХС (cholesteryl ester transfer protein — CETP). Мутация гена CETP, приводящая к потере физиологической функции последнего, способствует аккумуляции эфиров ХС в ЛПВП с повышением концентрации последних (Shimoji E. et al., 2004). Кроме того, в молекуле ЛПВП возрастает содержание апо-А1-липопротеина, неэстерифицированного ХС и фосфолипидов. В результате возникает метаболическое ремоделирование ЛПВП, инициирующее интенсивность транспорта ХС с помощью апо-В100-содержащих липопротеидов, в том числе ЛПНП. Это отражает существование тесной взаимосвязи между апо-Е/ABCA1- и CETP-зависимыми процессами транспорта липидов в составе молекул липопротеидов различной плотности (рис. 2.3).

Рис. 2.3. Взаимосвязь между апо-Е-/ABCA1- и CETP-зависимыми процессами транспорта липидов в составе молекул липопротеидов различной плотности

Таким образом, основной детерминантой, обеспечивающей интенсивность транспорта, деградации и модификации липидов в составе липопротеидов, является изменение плотности, формы и архитектоники последних в зависимости от характера метаболического регулирования. В свою очередь, этот процесс тесно ассоциирован с особенностями генотипа, фенотипа, пола, возраста и метаболическими потребностями организма в целом.

Регуляция плазменного содержания апо-B-липопротеина в норме и при нарушениях липидного обмена

Концентрация апо-B-содержащих липопротеидов в плазме крови является результатом метаболического регулирования их продукции, изменения клиренса или конверсии. Наиболее типичные виды метаболического регулирования содержания апо-В представлены на рис. 2.4. В физиологических условиях, ЛПОНП1 являются основными липопротеидами, секретирующимися гепатоцитами. Непосредственно после синтеза ЛПОНП1 конвертируются в ЛПОНП2, а последние — в ЛППП, при этом их концентрация в плазме крови сохраняется достаточно низкой именно за счет высокой скорости конвертации. С другой стороны, ЛПНП значительно медленнее выводятся из циркуляции (период циркуляции составляет 2–4 сут), что приводит к относительному преобладанию этого типа липопротеидов по отношению к другим фракциям. С возрастом продукция апо-В-липопротеина обычно повышается, что ассоциируется со снижением экспрессии рецепторов к ЛПНП (Matthan N.R. et al., 2005). При некоторых состояниях, например, при ожирении, синтез ЛПОНП особенно высок, что способствует увеличению плазменного уровня апо-В и ЛПНП (Chan D.C. et al., 2004). Установлено, что повышение уровня ЛПОНП1 может сопровождаться гиперинсулинемией даже у здоровых лиц (Malmstrom R. et al., 1997). При инсулинорезистентности недостаточная регуляция продукции ЛПОНП негативно отражается на плазменном уровне апо-B-липопротеина, что способствует повышению концентрации ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, формируя проатерогенную гиперлипидемию (Taskinen M.R., 2003).

Рис. 2.4. Метаболическая регуляция уровня апо-B-липопротеина в плазме крови. Модифицирован из работы C.J. Packard и соавт., 2000

У лиц со значительным повышением уровня ХС ЛПНП (>4,5 ммоль/л) в плазме крови выявляют увеличение содержания апo-B-липопротеинов преимущественно за счет редукции клиренса рецепторов к ним. Последние представляют собой регулируемые мембранассоциированные протеины, ответственные за распознавание и интернационализацию липопротеинов, а также активное поступление ХС в клетки (Turley S.D., 2004). Снижение экспрессии рецепторов или различные варианты качественного изменения в структуре их субъединиц являются морфологической основой возникновения ряда наследственных нарушений липидного обмена, таких как семейная гиперхолестеринемия (см. главу 6). Необходимо отметить, что концентрация ЛПНП может подвергаться непосредственному метаболическому регулированию со стороны ЛПОНП2, уровень которых, в свою очередь, зависит от ЛПОНП1 (Gaffney D. et al., 2002).

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией обычно отмечают избыточную продукцию ЛПОНП (особенно ЛПОНП1) на фоне неэффективного липолиза (Chan D.C. et al., 2004). Это приводит к повышению содержания апо-В в плазме крови, поскольку последний является транспортной формой как для ЛПОНП1, так и для ЛПОНП2. Кроме того, у таких больных не только существенно снижен клиренс апо-В-содержащих липопротеидов, но и имеется возможность для их более интенсивной модификации. Так, CETP транспортирует ТГ от ЛПОНП к ЛПНП и ЛПВП, тогда как эстерифицированный ХС перемещается в обратном направлении. При этом апо-C-II, апо-C-III и апо-Е поочередно включаются в состав липопротеидов, заменяя друг друга. Все это приводит к тому, что в длительно циркулирующих в плазме крови молекулах ЛПОНП снижается содержание aпo-C-липопротеина, тогда как удельный вес aпo-E и эстерифицированного ХС возрастает. Подобная модификация ЛПОНП способствует появлению резистентности последних к липазе и обусловливает формирование так называемых ремнантных форм ЛПОНП (Havel R.J., 2000).

Пути эндогенного биосинтеза кометаболитов ХС

ХС широко включается в процессы метаболизма, входит в число естественного компонента биологических мембран и рассматривается как основной источник для последующего синтеза стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. Процессы биосинтеза эндогенного ХС осуществляются в эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле. Последовательная конденсация трех молекул ацетил-КоА при участии тиолазы и 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА синтетазы (ГМГ-КоА-синтетазы) приводит к образованию ГМГ-КоА. В последующем превращение ГМГ-КоА в мевалонат осуществляется с помощью ГМГ-КоА-редуктазы, а сама реакция рассматривается как ключевая в синтезе эндогенного ХС (рис. 2.5).

Рис. 2.5. Ключевые этапы биосинтеза эндогенного ХС

Одними из важных промежуточных продуктов этого метаболического пути являются геранилпирофосфат (ГПФ) и фарнезилпирофосфат (ФПФ). Они представляют собой дериваты изопентил пирофосфата и его изомера диметилалил пирофосфата, структурно относящиеся к изопреновым производным (McTaggart S.J., 2006). Кроме биосинтеза ХС, ГПФ и ФПФ вовлечены в посттрансляционную модификацию (то есть прениляцию) различных внутриклеточных протеинов, в свою очередь, являющихся прекурсорами для дальнейшего синтеза важных метаболитов, таких как долихол и убихинон.

Пренилированные протеины

Посттрансляционная модификация (прениляция) белков формируется посредством образования дополнительной ковалентной связи между двумя изопреноидами (ФПФ и ГПФ) и остатками цистеина на С-терминальном конце молекулы. Пренилированные протеины, такие как короткая ГТФаза и ламинины составляют более 2% от общего числа внутриклеточных протеинов (McTaggart S.J., 2006). Липофильный участок молекулы подвергается прениляции, что позволяет модифицированным протеинам прикрепляться к клеточным мембранам. Это в большинстве случаев является необходимым условием для реализации их биологической функции. Селен-цистеин-содержащая тРНК также подвергается посттранскрипционной прениляции, опосредующей функциональную способность молекулы.

Биологическая роль семейства пренилированых коротких ГТФаз

Короткая ГТФаза является пренилированным протеином, обеспечивающим транслокацию гуанозиндифосфата (ГДФ) в гуанозинтрифосфат (ГТФ), а также играет ключевую роль в контроле за функционированием внутриклеточных сигнальных систем (Greenwood J. et al., 2006). Перед активацией рецептора тирозинкиназы фарнезилированная мембрана связывает короткую ГТФазу, что, в свою очередь, сопровождается активацией протеина Ras посредством его ассоциации с молекулой ГТФ. Протеин Ras рассматривается как промежуточный сигнальный трансдуктор, инициализирующий каскад реакций, способствующих процессам клеточного роста. Короткая ГТФаза вовлекается в процессы биосинтеза органелл клетки и внутриклеточного везикулярного обмена. К настоящему времени уже идентифицированы более 60 изоформ этого фермента. Каждая из них имеет специфическую внутриклеточную локализацию (то есть компартментализирована) и регулирует строго определенный участок везикулярного транспорта. Например, Rab1-изоформа вовлекается в процессы трансфера везикул из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, а Rab8-изоформа транспортирует ресинтезируемые трансмембранные протеины из аппарата Гольджи в цитоплазматическую мембрану (Grosshans B.L. et al., 2006). Вообще, все изоформы ГТФазы подвергаются процессу модификации по механизму геранилгераниляции, которая не только определяет их последующую компартментализацию, но и в значительной степени опосредует функциональную способность (Calero M. et al., 2003; Gomes A.Q. et al., 2003).

Биологическая роль пренилированных ламининов

Ламинины являются основными структурными компонентами продольных нитей (филаментов), расположенных во внутренней мембране ядра клетки. Ламинины принимают активное участие как в пространственной организации хроматина, так и в процессах экспрессии генов (Ostlund C., Worman H.J., 2003). Ламинины B1 и B2 подвергаются фарнелизации, тогда как преламинин A, являющийся предшественником молекулы ламинина А, вовлекается в прениляционную модификацию.

Биологическая роль селен-цистеин-содержащей тРНК и селенсодержащих протеинов

Селен-цистеин-содержащая тРНК является производным изопентенилированного аденозина-37 (A37), обычно опосредованного модификацией антикодона в положении 3′ (Moustafa M.E. et al., 2001). Селен-цистеин-содержащая тРНК декодирует UGA, который в физиологических условиях блокирует кодон и обеспечивает включение молекулы селен-цистеин в формирующиеся селенсодержащие пептиды. Отсутствие изопентенилированной тРНК проявляется в снижении эффективности деградации селен-цистеин-содержащей тРНК в декодированных нечувствительных кодонах бактериальных и дрожжевых клеток (Warner G.J. et al., 2000). Таким образом, неточная трансляция сигнала остановки процесса кодирования может привести к преждевременному завершению процесса протеинового синтеза и сборке короткоцепочечных белковых молекул.

Долихолы

Долихолы являются дериватами ФПФ и изопентил-1-пирофосфата, обычно содержащими 16–22 молекулы изопрена, протяженность единственной цепи которых чрезвычайно варьирует в зависимости от типа клеток у организмов разных видов. Долихолы опосредуют N-терминальное гликозилирование образующихся полипептидов, которые участвуют в транспорте и депонировании олигосахаридного ядра, необходимого для последующей гликации белков. Гликозилирование — это достаточно сложный процесс модификации протеинов, являющийся, однако, интегральным компонентом в реализации биологической функции белков.

Убихинон

Убихинон (коэнзим Q10) состоит из гексамерного хинольного кольца (Q) и десяти остатков цепи молекулы изопрена. Он принимает участие как постоянный компонент цикла Кребса в акцепции окисленных остатков от фиксированных флавоноидных комплексов и транспортирует их далее по цитохромам дыхательной цепи митохондрий.

Таким образом, ХС является структурным компонентом биологических мембран, участвует в процессах биосинтеза ряда витаминов, стероидных гормонов, желчных кислот, а также коферментов, играющих важную роль в регуляции процессов пластического и метаболического обмена веществ.

Литература

  1. Acton S., Rigotti A., Landschulz K.T. et al. (1996) Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science, 271: 518–520.
  2. Assanasen C., Mineo C., Seetharam D. et al. (2005) Cholesterol binding, efflux, and a PDZ-interacting domain of scavenger receptor-BI mediate HDL-initiated signaling. J. Clin. Invest., 115: 969–977.
  3. Beisiegel U. (1998) Lipoprotein metabolism. Eur. Heart J., 19(Suppl. A): A20–A23.
  4. Brooks-Wilson A., Marcil M., Clee S.M. et al. (1999) Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat. Genet., 22: 336–345.
  5. Brunham L.R., Kruit J.K., Iqbal J. et al. (2006) Intestinal ABCA1 directly contributes to HDL biogenesis in vivo. J. Clin. Invest., 116: 1052–1062.
  6. Calero M., Chen C.Z., Zhu W. et al. (2003) Dual prenylation is required for Rab protein localization and function. Mol. Biol. Cell, 14(5): 1852–1867.
  7. Chan D.C., Bennet P.H.R., Watts G.F. (2004) Dyslipidemia in visceral obesity: mechanisms, implications and therapy. Am. J. Cardiovasc. Drugs, 4: 227–246.
  8. Cuchel M., Rader D.J. (2006) Macrophage reverse cholesterol transport: key to the regression of atherosclerosis? Circulation, 113: 2548–2555.
  9. Gaffney D., Foster L., Caslake M. et al. (2002) Comparison of apolipoprotein B metabolism in familial defective apolipoprotein B and heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 162: 33–43.
  10. Glomset J.A., Norum K.R. (1973) The metabolic role of lecithin: cholesterol acyltransferase: perspectives form pathology. Adv. Lipid Res., 11: 1–65.
  11. Gomes A.Q., Ali B.R., Ramalho J.S. et al. (2003) Membrane targeting of Rab GTPases is influenced by the prenylation motif. Mol. Biol. Cell.,14(5): 1882–1899.
  12. Greenwood J., Steinman L., Zamvil S.S. (2006) Statin therapy and autoimmune disease: fromprotein prenylation to immunomodulation.Nat. Rev. Immunol., 6(5): 358–370.
  13. Grosshans B.L., Ortiz D., Novick P. (2006) Rabs and their effectors: achieving specificity in membrane traffic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 103(32): 11821–11827.
  14. Grundy S.M., Vega G. (1990) Causes of high blood cholesterol. Circulation, 81: 412–427.
  15. Havel R.J. (2000) Remnant lipoproteins as therapeutic targets. Curr. Opin. Lipidol., 15: 615–620.
  16. Kennedy M.A., Barrera G.C., Nakamura K. et al. (2005) ABCG1 has a critical role in mediating cholesterol efflux to HDL and preventing cellular lipid accumulation. Cell. Metab., 1: 121–131.
  17. MacArthur J.M., Bishop J.R., Stanford K.I. et al. (2007) Liver heparan sulfate proteoglycans mediate clearance of triglyceride-rich lipoproteins independently of LDL receptor family members. J. Clin. Invest., 117: 153–164.
  18. Malmstrom R., Packard C.J., Watson T.D. et al. (1997) Metabolic basis of hypotrigyceridemic effects of insulin in normal men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17: 1456–1464.
  19. Matsuura F., Wang N., Chen W. et al. (2006) HDL from CETP-deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterol efflux from macrophages in an apoE- and ABCG1-dependent pathway. J. Clin. Invest., 116: 1435–1442.
  20. Matthan N.R., Jalbert S.M., Lamon-Fava S. et al. (2005) TRL, IDL and LDL apolipoprotein B and HDL apolipoprotein AI kinetics as a function of age and menopausal status. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 1691–1696.
  21. McTaggart S.J. (2006) Isoprenylated proteins. Cell. Mol. Life Sci., 63(3): 255–267.
  22. Moustafa M.E., Carlson B.A., El-Saadani M.A. et al. (2001) Selective inhibition of selenocysteine tRNA maturation and selenoprotein synthesis in transgenic mice expressing isopentenyladenosine-deficient selenocysteine tRNA. Mol. Cell. Biol., 21(11): 3840–3852.
  23. O’Connell B.J., Denis M., Genest J. (2004) Cellular physiology of cholesterol efflux in vascular endothelial cells. Circulation, 110: 2881–2888.
  24. Ostlund C., Worman H.J. (2003) Nuclear envelope proteins and neuromuscular diseases. Muscle Nerve, 27(4): 393–406.
  25. Packard C.J., Demant T., Stewart J.P. et al. (2000) Apolipoprotein B metabolism and the distribution of VLDL and LDL subfractions. J. Lipid. Res., 41: 205–218.
  26. Rinninger F., Brundert M., Jackle S. et al. (1994) Selective uptake of high-density lipoprotein-associated cholesteryl esters by human hepatocytes in primary culture. Hepatology, 19: 1100–1114.
  27. Shimoji E., Zhang B., Fan P. et al. (2004) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein increases serum apolipoprotein (apo) A-I levels by increasing the synthesis of apo A-I in rabbits. Atherosclerosis, 172: 247–257.
  28. Tall A.R. (2008) Cholesterol efflux pathways and other potential mechanisms involved in the atheroprotective effect of high density lipoproteins. J. Int. Med., 263(3): 256–273.
  29. Taskinen M.R. (2003) Diabetic dyslipidaemia from basic research to clinical practice. Diabetologia, 46: 733–749.
  30. Tontonoz P., Mangelsdorf D.J. (2003) Liver X receptor signaling pathways in cardiovascular disease. Mol. Endocrinol., 17: 985–993.
  31. Turley S.D. (2004) Cholesterol metabolism and therapeutic targets: rationale for multiple metabolic pathways. Clin. Cardiol., 27: III16–21.
  32. Wang N., Lan D., Chen W. et al. (2004) ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cellular cholesterol efflux to high-density lipoproteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101: 9774–9779.
  33. Wang N., Silver D.L., Costet P. et al. (2000) Specific binding of ApoA-I, enhanced cholesterol efflux, and altered plasma membrane morphology in cells expressing ABC1. J. Biol. Chem., 275: 33053–33058.
  34. Warner G.J., Berry M.J., Moustafa M.E. et al. (2000) Inhibition of selenoprotein synthesis by selenocysteine tRNA[Ser]Sec lacking isopentenyladenosine. J. Biol. Chem., 275(36): 28110–28119.
  35. Yu L., Li-Hawkins J., Hammer R.E. et al. (2002) Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol. J. Clin. Invest., 110: 671–680.

Печень синтез холестерина — Справочник химика 21

    Синтез холестерина. Холестерин может поступать с пищей или синтезироваться de novo. Синтез его осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, но в значительных количествах в печени — 80%, пищеварительном тракте — 10% и коже — 5%. За сутки в организме взрослого синтезируется около 500 мг холестерина. Синтез про- [c.220]

    ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ — группа кислот сложного строения, содержащихся в желчной жидкости. Примером Ж. к. может быть холевая кислота. Ж. к. образуются в печени считают, что этот процесс связан с обменом холестерина. Комплексы Ж к. с жирами и жирными кислотами играют большую роль в усваивании жиров. Ж- к. применяют для синтеза стероидных гормонов. [c.96]


    Исследованиями с помощью изотопных индикаторов установлены предшественники этого сложного соединения и показано, что в организме холестерин строится главным образом из двух углеродов уксусной кислоты. Синтез холестерина может осуществляться почти во всех органах и тканях, но главное место его образования — печень. Серией работ показаны пути превращения холестерина в половые гормоны и ряд других биологически активных веществ. [c.34]

    Составьте схему синтеза холестерина в печени, расположив перечисленные соединения в соответствующем порядке  [c.217]

    Холестерин синтезируется у человека и животных независимо от наличия его в пище. Синтез холестерина происходит во всех органах и тканях, в том числе в печени, селезенке,. мозге, легких и других тканях. Интерес к механизму его биосинтеза особенно возрос в последнее время. Предполагается, что некоторые заболевания, в частности атеросклеротические изменения сосудов у людей в пожилом возрасте, связаны с нарушением обмена холестерина. Механизм образования его в организме долгое время оставался неясным и выяснен в основном только благодаря применению метода меченых атомов. [c.411]

    Тканями, в которых идет значимый для организма синтез холестерина, являются печень, кишечник, кора надпочечников, кожа и репродуктивные органы яичники, семенники и плацента. Около 80% этого стероида образуется в печени, которая использует его не только для собственных нужд, но и транспортируется в другие органы и ткани в составе липопротеинов. [c.215]

    ФОСФАТИДЫ (фосфолипиды) — сложные эфиры фосфорной кислоты и глицерина или сфингозина, которые связаны эфирной или амидной связью с одним или несколькими остатками высших жирных кислот. В зависимости от природы спирта, лежащего в основе химической структуры Ф., различают глицерофос-фатиды и сфингофосфатиды. Ф. входят в состав клеток и тканей всех живых организмов. Особенно велико их содержанне в нервной ткани, они есть в мозге, печени, мускулах, принимают участие в окислительных процессах живых организмов. Ф. вместе с холестерином и белками, участвуют в построении мембран клеток, обусловливают избирате,аьную проницаемость для различных соединений, активно переносят вещества через мембраны, играют важную роль в транспортировке жиров, жирных кислот и холестерина. Нарушение синтеза Ф. в организме ведет к развитию жирового перерождения печени. [c.264]

    Возможность синтеза холестерина в организме животных, главным образом в печени, из более простых соединений была недавно показана и в опытах, проведенных с применением меченых атомов.. [c.295]

    В каких органах происходит синтез холестерина на экспорт 1) надпочечник 2) тонкий кишечник 3) нервная ткань 4) печень 5) жировая ткань  [c.235]


    Жирные кислоты расщепляются преимущественно в печени, где являются основными источниками энергии, либо участвуют в синтезе холестерина и кетоновых тел. [c.196]

    В опытах Блоха и Риттенберга (1942) была показана возможность синтеза холестерина из ацетата, причем авторы наблюдали, что углерод метильной группы более активно включается в холестерин, чем углерод карбоксила. И лeдoвaниям нашей лаборатории также установлено, что уксусная кислота используется для синтеза холестерина и общей фракции липидов печени, причем интенсивность синтеза существенно изменяется при различных функциональных состояниях. Синтез об- [c.6]

    Небольшие дозы радиации вызывают гибель части клеток тимуса, костного мозга, селезенки и некоторых других органов. В период восстановления у облученных животных увеличивается синтез холестерина в печени. [c.401]

    Ферменты, необходимые для синтеза холестерина, есть во всех клетках, кроме зрелых эритроцитов. Однако подавляющая часть холестерина — около 80 % — синтезируется в печени второе место занимают клетки тонкого кишечника, в [c.314]

    Таким образом, пополнение фонда холестерина обеспечивается двумя путями синтезом холестерина в тканях (около 1 г в сутки) и поступлением из кишечника (около 0,3 г в сутки). Удаление холестерина из тканей происходит тоже двумя путями путем его окисления в желчные кислоты в печени с последующей экскрецией желчных кислот с калом (примерно 0,5 г в сутки) и путем экскреции неизмененного холестерина (тоже с калом). [c.318]

    Ферментные системы печени способны катализировать все реакции или значительное большинство реакций метаболизма липидов. Совокупность этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез высших жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров, а также липолиз триглицеридов, окисление жирных кислот, образование ацетоновых (кетоновых) тел и т.д. [c.556]

    Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и используется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных соединений. [c.558]

    Все известные гиполипидемические препараты можно подразделить на секвестранты жёлчных кислот, ингибиторы синтеза холестерина, а также препараты, тормозящие всасывание холестерина из ЖКТ и улучшающие его метаболизм в печени. Ниже приведена классификация по химическому строению. [c.284]

    Небольшое количество свободного ацетоацетата образуется путем гидролиза ацетоацетил-СоА, однако большая его часть образуется в печени в результате двухстадийного процесса [уравнение (9-7)], который тесно связан с системой синтеза холестерина и других полипренильных соединений. [c.316]

    Токсическое действие. В. имеет важное значение в ферментной регуляции обмена фосфатов в биологических объектах. Действие избыточного количества В. характеризуется нарушением различных метаболических процессов. Подавляется синтез холестерина, нарушается обмен цистина, синтез коэнзима А, триглицеридов и фосфолипидов. Известна этиологическая роль В. в развитии маниакально-депрессивных психозов у людей, а также прямое токсическое воздействие ванадийсодержащей пыли на паренхиму легких. Ингибирование активности моноаминооксидазы связано с нарушением обез-вреживающей и секреторной функций печени. Нарушаются процессы окислительного [c.432]

    В то время как взаимосвязь сквалена и холестерина уже была установлена, только в 1955 г. [10] удалось показать, что ланостерин может быть синтезирован из уксусной кислоты под действием ферментов, входящих в состав гомогенатов печени крыс, и далее может превращаться в холестерин с потерей трех атомов углерода. Дальнейшие исследования обнаружили тот замечательный факт, что сквален, меченный С , может превращаться разныл1и способами в зависимости от системы ферментов. Системами, осуществляющими полный синтез холестерина [c.417]

    Пренильная группа изопентенилпирофосфата служит прямым предшественником в биосинтезе терпенов, каротиноидов и стероидов (рис. 12-11) [75—78]. Образование этой пятиуглеродной разветвленной структуры обсуждалось уже ранее (гл. И, разд. Г, 10 рис. 11-8) и схематически изображено на рис. 12-11. Один из этапов синтеза мевалоновой кислоты, а именно двухступенчатое восстановление З-окси-З-ме-тилглутарил-СоА, является строго регулируемой реакцией. Предполагается, что у человека скорость этой реакции в печени определяет интенсивность биосинтеза холестерина [44, 79]. Активность фермента снижается по принципу обратной связи при накоплении холестерина или его метаболитов. [c.563]

    Недавно полученные доказательства протекания синтеза холестерина путем конденсации многих малых молекул, повидимому, делают маловероятной гипотезу, что холестерин служит предшественником желчных кислот и половых гормонов. Казалось бы даже логичным считать, что промежуточными продуктами в биосинтезе холестерина являются про-стейщие стероиды. Однако Блоху, Бергу и Риттенбергу удалось установить превращение холестерина в холевую кислоту. Они кормили собаку, у которой хирургическим путем была установлена связь между желчным пузырем и почками (холецистонефростомия), дейтерохолесте-рином и выделили из ее мочи изотопную холевую кислоту. Содержание дейтерия указывало, что если циркулирующий холестерин является непосредственным предшественником, то не менее двух третей выделенной холевой кислоты образуется из холестерина. Было определено также распределение меченого холестерина в различных тканях. Наибольшее количество холестерина было найдено в легких и в печени. В центральной нервной системе (головной и спинной мозг) не было найдено меченого холестерина, что указывает на большую инертность холестерина в этой области. В других органах его содержание было такое же, как в крови. [c.460]


    Необратимая реакция образования мевалоната определяет скорость синтеза холестерина. Активность ГМГ-редуктазы и скорость синтеза холестерина ускоряются при снижении содержания холестерина в печени, пище, при действии радиации, введении тироидных гормонов, инсулина. Угнетение активности ГМГ-редуктазы отмечается при голодании, тироидэктомии, введении холестерина, глюка-гона, глюкокортикоидов. Предполагают, что ГМГ-редуктаза активна в дефосфорилированном состоянии (эффект инсулина) и неактивна в фосфорилированном (повышение уровня цАМФ за счет действия глюкагона). [c.221]

    Биологическое действие. Витамин РР (никотиновая кислота) участвует в окислительно-восстановительных реакциях, являясь составной частью коферментов НАД и НАДФ — переносчиков атомов водорода. Эти коферменты участвуют в анаэробном и аэробном окислении углеводов, в образовании гликогена в печени, синтезе жирных кислот и фосфолипидов, обмене аминокислот, нормализуют содержание холестерина в крови. В организме РР частично синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана (провитамина РР). [c.121]

    В обмене стеринов рассматривается главным образом обмен холестерина и его производных. Исследованию синтеза холестерина и его взаимоотношений с другими стероидами посвящено особенно большое число исследований. Применение как стабильных, так и радиоактивных изотопов позволило показать, что холестерин может синтезироваться из двууглеродных соединений, таких, как ацетил-КоА, а также из ацетоаце-тил-КоА и других промежуточных соединений. Главные промежуточные соединения в синтезе холестерина показаны на следующей схеме ацетил-КоА ацетоацетил-КоА мевалоновая кислота сквален -V ланостерин зимостерин -н- дес-мостерин холестерин. Холестерин образуется во многих тканях, но в основном он синтезируется в печени. [c.375]

    Синтез холестерина с использованием уксусной кислоты происходит не только в организме (in vivo), но и в срезах печени и в ее экстрактах. [c.326]

    Холестерин синтезируется в организме не только из уксусной кислоты, но и из веществ, из которых она образуется. Оказалось, что в срезах печени ацетоуксусная кислота используется для синтеза холестерина с большей скоростью, чем уксусная кислота. Отсюда можно заключить, что ацетоуксусная кислота используется для синтеза холестерина, не подвергаясь распаду с образованием уксусной кислоты. Было установлено, что холестерин синтезируется из изопропиловых углеродов изовалериановой кислоты, возникающей как продукт превращения лейцина  [c.326]

    Сквален (С цН ) впервые выделен в 1916 г. из жира печени акулы. По химической природе это дегидротритерпен, имеющий шесть остатков изопрена. Из всех приведенных промежуточных продуктов он стоит ближе всего к холестерину. Это, однако, еще не выявляет, как, через какие промежуточные продукты осуществляется синтез холестерина. [c.327]

    Аллостерическое ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы холестерином не установлено, хотя синтез холестерина подавляется холестерином ЛНП, поступающим в клетки через ЛНП-рецепторы, и мевало-новой кислотой. В течение дня синтез холестерина и активность ГМГ-КоА-редуктазы варьируют. Холестерин пищи снижает синтез холестерина в печени, но не влияет на биосинтез холестерина в кишечнике. [c.216]

    Синтез холестерина в печени ре1улнруется на стадии образования  [c.217]

    При недостаточной секреции (точнее, недостаточном синтезе) инсулина развивается специфическое заболевание—диабет (см. главу 10). Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия (увеличение уровня глюкозы в крови) и гликозурия (выделение глюкозы с мочой, в которой в норме она отсутствует). К расстройствам обмена относят также усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия). После введения больным инсулина все перечисленные нарушения, как правило, исчезают, однако действие гормона ограничено во времени, поэтому необходимо вводить его постоянно. Клинические симптомы и метаболические нарушения при сахарном диабете могут быть объяснены не только отсутствием синтеза инсулина. Получены доказательства, что при второй форме сахарного диабета, так называемой инсулинрезистентной, имеют место и молекулярные дефекты в частности, нарушение структуры инсулина или нарушение ферментативного превращения проинсулина в инсулин. В основе развития этой формы диабета часто лежит потеря рецепторами клеток-мишеней способности соединяться с молекулой инсулина, синтез которого нарушен, или синтез мутантного рецептора (см. далее). [c.269]

    В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот. [c.553]

    Апобелки выполняют не только структурную функцию, но и обеспечивают активное участие комплексов ЛП в транспорте липидов в токе крови от мест их синтеза к клеткам периферических тканей, а также обратный транспорт холестерина в печень для дальнейших метаболических превращений. Апобелки выполняют функцию лигандов во взаимодействии ЛП со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, регулируя тем самым гомеостаз холестерина в клетках и в организме в целом. Не меньшее значение имеет также регуляция апобелками активности ряда основных ферментов липидного обмена лецитин-холестеролацилтрансферазы, липопротеинлипазы, печеночной триглицеридлипазы. Структура и концентрация в плазме крови каждого апобелка находится под генетическим контролем, в то время как содержание липидов в большей степени подвержено влиянию диетических и других факторов. [c.576]

    При инкубации с гомогенатом печени крыс (- -)-мевалоновая-2-С кислота превращается в холестерин с большей скоростью, чем ацетат-ион, и почти с количественным выходом. Если исходить из рацемической мевалоновой кислоты, то выход получается вдвое меньше ферменты превращают лишь один из антиподов. В этом синтезе карбоксильная группа мевалоновой кислоты отщепляется в виде СО . Мевалоновая кислота была внедрена биохимическим пзггем также в моно- и тритерпены, сквален, каротиноиды и каучук, причем тем самым было доказано, что она является существенным промежуточным продуктом в биосинтезе всех изопреноидов. [c.933]

    После того как были получены эти сведения, можно было уже попытаться наметить какую-то схему биосинтеза холестерина, которая объясняла бы указанный способ включения ацетата. Ряд данных наводил на мысль, что главными промежуточными продуктами в биосинтезе холестерина иа ацетата являются мевалоновая кислота и сквален. Процесс биосинтеза удобнее рассматривать по отдельным стадиям. Таких ключевых стадий три 1) превращение ацетата в мевалонат, 2) синтез сквалена из малоната и 3) переход от сквалена к холестерину. Биосинтез мевалоната из ацетата был впервые продемонстрирован в опытах с бесклеточными препаратами из печени крысы. Реакция протекает в присутствии растворимых ферментов, микросом, КоАЗИ АТФ, глутатиона, восстановленного НАДФ и ионов [c.414]

    В дальнейшем Блох и его сотрудники продемонстрировали как синтез сквалена из ацетата, так и превраш,ение его в холестерин в печени живой крысы, тем самым сильно подкрепив вывод о том, что именно сквален играет роль прохиежуточного продукта на пути от ацетата к холестерину. Исходя из характера распределения метки в холестерине разумно предположить, что связующим звеном между холестерином и его предшественником служит дигид-ротритерпен сквален. Изопреноидная единица [c.416]


холестерин является стартовым веществом для синтеза

Холестерин — жироподобное органическое вещество из группы стеринов животного происхождения. Холестерин является «сырьем» для производства стероидных гормонов коры надпочечников Основные этапы синтеза холестерина представлены на рисунке. К макроэргическим веществам, богатым энергией, которая заключена в их фосфатных связях, относятся: 1) фосфоэнолпируват, 1,3-дифосфоглицерат Холестерин является стартовым веществом для синтеза: 1) витаминов группы Д, стероидных гормонов, желчных кислот. 0161. Жирорастворимый витамин, синтезируемый из холестерина: 1) А. Это означает, что точкой приложения данных токсических веществ являются: 1) клубочки. На синтез стероидных гормонов расходуется ежедневно около 40 мг холестерина. Молекулы холестерина, вещества с общей формулой С27Н46O, могут синтезироваться почти Помимо печени важным источником эндогенного холестерина являются клетки ворсинок кишечника. Холестерин выполняет многие физиологические функции: является пластическим материалом — входит в состав мембраны клеток, обеспечивая их стабильность; участвует в синтезе желчных кислот, необходимых для эмульгирования и всасывания жиров в тонком кишечнике.

Холестерин является незаменимым веществом, которое обладает к тому же противомикробными свойствами. Особо хочу подчеркнуть жизненную необходимость холестерина в качестве строительного материала для синтеза витамина Д и гормонов. У млекопитающих синтез холестерина в основном (до 90%) происходит в печени. Фарнезилдифосфат является также исходным соединением для синтеза других полиизопреноидов, таких, как долихол и убихинон. Укажите все правильные ответы: 0171. Холестерин является стартовым веществом для синтеза: а) витаминов группы П. 0174. Ацетил-КоА является стартовым веществом для синтеза. 9.Фермент, лимитирующий скорость синтеза холестерина и являющийся мишенью для 25.Недостаточная активность или нарушение синтеза данного фермента приводит к 50.Холестерин является стартовым веществом для синтеза: а)витаминов группы. 4. Показатели липидного профиля. 5. Вещества и продукты, снижающие холестерин. 6. Грибы — природные статины. 7. Заключение. Холестерин — исходный метаболит для синтеза гормонов, витамина D, желчных кислот.

Холестерин является незаменимым веществом, которое обладает к тому же противомикробными свойствами. Особо хочу подчеркнуть жизненную необходимость холестерина в качестве строительного материала для синтеза витамина Д и гормонов. 163. Холестерин является стартовым веществом для синтеза 165. Ацетил-КоА является стартовым веществом для синтеза: 1) глюкозы. 2) свободных жирных кислот. Холестерин — это вещество, необходимое организму для строительства клеточных мембран, синтеза желчных кислот, выработки гормонов и витамина D. С химической точки зрения холестерин является жироподобным веществом — липидом (от греческого «lipid» — жир). Холестерин является незаменимым веществом, которое обладает, к тому же, противомикробными свойствами. Особо хочу подчеркнуть жизненную необходимость холестерина в качестве строительного материала для синтеза витамина Д и гормонов. Обмен холестерина. Холестерин является предшественником в синтезе стероидов: желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3.Холестерин является обязательным Холестерин является предшественником биологически активных веществ: витамина.

молоко и холестерин

Холестерин является нормальным компонентом нашего организма. Однако, если он присутствует в избыточных количествах, то выпадает из раствора в осадок. Ф. применяют как исходные вещества для синтеза стероидных гормонов -ситостерип применяют как препарат. Глицерол как растворимое в плазме вещество транспортируется в печень, где используется в реакциях глюконеогенеза. Холестерин является предшественником в синтезе других стероидов: желчных кислот, стероидных гормонов, витамина. Холестерин является незаменимым веществом, которое обладает к тому же противомикробными свойствами. Особо хочу подчеркнуть жизненную необходимость холестерина в качестве строительного материала для синтеза витамина Д и гормонов. Биосинтез холестерина — образование в живом организме органического спирта холестерина стероидной природы. Синтез холестерина происходит в клетках печени (50 %), кишечнике и коже. В клетке он идёт в гладком эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле. 9.Фермент, лимитирующий скорость синтеза холестерина и являющийся мишенью для гипохолестеринемического препарата при лечении атеросклероза б)ненасыщенные 50.Холестерин является стартовым веществом для синтеза.

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА. Протекает в основном в печени на мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Реакция является очень важной, потому что образующийся эфир холестерина является очень гидрофобным веществом и сразу переходит в ядро ЛВП — так. Обмен холестерина. Холестерин является предшественником в синтезе стероидов: желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3.Холестерин является обязательным Холестерин является предшественником биологически активных веществ: витамина. Синтез холестерина обусловлен генетически, без него (холестерина) организм не мог бы существовать, не мог бы расти и развиваться. На эти цели уходит всего 2−4% холестерина, образующегося в организме. Другим путем превращения холестерина является образование. Холестерин является незаменимым веществом, которое обладает к тому же противомикробными свойствами. Особо хочу подчеркнуть жизненную необходимость холестерина в качестве строительного материала для синтеза витамина Д и гормонов. В госбюджете разбойного омертвения наблюдается уменьшение объема циркулирующей плазмы, вследствие чего является активность холестерина является стартовым веществом для синтеза, утрата альдостерона, выведение калия с блокадой.

Холестерин — это… Что такое Холестерин?

Холестерин (Холестерол)
Систематическое наименование (3β)-​cholest-​5-​en-​3-​ol
Другие названия (10R,​13R)-​10,​13-​
dimethyl-​17-​(6-​methylheptan-​2-​yl)-
​2,​3,​4,​7,​8,​9,​11,​12,​14,​15,​16,​17-​
dodecahydro-​1H-​cyclopenta​
[a]phenanthren-​3-​ol
Химическая формула C27H45OH
Молекулярная масса 386.654 г/моль
номер CAS [57-88-5]
Плотность 0.95 g/cm³
Температура плавления 148–150 °C
Температура кипения 360 °C
SMILES CC(C)CCCC(C)C1CCC2C1

(CCC3C2CC=C4C3(CCC

(C4)O)C)C

Холестери́н (др.-греч. χολή — желчь и στερεός — твёрдый; синоним: холестерол) — органическое соединение, природный жирный (липофильный) спирт, содержащийся в клеточных мембранах всех живых организмов за исключением безъядерных (прокариоты). Нерастворим в воде, растворим в жирах и органических растворителях. Около 80 % холестерина вырабатывается самим организмом (печенью, кишечником, почками, надпочечниками, половыми железами), остальные 20 % поступают с пищей[1]. В организме находится 80 % свободного и 20 % связанного холестерина. Холестерин обеспечивает стабильность клеточных мембран в широком интервале температур. Он необходим для выработки витамина D, выработки надпочечниками различных стероидных гормонов, включая кортизол, альдостерон, женских половых гормонов эстрогенов и прогестерона, мужского полового гормона тестостерона, а по последним данным — играет важную роль в деятельности синапсов головного мозга и иммунной системы, включая защиту от рака[2][нет в источнике]

История открытия

В 1769 году Пулетье де ла Саль получил из желчных камней плотное белое вещество («жировоск»), обладавшее свойствами жиров. В чистом виде холестерин был выделен химиком, членом национального Конвента и министром просвещения Антуаном Фуркруа в 1789 году. В 1815 году Мишель Шеврёль, также выделивший это соединение, назвал его холестерином («холе» — желчь, «стерин» — жирный). В 1859 году Марселен Бертло доказал, что холестерин принадлежит к классу спиртов, после чего французы переименовали холестерин в «холестерол». В ряде языков (русском[3][4], немецком, венгерском и др.) сохранилось старое название — холестерин.

Биосинтез холестерина

Холестерин может образовываться в животном организме и поступать в него с пищей.

В настоящее время установлена следующая цепь биосинтеза холестерина (основа биосинтеза и других стероидов), включающая в себя несколько ступеней.

  • Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат. Происходит в ГЭПР.
  • Превращение мевалоната в активный изопреноид — изопентенилпирофосфат.
  • Образование тридцатиуглеродного изопреноида сквалена из шести молекул изопентенилдифосфата.
  • Циклизация сквалена в ланостерин.
  • Последующее превращение ланостерина в холестерин.

У некоторых организмов при синтезе стероидов могут встречаться другие варианты реакций (например, немевалонатный путь образования пятиуглеродных молекул).

Биологическая роль

Холестерин в составе клеточной плазматической мембраны играет роль модификатора бислоя, придавая ему определённую жёсткость за счёт увеличения плотности «упаковки» молекул фосфолипидов. Таким образом, холестерин — стабилизатор текучести плазматической мембраны[5].

Холестерин открывает цепь биосинтеза стероидных половых гормонов и кортикостероидов[6], служит основой для образования жёлчных кислот и витаминов группы D[7][8], участвует в регулировании проницаемости клеток и предохраняет эритроциты крови от действия гемолитических ядов[7][8].

Холестерин нерастворим в воде и в чистом виде не может доставляться к тканям организма при помощи основанной на воде крови. Вместо этого холестерин в крови находится в виде хорошо растворимых комплексных соединений с особыми белками-транспортерами, так называемыми аполипопротеинами. Такие комплексные соединения называются липопротеинами.

Существует несколько видов аполипопротеинов, различающихся молекулярной массой, степенью сродства к холестерину и степенью растворимости комплексного соединения с холестерином (склонностью к выпадению кристаллов холестерина в осадок и к формированию атеросклеротических бляшек). Различают следующие группы: высокомолекулярные (HDL, ЛПВП, липопротеины высокой плотности) и низкомолекулярные (LDL, ЛПНП, липопротеины низкой плотности), а также очень низкомолекулярные (VLDL, ЛПОНП, липопротеины очень низкой плотности) и хиломикрон.

К периферийным тканям холестерин транспортируется хиломикроном, ЛПОНП и ЛПНП. К печени, откуда затем холестерин удаляется из организма, его транспортируют аполипротеины группы ЛПВП.

Уровень холестерина

Исследования установили зависимость между содержанием различных групп липопротеинов и здоровьем человека. Большое количество ЛПНП сильно коррелирует с атеросклеротическими нарушениями в организме. По этой причине такие липопротеины часто называют «плохими». Низкомолекулярные липопротеиды малорастворимы и склонны к выделению в осадок кристаллов холестерина и к формированию атеросклеротических бляшек в сосудах, тем самым повышая риск инфаркта или ишемического инсульта, а также других сердечно-сосудистых осложнений.

С другой стороны, большое содержание ЛПВП в крови характерно для здорового организма, поэтому часто эти липопротеины называют «хорошими». Высокомолекулярные липопротеины хорошо растворимы и не склонны к выделению холестерина в осадок, и тем самым защищают сосуды от атеросклеротических изменений (то есть не являются атерогенными).

Уровень холестерина в крови измеряется либо в ммоль/л (миллимоль на литр, стандарт действующий в РФ) либо в мг/дл (миллиграмм на децилитр, 1 ммоль/л равен 38.665 мг/дл). Идеально, когда уровень «плохих» низкомолекулярных липопротеинов ниже 100 мг/дл (для лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний — ниже 70 мг/дл). Такой уровень, однако, у взрослых достигается редко. Если уровень низкомолекулярных липопротеинов выше 160 мг/дл, рекомендуется использовать диету для снижения его ниже 130 мг/дл. Если этот уровень выше 190 мг/дл или упорно держится выше 160 мг/дл, рекомендуется взвесить возможность лекарственной терапии. Для лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний эти цифры могут снижаться. Процент «хороших» высокомолекулярных липопротеинов в общем уровне холестерин-связывающих липопротеинов чем выше, тем лучше. Хорошим показателем считается, если он гораздо выше 1/5 от общего уровня холестерин-связывающих липопротеинов.

К факторам, повышающим уровень «плохого» холестерина, относятся:

  • курение;
  • избыточный вес или ожирение, переедание;
  • гиподинамия или недостаточная физическая активность;
  • неправильное питание с высоким содержанием холестерина, транс-жиров (содержащихся в частично гидрогенизированных жирах), насыщенных животных жиров в пище (в частности, жирное мясо, сало), высоким содержанием в пище углеводов (особенно легкоусваиваемых, типа сладостей и кондитерских изделий), недостаточным содержанием клетчатки и пектинов, липотропных факторов, полиненасыщенных жирных кислот, микроэлементов и витаминов;
  • застой желчи в печени при различных нарушениях работы этого органа[источник не указан 277 дней] (также ведёт к желчнокаменному холециститу). Возникает при злоупотреблении алкоголем, некоторых вирусных заболеваниях, приёме некоторых лекарств;
  • также некоторые эндокринные нарушения — сахарный диабет, гиперсекреция инсулина, гиперсекреция гормонов коры надпочечников, недостаточность гормонов щитовидной железы, половых гормонов.

Повышенный уровень «плохого» холестерина также может наблюдаться при некоторых заболеваниях печени и почек, сопровождающихся нарушением биосинтеза «правильных» липопротеидов в этих органах. Он может также быть наследственным, генетически обусловленным при некоторых формах так называемых «семейных дислипопротеинемий». В этих случаях больным, как правило, нужна специальная лекарственная терапия.

К факторам, снижающим уровень «плохого» холестерина, относятся физкультура, спорт и вообще регулярная физическая активность, отказ от курения и употребления алкоголя, еда, содержащая мало насыщенных животных жиров и легкоусваиваемых углеводов и богатая клетчаткой, полиненасыщенными жирными кислотами, липотропными факторами (метионином, холином, лецитином), витаминами и микроэлементами.

Холестерин также является основным компонентом большинства камней в желчном пузыре (см. историю открытия).

Содержание в пище

Содержание холестерина в некоторых продуктах [9][10]
Продукт Холестерин
в среднем
(мг/100 г)
Холестерин
(мг/100 г)
Мозг 1500 770—2300
Почки 600 300—800
Яичный желток 450 400—500
Рыбья икра 300 300
Раки 200 200
Сливочное масло 185 180—190
Крабы и креветки 150 150
Карп 185 100—270
Жир свиной, говяжий 110 100—120
Свинина 100 90-110
Говядина 85 80-90
Утка с кожей 90 90
Утка 60 60
Индейка 40 40
Телятина 80 80
Цыплёнок 20 20

В растительном (например, подсолнечном) масле в силу некоторых закономерностей накопления липидов в растительных органах холестерина не бывает.

Холестерин и атеросклероз

Нарушения липидного обмена считаются одним из наиболее важных факторов развития атеросклероза. Ведущую роль холестерина в развитии атеросклероза открыл крупный отечественный патолог, академик АН и АМН СССР Аничков, Николай Николаевич (1885—1964).[источник не указан 751 день] К атерогенным нарушениям липидного обмена относятся:

  • Повышение уровня общего холестерина крови
  • Повышение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛНП)
  • Снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП).

Связь повышенного уровня холестерина и атеросклероза неоднозначна: с одной стороны увеличение содержания холестерина в плазме крови считается бесспорным фактором риска атеросклероза, с другой стороны атеросклероз часто развивается у людей с нормальным уровнем холестерина. В действительности высокий уровень холестерина является лишь одним из многочисленных факторов риска атеросклероза (ожирение, курение, диабет, гипертония). Наличие этих факторов у людей с нормальным уровнем холестерина потенцирует негативное влияние свободного холестерина на стенки сосудов и тем самым приводит к образованию атеросклероза при более низких концентрациях холестерина в крови.

Существует также иной взгляд на проблематику холестерина. Холестерин как «ремонтный» материал скапливается в местах микроповреждений сосудов и блокирует эти повреждения, выполняя гомогенную лекарственную роль. Именно поэтому атеросклероз наблюдается у людей с нормальным уровнем холестерина. У людей с повышенным уровнем проблема появляется быстрее, плюс, наличие повышенного уровня холестерина проще статистически связать с атеросклерозом, что и было сделано в начале исследований, из-за чего холестерин был объявлен виновником всех бед. Поэтому же, просто снижение уровня холестерина само по себе не решает всех проблем с сосудами. Недостаток холестерина в таком случае может явиться причиной кровоизлияний. Требуется дальнейшее изучение причин, вызывающих повреждения сосудов и разработка методов их лечения.

30 марта 2010 г. ведущие специалисты, академики РАМН представили первое фундаментальное исследование в России, результатом которого стал Национальный научный доклад «Все о холестерине».

Лечение нарушений обмена холестерина

Здоровый образ жизни: снижение избыточного веса, регулярные упражнения и диета с низким содержанием насыщенных жиров и низким уровнем холестерина.

Лекарственные препараты, которые уменьшают уровни «плохого» холестерина, назначаются, когда положительные изменения образа жизни не оказывают существенного влияния на уровни «плохого» холестерина. Наиболее эффективные и широко используемые препараты для уменьшения уровня «плохого» холестерина — это статины. Исследования показали, что статины могут снизить уровни «плохого» холестерина и тем самым предотвратить инфаркт и инсульт. Другие препараты, которые используются для снижения уровня «плохого» холестерина, включают: поликозанол, никотиновую кислоту (ниацин, ниацин+ларопипрант), ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике — эзетимиб (зетия, эзетрол), комбинации (инеджи, виторин), фибраты, как, например, гемфиброзил (лопид) и смолы, как, например, холестирамин (квистран).

Примечания

  1. Рациональное питание Анохина Г. А.
  2. Тактика современной гиполипидемической терапии пациента с ишемической болезнью сердца в поликлинике
  3. Статья в химической энциклопедии называется «Холестерин», а «холестерол» даже не упоминается.
  4. В орфографических словарях присутствует слово «холестерин» и отсутствует слово «холестерол»
  5. «Плазматическая мембрана» на Википедии, Мембраны биологические, а также Научная сеть
  6. Кольман Я., Рём К.-Г., «Наглядная биохимия», пер.с нем., М., «Мир», 2009.
  7. 1 2 [1] Большая Советская Энциклопедия, статья «Холестерин»
  8. 1 2 [2] Химическая энциклопедия сайта www.humuk.ru
  9. Таблица содержания холестерина в продуктах
  10. Содержание холестерина в основных продуктах

Ссылки

Проверить информацию.

Необходимо проверить точность фактов и достоверность сведений, изложенных в этой статье.
На странице обсуждения должны быть пояснения.

В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 15 мая 2011.
  Промежуточные продукты метаболизма холестерина и стероидов
Мевалонатный путь
в HMG-KoA Ацетил-KoA · Ацетоацетил-KoA · HMG-KoA
Кетоновые тела Ацетон · Ацетоуксусная кислота · бета-Гидроксимасляная кислота
в DMAPP Мевалоновая кислота · Фосфомевалоновая кислота · 5-Дифосфомевалоновая кислота · Изопентенилпирофосфат · Диметилаллилпирофосфат
Геранил- Геранилпирофосфат · Геранилгеранилпирофосфат
Каротиноиды Префитоендифосфат · Фитоен
Не-мевалонатный путь
DOXP · MEP · CDP-ME · CDP-MEP · MEcPP · HMB-PP · IPP · DMAPP
В холестерин

Фарнезилпирофосфат · Сквален · 2,3-Оксидосквален · Ланостерол

Ланостерол · Латостерол · 7-Дегидрохолестерол · Холестерин

Ланостерол · Зимостерол · 7-Дегидродесмостерол · Десмостерол · Холестерин
Стероиды
Не у человека
см. также ферменты, заболевания

69. Холестерин. Пути поступления, использования и выведения из организма. Уровень холестерина в сыворотке крови. Биосинтез холестерина, его этапы. Регуляция синтеза.

Холестерол — стероид, характерный только для животных организмов. Он синтезируется во многих тканях человека, но основное место синтеза — печень. В сутки в организме синтезируется около 1 г холестерола; с пищей поступает 300-500 мг. Холестерол выполняет много функций: входит в состав всех мембран клеток и влияет на их свойства, служит исходным субстратом в синтезе жёлчных кислот и стероидных гормонов. Предшественники в метаболическом пути синтеза холестерола превращаются также в убихинон — компонент дыхательной цепи и долихол, участвующий в синтезе гликопротеинов. Холестерол за счёт своей гидроксильной группы может образовывать эфиры с жирными кислотами. Этерифицированный холестерол преобладает в крови и запасается в небольших количествах в некоторых типах клеток, использующих его как субстрат для синтеза других веществ. Холестерол и его эфиры — гидрофобные молекулы, поэтому они транспортируются кровью только в составе разных типов ЛП. Обмен холестерола чрезвычайно сложен — только для его синтеза необходимо осуществление около 100 последовательных реакций. Всего в обмене холестерола участвует около 300 разных белков. Нарушения обмена холестерола приводят к одному из наиболее распространённых заболеваний — атеросклерозу. Смертность от последствий атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) лидирует в общей структуре смертности населения. Атеросклероз — «полигенное заболевание», т.е. в его развитии участвуют многие факторы, важнейшие из которых наследственные. Накопление холестерола в организме приводит к развитию и другого распространённого заболевания — желчнокаменной болезни.

Реакции синтеза холестерола происходят в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека.

Путь синтеза холестерола можно разделить на 3 этапа. Первый этап заканчивается образованием мевалоната (мевалоновой кислоты). На втором этапе синтеза мевалонат превращается в пятиуглеродную изопреноидную структуру, содержащую пирофосфат — изопентенилпирофосфат. На третьем этапе синтеза холестерола сквален через стадию образования эпоксида ферментом циклазой превращается в молекулу ланостерола, содержащую 4 конденсированных цикла и 30 атомов углерода. Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол. На последних этапах синтеза от ланостерола отделяется 3 атома углерода, поэтому холестерол содержит 27 углеродных атомов.

Синтез холестерола. С5 — изопентенилпирофосфат; С1 — Фарнезилпирофосфат. Все атомы углерода холестерола происходят из ацетил-КоА. Сквален — углеводород линейной структуры — превращается ферментом циклазой в ланостерол, содержащий 4 конденсированных кольца и гидроксильную группу. Ланостерол через ряд последовательных реакций превращается в холестерол (I, II, III — этапы синтеза).

У холестерола имеется насыщенная разветвлённая боковая цепь из 8 углеродных атомов в положении 17, двойная связь в кольце В между атомами углерода в положениях 5 и 6, а также гидроксильная группа в положении 3.

Регуляция ключевого фермента синтеза холестерола (ГМГ-КоА-редуктазы) происходит разными способами.

Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. При увеличении соотношения инеулин/глюкагон этот фермент дефосфорилируется и переходит в активное состояние. Действие инсулина осуществляется через 2 фермента:

фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние;

фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилированное активное состояние. Результатом этих реакций служит образование дефосфорилированной активной формы ГМГ-КоА-редуктазы.

Следовательно, в абсорбтивный период синтез холестерола увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза холестерола — ацетил-КоА (в результате приёма пищи, содержащей углеводы и жиры, так как ацетил-КоА образуется при распаде глюкозы и жирных кислот).

Выведение холестерола из организма

Структурная основа холестерола — кольца циклопентанпергидрофенантрена — не может быть расщеплена до СО2 и воды, как другие органические компоненты, поступающие с пищей или синтезированные в организме. Поэтому основное количество холестерола выводится в виде жёлчных кислот.

Некоторое количество жёлчных кислот выделяется в неизменённом виде, а часть подвергается действию ферментов бактерий в кишечнике. Продукты их разрушения (в основном, вторичные жёлчные кислоты) выводятся из организма.

Часть молекул холестерола в кишечнике под действием ферментов бактерий восстанавливается по двойной связи в кольце В, в результате чего образуютря 2 типа молекул — холестанол и копростанол, выводимые с фекалиями. В сутки из организма выводится от 1,0 г до 1,3 г холестерола, основная часть удаляется с фекалиями.

Концентрация холестерола в крови взрослых людей составляет 200±50 мг/дл (5,2±1,2 ммоль/л) и, как правило, увеличивается с возрастом. Превышение нормальной концентрации холестерола в крови называют гиперхолестеролемией.

70. Роль липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП) в обмене холестерина. Биохимические основы развития атеросклероза Количественное определение общего холестерина в сыворотке крови. Клиническое значение определения. Особенности липидного состава крови у детей.

Липиды являются в основе своей гидрофобными молекулами, они транспортируются в водной фазе крови в составе особых частиц – липопротеинов. Такие транспортные липопротеины можно сравнить с орехом, который имеет скорлупу и ядро. Поверхность липопротеиновой частицы («скорлупа») гидрофильна и сформирована белками, фосфолипидами и свободным холестеролом. Триацилглицеролы и эфиры холестерола составляют гидрофобное ядро. Белки в липопротеинах обычно называются апобелками, выделяют несколько их типов – А, В, С, D, Е. В каждом классе липопротеинов находятся соответствующие ему апобелки, выполняющие структурную, ферментативную и кофакторную функции.

ЛП различаются по соотношению триацилглицеролов, холестерола и его эфиров, фосфолипидов и как сложные белки состоят из четырех классов.

хиломикроны (ХМ),

липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, пре-β-липопротеины, пре-β-ЛП),

липопротеины низкой плотности (ЛПНП, β-липопротеины, β-ЛП),

липопротеины высокой плотности (ЛПВП, α-липопротеины, α-ЛП).

Хиломикроны и ЛПОНП ответственны, в первую очередь, за транспорт жирных кислот в составе ТАГ. ЛП высокой и низкой плотности – за транспорт холестерола и жирных кислот в составе эфиров ХС.

Транспорт триацилглицеролов от кишечника к тканям (экзогенные ТАГ) осуществляется в виде хиломикронов (ХМ), от печени к тканям (эндогенные ТАГ) – в виде липопротеинов очень низкой плотности.В транспорте ТАГ к тканям можно выделить последовательность следующих событий:

1.Образование незрелых первичных ХМ в кишечнике. 2.Движение первичных ХМ через лимфатические протоки в кровь.

3.Созревание ХМ в плазме крови – получение белков апоС-II и апоЕ от ЛПВП. 4.Взаимодействие с липопротеинлипазой (ЛПЛ) эндотелия, которая отщепляет жирные кислоты от ТАГ. Жирные кислоты переходят непосредственно в данную ткань или, связываясь с альбумином, разносятся по организму. В результате количество ТАГ в хиломикроне резко снижается и образуются остаточные ХМ. 5.Переход остаточных ХМ в гепатоциты и полный распад их структуры. 6.Синтез ТАГ в печени из пищевой глюкозы. Использование ТАГ, пришедших в составе остаточных ХМ. 7.Образование первичных ЛПОНП в печени.

8.Созревание ЛПОНП в плазме крови – получение белков апоС-II и апоЕ от ЛПВП. 9.Взаимодействие с липопротеинлипазой эндотелия и потеря большей части ТАГ. Образование остаточных ЛПОНП (по-другому липопротеины промежуточной плотности, ЛППП). 10.Остаточные ЛПОНП переходят в гепатоциты и полностью распадаются, либо остаются в плазме крови. После воздействия на них печеночной ТАГ-липазы в синусоидах печени ЛПОНП превращаются в ЛПНП.

ЛП очень низкой плотности (пребеталипопротеиды): -синтезируются в печени из эндогенных и экзогенных липидов,

-в их составе преобладают ТАГ, около 40% от массы составляют белок, фосфолипиды и холестерол (8% белка, 60% ТАГ, 6% ХС, 12% эфиров ХС, 14% фосфолипидов), -основным белком является апоВ-100, выполняющий структурную функцию,

-в норме концентрация 1,3-2,0 г/л, -слабо атерогенны.

Функция: Транспорт эндогенных и экзогенных ТАГ от печени в ткани, запасающие и использующие жиры, т.е. в те же ткани, что и хиломикроны (в сутки в печни обр-ся от 20 до 50 г жира на экспорт)

Метаболизм: 1. Первичные ЛПОНП образуются в печени из пищевых жиров, достигающих гепатоцитов с остаточными хиломикронами, и новосинтезированных из глюкозы жиров, содержат только апоВ-100; 2. В крови первичные ЛПОНП взаимодействуют с ЛПВП и приобретают от них апоС-II и апоЕ, образуя зрелые формы. 3. Аналогично хиломикронам, на эндотелии капилляров ряда тканей зрелые ЛПОНП подвергаются воздействию липопротеинлипазы, которая находится на поверхности кл эндотелия сосудов с образованием свободных жирных кислот и глицерина. Жирные кислоты перемещаются в клетки органов и используются как Е материал, либо остаются в плазме крови и в комплексе с альбумином разносятся с кровью в другие ткани. 4. Остаточные ЛПОНП (также называемые липопротеины промежуточной плотности, ЛППП)

либо эвакуируются в гепатоциты посредством эндоцитоза, связанного с рецепторами к апоЕ и апоВ-100-белкам, либо после воздействия на них печеночной ТАГ-липазы (только в сосудах печени) превращаются в следующий класс липопротеинов – липопротеины низкой плотности (ЛПНП).

ЛП низкой плотности (ЛПНП или beta-липопротеипы): Образуются в крови. Состоят из 25% белка и 75% липидов. Главным компонентом является холестерин (примерно50%) в виде эфиров с линолевой кислотой и фосфолипиды. У здоровых людей до 2/3 всего холестерина плазмы находится в составе ЛПНП. Они являются главным поставщиком холестерина в ткани. ЛПНП регулируют синтез холестерина de novo. Большинство ЛПНП являются продуктами расщепления ЛПОНП липопротеидлипазой. На клеточных мембранах имеются рецепторы для ЛПНП, они взаимодействуют с апопротеинами ЛПНП. После узнавания проникают в клетки путем эндоцитоза, там распадаются под действием ферментов гидролаз в лизосомах. Освободившийся холистерин идёт на построение мембран и метаболические нужды клеток. Функция: транспорт холестерина в ткани, в том числе в печени.

ЛП высокой плотности (ЛПВП или а-липопротеины): Состав: 50% белков, 25% фосфолипидов, 20% эфиров холестерина и очень мало триацилглицеринов. Образуются главным образом в печени. В поверхностном слое ЛПВПобразуют комплексы с ферментом лецитинхолестеролацилтрансферазой (ЛХАТ). С помощью этого фермента остаток ж к-ты переносится с лицитина на свободный холестерин ЛПВП, превращая его в эфир (холестерид) и лизофосфотидилхолин. Холестерид является гидрофобным соединением, поэтому перемещается в ядро ЛПВП. Т.о. он нагружается эфирами холестерина, увел-ся в размерах и из дисковидного превращается в частицу сферической формы – зрелый ЛПВП. Далее он транспортируется в печень, где холестерин исп-ся на синтез желчных к-т. ЛПВП, благодаря ЛХАТ, забирают холестерин от других липопротеидов и транспортируют его в печень, предотвращая накопление его в клетках. Концентрация ЛПВП меняется в зависимости от ритма питания. Их мах кол-во ч/з 4-5 часов после еды. Ч/з 10-12 часов хиломикронов 0%, ЛПОНП 15%, ЛПНП 60%, ЛПВП 25%.

ЛПОНП и ЛПНП считают атерогенными, то есть вызыва¬ющими атеросклероз. ЛПВП — антитиатерогенными.

Нарушения липидного обмена могут быть как первичными, так и вторичными, т.е. вызванными патологией эндокринной системы или компенсаторные при различных заболеваниях.

Нарушения переваривания и всасывания липидов сопровождаются развитием стеатореи (повышенное содержание липидов и жирных кислот в кале) и обусловливаются одной из следующих причин:

1.Дефицит панкреатической липазы, связанный с заболеваниями поджелудочной железы.

2.Дефицит желчи в кишечнике, обсуловленный заболеваниями печени или желчевыводящих путей.

3.Угнетение ферментных систем ресинтеза триглицеридов в стенке кишечника при его заболеваниях.

Повышение липопротеидов называется гиперлипопротеидемией. Главная опасность этого состояния связана с тем, что повыш-ся вер-ть возникновения атеросклероза. Вер-ть заболевания тем выше, чем больше отношение ЛПНП к ЛПВП в крови.

Атеросклероз -это патология, которая характеризуется отложением, главным образом, холестерина в стенке крупных сосудов (аорта, коронарные сосуды, сосуды мозга и т.д.) с образованием вначале пятен, полосок. Затем на их месте образуются утолщения (атеросклеротические бляшки). Эти липидные бляшки являются сво¬еобразным инородным телом, вокруг которого развивается со¬единительная ткань, затем наступает кальцификация пораженного участка сосуда. Сосуды становятся неэластичными, плотными, ухудшается кровоснабжение ткани, а на месте бляшек могут возникать тромбы. В стенке сосудов есть два защитных механизма от избыточного отложения холестерина: Работа липопротеидлипазы, которая расщепляет жир липопротеидов, делает их меньше по размеру;ЛПВП, которые уносят холестерин.Ожирение: У нормально упитанного человека жиры составляют около 15% массы тела. При сбалансированном питании количество жира в организме не изменяется. При этом жиры жировой ткани все время обновляются, то есть одновременно идут липолиз и липогенез с равными скоростями. В результате жиры жировой ткани за несколько дней обновляются полностью. При длительном голодании и физических нагрузках липолиз идет с большей скоростью, чем липогенез. В результате количество депонированного жира уменьшается. Если липогенез опережает липолиз, наступает ожирение. Наиболее частой причиной ожирения является несоответствие между количеством потребляемой пищи и энергетическими тратами организма. Такое несоответствие возникает при переедании (особенно углеводов, так как они легко переходят в жиры), при гиподинамии (при этом мобилизация жира идет с более низкой скоростью) и, особенно, при сочетании этих факторов. Кроме того, ожирение является характерным признаком многих эндокринных заболеваний. Генетические заболевания, при которых происходит неполное расщепление полимерных веществ и их накопление, получили название лизосомные болезни накопления, так как они обусловлены дефектами специфических лизосомальных гидролаз. В случае накопления липидов такие болезни называются липидозы. При липидозах нарушается нормальный катаболизм липидов до соответствующих мономеров. Болезнь Вольмана – редкое аутосомно-рецессивное заболевание из-за дефекта кислой эстеразы лизосом, что обусловливает накопление эфиров холестерола в лизосомах печени, селезенки, надпочечников, костного мозга и тонкого кишечника. Проявляется в первые недели жизни рвотой, диареей и стеатореей, гепатоспленомегалией и двусторонним кальцинозом надпочечников. Больные умирают в возрасте до 6 мес. Болезнь Шюллера-Кристиана аутосомно-рецессивное заболевание характеризуется отложением в плоских костях, твердой мозговой оболочке и коже холестерола и его эфиров. Характерными являются деструктивные изменения в костях, остеопороз, мозжечковые расстройства. Заболевание обычно начинается в возрасте до 10 лет, реже позднее. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Течение заболевания прогрессирующее. Дефектный фермент неизвестен. Болезнь Гоше – отложение цереброзидов в макрофагальных клетках селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга. Возникает в связи с аутосомно-рецессивным отсутствием гликоцереброзидазы (β-глюкозидазы). Основными симптомами заболевания являются спленомегалия, увеличение печени и селезенки, а также изменения в костях, проявляющиеся в виде остеопороза. При болезни Нимана-Пика наблюдается отложение сфингомиелина в клетках различных органов из-за дефицита сфингомиелиназы. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется резким увеличением печени и селезенки, замедлением психического развития ребенка, появлением слепоты и глухоты. Чаще всего дети погибают в возрасте до 2 лет. Болезнь Тея-Сакса (амавротическая семейная идиотия) является результатом дефекта N-ацетилгексозаминидазы, при котором происходит отложение ганглиозидов в клетках головного мозга, что сопровождается атрофией зрительных нервов, слепотой, слабоумием и смертью в младенческом возрасте.

Содержание липидных фракций новорожденных отличается от спектра этих веществ у более старших детей и взрослых тем, что у них значительно увеличено содержание альфа-липопротеинов и понижено количество.

71. Общая схема источников поступления и путей расходования аминокислот в тканях. Динамическое состояние белков в организме. Причины необходимости постоянного обновления белков организма. «Незаменимые» аминокислоты.

АК, класс органических соединений, объединяющих в себе свойства кислот и аминов, т.е. содержащих наряду с карбоксильной группой — COOH аминогруппу — Nh3. АК играют важную роль в жизни организмов, т.к. все белковые вещества построены из аминокислот. Все белки при полном гидролизе (расщеплении с присоединением воды) распадаются до свободных аминокислот, играющих роль мономеров в полимерной белковой молекуле. Источники АК в клетке – поступление с пищей, из крови, распад собственных внутриклеточных белков и синтез заменимых аминокислот, кетокислот. Основным экзогенными источником аминокислот являются белки пищи. Белки переводятся в доступную для организма форму при переваривании под действием протеолитических ферментов, входящих в состав желудочно-кишечных секретов. Свободные аминокислоты всасываются и после транспорта кровью включаются в клетках в различные пути использования. Путь дальнейшего превращения аминокислот зависит от вида и функции клетки, условий ее существования и гормональных влияний. Спектр веществ, получаемых клеткой из аминокислот, чрезвычайно широк.

Главным путь испол-я — синтез собственных белков. АК используются для синтеза других азотсодержащих соединений, например таких, как тироксин, адреналин, гистамин, выполняющих специфические функции. Аминокислоты используются также как источники энергии, включаясь в путь катаболизма. Многие растения и бактерии могут синтезировать все необходимые им аминокислоты из простых неорганических соединений. Большинство аминокислот синтезируются в теле человека и животных из обычных безазотистых продуктов обмена веществ и усвояемого азота. Однако восемь аминокислот (валин, изолейцин, лейцин, лизин, фенилаланин, метионин, треонин, триптофан) являются незаменимыми, т.е. не могут синтезироваться в организме животных и человека, и должны доставляться с пищей. Суточная потребность взрослого человека в каждой из незаменимых аминокислот составляет в среднем около 1 грамма. При недостатке этих аминокислот (чаще триптофана, лизина, метионина) или в случае отсутствия в пище хотя бы одной из них невозможен синтез белков и многих других биологически важных веществ, необходимых для жизни.

В организме человека возможен синтез восьми заменимых аминокислот: Ала, Асп, Асн, Сер, Гли, Глу, Глн, Про. Углеродный скелет этих аминокислот образуется из глюкозы. α-аминогруппа вводится в соответствующие α-кетокислоты в результате реакций трансаминирования. Универсальным донором α-аминогруппы служит глутамат. Путём трансаминирования α-кетокислот, образующихся из глюкозы, синтезируются аминокислоты. Глутамат также образуется при восстановительном аминировании α-кетоглутарата глутаматдегидрогеназой. Эти реакции обратимы и играют большую роль как в процессе синтеза аминокислот, так и при их катаболизме. Такие реакции, выполняющие двойную функцию, называют амфиболическими.

Бднако безбелковое питание (особенно продолжительное) вызывает серьёзные нарушения обмена и неизбежно заканчивается гибелью организма. Исключение даже одной незаменимой аминокислоты из пищевого рациона ведёт к неполному усвоению других аминокислот и сопровождается развитием отрицательного азотистого баланса, истощением, остановкой роста и нарушениями функций нервной системы.

Конкретные проявления недостаточности одной из аминокислот были выявлены у крыс, которым скармливали белки, лишённые определённой аминокислоты. Так, при отсутствии цистеина (или цистина) возникал острый некроз печени, гистидина — катаракта; отсутствие метионина приводило к анемии, ожирению и циррозу печени, облысению и геморрагии в почках. Исключение лизина из рациона молодых крыс сопровождалось анемией и внезапной гибелью (этот синдром отсутствовал у взрослых животных).

Недостаточность белкового питания приводит к заболеванию, получившему в Центральной Африке название «квашиоркор», что в переводе означает «золотой (или красный) мальчик». Заболевание развивается у детей, которые лишены молока и других животных белков, а питаются исключительно растительной пищей, включающей бананы, таро, просо и, чаще всего, кукурузу. Квашиоркор характеризуется задержкой роста, анемией, гипопротеинемией (часто сопровождающейся отёками), жировым перерождением печени. У лиц негроидной расы волосы приобретают красно-коричневый оттенок. Часто это заболевание сопровождается атрофией клеток поджелудочной железы. В результате нарушается секреция панкреатических ферментов и не усваивается даже то небольшое количество белков, которое поступает с пищей. Происходит поражение почек, вследствие чего резко увеличивается экскреция свободных аминокислот с мочой. Без лечения смертность детей составляет 50-90%. Даже если дети выживают, длительная недостаточность белка приводит к необратимым нарушениям не только физиологических функций, но и умственных способностей. Заболевание исчезает при своевременном переводе больного на богатую белком диету, включающую большие количества мясных и молочных продуктов. Один из путей решения проблемы — добавление в пищу препаратов лизина.

72. Катаболизм аминокислот. Общие пути распада аминокислот. Трансаминирование аминокислот. Схема реакций, ферменты, роль витамина В6. Биологическое значение трансаминирования. Диагностическое значение определения трансаминаз в сыворотке крови.

Непрямое окислительное дезаминирование (трансдезаминирование). Непрямое окислительное дезаминирование включает 2 этапа и активно идет во всех клетках организма.

Первый этап заключается в обратимом переносе Nh3-группы с аминокислоты на кетокислоту с образованием новой аминокислоты и новой кетокислоты – этот перенос называется трансаминирование и его механизм довольно сложен. В качестве кетокислоты-акцептора («кетокислота 2») в организме обычно используется α-кетоглутаровая кислота, которая превращается в глутамат («аминокислота 2»). В результате трансаминирования свободные аминокислоты теряют α-Nh3-группы и превращаются в соответствующие кетокислоты. Далее их кетоскелет катаболизирует специфическими путями и вовлекается в цикл трикарбоновых кислот и тканевое дыхание, где сгорает до СО2 и Н2О. При необходимости (например, голодание) углеродный скелет глюкогенных аминокислот может использоваться для синтеза глюкозы в глюконеогенезе.

Второй этап состоит в отщеплении аминогруппы от аминокислоты 2 – дезаминирование. В организме человека дезаминированию подвергается только глутаминовая кислота. Второй этап осуществляется глутаматдегидрогеназой (перейти вверх). В организме коллектором всех аминокислотных аминогрупп является глутаминовая кислота, и только она подвергается окислительному дезаминированию с образованием аммиака и α-кетоглутаровой кислоты. Фермент глутаматдегидрогеназа имеется в митохондриях всех клеток организма, кроме мышечных. Учитывая тесную связь обоих этапов, непрямое окислительное дезаминирование называют трансдезаминирование. Если реакция идет в митохондриях печени, аммиак используется для синтеза мочевины, которая в дальнейшем удаляется с мочой. В эпителии канальцев почек реакция необходима для удаления аммиака в процессе аммониегенеза. Т.к. НАДН используется в дыхательной цепи и α-кетоглутарат вовлекается в реакции ЦТК, то реакция активируется при дефиците энергии и ингибируется избытком АТФ и НАДН. Роль трансаминирования и трансдезаминирования:

Реакции трансаминирования:

-активируются в печени, мышцах и других органах при поступлении в клетку избыточного количества тех или иных аминокислот – с целью оптимизации их соотношения,

-обеспечивают синтез заменимых аминокислот в клетке при наличии их углеродного скелета (кетоаналога),

-начинаются при прекращении использования аминокислот на синтез азотсодержащих соединений (белков, креатина, фосфолипидов, пуриновых и пиримидиновых оснований) – с целью дальнейшего катаболизма их безазотистого остатка и выработки энергии,

-необходимы при внутриклеточном голодании, например, при гипогликемиях различного генеза – для использования безазотистого остатка аминокислот в печени для кетогенеза и глюконеогенеза, в других органах – для его прямого вовлечения в реакции цикла трикарбоновых кислот.

-при патологиях (сахарный диабет, гиперкортицизм) обуславливают наличие субстратов для -глюконеогенеза и способствуют патологической гипергликемии.

Продукт трансаминирования глутаминовая кислота:

-является одной из транспортных форм аминного азота в гепатоциты,

-способна реагировать со свободным аммиаком, обезвреживая его.

Процесс трансдезаминирования идет в организме непрерывно, потому что сопряженные реакции трансаминирования и дезаминирования создают поток лишнего аминного азота из периферических клеток в печень для синтеза мочевины и в почки для синтеза аммонийных солей.

Механизм реакции трансаминирования непрост и протекает по типу «пинг-понг». Катализируют реакцию ферменты аминотрансферазы, Они являются сложными ферментами, в качестве кофермента имеют пиридоксальфосфат (активная форма витамина В6). В тканях насчитывают около 10 аминотрансфераз, обладающие групповой специфичностью и вовлекающие в реакции все аминокислоты, кроме пролина, лизина, треонина, которые не подвергаются трансаминированию.

Весь перенос аминогруппы совершается в две стадии:

1.к пиридоксальфосфату сначала присоединяется первая аминокислота, отдает аминогруппу, превращается в кетокислоту и отделяется. Аминогруппа при этом переходит на кофермент и образуется пиридоксаминфосфат.

2. на второй стадии к пиридоксаминфосфату присоединяется другая кетокислота, получает аминогруппу, образуется новая аминокислота и пиридоксальфосфат регенерирует.

Роль и превращение пиридоксальфосфата сводится к образованию промежуточных соединений – шиффовых оснований (альдимин и кетимин). В первой реакции после отщепления воды образуется иминовая связь между остатком аминокислоты и пиридоксальфосфатом. Полученное соединение называется альдимин. Перемещение двойной связи приводит к образованию кетимина, который гидролизуется водой по месту двойной связи. От фермента отщепляется готовый продукт – кетокислота.

После отщепления кетокислоты к комплексу пиридоксамин-фермент присоединяется новая кетокислота и процесс идет в обратном порядке: образуется кетимин, затем альдимин, после чего отделяется новая аминокислота. Чаще всего аминокислоты взаимодействуют со следующими кетокислотами: пировиноградной с образованием аланина, щавелевоуксусной с образованием аспартата, α-кетоглутаровой с образованием глутамата. Однако аланин и аспартат в дальнейшем все равно передают свою аминогруппу на α-кетоглутаровую кислоту. Таким образом, в тканях осуществляется поток избыточных аминогрупп на один общий акцептор – α-кетоглутаровую кислоту. В итоге образуется большое количество глутаминовой кислоты. Далее глутаминовая кислота может вовлекается в процессы связывания аммиака (синтез глутамина) либо в прямое окислительное дезаминирование.

В медицине нашло практическое применение определение активности двух ферментов трансаминирования – аланинаминотрансферазы (АЛТ, АлАТ) и аспартатаминтрансферазы (АСТ).

Оба фермента обратимо взаимодействуют с α-кетоглутаровой кислотой и переносят на нее аминогруппы от соответствующих аминокислот с образованием глутаминовой кислоты и кетокислот. Хотя активность обоих ферментов значительно возрастает при заболеваниях сердечной мышцы и печени, при поражении клеток миокарда наибольшая активность в сыворотке крови обнаруживается для АСТ, при гепатитах – для АЛТ.

73. Дезаминирование аминокислот: прямое, непрямое. Виды прямого дезаминирования. Окислительное дезаминирование. Оксидазы L-аминокислот. Глутаматдегидрогеназа. Схема реакции, кофактор, регуляция процесса.

Дезаминирование аминокислот — реакция отщепления α-аминогруппы от аминокислоты, в результате чего образуется соответствующая α-кетокислота (безазотистый остаток) и выделяется молекула аммиака.

Прямое дезаминирование – отщепление аминогруппы в виде аммиака. Аммиак выделяется в кровь и очень токсичен (этому виду дезаминирования подвергаются все аминокислоты, кроме лизина). Это не главный путь дезаминирования.

Виды прямого дезаминирования:

  • окислительное

  • восстановительное

  • гидролитическое

  • внутримолекулярное

Окислительное дезаминирование. Наиболее активно в тканях происходит дезаминирование глутаминовой кислоты. Реакцию катализирует фермент глутаматдегидрогеназа, коферментом глутаматдегидрогеназы является NAD+. Реакция идёт в 2 этапа. Вначале происходит ферментативное дегидрирование глутамата и образование а-иминоглутарата, затем — неферментативное гидролитическое отщепление иминогруппы в виде аммиака, в результате чего образуется а-кетоглутарат.

Окислительное дезаминирование глутамата — обратимая реакция и при повышении концентрации аммиака в клетке может протекать в обратном направлении, как восстановительное шинирование α-кетоглутарата.

Глутаматдегидрогеназа очень активна в митохондриях клеток практически всех органов, кроме мышц. Этот фермент — олигомер, состоящий из 6 субъединиц (молекулярная масса 312 кД). Глутаматдегидрогеназа играет важную роль, так как является регуляторным ферментом аминокислотного обмена. Аллостерические ингибиторы глутаматдегидрогеназы (АТФ, ГТФ, NADH) вызывают диссоциацию фермента и потерю глутаматдегидрогеназной активности. Высокие концентрации АДф активируют фермент. Таким образом, низкий энергетический уровень в клетках стимулирует разрушение аминокислот и образованиеα-кетоглутарата, поступающего в ЦТК как энергетический субстрат. Глутаматдегидрогеназа может индуцироваться стероидными гормонами (кортизолом).

Оксидаза L-аминокислот. В печени и почках обнаружен фермент оксидаза L-аминокислот, способный дезаминировать некоторые L-аминокислоты.

Коферментом в данной реакции выступает FMN. Однако вклад оксидазы L-аминокислот в дезаминирование, очевидно, незначителен, так как оптимум её действия лежит в щелочной среде (рН 10,0). В клетках, где рН среды близок к нейтральному, активность фермента очень низка.

Оксидаза D-аминокислот также обнаружена в почках и печени. Это FAD-зависимый фермент. Оптимум рН этой оксидазы лежит в нейтральной среде, поэтому фермент более активен, чем оксидаза L-аминокислот. Роль оксидазы D-аминокислот невелика, так как количество D-изомеров в организме крайне мало, потому что в белки пищи и белки тканей человека и животных входят только природные L-аминокислоты. Вероятно, оксидаза D-аминокислот способствует их превращению в соответствующие L-изомеры.

Большинство аминокислот подвергается в клетке непрямому дезаминированию, которое включает 2 стадии:

  • Трансаминирование с α-кетоглутаратом, образование Глу в цитозоле клетки

  • Окислительное дезаминирование Глу в митохондриях

Центральную роль в непрямом дезаминировании играют глутамат и α-кетоглутарат

Непрямое дезаминирование аминокислот происходит при участии 2 ферментов: аминотрансферазы (кофермент ПФ) и глутаматдегидрогеназы (кофермент NAD+).

21 апреля — День профилактики болезней сердца

В соответствии с календарём Единых Дней здоровья в Республике Беларусь 21 апреля обозначен как день профилактики болезней сердца.

Эксперты Всемирной организации утверждают: если не принимать мер, то к 2020 году от сердечно-сосудистых проблем в мире ежегодно будет умирать около 25 млн. человек (сейчас — около 16 млн. человек), то есть почти в 1,5 раза больше.

Основным фактором риска развития болезней сердца является образование на внутренней поверхности сосудов липидно-фиброзных бляшек, которые уменьшают просвет сосуда и ограничивают доставку крови к сердцу, головному мозгу, почкам, нижним конечностям. Полное прекращение кровотока в жизненно важных органах сопровождается развитием острых состояний (инфаркта миокарда, инсульта, почечной патологии, ишемией нижних конечностей и др.).

Наиболее важную роль в образовании липидно-фиброзных бляшек играют нарушения липидного, то есть жирового обмена, к которым относятся повышение уровня общего холестерина и триглицеридов, а также снижение количества липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), которые освобождают клетки от ненужного, лишнего холестерина, поэтому рассматриваются как защитный фактор, препятствующий развитию атеросклероза.

Холестерин является жировым веществом, которое в определённом количестве совершенно необходимо нашему организму для его нормальной жизнедеятельности. Холестерин используется для синтеза женских и мужских половых гормонов и гормонов коры надпочечников, обеспечивающих защитные реакции в организме. Он служит сырьём для образования желчных кислот, которые принимают участие в процессе пищеварения, и участвует в образовании витамина Д, который способствует нормальному росту и формированию костной ткани организма. Холестерин входит в состав оболочек клеток и клеточных структур и составляет 20% от их массы, обеспечивая их проницаемость, эластичность и прочность. Он также является важной составной частью головного и спинного мозга, нервов, защищая их от чрезмерного напряжения и регулируя передачу возбуждения по нервной ткани.

В теле взрослого человека содержится около 140 г холестерина, а ежесуточный его расход составляет около 1200 мг. Чтобы восполнить эту потерю, организм синтезирует в сутки около 800 мг холестерина и получает с пищей примерно 400 мг этого вещества.

Чрезмерный синтез холестерина организмом или значительное поступление его с продуктами питания приводят к повышению содержания холестерина в крови, который откладывается в стенках сосудов с образованием атеросклеротических бляшек. Таким образом, причины повышения уровня общего холестерина и триглицеридов в большей степени связаны непосредственно с питанием, поэтому именно правильное питание является важным условием профилактики нарушений жирового обмена. Для этого необходимо в первую очередь уменьшить поступление холестерина с пищей, то есть уменьшить количество пищевого холестерина.

Пищевой холестерин содержится в продуктах животного происхождения (жирном мясе, сале, ливере, в жирных молочных продуктах, яйцах и др.). Они могут повысить уровень холестерина в сыворотке крови, если потреблять их в больших количествах. Для нормализации уровня холестерина необходимо при приготовлении пищи обрезать видимый жир, в том числе шкурку у птиц, потреблять меньше ветчины, жирных колбас или не потреблять совсем, при приготовлении супов отказаться от бульонов, готовить пищу на пару. Помните, что бутерброды со сливочным маслом значительно повышают калорийность вашего рациона и количество потребляемого жира в том числе. А яйца, напротив, полезны, они являются дешёвым и ценным источником многих важных пищевых веществ, поэтому их можно есть каждый день. Сало также реабилитировано и считается лучшим из животных жиров, если употреблять его в ограниченном количестве.

Усиленный синтез холестерина наблюдается при чрезмерном потреблении сахара, алкоголя и изделий из муки высшего сорта. Они быстро и значительно повышают уровень глюкозы в крови, которая и является основным «строительным материалом» для образования из неё дополнительного количества холестерина.Экспериментальным путём установлено, что через 2 часа после потребления 50 граммов сахара или эквивалентного этому количеству сладостей количество холестерина в стенке аорты увеличивается в 2 раза. Этот процесс ускоряют гормоны щитовидной железы, повышенная масса тела, низкая двигательная нагрузка, а также, курение и стрессы. А вот ограничения в питании и физические нагрузки замедляют этот процесс и даже способствуют рассасыванию того холестерина, который уже отложился в сосудистой стенке.

Очень важно для регуляции холестеринового обмена соблюдать режим питания. Как оказалась, поздний ужин приводит к повышению уровня холестерина, так как именно в это время повышается активность фермента, ответственного за этот процесс. Поэтому ужинать следует не позже 18-19 часов, при этом вечерний приём пищи должен быть небольшим по объёму и калорийности в соответствии с известным правилом: ужин отдай врагу.

Следует также регулярно употреблять продукты, которые регулируют холестериновый обмен и свёртываемость крови, укрепляют стенки сосудов. К таким продуктам относятся растительные нерафинированные масла: льняное, оливковое и подсолнечное. Льняное масло богато особыми жирными кислотами типа омега 3, которые признаны эффективным средством для регуляции холестеринового обмена и используются в качестве лекарственного средства. Оливковое масло оказывает выраженный желчегонный эффект, при этом улучшается растворение холестерина в желчи и снижается его содержание в крови. Подсолнечное масло богато фосфолипидами, необходимыми для синтеза хорошего холестерина, уровень которого при этом повышается. Для профилактики и коррекции нарушений холестеринового обмена необходимо ежедневно использовать не менее 30 г (2 столовые ложки) нерафинированные масел примерно в равном соотношении в составе потребляемой пищи (в винегретах, салатах и др.).

Не забывайте также, что любая растительная пища (фрукты, овощи) оказывает благоприятное воздействие на холестериновый обмен, поэтому их следует употреблять регулярно не менее 400-600 г в день.

Следует помнить, что «атеросклероз» не проявляется болевыми ощущениями до тех пор, пока просвет сосуда не будет закрыт атеросклеротической бляшкой более чем наполовину, то есть в далеко запущенной стадии. Поэтому главной стратегией профилактики атеросклероза является постоянный контроль за показателями холестеринового обмена и другими факторами риска у лиц старше 20 лет. При нарушении этих показателей назначается диета. При отсутствии улучшений в анализах назначаются медикаментозные препараты.

Если в течение 1,5-2 лет показатели холестеринового обмена поддерживать на идеальном уровне, можно добиться частичной регрессии уже имеющихся атеросклеротических бляшек за счёт рассасывания холестериновых отложений (делипидизация), что приводит к уплощению бляшки, увеличению просвета сосуда и улучшению питания органов и тканей.

Синтез холестерина — обзор

2 Взгляд из эволюции

Синтез холестерина — это очень старый эволюционный путь, поэтому 7-дегидрохолестерин уже был доступен в ранних морских организмах, таких как фито- и зоопланктон (Holick, 2011). Эти виды используют фотохимическую реакцию, приводящую к образованию витамина D, в качестве защиты от повреждения ДНК, вызванного УФ-В, то есть исторически первая роль витамина D заключалась в роли инертной молекулы, действующей как солнцезащитный крем. Поскольку планктон является основным компонентом морской пищевой цепи, витамин D накапливается в печени многих глубоководных рыб, таких как треска.Витамин D приобрел эндокринные функции, когда животные вышли из воды, и ему необходимо было развить стабильный скелет на основе кальция (Bouillon & Suda, 2014). Таким образом, только позвоночные имеют полноценную эндокринную систему витамина D, состоящую из белков плазмы, таких как связывающий витамин D белок, метаболизирующие ферменты, такие как CYP27B1 и CYP24A1, и специфический ядерный рецептор с высоким сродством, такой как VDR.

Эволюционными предшественниками ядерных рецепторов были лиганд-независимые факторы транскрипции, которые в первую очередь участвовали в контроле клеточного метаболизма (Escriva, Bertrand, & Laudet, 2004).Эти предковые ядерные рецепторы приобрели в многоступенчатом процессе способность связываться и активироваться метаболическими соединениями, такими как желчные кислоты в случае предшественника VDR (Makishima et al., 2002). Дальнейшая эволюция лиганд-связывающего домена создала затем лиганд-связывающий карман, который может нести с высокой специфичностью и сродством 1,25 (OH) 2 D (Carlberg & Molnár, 2012). После перехода от богатого кальцием океана к бедной кальцием земной почвенной среде, контроль гомеостаза кальция стал специальностью эндокринной системы витамина D (Bouillon & Suda, 2014).Однако эволюционный фон витамина D и VDR подразумевает, что оба они участвуют в более широком наборе функций, чем только обеспечение костей кальцием.

Анатомически современные люди появились около 200 000 лет назад в Восточной Африке. Их предки уже приобрели темную кожу после потери волос на теле более 1 миллиона лет назад, чтобы предотвратить УФ-опосредованную деградацию основного циркулирующего донора фолата метильных групп. Интенсивное пребывание на солнце на экваторе позволило, несмотря на их смуглую кожу, синтезировать достаточное количество витамина D 3 .Фактически, средний циркулирующий уровень 25 (OH) D у представителей традиционно живущего племени масаи в Восточной Африке составляет 119 нМ (Luxwolda, Kuipers, Kema, Dijck-Brouwer, & Muskiet, 2012). Поскольку современные люди живут примерно 150 000 лет, ведя образ жизни, аналогичный образу жизни масаи, по крайней мере, в отношении пребывания на солнце, можно предположить, что физиология и биохимия человека хорошо адаптировались к этому довольно высокому уровню витамина D. Когда около 50 000 лет назад некоторые современные люди начали перемещаться на север, в сторону Азии и Европы, существенная потребность в эндогенном производстве витамина D в менее солнечных регионах на более высоких широтах вызвала эволюционное давление в сторону осветления кожи (Hochberg & Templeton, 2010).Постепенный процесс осветления кожи длился 10 000–30 000 лет и отражает темпы миграции людей почти во все регионы планеты. В эволюционном масштабе это происходит очень быстро, т. Е. Большинство других популяционных адаптаций генома человека заняли гораздо больше времени. Тем не менее, иммиграция светлокожих европейцев в Америку и Австралию и принудительное перемещение темнокожих африканцев в Америку в течение последних 500 лет были слишком быстрыми для какой-либо генетической адаптации. Фактически, в настоящее время многие люди живут на некоторой широте, т.е.е., при среднем годовом воздействии УФ-В, к которому цвет их кожи не адаптирован. Например, темнокожие люди, живущие в Канаде или Великобритании, не имеют шансов на достаточное эндогенное производство витамина D. Кроме того, более холодный климат, а также культурные и религиозные традиции заставили большинство людей покрыть текстилем почти все их тело. это еще одна причина низкого эндогенного синтеза витамина D в большинстве популяций человека. Более того, генетические вариации между людьми в первую очередь обнаруживаются на уровне однонуклеотидных полиморфизмов (SNP).Было показано, что некоторые из этих SNP связаны с уровнями 25 (OH) D в сыворотке крови, то есть со статусом витамина D у людей (Wang et al., 2010). Таким образом, в зависимости от своей генетики некоторые люди на протяжении всей своей жизни подвергаются воздействию более высокого или более низкого уровня 25 (OH) D в сыворотке крови, чем в среднем в популяции.

Сельскохозяйственная революция, начавшаяся около 10 000 лет назад, и в частности промышленная революция, произошедшая в течение последних 100–200 лет, коренным образом изменила образ жизни почти всех человеческих популяций в отношении состава рациона, физической активности и кишечного микробиома.Эти изменения тесно связаны и приводят к гомеостатическому дисбалансу, который лежит в основе многих распространенных некоммуникативных расстройств, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, аутоиммунные заболевания и рак. Таким образом, сегодняшняя довольно низкая скорость производства эндогенного витамина D параллельна многим другим потенциально способствующим болезням изменениям образа жизни современных людей, которые генетически все еще в значительной степени адаптированы к условиям окружающей среды и образу жизни их предков в саваннах Восточной Африки.Однако мы должны иметь в виду, что эволюция выбирает те преимущества, которые приводят к большему количеству потомков, достигающих репродуктивного возраста, то есть к рождению и воспитанию детей, но не к заболеваниям, связанным со старением. Следовательно, статус витамина D, вероятно, был высоким для защиты от инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, но не был адаптирован для защиты от расстройств, которые обычно возникают в более старшем возрасте, таких как рак и сердечно-сосудистые заболевания.

В совокупности генетическое происхождение всех современных людей лежит в экваториальном регионе (Восточная Африка), где нет сезонных изменений в воздействии УФ-В излучения.Это означает, что геном человека скорее приспособлен к постоянному статусу витамина D, чем к изменениям уровня между летом и зимой. Очень высокая средняя концентрация 25 (OH) D в сыворотке крови у масаев может представлять оптимальный статус витамина D, но также может отражать максимальные уровни, которые эволюция позволила в присутствии чрезмерного солнечного света. Интересно, что сывороточные уровни 25 (OH) D у людей масаи варьировались от 58 до 167 нМ (Luxwolda et al., 2012). Это может означать, что существует широкий личный диапазон оптимального или максимального статуса витамина D, который может быть генетически или эпигенетически запрограммирован.

Холестерин: синтез, метаболизм и регулирование

Введение в метаболизм холестерина

Холестерин — чрезвычайно важная биологическая молекула, которая играет роль в структуре мембраны, а также является предшественником для синтеза стероидных гормонов, желчных кислот и витамина D. Как пищевой холестерин, так и синтезированный de novo , транспортируются. через циркуляцию в липопротеиновых частицах. То же самое и с эфирами холестерина, формой, в которой холестерин хранится в клетках.Благодаря своей важной роли в функции мембран все клетки экспрессируют ферменты биосинтеза холестерина.

Синтез и использование холестерина должны строго регулироваться, чтобы предотвратить чрезмерное накопление и ненормальное отложение в организме. Особое клиническое значение имеет аномальное отложение холестерина и богатых холестерином липопротеинов в коронарных артериях. Такое отложение, в конечном итоге приводящее к атеросклерозу, является ведущим фактором, способствующим заболеваниям коронарных артерий.

Состав холестерина

Биосинтез холестерина

Чуть менее половины холестерина в организме происходит за счет биосинтеза. de novo . Биосинтез в печени составляет примерно 10%, а в кишечнике — примерно 15% от количества, производимого за день. Путь биосинтеза холестерина включает ферменты, которые находятся в цитоплазме, микросомах (ER) и пероксисомах. Синтез холестерина, как и большинства биологических липидов, начинается с двухуглеродной ацетатной группы ацетил-КоА.Начальные этапы пути биосинтеза холестерина в совокупности называют мевалонатным путем, который, в свою очередь, завершается синтезом изопреноидной молекулы, изопентенилпирофосфата (IPP).

Ацетил-КоА, используемый для биосинтеза холестерина, образуется в результате реакции окисления (например, жирных кислот или пирувата) в митохондриях и транспортируется в цитоплазму с помощью того же процесса, который описан для синтеза жирных кислот (см. Рисунок ниже). Ацетил-КоА можно также синтезировать из цитозольного ацетата, полученного в результате цитоплазматического окисления этанола, которое инициируется цитоплазматической алкогольдегидрогеназой (ADH).Во всех реакциях восстановления биосинтеза холестерина в качестве кофактора используется НАДФН.

Изопреноидные промежуточные продукты биосинтеза холестерина можно направить на другие реакции синтеза, такие как реакции долихола (используются в синтезе N -связанных гликопротеинов), кофермента Q (пути окислительного фосфорилирования) или боковой цепи гема. — а . Кроме того, эти промежуточные соединения используются при модификации липидов некоторых белков.

Путь для перемещения единиц ацетил-КоА из митохондрии в цитоплазму. При высоком энергетическом заряде митохондриальный ацетил-КоА и цитрат накапливаются из-за аллостерического ингибирования цикла TCA. Благодаря накоплению ацетил-КоА пируваткарбоксилаза сильно активируется, что позволяет продолжать синтез оксалоацетата, обеспечивая в конечном итоге синтез цитрата. SLC25A1 является переносчиком цитрата (также называемым переносчиком дикарбоновой кислоты). Транспорт пирувата через плазматическую мембрану катализируется белком SLC16A1 (также называемым переносчиком монокарбоновых кислот 1, MCT1), а транспорт через внешнюю митохондриальную мембрану включает потенциал-зависимый переносчик порина.Транспорт через внутреннюю митохондриальную мембрану требует гетеротетрамерного транспортного комплекса (митохондриальный переносчик пирувата), состоящего из белков, кодируемых геном MPC1 и геном MPC2. Обратите внимание, что реакция, катализируемая цитоплазматическим яблочным ферментом (кодируемым геном ME1), генерирует НАДФН, который можно использовать для восстановительных реакций биосинтеза, таких как реакции жирных кислот, синтеза холестерина и биосинтеза фосфолипидов.

Процесс синтеза холестерина можно рассматривать как пять основных стадий, где реакции, которые завершаются синтезом изопентенилпирофосфата и его изомерной формы диметилаллилпирофосфата, обычно называют мевалонатным путем:

  1. Ацетил-КоА превращаются в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)
  2. ГМГ-КоА превращаются в мевалонат
  3. Мевалонат превращается в молекулу на основе изопрена, изопентенилпирофосфат (IPP)
  4. IPP молекулы превращаются в сквален
  5. Сквален превращается в холестерин
Путь биосинтеза холестерина. Синтез холестерина начинается с транспорта ацетил-КоА из митохондрий в цитозоль. Стадия ограничения скорости в синтезе холестерина происходит на стадии, катализируемой 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA (HMG-CoA) редуктазой, HMGR. Реакции фосфорилирования необходимы для солюбилизации изопреноидных промежуточных продуктов в этом пути. Промежуточные продукты мевалонатного пути используются для синтеза пренилированных белков, долихола, кофермента Q и боковой цепи гема а. Аббревиатура «PP» (напр.грамм. изопентенил-PP) обозначает пирофосфат. ACAT2: ацетил-КоА-ацетилтрансфераза 2. HMGCS1: HMG-CoA-синтаза 1 (цитозольная). HMGCR: HMG-CoA редуктаза. MVK: мевалонаткиназа. PMVK: фосфомевалонаткиназа. MVD: дифосфомевалонатдекарбоксилаза. IDI1 / IDI2: изопентенилдифосфат-дельта-изомераза 1 и 2. FDPS: фарнезилдифосфатсинтаза. GGPS1: геранилгеранилдифосфатсинтаза 1. FDFT1: фарнезилдифосфат фарнезилтрансфераза 1 (чаще называемая скваленсинтаза). SQLE: скваленэпоксидаза (также называемая скваленмонооксигеназой).LSS: ланостеринсинтаза (2,3-оксидосквален-ланостеринциклаза). DHCR7: 7-дегидрохолестерин редуктаза.
Синтез HMG-CoA

единиц ацетил-КоА превращаются в мевалонат в результате серии реакций, которые начинаются с образования ГМГ-КоА. В отличие от HMG-CoA, образующегося при синтезе кетоновых тел в митохондриях, эта форма синтезируется в цитоплазме. Однако путь и необходимые ферменты аналогичны митохондриям. Два моля ацетил-КоА конденсируются в обратном направлении тиолазной реакции, образуя ацетоацетил-КоА.Цитоплазматический тиолазный фермент, участвующий в биосинтезе холестерина, представляет собой ацетоацетил-КоА-тиолазу (ацетил-КоА-ацетилтрансфераза 2), кодируемую геном ACAT2. Хотя основная часть ацетоацетил-КоА образуется в этом процессе, возможно, что часть ацетоацетата, образующегося во время кетогенеза, диффундирует из митохондрий и превратится в ацетоацетил-КоА в цитозоле под действием ацетоацетил-КоА синтетазы (AACS). ). Ацетоацетил-КоА и третий моль ацетил-КоА превращаются в ГМГ-КоА под действием цитозольной версии синтазы ГМГ-КоА, кодируемой геном HMGCS1.Ген HMGCS1 расположен на хромосоме 5p12 и состоит из 12 экзонов, которые генерируют две альтернативно сплайсированные мРНК, кодирующие две разные изоформы: изоформу 1 (520 аминокислот) и изоформу 2 (478 аминокислот).

Синтез мевалоната

HMG-CoA затем превращается в мевалонат с помощью HMG-CoA редуктазы, HMGR (этот фермент связывается в эндоплазматическом ретикулуме, ER). HMGR абсолютно требует НАДФН в качестве кофактора, и два моля НАДФН потребляются во время превращения HMG-CoA в мевалонат.Реакция, катализируемая HMGR, является лимитирующей стадией биосинтеза холестерина, и этот фермент подлежит комплексному регуляторному контролю, как обсуждается ниже. HMGR происходит от гена HMGCR, который расположен на хромосоме 5q13.3 и состоит из 22 экзонов, которые генерируют две альтернативно сплайсированные мРНК, которые кодируют изоформу 1 HMGR (888 аминокислот) и изоформу 2 HMGR (835 аминокислот).

Затем

Мевалонат активируется двумя последовательными фосфорилированиями (катализируемыми мевалонаткиназой и фосфомевалонаткиназой) с получением последовательно мевалонат-5-фосфата, а затем мевалонат-5-дифосфата (последнее соединение также называется 5-пирофосфомевалонатом или мевалонат-5-).У человека мевалонаткиназа представляет собой локализованный в пероксисомах фермент, кодируемый геном MVK. Ген MVK расположен на хромосоме 12q24 и состоит из 12 экзонов, которые генерируют три альтернативно сплайсированных мРНК. Фосфомевалонаткиназа также является пероксисомным ферментом и происходит от гена PMVK. Ген PMVK расположен на хромосоме 1q22 и состоит из 6 экзонов, которые кодируют белок из 192 аминокислот.

Синтез изопентенилпирофосфата (IPP)

После образования мевалонат-5-дифосфата в результате АТФ-зависимого декарбоксилирования образуется изопентенилпирофосфат (IPP), который является активированной молекулой изопреноида.Синтез IPP катализируется дифосфомевалонатдекарбоксилазой (также называемой мевалонат-5-пирофосфатдекарбоксилазой), происходящей из гена MVD. Ген MVD расположен на хромосоме 16q24.3 и состоит из 13 экзонов, которые кодируют белок из 400 аминокислот. Изопентенилпирофосфат находится в равновесии со своим изомером, диметилаллилпирофосфатом (DMAPP) за счет действия изопентенилдифосфат-дельта-изомеразы (также называемой изопентенилпирофосфат-изомеразой). Люди экспрессируют два гена изопентенилдифосфат-дельта-изомеразы, IDI1 и IDI2.Ген IDI1 расположен на хромосоме 10p15.3 и состоит из 7 экзонов, которые генерируют четыре альтернативно сплайсированных мРНК, которые в совокупности кодируют три изоформы белка, локализованные в пероксисомах. Ген IDI2 расположен в той же хромосомной области, что и ген IDI1, но состоит только из 5 экзонов и кодирует белок из 227 аминокислот.

Синтез сквалена

Одна молекула IPP конденсируется с одной молекулой DMAPP с образованием геранилпирофосфата, GPP.GPP далее конденсируется с другой молекулой IPP с образованием фарнезилпирофосфата, FPP. Синтез как GPP, так и FPP катализируется ферментом фарнезилдифосфатсинтазой. Фарнезилдифосфатсинтаза происходит из гена FDPS, который расположен на хромосоме1q22 и состоит из 11 экзонов, которые генерируют пять альтернативно сплайсированных мРНК, которые вместе кодируют три разные изоформы фермента.

Синтез сквалена из FPP представляет собой первую холестерин / стерол-специфическую стадию в пути синтеза холестерина.Это связано с тем, что, как показано на приведенном выше рисунке пути, некоторые промежуточные соединения этого пути могут быть направлены на производство других биологически значимых молекул. Синтез сквалена катализируется ферментом, требующим НАДФН, фарнезилдифосфат фарнезилтрансферазой 1 (обычно называемой скваленсинтазой). Фарнезил-дифосфат фарнезилтрансфераза 1 (кодируемая геном FDFT1) катализирует двухступенчатую прямую конденсацию двух молекул FPP с образованием сквалена. Ген FDFT1 расположен на хромосоме 8p23.1 и состоит из 14 экзонов, которые генерируют 11 альтернативно сплайсированных мРНК. Эти 11 различных мРНК, кодируемых FDFT1, в совокупности синтезируют пять различных изоформ фарнезил-дифосфат-фарнезилтрансферазы 1.

Сквален в ланостерол

Затем сквален подвергается двухстадийной циклизации с образованием ланостерина. Первая реакция в этой двухступенчатой ​​циклизации катализируется ферментом скваленэпоксидазой (также называемой скваленмонооксигеназой). Этот фермент использует НАДФН в качестве кофактора для введения молекулярного кислорода в виде эпоксида в 2,3-положение сквалена, образуя промежуточное соединение, 2,3-оксидосквален.На втором этапе это промежуточное соединение эпоксида превращается в ланостерин под действием фермента ланостеринсинтазы (2,3-оксидосквален-ланостеринциклазы). Скваленэпоксидаза происходит из гена SQLE, который расположен на хромосоме 8q24.13 и состоит из 12 экзонов, кодирующих белок из 574 аминокислот. Ланостеринсинтаза происходит из гена LSS, который расположен на хромосоме 21q22.3 и состоит из 25 экзонов, которые генерируют четыре альтернативно сплайсированных мРНК, которые вместе генерируют три различные изоформы фермента.

Ланостерин в 7-дегидрохолестерин

Фактическая судьба ланостерина определяется клеткой, в которой он синтезируется, а также потребностью в различных стероидах, кроме холестерина. Есть два пути, по которым ланостерин используется для синтеза стеролов. Один путь называется блоховским путем, который заканчивается синтезом десмостерола, который может превращаться в холестерин. Другой путь называется путем Кандуч-Рассела, и он представляет собой основной путь превращения ланостерина в 7-дегидрохолестерин.

По пути Кандуч-Рассела серия из 16 реакций превращает ланостерин в 7-дегидрохолестерин. Эти 16 стадий реакции катализируются восемью различными ферментами, которые являются интегральными мембранными белками ER. Ланостерин сначала превращается в 24,25-дигидроланостерин под действием НАДФН-требующего фермента, 24-дегидрохолестерин редуктазы, кодируемого геном DHCR24. Следующий шаг включает деметилирование, происходящее в серии из трех реакций, катализируемых ферментом, кодируемым геном CYP51A1.Фермент, кодируемый CYP51A1, обычно называют ланостерин 14-альфа-деметилазой. Каждая из трех реакций, необходимых для деметилирования, требует одного моля НАДФН. Следующая реакция катализируется NADPH-требующим ферментом, кодируемым геном TM7SF2 (трансмембранный 7 член суперсемейства 2). Ферментативная активность белка, кодируемого TM7SF2, обычно называется дельта4-стеролредуктазой. Для следующих трех этапов превращения ланостерина в 7-дегидрохолестерин требуется НАДФН, и они катализируются 3-бета-гидроксистероидом С4-метилоксидазой (также называемой метилстеринмонооксигеназой 1), которая кодируется геном MSMO1.Следующая реакция катализируется ферментом, требующим НАДФН, зависимым от НАД (Ф) стероиддегидрогеназой, который кодируется геном NSDHL. Следующая реакция катализируется ферментом, требующим НАДФН, гидроксистероидом 17-бета-дегидрогеназой 7, кодируемым геном HSD17B7. Следующие три шага, каждый из которых требует НАДФН, катализируются ферментом, кодируемым MSMO1. Следующая реакция катализируется геном NSDHL. Следующая реакция катализируется ферментом, кодируемым HSD17B7. Следующая реакция катализируется 3бета-гидроксистероид-дельта8-дельта7-стеролизомеразой (также называемой холестенол-дельта-изомеразой), которая кодируется геном EBP (EBP cholestenol delta-isomerase).Конечная реакция, генерирующая 7-дегидрохолестерин, катализируется НАДФН-зависимым ферментом, стерол-С5-десатуразой (также известной как латостеролоксидаза), который кодируется геном SC5D.

Превращение 7-дегидрохолестерина в холестерин

Конечная реакция биосинтеза холестерина катализируется ферментом 7-дегидрохолестерин редуктазой, кодируемым геном DHCR7. Функциональный белок DHCR7 представляет собой интегральный мембранный белок, требующий 55,5 кДа NADPH, локализованный на микросомальной (ER) мембране.Ген DHCR7 расположен на хромосоме 11q13.4 и состоит из 9 экзонов, которые генерируют две альтернативно сплайсированные мРНК, оба из которых кодируют один и тот же белок из 475 аминокислот.

Дефицит DHCR7 (из-за генных мутаций) приводит к расстройству, называемому синдромом Смита-Лемли-Опица, SLOS. SLOS характеризуется повышенным уровнем 7-дегидрохолестерина и пониженным уровнем (от 15% до 27% от нормы) холестерина, что приводит к множественным порокам развития и поведенческим проблемам.

Ферменты цитохрома P450 в метаболизме холестерина

Ферменты цитохрома P450 участвуют в разнообразных биологических процессах, включая метаболизм липидов, холестерина и стероидов, а также метаболизм ксенобиотиков.В настоящее время общепринятая номенклатура, используемая для обозначения ферментов P450, — это CYP. В тканях человека содержится не менее 57 ферментов CYP, восемь из которых участвуют в биосинтезе и метаболизме холестерина, включая превращение холестерина в желчные кислоты. CYP метаболизм холестерина дает несколько оксистеринов, которые действуют как биологически активные молекулы, такие как активация Х-рецепторов печени (LXR) и SREBP (см. Ниже).

CYP3A4: CYP3A4 также известен как глюкокортикоид-индуцибельный P450 и нифедипиноксидаза.Нифедипин является одним из блокаторов кальциевых каналов, используемых для лечения гипертонии. CYP3A4 является основным печеночным ферментом P450 и отвечает за биотрансформацию почти 60% всех имеющихся в продаже лекарств. Что касается метаболизма холестерина, CYP3A4 катаболизирует холестерин до 4β-гидроксихолестерина. Это производное холестерина является одним из основных циркулирующих оксистеринов и наблюдается в повышенных уровнях у пациентов, принимающих противосудорожные препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин.Ядерный рецептор, рецептор прегнана X (PXR), как известно, является индуктором гена CYP3A4.

CYP7A1: CYP7A1 также известен как холестерин-7α-гидроксилаза и является ферментом, ограничивающим скорость в первичном пути синтеза желчных кислот, называемом классическим путем. Эта реакция синтеза желчных кислот играет важную роль в регуляции общего холестеринового баланса в печени. Дефицит CYP7A1 проявляется заметным повышением общего холестерина, а также ЛПНП, преждевременным образованием камней в желчном пузыре, преждевременной коронарной болезнью и заболеванием периферических сосудов.Лечение этого расстройства препаратами семейства статинов не снижает повышенный уровень холестерина в сыворотке крови из-за нарушения печеночного отвода холестерина в желчные кислоты.

CYP7B1: CYP7B1 также известен как оксистерин-7α-гидроксилаза и участвует в синтезе желчных кислот через менее активный вторичный путь, называемый кислотным путем. У небольшого процента (1%) людей, страдающих аутосомно-рецессивной наследственной спастической параплегией 5A (SPG5A), были обнаружены мутации в гене CYP7B1.

CYP8B1: CYP8B1 также известен как стерол-12α-гидроксилаза и участвует в превращении 7-гидроксихолестерина (продукт CYP7A1) в холевую кислоту, которая является одной из двух основных желчных кислот и происходит классическим путем синтеза желчных кислот. . Активность CYP8B1 контролирует соотношение холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты в желчи.

CYP27A1: CYP27A1 также известен как стерол-27-гидроксилаза и локализуется в митохондриях.CYP27A1 функционирует с двумя белками-кофакторами, называемыми ферродоксином 1 (также называемым адренодоксином) и ферродоксинредуктазой (также называемой адренодоксинредуктазой), для гидроксилирования различных стеринов в положении 27. CYP27A1 также участвует в превращении холестерина в желчные кислоты через менее активный вторичный путь, называемый кислотным путем. Дефицит CYP27A1 приводит к прогрессирующей неврологической дисфункции, неонатальному холестазу, двусторонней катаракте и хронической диарее.

CYP39A1: CYP39A1 также известен как оксистерин 7α-гидроксилаза 2.Этот фермент P450 был первоначально идентифицирован у мышей, у которых был нокаутирован ген CYP7B1. Предпочтительным субстратом для CYP39A1 является 24-гидроксихолестерин, который является основным продуктом CYP46A1, который посредством действия CYP39A1 направляется на синтез желчной кислоты.

CYP46A1: CYP46A1 также известен как холестерин 24-гидроксилаза. Этот фермент экспрессируется главным образом в нейронах центральной нервной системы, где он играет важную роль в метаболизме холестерина в головном мозге.Продукт действия CYP46A1 — 24 S -гидроксихолестерин, который может легко преодолевать гематоэнцефалический барьер и попадать в системный кровоток. Этот путь метаболизма холестерина в головном мозге является частью обратного процесса транспорта холестерина и служит основным путем обмена холестерина в головном мозге. 24 S -гидроксихолестерин является известным мощным активатором LXR и, как таковой, служит активатором экспрессии генов-мишеней LXR и, таким образом, может влиять на регуляцию общего метаболизма холестерина не только в головном мозге, но и во многих других тканях.

CYP51A1: CYP51A1 также называют ланостерин-14α-деметилазой. Этот фермент P450 является единственным из восьми ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина de novo , и он катализирует удаление 14α-метильной группы из ланостерина, что приводит к образованию по крайней мере двух оксистеринов, которые в тканях млекопитающих эффективно действуют. превращается в холестерин, а также в более полярные стерины и стериловые эфиры. Оксистерины, полученные под действием CYP51A1, ингибируют HMGR, а также, как известно, ингибируют синтез стеролов.Нокаут гомолога CYP51A1 мыши приводит к фенотипу, сходному с фенотипом, наблюдаемым при заболевании человека, известном как синдром Антли-Бикслера (ABS). ABS представляет собой группу гетерогенных заболеваний, характеризующихся скелетными, сердечными и урогенитальными аномалиями, которые часто связаны с мутациями в гене рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2).

Важные изопреноиды из промежуточных продуктов синтеза холестерина

Синтез долихолфосфата

Долихолфосфат представляет собой полиизопреноидное соединение, синтезируемое из промежуточных изопреноидов пути биосинтеза холестерина de novo .Функция долихолфосфата состоит в том, чтобы служить основой для синтеза структуры предшественника углеводов, называемой липид-связанным олигосахаридом, LLO (также называемым олигосахариодом en bloc ), необходимого для присоединения углевода к остаткам аспарагина. в N -связанных гликопротеинах.

Как показано на рисунке выше, показывающем путь биосинтеза холестерина, молекула геранилпирофосфата (GPP) и молекула изопентенилпирофосфата (IPP) конденсируются в фарнезилпирофосфат (FPP) под действием фермента фарнезилдифосфатсинтазы, который кодируется ферментом FD-синтазой. ген.Благодаря действию фермента, локализованного в ER, дегидродолихилдифосфатсинтазы (кодируемой геном DHDDS), фарнезилпирофосфат удлиняется за счет последовательного присоединения нескольких изопентенилпирофосфатных групп «голова к хвосту» в реакции, называемой цис -пренилирование. Количество добавленных субстратов IPP в конечном итоге определяет общее количество изопреновых единиц в долихоле, которое у человека колеблется от 17 до 21. Ген DHDDS расположен на хромосоме 1p36.11 и состоит из 10 экзонов, которые генерируют пять альтернативно сплайсированных мРНК, каждая из которых кодируют отдельную изоформу белка.Продукт (продукты) реакции DHDDS называется полипренолпирофосфатом. Пирофосфат удаляется еще не охарактеризованной ферментативной активностью, которая может быть либо полипренолпирофосфатфосфатазой, либо полипренолфосфатазой, что приводит к образованию полипренола.

Получающийся в результате полипренол (ы) является субстратом для стероидной 5-α редуктазы 3 (также называемой полипренолредуктазой), которая кодируется геном SRD5A3. Стероидная 5-α редуктаза 3 принадлежит к подсемейству полипренолредуктаз семейства стероидных 5-α редуктаз.Фермент, кодируемый SRD5A3, восстанавливает двойную связь углерод-углерод, ближайшую к гидроксильному концу полипренола, генерирующего долихол. Фермент, кодируемый SRD5A3, не только участвует в синтезе долихола, но и синтезирует 5-α-дигидротестостерон из тестостерона. Ген SRD5A3 расположен на хромосоме 4q12 и состоит из 6 экзонов, которые кодируют белок из 318 аминокислот. Мутации в гене SRD5A3 связаны с врожденным нарушением гликозилирования (CDG), идентифицированным как CDG-1q (SRD5A3-CDG).

Долихолфосфат затем синтезируется из долихола под действием локализованного в ER фермента долихолкиназы. Донором фосфата для долихолкиназы является ЦТФ, а не АТФ, как в случае большинства киназ. Долихолкиназа кодируется геном DOLK, который расположен на хромосоме 9q34.11, который представляет собой безинтронный ген, кодирующий белок из 538 аминокислот. Мутации гена DOLK связаны с CDG, идентифицированным как CDG-1m (DOLK-CDG).

Путь биосинтеза долихолфосфата. Синтез долихолфосфата начинается с фарнезилпирофосфата, синтезируемого в первой части пути биосинтеза холестерина. Фарнезилпирофосфат удлиняется в результате последовательных реакций конденсации от головы к хвосту с изопентенилпирофосфатом, катализируемых дегидродолихилдифосфатсинтазой (DHDDS). Этот начальный процесс генерирует полиизопреноидпирофосфатные соединения, которые имеют различное количество изопреновых единиц в диапазоне от 17 до 21 у человека. Пирофосфат удаляется не полностью охарактеризованной ферментативной активностью, образуя соединения полипренола.Затем полипренолы восстанавливаются до долихолов под действием стероидной 5α-редуктазы 3 (SRD5A3). Полученный долихол затем фосфорилируется на спирте с образованием долихолфосфата под действием CTP-зависимой долихолкиназы (DOLK).

Синтез коэнзима Q (убихинона)

Коэнзим Q (убихинон) представляет собой активную молекулу редкого быка, которая состоит из бензохинонового кольца, конъюгированного с полиизопреноидным хвостом, который имеет разную длину у разных видов и организмов.У человека полиизопреноидный хвост состоит из 10 изопреноидных единиц, которые дают общее название молекуле как CoQ 10 . Незначительное количество убихинона у человека содержит 9 изопреноидных единиц. В процессе реакции восстановления и окисления электроны принимаются и передаются от бензохинонового кольца. Полиизопреноидный хвост убихинона служит для закрепления молекулы в мембране.

Структура человеческого кофермента Q 10 (убихинон)

Полный путь синтеза убихинона у эукариот был разработан на дрожжах и круглом черве Caenorhabditis elegans .У человека были обнаружены гомологи всех генов дрожжей. На начальных этапах синтеза убихинона образуется полиизопреноидный хвост. В тканях человека молекула фарнезилпирофосфата и молекула изопентенилпирофосфата конденсируются с образованием всего транс, -декапренилдифосфата. Эта реакция катализируется гетеротетрамерным ферментом, идентифицированным как декапренилдифосфатсинтаза. Две разные субъединицы фермента кодируются генами PDSS1 и PDSS2.Ген PDSS1 расположен на хромосоме 10p12.1 и состоит из 14 экзонов, которые генерируют три альтернативно сплайсированных мРНК, каждая из которых кодирует различные изоформы белка. Ген PDSS2 расположен на хромосоме 6q21 и состоит из 11 экзонов, которые кодируют белок из 399 аминокислот. Все остальные гены, участвующие в синтезе убихинона человека, имеют обозначение COQ.

После синтеза молекулы декапренила фермент, 4-гидроксибензоатполипренилтрансфераза (кодируемая геном COQ2), катализирует ковалентное присоединение декапренилдифосфата к ароматическому кольцу 4-гидроксибензоата ( пара--гидроксибензоат), образуя 3-декапренил- 4-гидроксибензойная кислота.Белок, кодируемый COQ2, находится в митохондриях. Ген COQ2 расположен на хромосоме 4q22.22 – q21.23 и состоит из 17 экзонов, которые кодируют белок из 421 аминокислоты. Мутации в гене COQ2 связаны с формой митохондриальной энцефаломиопатии, а также нефропатией COQ2.

После присоединения декапренильной группы ароматическое кольцо претерпевает ряд модификаций. Первая модификация представляет собой реакцию гидроксилирования на углероде 5 бензольного кольца.Это гидроксилирование катализируется FAD-зависимой монооксигеназой, кодируемой геном COQ6. Ген COQ6 расположен на хромосоме 14q24.3 и состоит из 15 экзонов, которые генерируют две альтернативно сплайсированные мРНК, каждая из которых кодирует отдельную изоформу белка. В следующей реакции вновь присоединенная гидроксильная группа подвергается реакции метилирования O , катализируемой митохондриальной SAM-зависимой O -метилтрансферазой, кодируемой геном COQ3. Ген COQ3 расположен на хромосоме 6q16.2 и состоит из 9 экзонов, кодирующих белок из 369 аминокислот.

Следующая реакция включает декарбоксилирование группы карбоновой кислоты, присоединенной к углероду 1 бензольного кольца, с выходом гидроксильной группы. Реакция декарбоксилирования катализируется еще не охарактеризованным ферментом. Эти три реакции приводят к образованию 2-метокси-6-декапренилфенола.

В следующей реакции метилируется углерод 2 бензольного кольца. Реакция C-метилирования катализируется митохондриальным SAM-зависимым ферментом, идентифицированным как 2-метокси-6-полипренил-1,4-бензохинолметилаза.Эта метилаза кодируется геном COQ5, который расположен на хромосоме 12q24.31 и состоит из 8 экзонов, кодирующих белок из 327 аминокислот.

Следующая реакция включает гидроксилирование углерода 6 бензольного кольца. Это гидроксилирование катализируется 5-деметоксиубихинон гидроксилазой, которая кодируется геном COQ7. Ген COQ7 расположен на хромосоме 16p12.3 и состоит из 8 экзонов, которые генерируют две альтернативно сплайсированные мРНК, каждая из которых кодирует различные изоформы белка.

Конечная реакция синтеза убихинона — это SAM-зависимое метилирование вновь добавленной гидроксильной группы. Эта последняя реакция катализируется COQ3-кодируемой O -метилтрансферазой.

Гем

a (гем A) Синтез

Heme a (гем A) является важным компонентом пути окислительного фосфорилирования, выступая в качестве простетической группы для цитохрома aa 3 (также называемого оксидазой цитохрома c ) комплекса IV.Цитохром aa 3 называется так из-за присутствия двух различных простетических групп гема a , где гем a является прямым донором электронов в комплексе IV, катализируемом восстановлением O 2 до H 2 О. Простетическая группа гем a 3 составляет часть медьзависимого активного центра комплекса IV.

Гем a синтезируется из гема b (протопорфирин железа IX) посредством серии реакций, которые преобразуют боковую метильную группу на углероде 8 (C8) молекулы порфирина в формильную группу вместе с превращением винильной группы при положение C2 к гидроксиэтилфарнезилу с изопреноид фарнезилпирофосфатом в качестве субстрата.Перенос фарнезильной группы в C2-винильную группу катализируется ферментом, идентифицированным как гем A: фарнезилтрансфераза, фактор сборки цитохрома c оксидазы (также называемый фарнезилтрансферазой протогема IX). Этот фермент, расположенный на внутренней мембране митохондрий, кодируется геном COX10. Ген COX10 расположен на хромосоме 17p12 и состоит из 7 экзонов, которые кодируют белок из 443 аминокислот. Добавление фарнезильной группы к гему a дает гем, идентифицированный как гем o (гем O).

Гем o затем превращается в гем a посредством ряда реакций, в результате которых метильная группа C8 превращается в формильную группу. Превращение гема o в гем a катализируется ферментом, идентифицированным как гомолог белка сборки оксидазы цитохрома c СОХ15, который кодируется геном СОХ15. Подобно белку, кодируемому COX10, белок, кодируемый COX15, локализован на внутренней митохондриальной мембране. Ген COX15 расположен на хромосоме 10q24.2 и состоит из 10 экзонов, которые генерируют пять альтернативно сплайсированных мРНК, которые в совокупности кодируют четыре различные изоформы белка.

Структура гема А

Регулирующий синтез холестерина

Нормальные здоровые взрослые люди синтезируют холестерин со скоростью примерно 1 г / день и потребляют примерно 0,3 г / день. Относительно постоянный уровень холестерина в крови (150–200 мг / дл) поддерживается в основном за счет контроля уровня синтеза de novo .Уровень синтеза холестерина частично регулируется поступлением холестерина с пищей. Холестерин из диеты и синтеза используется в образовании мембран и в синтезе стероидных гормонов и желчных кислот. Наибольшая доля холестерина используется в синтезе желчных кислот.

Поставка холестерина в клетки поддерживается на постоянном уровне с помощью трех различных механизмов:

  1. Регулирование активности и уровней HMGR.
  2. Регулирование избыточного внутриклеточного свободного холестерина посредством активности стерол. O -ацилтрансферазы, SOAT1 и SOAT2, причем SOAT2 является преобладающей активностью в печени.Первоначальное обозначение этих ферментов было ACAT для ацил-CoA: холестерин-ацилтранферазы. Однако это противоречит официальным ферментам ACAT, ACAT1 и ACAT2, которые представляют собой ацетил-CoA ацетилтрансферазы 1 и 2. Последние два фермента являются тиолазами, обсуждаемыми на странице «Липолиз и окисление жирных кислот».
  3. Регулирование уровней холестерина в плазме через поглощение, опосредованное рецепторами ЛПНП, и опосредованный ЛПВП обратный транспорт.

Регуляция активности HMGR является основным средством контроля уровня биосинтеза холестерина.Фермент контролируется четырьмя различными механизмами: ингибирование обратной связи, контроль экспрессии генов, скорость деградации фермента и фосфорилирование-дефосфорилирование.

Первые три механизма контроля осуществляются самим холестерином. Холестерин действует как ингибитор обратной связи уже существующего HMGR, а также вызывает быстрое разложение фермента. Последнее является результатом индуцированного холестерином полиубиквитилирования HMGR и его деградации в протеасоме (см. Протеолитическую деградацию ниже).Эта способность холестерина является следствием домена восприятия стерола , SSD HMGR. Кроме того, при избытке холестерина количество мРНК для HMGR снижается в результате снижения экспрессии гена. Механизм, с помощью которого холестерин (и другие стерины) влияет на транскрипцию гена HMGR, описан ниже в разделе «Регулирование содержания стеролов».

Регулирование HMGR посредством ковалентной модификации происходит в результате фосфорилирования и дефосфорилирования.Фермент наиболее активен в неизмененном виде. Фосфорилирование фермента снижает его активность. HMGR фосфорилируется AMP-активированной протеинкиназой AMPK. Сам AMPK активируется посредством фосфорилирования. Фосфорилирование AMPK катализируется как минимум двумя ферментами. Первичной киназой, ответственной за активацию AMPK, является LKB1 (киназа печени B1). LKB1 был впервые идентифицирован как ген у людей, несущий аутосомно-доминантную мутацию при синдроме Пейтца-Егерса, PJS. LKB1 также мутирован в аденокарциномах легких.Второй фермент фосфорилирования AMPK — это кальмодулин-зависимая протеинкиназа киназа-бета (CaMKKβ). CaMKKβ индуцирует фосфорилирование AMPK в ответ на увеличение внутриклеточного Ca 2+ в результате сокращения мышц. Посетите AMPK: The Master Metabolic Regulator для получения более подробной информации о роли AMPK в регулировании метаболизма.

Регулирование HMGR ковалентной модификацией. HMGR наиболее активен в дефосфорилированном состоянии. Фосфорилирование (Ser872) катализируется AMP-активированной протеинкиназой (AMPK), ферментом, активность которого также регулируется фосфорилированием.Фосфорилирование AMPK катализируется по крайней мере двумя ферментами: LKB1 и CaMKKβ. Дефосфорилирование HMGR, возвращающее его в более активное состояние, осуществляется за счет активности протеинфосфатаз семейства 2A (PP2A). Функциональный PP2A существует в двух различных каталитических изоформах, кодируемых двумя генами, идентифицированными как PPP2CA и PPP2CB. Две основные изоформы PP2A — это гетеродимерный сердцевинный фермент и гетеротримерный холофермент. Основной фермент PP2A состоит из субъединицы каркаса (первоначально называемой субъединицей А) и каталитической субъединицы (субъединицы С).Каталитическая субъединица α кодируется геном PPP2CA, а каталитическая субъединица β кодируется геном PPP2CB. Субъединица каркаса α кодируется геном PPP2R1A, а субъединица β — геном PPP2R1B. Основной фермент PP2A взаимодействует с вариабельной регуляторной субъединицей, собираясь в холофермент. Регуляторные субъединицы PP2A включают четыре семейства (первоначально идентифицированных как субъединицы B), каждое из которых состоит из нескольких изоформ, кодируемых разными генами. В настоящее время существует 15 различных генов регуляторных субъединиц PP2A B, экспрессируемых у человека.Основная функция регуляторных субъединиц PP2A — нацеливать фосфорилированные субстратные белки на фосфатазную активность каталитических субъединиц PP2A. PPP2R представляет собой одну из 15 различных регуляторных субъединиц PP2A. Гормоны, такие как глюкагон и адреналин, отрицательно влияют на биосинтез холестерина, увеличивая активность специфических регуляторных субъединиц ферментов семейства PP2A. PKA-опосредованное фосфорилирование регуляторной субъединицы PP2A (PPP2R) приводит к высвобождению PP2A из HMGR, предотвращая его дефосфорилирование.Противодействуя эффектам глюкагона и адреналина, инсулин стимулирует удаление фосфатов и, таким образом, активирует активность HMGR. Дополнительная регуляция HMGR происходит посредством холестерин-опосредованного ингибирования обратной связи, а также регуляции его синтеза за счет повышения внутриклеточных уровней холестерина и стерола. Этот последний феномен включает фактор транскрипции SREBP, описанный ниже.

Активность HMGR дополнительно контролируется сигнальным путем цАМФ. Повышение цАМФ приводит к активации цАМФ-зависимой протеинкиназы ПКА.В контексте регуляции HMGR PKA фосфорилирует регуляторную субъединицу PP2A (PPP2R на рисунке), что приводит к увеличению высвобождения PP2A из HMGR. Это не позволяет PP2A удалять фосфаты из HMGR, предотвращая его реактивацию. Большое семейство регуляторных субъединиц протеинфосфатазы регулирует и / или ингибирует активность множества фосфатаз, включая членов семейств PP1, PP2A и PP2C. Помимо фосфатаз PP2A, которые удаляют фосфаты из AMPK и HMGR, фосфатазы семейства протеинфосфатаз 2C (PP2C) также удаляют фосфаты из AMPK.Когда эти регуляторные субъединицы фосфорилируются PKA, активность связанных фосфатаз снижается, что приводит к тому, что AMPK остается в фосфорилированном и активном состоянии, а HMGR — в фосфорилированном и неактивном состоянии. По мере удаления стимула, приводящего к увеличению продукции цАМФ, уровень фосфорилирования снижается, а уровень дефосфорилирования увеличивается. Конечный результат — возврат к более высокому уровню активности HMGR. С другой стороны, инсулин приводит к снижению цАМФ, что, в свою очередь, активирует синтез холестерина.

Способность инсулина стимулировать, а глюкагон подавлять активность HMGR согласуется с эффектами этих гормонов на другие метаболические пути. Основная функция этих двух гормонов — контролировать доступность и доставку энергии ко всем клеткам тела.

Долгосрочный контроль активности HMGR осуществляется главным образом за счет контроля над синтезом и деградацией фермента. Когда уровень холестерина высок, уровень экспрессии гена HMGR снижается.И наоборот, снижение уровня холестерина активирует экспрессию гена. Инсулин также обеспечивает долгосрочное регулирование метаболизма холестерина за счет увеличения уровня синтеза HMGR.

Протеолитическая регуляция HMG-CoA редуктазы

Стабильность HMGR регулируется по мере изменения скорости потока через путь синтеза мевалоната. Когда поток высок, скорость деградации HMGR также высока. Когда поток низкий, деградация HMGR уменьшается. Это явление можно легко наблюдать в присутствии статиновых препаратов, как обсуждается ниже.

HMGR локализован в ER и, как и SREBP (см. Ниже), содержит чувствительный к стеролам домен, SSD. Когда уровни стеролов увеличиваются, в частности, промежуточного звена холестеринового пути, ланостерина, они будут взаимодействовать с белками Insig. Взаимодействие ланостерола с Insig вызывает его связывание с SSD HMGR и привлечение убиквитинлигазы. Было показано, что две убиквитинлигазы взаимодействуют с белками Insig, RNF139 (белок 139 безымянного пальца; также называемый Trc8) и AMFR (рецептор аутокринного фактора подвижности; также известный как gp78).После взаимодействия Insig с HMGR и его убиквитилирования фермент разрушается с помощью протеасомы. Это стерин-опосредованное убиквитилирование и протеасомная деградация HMGR является формой деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом (ER) (ERAD).

Утилизация холестерина

Холестерин переносится в плазме преимущественно в виде холестериловых эфиров, связанных с липопротеинами. Пищевой холестерин транспортируется из тонкого кишечника в печень в хиломикронах.Холестерин, синтезируемый печенью, а также любой пищевой холестерин в печени, превышающий потребности печени, переносится в сыворотке крови в составе ЛПНП. Печень синтезирует ЛПОНП, и они превращаются в ЛПНП под действием липопротеидной липазы, связанной с эндотелиальными клетками. Холестерин, обнаруженный в плазматических мембранах, может быть экстрагирован HDL и этерифицирован ассоциированным с HDL ферментом лецитин-холестерин-ацилтрансферазой, LCAT. Холестерин, полученный из периферических тканей с помощью ЛПВП, может затем передаваться на ЛПОНП и ЛПНП посредством действия белка-переносчика сложного эфира холестерина (СЕТР), который связан с ЛПВП.Обратный транспорт холестерина позволяет периферическому холестерину возвращаться в печень в виде ЛПНП. В конечном итоге холестерин выводится с желчью в виде свободного холестерина или солей желчных кислот после преобразования в желчные кислоты в печени.

Регулирование содержания стеринов в клетках

Постоянное изменение содержания внутриклеточных стеринов происходит за счет регуляции ключевых ферментов синтеза стеролов, а также за счет изменения уровней рецепторов ЛПНП на поверхности клетки. Поскольку клеткам требуется больше стерола, они будут индуцировать их синтез и поглощение, и наоборот, когда потребность снижается, синтез и поглощение уменьшаются.Регуляция этих событий осуществляется главным образом регулируемой стеролами транскрипцией ключевых ферментов, ограничивающих скорость, и регулируемой деградацией HMGR. Активация контроля транскрипции происходит посредством регулируемого расщепления связанного с мембраной фактора транскрипции, регулируемого стеролом, связывающего элемент белка, SREBP . Как обсуждалось выше, деградация HMGR контролируется убиквитин-опосредованным путем протеолиза.

Стероловый контроль транскрипции влияет на более чем 30 генов, участвующих в биосинтезе холестерина, триглицеридов, фосфолипидов и жирных кислот.Для контроля транскрипции необходимо присутствие октамерной последовательности в гене, называемом регуляторным элементом стерола, SRE-1. Было показано, что SREBP является фактором транскрипции, который связывается с элементами SRE-1. Люди экспрессируют два разных гена SREBP. Эти гены идентифицированы как фактор транскрипции 1, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBF1), и фактор транскрипции, связывающий регуляторный элемент 2 (SREBF2). Кроме того, SREBF1 млекопитающих кодирует два основных белка, идентифицированных как SREBP-1a и SREBP-1c / ADD1 (ADD1 — это дифференцировка адипоцитов-1) как следствие альтернативных сайтов начала транскрипции, приводящих к использованию разных первых экзонов, которые сплайсируются с общим экзон 2.Ген SREBF1 расположен на хромосоме 17p11.2 и состоит из 21 экзона. Белок SREBP-1a человека (1147 аминокислот) преобладает в селезенке и кишечнике, тогда как белок SREBP-1c (1123 аминокислоты) преобладает в печени, жировой ткани и мышцах. Ген SREBF2 расположен на хромосоме 22q13 и состоит из 23 экзонов, которые кодируют белок из 1141 аминокислоты.

SREBP-1a регулирует все SREBP-чувствительные гены в путях биосинтеза холестерина и жирных кислот. SREBP-1c контролирует экспрессию генов, участвующих в синтезе жирных кислот, и участвует в дифференцировке адипоцитов.SREBP-1c также является важным фактором транскрипции после действия инсулина на уровне метаболизма углеводов и липидов. SREBP-2 является преобладающей формой этого фактора транскрипции в печени, и он проявляет предпочтение при контроле экспрессии генов, участвующих в гомеостазе холестерина, включая все гены, кодирующие ферменты биосинтеза стерола. Кроме того, SREBP-2 контролирует экспрессию гена рецептора LDL (LDLR).

Регулируемая экспрессия SREBP сложна в том смысле, что эффекты стеролов различны на ген SREBP-1 по сравнению с геном SREBP-2.Высокие стерины активируют экспрессию гена SREBP-1, но не оказывают этого эффекта на ген SREBP-2. Опосредованная стеролом активация гена SREBP-1 происходит через действие Х-рецепторов печени (LXR). LXR являются членами суперсемейства стероидных / тироидных гормонов цитозольных лиганд-связывающих рецепторов, которые мигрируют в ядро ​​при связывании лиганда и регулируют экспрессию генов путем связывания со специфическими последовательностями-мишенями. Есть две формы LXR: LXRα и LXRβ. LXR образуют гетеродимеры с рецепторами ретиноидов X (RXR) и, как таковые, могут регулировать экспрессию генов либо при связывании оксистеринов (например,грамм. 22 R -гидроксихолестерин) или 9- цис -ретиноевой кислоты.

Все три SREBP протеолитически активируются, и протеолиз контролируется уровнем стеринов в клетке. Полноразмерные SREBP имеют несколько доменов и встроены в мембрану эндоплазматического ретикулума (ER). N-концевой домен содержит мотив фактора транскрипции основного типа спираль-петля-спираль (bHLH), который экспонируется на цитоплазматической стороне ER. Есть два трансмембранных трансмембранных домена, за которыми следует большой С-концевой домен, также обращенный к цитозольной стороне.С-концевой домен (CTD) взаимодействует с белком, называемым белком, активирующим расщепление SREBP ( SCAP ). SCAP — это большой белок, также обнаруживаемый в мембране ER и содержащий по крайней мере восемь трансмембранных участков. Было показано, что С-концевой участок, который простирается в цитозоль, взаимодействует с С-концевым доменом SREBP. Этот C-концевой участок SCAP содержит 4 мотива, называемых повторами WD40. Повторы WD40 необходимы для взаимодействия SCAP с SREBP. Регуляция активности SREBP дополнительно контролируется внутри ER посредством взаимодействия SCAP с индуцированным инсулином белком-1 и -2 ( Insig-1, и Insig-2: см. Следующий абзац).Когда клетки имеют достаточное содержание стеролов, SREBP и SCAP удерживаются в ER посредством взаимодействия SCAP-Insig. N-конец SCAP, включая участки мембраны 2-6, напоминает HMGR, который сам подвергается стерол-стимулируемой деградации (см. Выше). Этот общий мотив называется доменом, чувствительным к стеролу (SSD), и, как следствие, этот домен SCAP функционирует как сенсор холестерина в белковом комплексе. Когда клетки имеют достаточный уровень стеринов, SCAP будет связывать холестерин, который способствует взаимодействию с Insig, и весь комплекс будет поддерживаться в ER.

Существует два гена, кодирующих Insig, которые идентифицированы как INSIG1 и INSIG2. Ген INSIG1 расположен на хромосоме 7q36 и состоит из 7 экзонов, которые генерируют три альтернативно сплайсированных мРНК, кодирующих три изоформы Insig-1. Ген INSIG2 расположен на хромосоме 2q14.2 и состоит из 7 экзонов, которые кодируют белок из 225 аминокислот.

Белок Insig-1 был первоначально выделен в экспериментах по изучению регенерации печени, и впоследствии было показано, что он резко индуцируется в жировой ткани у экспериментальных животных в начале ожирения, вызванного диетой.Экспрессия гена INSIG1 наиболее высока в печени человека, в то время как экспрессия гена INSIG2 встречается повсеместно. Белки Insig связываются с оксистеринами, что, в свою очередь, влияет на их взаимодействие с SCAP. Основная форма человеческого Insig-1 представляет собой белок из 277 аминокислот и, как указано, Insig-2 представляет собой белок из 225 аминокислот. Эти два белка имеют 59% аминокислотной идентичности, причем наибольшие различия обнаруживаются в N- и C-концевых областях. Insig-2 также не имеет 50 аминокислот, которые находятся на N-конце Insig-1.

Оба белка Insig могут вызывать удерживание ER комплекса SREBP / SCAP. Белки Insig покрывают мембрану ER шесть раз. Было показано, что критический остаток аспартата (D) в Insig-1 и Insig-2, обнаруженный в цитозольной петле между участками мембраны 4 и 5, имеет решающее значение для взаимодействия с SCAP, поскольку мутация этой аминокислоты вызывает потерю связывания SCAP. . Третий и четвертый трансмембранные промежутки в обоих белках Insig необходимы для взаимодействия с оксистеринами.

Было показано, что ген Insig-1 транскрипционно регулируется с помощью SREBP, причем SRE в гене Insig-1 располагается примерно на 380 п.н. выше сайта начала транскрипции.Также было показано, что экспрессия Insig-1 регулируется несколькими членами семейства ядерных рецепторов, включая PPARδ, PXR и CAR. Промотор Insig-2 активируется в ответ на сигналы, следующие за активацией рецептора инсулина. Ядерные рецепторы также регулируют экспрессию гена Insig-2, который, как было показано, содержит два ответных элемента FXR.

В дополнение к их роли в регуляции стерол-зависимой регуляции генов, оба белка Insig активируют стерол-зависимую деградацию HMGR.В присутствии производного холестерина оксистерина, 24,25-дигидроланостерола, Insig связывается с трансмембранным доменом HMGR. Индуцированное оксистерином взаимодействие между Insig и HMGR внутри мембраны ER позволяет Insig рекрутировать убиквитинлигазу, gp78, в HMGR, что приводит к убиквитинированию HMGR и его результирующей протеасомной деградации, как описано выше.

При дефиците стеролов SCAP не взаимодействует с Insig. В этих условиях комплекс SREBP-SCAP мигрирует к Гольджи, где SREBP подвергается протеолизу.Расщепление SREBP осуществляется двумя разными ферментами. Регулируемое расщепление происходит в люменальной петле между двумя трансмембранными доменами. Это расщепление катализируется протеазой сайта 1, S1P [также известный как субтилизин / кексин-изофермент 1 (SKI-1) и как пропротеинконвертаза субтилизин / кексин типа 8 (PCSK8)]. S1P официально называется пептидазой мембраносвязанного фактора транскрипции, сайт 1, MBTPS1. Ген MBTPS1 расположен на хромосоме 16q23.3 – q24.1 и состоит из 24 экзонов, которые кодируют препропротеин из 1052 аминокислот.

MBTPS1 является членом субтилизин-подобного пропротеинконвертазы 2 семейства сериновых протеаз. Это семейство протеаз отвечает за процессинг белков, которые находятся в регулируемых или конститутивных ветвях секреторного пути. Семейство ферментов субтилизин-подобной пропротеинконвертазы 2 кодируется девятью различными генами у людей, одним из которых является ген пропротеин-конвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9), кодируемый фермент которого недавно стал мишенью для лечения гиперхолестеринемии (см. Следующий раздел ).Функция SCAP состоит в том, чтобы положительно стимулировать S1P-опосредованное расщепление SREBP.

Второе расщепление, катализируемое протеазой сайта 2, S2P , происходит в первом трансмембранном участке, что приводит к высвобождению активного SREBP. Официальное название S2P — мембраносвязанная пептидаза фактора транскрипции, сайт 2 (MBTPS2). Ген MBTPS2 расположен на Х-хромосоме (Xp22.12) и состоит из 11 экзонов, кодирующих белок из 519 аминокислот. S2P представляет собой внутримембранную металлопротеиназу цинка.Чтобы S2P действовал на SREBP, сайт 1 должен быть уже расщеплен. Результатом расщепления S2P является высвобождение N-концевого мотива bHLH в цитозоль. Затем домен bHLH мигрирует в ядро, где он димеризуется и образует комплексы с транскрипционными коактиваторами, что приводит к активации генов, содержащих мотив SRE. Чтобы контролировать уровень транскрипции, опосредованной SREBP, растворимый домен bHLH сам подвергается быстрому протеолизу. В дополнение к активации расщеплением транскрипционной активности SREBP, S2P участвует в путях, которые регулируют клеточные ответы на стресс эндоплазматического ретикулума, в первую очередь ответ развернутого белка, UPR.

Протеазо-опосредованная регуляция активации SREBP. Схематическое изображение взаимодействий между SREBP, SCAP и Insig в ​​мембране ER при высоком уровне стеринов. При низком уровне стеринов SCAP не взаимодействует с Insig, и комплекс SREBP-SCAP мигрирует в Golgi, где находятся протеазы, S1P и S2P. bHLH: основной домен спираль-петля-спираль. CTD: C-концевой домен. WD: домен WD40.

Некоторые белки, функции которых включают стерины, также содержат SSD.К ним относятся patched , важный рецептор, регулирующий развитие, лиганд которого, hedgehog , модифицирован присоединением холестерина и белка типа С1 (NPC1) болезни Ниманна-Пика, который участвует в транспорте холестерина в секреторном пути. NPC1 — один из нескольких генов, нарушение активности которых приводит к тяжелой неврологической дисфункции.

Лечение гиперхолестеринемии

Снижение уровня циркулирующего холестерина может иметь сильное положительное влияние на сердечно-сосудистые заболевания, особенно на атеросклероз, а также на другие метаболические нарушения сосудистой сети.Контроль за потреблением с пищей — один из самых простых и наименее затратных способов снижения уровня холестерина. Недавние исследования на лабораторных крысах продемонстрировали дополнительную пользу от снижения потребления холестерина с пищей. У этих животных было замечено, что снижение пищевого холестерина не только привело к снижению сывороточных ЛПОНП и ЛПНП и увеличению ЛПВП, но также было показано, что синтез ДНК увеличился в тимусе и селезенке. При гистологическом исследовании селезенки, тимуса и лимфатических узлов было обнаружено повышенное количество незрелых клеток и повышенная митотическая активность, указывающая на усиленную пролиферацию.Эти результаты предполагают, что заметное снижение уровня ЛПНП в сыворотке, вызванное снижением потребления холестерина, стимулирует усиленный синтез ДНК и пролиферацию клеток.

Медикаментозное лечение для снижения уровня липопротеинов и / или холестерина в плазме в первую очередь направлено на снижение риска атеросклероза и последующего заболевания коронарной артерии, которое существует у пациентов с повышенным уровнем липидов в крови. Медикаментозная терапия обычно рассматривается как вариант только в том случае, если немедикаментозные вмешательства (изменение диеты и упражнения) не привели к снижению липидов плазмы.

Алирокумаб (Praluent®), Evolcumab (Repatha®): Эти препараты являются новейшим типом антигиперхолестеринемических препаратов, недавно одобренных FDA для использования в США. Оба препарата представляют собой инъекционные антитела, которые блокируют функцию пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9, PCSK9. PCSK9 представляет собой сериновую протеазу из семейства субтилизин-подобных пропротеинконвертаз 2. Основная функция PCSK9 — эндосомная деградация рецептора LDL (LDLR), тем самым уменьшая рециркуляцию LDLR в плазматическую мембрану.Этот эффект PCSK9 приводит к снижению способности печени удалять IDL и LDL из крови, что способствует развитию гиперхолестеринемии. Потенциал фармацевтических преимуществ вмешательства в активность PCSK9 был признан слиянием нескольких исследований. Было показано, что пациенты с определенной формой семейной гиперхолестеринемии, не вызванной мутациями в гене LDLR, имеют тяжелую гиперхолестеринемию из-за мутаций в гене PCSK9, приводящих к гиперактивности фермента.Кроме того, было обнаружено, что у некоторых людей с низкими уровнями ЛПНП в сыворотке была связь с наследованием нонсенс-мутаций в гене PCSK9, которые приводят к потере активности PCSK9. У пациентов с гиперхолестеринемией, принимающих другой препарат, снижающий уровень холестерина, при одновременном применении любого из этих новых ингибиторов PCSK9 наблюдалось дальнейшее снижение уровней ЛПНП в сыворотке от 55% до 77%.

Аторвастатин (Lipitor®), Симвастатин (Zocor®), Ловастатин (Mevacor®): Эти препараты являются грибковыми ингибиторами HMG-CoA редуктазы (HMGR) и являются членами семейства препаратов, называемых статинами .Конечным результатом лечения является повышенное поглощение клетками ЛПНП, поскольку внутриклеточный синтез холестерина ингибируется, и поэтому клетки зависят от внеклеточных источников холестерина. Однако, поскольку мевалонат (продукт реакции HMG-CoA-редуктазы) необходим для синтеза других важных изопреноидных соединений, помимо холестерина, длительное лечение сопряжено с некоторым риском токсичности. Компонент натуральной добавки, снижающей уровень холестерина, красного дрожжевого риса, на самом деле представляет собой статиноподобное соединение.

Статины получили признание как класс лекарств, обладающих большей фармакологической эффективностью, чем просто снижение уровня холестерина в крови за счет их воздействия на HMGR. Отчасти польза статинов для сердца связана с их способностью регулировать выработку S -нитрозилированного ЦОГ-2 (PTGS-2). ЦОГ-2 — индуцибельный фермент, участвующий в синтезе простагландинов и тромбоксанов, а также липоксинов и резолвинов. Последние два класса соединений представляют собой противовоспалительные липиды, обсуждаемые на странице «Липидные модуляторы воспаления».Фактические данные показали, что статины активируют индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), что приводит к нитрозилированию ЦОГ-2. Фермент S -нитрозилированный СОХ-2 продуцирует липидное соединение 15 R -гидроксиэйкозатетраеновая кислота (15 R -HETE), которое затем превращается под действием 5-липоксигеназы (5-LOX) в эпимерный липоксин, 15-эпи-LXA 4 . Это последнее соединение аналогично липоксину, запускаемому аспирином (ATL), который возникает в результате ацетилирования СОХ-2, индуцированного аспирином.Следовательно, часть положительных эффектов статинов обеспечивается действием противовоспалительных липидов семейства липоксинов.

Дополнительное противовоспалительное действие статинов является результатом снижения пренилирования многочисленных провоспалительных модуляторов. Пренилирование относится к добавлению фарнезильной группы из 15 атомов углерода или геранилгеранильной группы из 20 атомов углерода к акцепторным белкам. Изопреноидные группы присоединены к остаткам цистеина на карбокси-конце белков в тиоэфирной связи (C-S-C).Идентифицирована общая консенсусная последовательность на C-конце пренилированных белков, которая состоит из CAAX, где C — цистеин, A — любая алифатическая аминокислота (кроме аланина), а X — C-концевая аминокислота. В дополнение к многочисленным пренилированным белкам, которые содержат консенсус CAAX, пренилирование, как известно, происходит на белках семейства RAB G-белков, связанных с RAS. В этом семействе есть по крайней мере 60 белков, которые пренилированы либо по CC, либо по CXC элементу на их C-концах. Семейство белков RAB участвует в сигнальных путях, которые контролируют перемещение внутриклеточной мембраны.Пренилирование белков позволяет им закрепляться на клеточных мембранах. Помимо прикрепления к клеточной мембране, пренилирование, как известно, важно для белок-белковых взаимодействий. Таким образом, ингибирование этой посттрансляционной модификации статинами нарушает важные функции многих сигнальных белков, что проявляется в ингибировании воспалительных реакций.

Некоторые из эффектов на иммунную функцию, которые приписываются статинам, включают ослабление аутоиммунных заболеваний, ингибирование пролиферации Т-клеток, ингибирование экспрессии воспалительных костимулирующих молекул, снижение инфильтрации лейкоцитов и стимулирование сдвига в профилях цитокинов. типов хелперных Т-клеток от Th2 до Th3.Клетки Th2 участвуют в клеточных процессах иммунитета, тогда как клетки Th3 участвуют в процессе гуморального иммунитета. Цитокины, продуцируемые клетками Th3, включают IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, и они запускают B-клетки, чтобы переключиться на продукцию IgE и активировать эозинофилы.

Никотиновая кислота (Ниакор® и Ниаспан®): Никотиновая кислота снижает уровни в плазме как ЛПОНП, так и ЛПНП, ингибируя секрецию ЛПОНП печенью, а также подавляя поток высвобождения СЖК из жировой ткани путем ингибирования липолиза.Кроме того, введение никотиновой кислоты сильно увеличивает циркулирующие уровни ЛПВП. Соблюдение пациентом режима приема никотиновой кислоты иногда нарушается из-за неприятного побочного эффекта приливов крови (сильное расширение кожных сосудов). Последние данные показали, что никотиновая кислота связывается и активирует рецептор, связанный с G-белком, идентифицированный как GPR109A (также называемый HM74A или PUMA-G). GPR109A является членом семейства рецепторов гидроксикарбоновой кислоты (HCA) и, как таковой, теперь обозначается как HCA2 (кодируется геном HCAR2).Для получения более подробной информации о нормальной биологической функции NCA2 (GPR109A) перейдите на страницу «Биоактивные липиды». Идентичность рецептора, с которым связывается никотиновая кислота, позволяет разрабатывать новые лекарственные препараты, которые активируют тот же рецептор, но могут не иметь отрицательного побочного эффекта приливов, связанного с никотиновой кислотой. Из-за своей способности вызывать значительное снижение уровней холестерина в крови, никотиновая кислота используется для лечения гиперлипопротеинемии II, III, IV и V.

Сигнальные события, инициированные в ответ на связывание β-гидроксибутирата или никотиновой кислоты с HCA2 (GPR109A) на адипоцитах или макрофагах. Во время голодания синтез кетонов в печени увеличивается, и высвободившийся β-бутират связывается с HCA2 на адипоцитах, запуская активацию рецептор-ассоциированного G-белка типа G i , который затем ингибирует активность аденилатциклазы (AC). Ингибирование AC приводит к снижению HSL-опосредованного высвобождения жирных кислот из диацилглицеридов.Связывание никотиновой кислоты с HCA2 на адипоцитах также приводит к снижению высвобождения жирных кислот. Уменьшение высвобождения жирных кислот жировой ткани приводит к снижению синтеза и высвобождения ЛПОНП печенью. Именно этот эффект никотиновой кислоты способствует антидислипидемическому действию этого препарата. Рецептор HCA2 на макрофагах также активируется никотиновой кислотой, но этот эффект способствует возникновению нежелательных побочных эффектов терапии никотиновой кислотой. В макрофагах активация HCA2 приводит к повышенной активации PLA 2 , что приводит к увеличению доставки арахидоновой кислоты к COX-1 и COX-2 и увеличению продукции провоспалительных эйкозаноидов PGE 2 и PGD 2 .Высвобождение этих эйкозаноидов вызывает усиление кожной вазодилатации, что приводит к типичному приливу и жгучей боли в ответ на терапию никотиновой кислотой.

Гемфиброзил (Лопид®), Фенофибрат (TriCor®): Эти соединения (называемые фибратами) являются производными фиброевой кислоты, и, хотя они используются в клинической практике с 1930-х годов, только недавно было обнаружено, что они оказывают некоторые из своих гиполипидемических эффектов за счет активации пролиферация пероксисом. В частности, было обнаружено, что фибраты являются активаторами класса белков рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом-α (PPARα), которые классифицируются как коактиваторы ядерных рецепторов.Природными лигандами PPARα являются лейкотриен B 4 (LTB 4 , см. Страницу «Метаболизм эйкозаноидов»), ненасыщенные жирные кислоты и окисленные компоненты ЛПОНП и ЛПНП. PPAR взаимодействуют с другим семейством рецепторов, называемых ретиноидными X-рецепторами (RXR), которые связывают 9- цис- -ретиноевую кислоту. Активация PPAR приводит к модуляции экспрессии генов, участвующих в метаболизме липидов. Кроме того, PPAR модулируют метаболизм углеводов и дифференциацию жировой ткани.Фибраты вызывают активацию PPARα в печени и мышцах. В печени это приводит к усилению пероксисомального β-окисления жирных кислот, тем самым уменьшая секрецию печенью триацилглицерин- и холестерин-богатых ЛПОНП, а также к увеличению клиренса остатков хиломикронов, повышению уровня ЛПВП и повышению активности липопротеинлипазы, что, в свою очередь, способствует быстрому обороту ЛПОНП.

Холестирамин или колестипол (смолы): Эти соединения представляют собой неабсорбируемые смолы, которые связывают желчные кислоты, которые затем не реабсорбируются печенью, а выводятся из организма.Снижение реабсорбции желчных кислот в печени запускает механизм подавления обратной связи, который подавлял синтез желчных кислот. В результате большее количество холестерина превращается в желчные кислоты для поддержания постоянного уровня циркуляции. Кроме того, увеличивается синтез рецепторов ЛПНП, что позволяет увеличить поглощение холестерина для синтеза желчных кислот, и общий эффект заключается в снижении холестерина в плазме. Это лечение неэффективно у гомозиготных пациентов с СГ, поскольку они полностью лишены рецепторов ЛПНП.

Ezetimibe: Этот препарат продается под торговыми названиями Zetia® или Ezetrol®, а также сочетается со статином симвастатином и продается как Vytorin® или Inegy®. Эзетимиб снижает всасывание холестерина в кишечнике, тем самым снижая уровень холестерина в крови. Препарат действует путем ингибирования кишечного переносчика щеточной каймы, участвующего в абсорбции холестерина. Этот транспортер известен как тип C1-подобный 1 Ниманна-Пика (NPC1L1). NPC1L1 также высоко экспрессируется в печени человека.Предполагается, что печеночная функция NPC1L1 ограничивает чрезмерную потерю холестерина с желчью. NPC1L1-зависимое поглощение стерола регулируется содержанием клеточного холестерина. В дополнение к эффектам снижения холестерина, которые возникают в результате ингибирования NPC1L1, его ингибирование, как было показано, оказывает положительное влияние на компоненты метаболического синдрома, такие как ожирение, инсулинорезистентность и ожирение печени, в дополнение к атеросклерозу. Эзетимиб обычно назначают пациентам, которые не переносят статины или режим высоких доз статинов.Существуют некоторые разногласия относительно эффективности эзетимиба в снижении уровня холестерина в сыворотке и уменьшении образования жировых бляшек на стенках артерий. Комбинированный препарат эзетимиба и симвастатина продемонстрировал эффективность, равную или немного превышающую эффективность одного аторвастатина (Lipitor®) в отношении снижения уровней циркулирующего холестерина.

Ломитапид: Определенные группы пациентов, особенно лица, гомозиготные по мутациям рецептора ЛПНП, не получают эффективного лечения такими лекарствами, как алирокумаб и статины.Два недавних препарата, которые были разработаны для нацеливания на гомеостаз липопротеинов печени, были одобрены для использования у людей. Одно лекарство, ломитапид (Juxtapid®), представляет собой низкомолекулярный ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTTP; также называемый MTP). МТТР представляет собой гетеродимерный комплекс, состоящий из большой субъединицы (кодируемой геном МТТР) и небольшой субъединицы, которая является членом семейства ферментов протеин-дисульфидизомеразы (PDI), участвующих в сворачивании белка. Комплекс МТТР необходим для включения апоВ-48 в хиломикроны в кишечнике и апоВ-100 в ЛОНП печенью.Было показано, что ломитапид снижает уровень циркулирующих ЛПНП у гомозиготных пациентов с СГ до 50%.

Mipomersen: Лекарство мипомерсен (Kynamro®) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (ASO), который нацелен на мРНК апоВ в печени, что приводит к снижению синтеза белка апоВ-100. Поскольку апоВ-100 необходим для сборки ЛПОНП в печени, печень снижает секрецию ЛПОНП. У пациентов с гомозиготной мутацией гена рецептора ЛПНП с семейной гиперхолестеринемией (СГ), принимающих мипомерсен, наблюдалось снижение циркулирующих ЛПНП примерно на 25%.

Бемпедоевая кислота: Бемпедоевая кислота представляет собой дикарбоновую кислоту, которая, как было продемонстрировано, ингибирует синтез жирных кислот и холестерина у экспериментальных животных, и эти эффекты коррелировали со снижением уровней триглицеридов и липопротеинов в плазме. Бемпедоевая кислота — это пролекарство, которое преобразуется исключительно в печени в свое активное производное КоА, бемпедоил-КоА. Добавление CoA к бемпедоевой кислоте катализируется очень длинноцепочечной ацил-CoA синтетазой-1 (ACSVL1), которая кодируется геном SLC27A2 (см. Страницу «Окисление жирных кислот»).Ген SLC27A2 высоко экспрессируется в печени, но не экспрессируется ни в жировой ткани, ни в кишечнике, ни в скелетных мышцах. Превращение бемпедоевой кислоты в ее производное КоА необходимо для ее способности подавлять синтез жирных кислот и холестерина, а также стимулировать β-окисление митохондриальных жирных кислот. Одной из мишеней бемпедоил-КоА является фермент АТФ цитратлиаза (ACL), который гидролизует цитрат до ацетил-КоА и щавелевоуксусной кислоты. Это основная часть пути превращения углеводов глюкозы в жирные кислоты и холестерин.

Одним из преимуществ бемпедоевой кислоты перед статинами при лечении гиперхолестеринемии является то, что отсутствие экспрессии SLC27A2 в скелетных мышцах может предотвратить любые неблагоприятные побочные эффекты в этой ткани. Подавление синтеза холестерина в мышцах статинами является причиной миотоксичности этого класса лекарств. Действительно, во время клинических испытаний бемпедоевой кислоты не было никаких симптомов, связанных с мышцами. FDA США одобрило использование перорально вводимой бемпедоевой кислоты отдельно (Nexletol ™) или в комбинации с эзетимибом (Nexlizet ™) в феврале 2020 года.

Возможные методы лечения гиперлипидемии в будущем

Ингибиторы апоС-III

Было идентифицировано несколько других потенциальных мишеней, которые могут оказаться полезными для фармакологического вмешательства при гиперлипидемиях и гиперхолестеринемиях. Аполипопротеин апоС-III (кодируемый геном APOC3) подавляет активность липопротеинлипазы эндотелия (ЛПЛ), а также липазы печени. У лиц, несущих мутации потери функции в гене APOC3, значительно снижены уровни циркулирующих триглицеридов, что позволяет предположить, что нацеливание на этот белок может быть эффективным лечением гипертриглицеридемии.Подход ASO к снижению циркулирующего уровня апоС-III в настоящее время проходит 2-ю фазу клинических испытаний.

Ингибиторы ангиопоэтин-подобных белков

Люди экспрессируют два дополнительных ингибитора LPL, кодируемых генами ANGPTL3 и ANGPTL4. Эти гены кодируют белки ангиопоэтин-подобного семейства, которые не только ингибируют LPL, но также ингибируют эндотелиальную липазу (кодируемую геном LIPG). Мутации в гене ANGPTL3 связаны со снижением уровней циркулирующих триглицеридов при заболевании, называемом семейной комбинированной гиполипидемией.Эти генетические наблюдения предполагают, что блокирование функции ANGPTL3 может быть полезно при лечении гипертриглицеридемии. Однако, учитывая, что активность ANGPTL3 положительно коррелирует с повышенными уровнями богатых фосфолипидами ЛПВП, которые очень активны в транспорте холестерина, могут возникнуть риски полного блокирования активности ANGPTL3. Действительно, люди с гомозиготными мутациями потери функции в гене ANGPTL3 имеют низкие уровни в сыворотке не только триглицеридов и ЛПНП, но также низкие уровни ЛПВП. Фаза 3 клинических испытаний моноклональных антител, нацеленных на ANGPTL3 (эвинакумаб), показала многообещающее снижение циркулирующих уровней ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (обозначенных (HoFH)).Пациентам вводили моноклональные антитела в течение 24 недель, и среднее снижение холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) составило 49%.

Ингибиторы CETP

Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования за последние 15 лет продемонстрировали прямую корреляцию между циркулирующими уровнями холестерина ЛПВП (чаще всего сокращенно Х-ЛПВП) и снижением вероятности развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). У людей с уровнем ЛПВП выше 50 мг / дл вероятность развития ИБС в несколько раз ниже, чем у лиц с уровнем ниже 40 мг / дл.Кроме того, клинические исследования показали, что при вливании аполипопротеина A-I (апоА-I; преобладающий белковый компонент HDL-c) или восстановленных HDL пациентам наблюдалось повышение уровня циркулирующих HDL и снижение частоты ИБС. Таким образом, при лечении и профилактике атеросклероза и ИБС предпочтение отдается терапии, направленной на повышение уровня ЛПВП. К сожалению, современные методы лечения лишь незначительно повышают уровень ЛПВП.

Было показано, что как статины, так и фибраты повышают уровень ЛПВП только на 5–20%, а ниацин плохо переносится многими пациентами.Таким образом, альтернативные стратегии, направленные на повышение уровня ЛПВП, проходят испытания. Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP) секретируется в основном печенью и играет критическую роль в метаболизме ЛПВП, облегчая обмен сложных эфиров холестерина (ХЭ) из ЛПВП на триглицериды (ТГ) в липопротеинах, содержащих апоВ, таких как ЛПНП. IDL и VLDL. Активность CETP непосредственно снижает уровень холестерина ЛПВП и усиливает катаболизм ЛПВП, обеспечивая ЛПВП субстратом ТГ липазы печени.Таким образом, CETP играет решающую роль в регуляции циркулирующих уровней ЛПВП, ЛПНП и апоА-I.

Также было показано, что у мышей, естественно лишенных CETP, большая часть их холестерина находится в HDL, и эти мыши относительно устойчивы к атеросклерозу. Потенциал терапевтического использования ингибиторов CETP у людей впервые был предложен, когда в 1985 году было обнаружено, что небольшая популяция японцев имела врожденную ошибку в гене CETP, ведущую к гиперальфалипопротеинемии и очень высоким уровням ЛПВП.На сегодняшний день в клинических испытаниях использовались четыре ингибитора CETP. Эти соединения представляют собой анацетрапиб, торцетрапиб, дальцетрапиб и эвоцетрапиб. Хотя торцетрапиб является мощным ингибитором CETP, его использование было прекращено из-за увеличения отрицательных сердечно-сосудистых событий и показателей смертности среди испытуемых. Исследования дальцетрапиба и эвоцетрапиба не показали реальных преимуществ, и испытания были прекращены. Лечение анацетрапибом приводит к значительному увеличению как ЛПВП (104%), так и ЛПНП (17%). Испытания анацетрапиба завершились, и он также проходит испытания в сочетании со статинами.

Синтез холестерина и липогенез de novo у недоношенных детей, определяемый анализом массового распределения изотопомеров

Это исследование было разработано для количественной оценки темпов холестерогенеза и de novo липогенеза у недоношенных детей. Результаты этого исследования показывают, что синтез холестерина у недоношенных детей относительно высок, , то есть , что в три раза выше, чем у взрослых, в первые дни жизни. Печеночный липогенез de novo липопротеин-пальмитат был относительно низким у недоношенных детей и аналогичен значениям, полученным у взрослых в этом исследовании и других (15,16).

Метод MIDA имеет несколько преимуществ для конкретных целей данного исследования. Во-первых, обогащение пула предшественников (ацетил-КоА) рассчитывается по схеме маркировки конечных продуктов, , т.е. холестерина и жирных кислот, что обеспечивает высокоточную основу для расчета фактических скоростей синтеза. Например, [U- 13 C] глюкоза использовалась для расчета фракционного уровня синтеза пальмитата у людей (17), что может недооценивать скорость липогенеза de novo из-за изотопного разведения в пуле предшественников между глюкозой плазмы. и пул предшественника ацетил-КоА.Еще одно преимущество MIDA заключается в том, что он позволяет использовать небольшие образцы крови (0,2–0,5 мл). Для определения обогащения липопротеин-пальмитат потребовалось всего два образца крови объемом 1,0 мл. Для сравнения: метод включения дейтерия, который также позволяет количественно определять скорость фракционного синтеза холестерина и пальмитата, требует образцов крови объемом 8 мл (18–21). Di Buono et al. (21) продемонстрировал, что метод включения дейтерия и MIDA для измерения синтеза холестерина у людей дали сопоставимые результаты для фракционной и абсолютной скорости синтеза холестерина.Следует понимать, что MIDA рассчитывает количество холестерина в печени, эритроцитах и ​​плазме (11), которое образуется в результате эндогенного синтеза в течение периода инфузии. Общий синтез холестерина в организме не измеряется, потому что синтез холестерина в тканях, который не покидает клетку или уравновешивается с компартментом плазмы, не измеряется. Это может привести к некоторой недооценке. Оценка размера пула неэстерифицированного холестерина, полученная из значения, рассчитанного для взрослых (11), может привести к недооценке абсолютного холестерогенеза у недоношенных детей.По практическим соображениям мы выбрали размер пула 130 мг / кг для всех субъектов (младенцев и взрослых), хотя концентрации холестерина в плазме были немного ниже у младенцев. С другой стороны, у младенцев наблюдается больший объем печени и крови на массу тела по сравнению со взрослыми (22). Холестерин печени вносит вдвое больший вклад в размер пула быстро смешиваемого холестерина, чем холестерин плазмы. Во всяком случае, поэтому мы ожидаем, что размер пула быстро смешиваемого холестерина у недоношенных детей будет больше.Выбор большего или меньшего размера пула приведет к пропорционально более высоким или более низким оценкам синтеза холестерина, соответственно.

Насколько нам известно, сообщалось о четырех исследованиях, изучающих синтез холестерина у детей грудного возраста в зависимости от потребления холестерина с пищей (18–20,23). Используя методы включения дейтерия, было подсчитано, что скорость фракционного синтеза холестерина у младенцев колеблется от 2 до 11% в день, что сильно зависит от типа кормления в возрасте 4 мес.Различия в скорости фракционного синтеза приписывают количеству пищевого холестерина, которое было в 3 раза выше у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, чем у детей, которых кормили обычными смесями. Как и ожидалось, было обнаружено, что количество потребляемого холестерина отрицательно связано со скоростью фракционного синтеза. Несколько исследований на животных и людях уже показали, что скорость синтеза стеролов у плода намного выше, чем у взрослого, если рассчитывать на грамм ткани [см. Обзор (24)].Высокие скорости синтеза стеринов у плода могут быть связаны с высокими уровнями экспрессии или активностью факторов транскрипции, таких как белки, связывающие регуляторные элементы стеролов (SREBP), хотя, насколько нам известно, не было опубликовано никакой информации об их функции во время развития. (25).

Жир накапливается в течение последнего триместра внутриутробной жизни и составляет около 16% от общего веса при рождении (26). Большая часть жира присутствует в виде белой жировой ткани. Определенные данные о вкладе de novo в липогенез неизвестны.Исследования показывают, что скорость синтеза жирных кислот в печени у плода значительна (27–29). Доля липогенеза de novo , измеренная в этом исследовании в липопротеин-пальмитате у недоношенных детей, варьировала от 0,9 до 11,9% / 12 ч. У взрослых, соблюдающих нормальную западную диету, фракционный вклад в ЛПОНП-пальмитат составлял <5%, значение, которое может увеличиваться почти до 30% при высоком потреблении углеводов (30). Наши результаты у взрослых соответствуют этим данным. Фракционный синтез липопротеин-пальмитат, обнаруженный у недоношенных детей в этом небольшом исследовании, не был связан с массой тела при рождении, гестационным возрастом или полом.Отсутствие существенной разницы между двумя группами может быть связано с высокой вариабельностью. Мы выполнили расчет мощности posthoc, который показал, что размера выборки 24 должно быть достаточно, чтобы проверить, существует ли значимая разница ( p <0,05, мощность 90%) между недоношенными детьми и взрослыми контрольными. Hellerstein (31) предположил, что липогенез у людей является рудиментарным метаболическим процессом, который, возможно, важен только для плода; наши данные показывают, что недавно синтезированный печенью пальмитат составляет большую часть липидов, присутствующих в крови.

Полное парентеральное питание (ПП) было начато через 24 часа после рождения и состояло из смеси аминокислот с глюкозой и липидной эмульсии. Гамильтон и др. (32) показал, что i.v. липидные эмульсии у недоношенных детей приводят к заметному увеличению синтеза холестерина. Кроме того, хорошо известно, что введение липидов подавляет липогенез de novo . Однако скорость синтеза жирных кислот и холестерина измерялась в среднем в возрасте 50 ± 7 часов, когда поступление экзогенных липидов было еще низким (0.8 г / кг / сут), что делает маловероятным большое влияние TPN на эти параметры. Кроме того, TPN не уравновешивалось во фракции VLDL после ультрацентрифугирования (данные не показаны). С другой стороны, углеводы обладают хорошо известным стимулирующим действием на липогенез de novo , и в ходе эксперимента субъекты получали в основном глюкозу. Даже в этой относительно стимулирующей ситуации липогенез de novo в печени был низким в обеих исследуемых группах, что подчеркивает вывод о том, что этот путь не имеет большого значения для недоношенных детей.

De novo Синтез жирных кислот зависит от наличия субстрата предшественников ацетил-КоА и от активности ацетил-КоА-карбоксилазы и комплекса синтазы жирных кислот. Обогащение пула ацетил-КоА, обнаруженное у недоношенных детей, было выше, чем у взрослых субъектов, которые получали инфузию [1- 13 C] ацетата с той же скоростью, что указывает на уменьшение размера пула ацетил-КоА или увеличение потока через пул ацетил-КоА, который поставлял предшественники холестерогенеза и липогенеза.Поэтому маловероятно, что у недоношенных детей имелся относительный дефицит липогенных предшественников. Однако на идентичность пулов ацетил-КоА для холестерологенеза и липогенеза нельзя полагаться. Отдельный цитозольный ацетил-КоА теоретически может иметь сходное обогащение различными холестерологическими и липогенными пулами предшественников. Обогащение пула ацетил-КоА теоретически может повлиять на скорость синтеза, если они зависят от предшественников. Однако в этом исследовании мы не обнаружили корреляции между обогащением пула ацетил-КоА и скоростью синтеза.Это не исключает некоторого эффекта от наклеивания этикеток, но делает его весьма маловероятным.

В этом исследовании мы использовали взрослых субъектов в качестве контрольной группы. Конечно, это не идеально, потому что размеры пула холестерина и скорость оборота ЛПОНП могут быть разными у взрослых и недоношенных детей. Кроме того, диета не была полностью аналогичной, поскольку взрослым людям давали большее количество липидов. Однако, поскольку невозможно было найти родителей здоровых новорожденных, готовых позволить своему ребенку подвергнуться i.v. инфузии и забор крови, эта экспериментальная установка оказалась невозможной. Более того, сравнение недоношенных детей со взрослыми субъектами действительно дает информацию о том, важны ли липогенез и холестерологенез в печени у недоношенных детей, поскольку значения у взрослых были подтверждены на предмет их важности в накоплении липидов и метаболизме холестерина.

Все матери, кроме одной, получали дородовую терапию кортикостероидами для содействия созреванию плода, особенно легких.Было показано, что это лечение снижает смертность, респираторный дистресс-синдром и внутрижелудочковое кровотечение у недоношенных детей. Несколько исследований на животных и людях (32–34) показали, что влияние глюкокортикоидов на липогенез может быть органоспецифичным в пользу липогенеза в легких по сравнению с действием в печени.

Таким образом, настоящие данные показывают, что холестерологенез относительно высок у недоношенных детей. Кроме того, наши данные предполагают, что липогенез de novo в печени не является основным фактором накопления жира у недоношенных детей вскоре после рождения.Мы предполагаем, что внепеченочный липогенез может иметь большее значение для накопления липидов у плода в течение последнего триместра беременности. На основе исследований на животных и людях (35,36) было постулировано, что длительные эффекты раннего питания могут привести к нарушению липидного обмена в более позднем возрасте и развитию хронических заболеваний. Эти эффекты могут быть вызваны стойкими изменениями липидного обмена, вызванными ранним кормлением. С помощью MIDA стало возможным изучать краткосрочные эффекты диетического холестерина и состава жирных кислот в смесях и в грудном молоке на синтез и обмен липидов, что дает ключ к пониманию того, как раннее питание может повлиять на эти параметры.

холестерин | химическое соединение | Britannica

холестерин , восковидное вещество, которое присутствует в плазме крови и во всех тканях животных. Химически холестерин представляет собой органическое соединение, принадлежащее к семейству стероидов; его молекулярная формула: C 27 H 46 O. В чистом виде это белое кристаллическое вещество без запаха и вкуса. Холестерин необходим для жизни; это основной компонент мембраны, окружающей каждую клетку, и исходный материал или промежуточное соединение, из которого организм синтезирует желчные кислоты, стероидные гормоны и витамин D.Холестерин циркулирует в кровотоке и синтезируется печенью и некоторыми другими органами. Люди также потребляют значительное количество холестерина в процессе нормальной диеты. Компенсаторная система регулирует количество холестерина, синтезируемого печенью, при этом повышенное потребление холестерина с пищей приводит к снижению синтеза соединения в печени.

Высокий уровень холестерина в кровотоке — чрезвычайно важная причина атеросклероза. При этом заболевании отложения холестерина и других жирных веществ, циркулирующих в крови, накапливаются во внутренних стенках кровеносных сосудов.Эти жировые отложения накапливаются, утолщаются и кальцифицируются, в конечном итоге превращая стенки сосудов в рубцовую ткань. Отложения сужают каналы кровеносных сосудов и, таким образом, могут ограничивать кровоток, вызывая сердечные приступы и инсульты. Высокий уровень холестерина в крови (более 240 мг холестерина на 100 см3 плазмы крови) ускоряет накопление отложений холестерина в стенках сосудов; Таким образом, люди с высоким уровнем холестерина в конечном итоге становятся более восприимчивыми к ишемической болезни сердца.

Подробнее по этой теме

липид: холестерин и его производные

Холестерин может быть наиболее изученной небольшой молекулой биологического происхождения. Мало того, что его сложный биосинтетический путь и …

Изучите соотношение холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП, чтобы определить, подвержен ли человек риску сердечного приступа или инсульта.

Существует два основных белковых комплекса, переносящих холестерин через кровоток: липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеины низкой плотности ( ЛПНП).Холестерин, связанный с ЛПНП, в первую очередь накапливается в атеросклеротических отложениях в кровеносных сосудах; по этой причине ЛПНП часто называют «плохой» формой холестерина. С другой стороны, ЛПВП могут фактически служить для замедления или уменьшения накопления атеросклероза, и, следовательно, ЛПВП часто называют «хорошей» формой холестерина.

Британская энциклопедия, Inc. Посмотрите все видео к этой статье

Холестерин не растворяется в крови; он должен быть присоединен к определенным белковым комплексам, называемым липопротеинами, для того, чтобы транспортироваться через кровоток.Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) транспортируют холестерин от места его синтеза в печени к различным тканям и клеткам организма, где он отделяется от липопротеина и используется клеткой. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) могут транспортировать избыточный или неиспользованный холестерин из тканей обратно в печень, где он расщепляется на желчные кислоты и затем выводится из организма. Холестерин, связанный с ЛПНП, в первую очередь накапливается в атеросклеротических отложениях в кровеносных сосудах. ЛПВП, с другой стороны, могут фактически служить для замедления или уменьшения накопления атеросклероза.

Главный способ избежать высокого уровня холестерина в крови — снизить потребление холестерина с пищей. Поскольку холестерин присутствует в животных жирах (т. Е. Насыщенных или полиненасыщенных жирах), но не в жирах, полученных из растительных источников (т. Е. Ненасыщенных или полиненасыщенных жирах), это можно сделать путем: (1) снижения общего потребления жиров, (2) ) частичная или полная замена потребления насыщенных жиров потреблением ненасыщенных жиров, и (3) сокращение потребления продуктов, содержащих холестерин.Таким образом, следует избегать продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров, таких как сало, сливочное масло, сыр, цельное молоко, красное мясо, конфеты и выпечка, содержащие шортенинг, равно как и такие продукты, содержащие холестерин, как яичные желтки, креветки, мозг и другие органы животных. Ненасыщенные жиры, такие как рыбий жир и кукурузное, арахисовое, сафлоровое и соевое масла, могут быть заменены животными жирами. Недавно было обнаружено, что рыбий жир, содержащийся в лососе, тунце, скумбрии и некоторых других морских рыбах, повышает уровень ЛПВП и, таким образом, снижает или замедляет атеросклеротические процессы.В настоящее время обширные исследования подтвердили причинную связь между богатой холестерином диетой, высоким уровнем холестерина в крови и ишемической болезнью сердца, но власти расходятся во мнениях относительно общей ценности длительного снижения холестерина для «нормального» человека. См. Также липопротеин .

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту. Подпишитесь сейчас

Его регуляция и роль в заболеваниях центральной нервной системы

Холестерин — основная составляющая человеческого мозга, а мозг — наиболее богатый холестерином орган.В головном мозге экспрессируются многочисленные рецепторы липопротеинов и аполипопротеины. Холестерин строго регулируется между основными клетками мозга и необходим для нормального развития мозга. Метаболизм холестерина в головном мозге заметно отличается от метаболизма других тканей. Холестерин головного мозга в основном образуется путем синтеза de novo , а гематоэнцефалический барьер предотвращает поглощение холестерина липопротеинов из кровотока. Нарушения метаболизма холестерина приводят к структурным и функциональным заболеваниям центральной нервной системы, таким как синдром Смита-Лемли-Опица, болезнь Ниманна-Пика типа C и болезнь Альцгеймера.Эти заболевания влияют на различные метаболические пути (биосинтез холестерина, транспорт липидов и сборку липопротеинов, аполипопротеины, рецепторы липопротеинов и сигнальные молекулы). Мы рассматриваем метаболические пути холестерина в ЦНС и его клеточно-специфическое и микродомен-специфическое взаимодействие с другими путями, такими как белок-предшественник амилоида, и обсуждаем потенциальные стратегии лечения, а также влияние широкого использования препаратов, снижающих уровень холестерина ЛПНП, на функции мозга.

1. Введение

Холестерин — важный структурный компонент клеточных мембран и миелина, а также предшественник оксистеринов, стероидных гормонов и желчных кислот. Холестерин является основным компонентом человеческого мозга (около 35 граммов холестерина в мозге взрослого [1]), а мозг — наиболее богатый холестерином орган [2], содержащий около 20% общего холестерина в организме. Липиды мозга состоят из глицерофосфолипидов, сфинголипидов и холестерина в примерно эквимолярных пропорциях [3].Холестерин строго регулируется между основными клетками мозга — нейронами и глией, то есть астроцитами, микроглией и олигодендроцитами, — и необходим для нормального развития мозга. Холестерин необходим для образования синапсов и дендритов [4, 5], а также для управления аксонами [6]. Истощение запасов холестерина приводит к дегенерации синапсов и дендритов, нарушению нейротрансмиссии и снижению синаптической пластичности [7]. Холестерин является основным компонентом клеточных мембран, стероидных гормонов и выполняет функцию белка hedgehog [8].Нарушения метаболизма холестерина приводят к структурным и функциональным заболеваниям центральной нервной системы (ЦНС), таким как синдром Смита-Лемли-Опица [9], болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC) [10], болезнь Хантингтона [11] и болезнь Альцгеймера. [12]. Эти метаболические дефекты влияют на различные метаболические пути, такие как (1) биосинтез холестерина, (2) транспорт липидов и сборка липопротеинов, (3) рецепторы, которые опосредуют клеточный захват липидов, и (4) сигнальные молекулы [13].

В отличие от холестерина в других периферийных органах, холестерин в головном мозге в основном образуется путем синтеза de novo .Неповрежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предотвращает захват липопротеинов из кровообращения у позвоночных [14]. В клетках за пределами мозга потребность в холестерине покрывается за счет поглощения холестерина липопротеидов клетками, а также за счет синтеза de novo [15]. Важность этого изолированного пула холестерина в ЦНС была описана еще в 1834 году, когда Куэрбе назвал холестерин «неэлементом» (ключевым элементом) ЦНС [16]. Холестерин синтезируется посредством пути биосинтеза изопреноидов (подробнее см. [17]).Биосинтез изопреноидов начинается с ацетил-КоА в качестве субстрата, который посредством 6 последующих ферментативных реакций превращается в изопентенилпирофосфат, основное изопреновое звено C 5 , используемое для синтеза всех последующих изопреноидов. Всего в выработке холестерина участвует не менее 20 ферментов [17]. 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза ( Hmgcr ; EC 2.3.3.10) является ферментом, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина, и мишенью фармакотерапии статинами [18].Помимо холестерина, холестерологический путь образует другие важные промежуточные продукты, такие как мевалонат, фарнезилпирофосфат, сквален и ланостерин [19]. Первые ферменты пути биосинтеза изопреноидов / холестерина, то есть превращения ацетил-КоА в фарнезилпирофосфат, локализованы в цитозоле, за исключением Hmgcr , который вместе с большинством ферментов, участвующих в синтезе холестерина, локализован в эндоплазматическом ретикулум [20, 21].

В отличие от распределения липопротеинов в плазме практически все (> 99.5%) холестерин в ЦНС присутствует в неэтерифицированной, свободной форме [2]. Существует два основных пула холестерина ЦНС: один пул (содержащий до 70% холестерина ЦНС) состоит из миелиновых оболочек олигодендроглии; другой пул составляют плазматические мембраны астроцитов и нейронов. Липидно-белковый состав миелина отличается от других клеточных мембран; сухой вес миелина состоит из примерно 70% липидов и 30% белков, в других клеточных мембранах распределение составляет примерно 30% липидов и примерно 70% белков [2].Основными липидными составляющими миелина являются холестерин, фосфолипиды и гликосфинголипиды в молярных отношениях примерно 4: 4: 2. Полагают, что липидный состав, в частности холестериновый состав миелина, играет ключевую роль в морфологии мембран и их функциях, таких как передача нервных импульсов. В нейронах (которые состоят из тела клетки и аксона) электрические импульсы быстро передаются по аксону. Аксон покрыт миелином, состоящим из мембран нескольких олигодендроцитов, разделенных периодическими промежутками в миелиновой оболочке, называемыми узлами Ранвье.Эта прерывистая изоляция позволяет скачкообразно проводить потенциал действия. Из-за своей пониженной проницаемости для ионов обогащение миелиновой оболочки холестерином способствует передаче тока по аксону, а не через мембраны олигодендроцитов [22].

2. Холестерин головного мозга

Холестерин головного мозга считается отдельным пулом от холестерина в организме. В отличие от холестерина в других органах, обмен холестерина на другие органы лишь незначительный (2).Большая часть холестерина в головном мозге накапливается между перинатальным периодом и подростковым возрастом, когда нейроны окружены специализированными плазматическими мембранами, называемыми миелином. После миелинизации метаболизм холестерина в мозге взрослого человека характеризуется очень низким обменом и минимальными потерями [23]. Однако недавние результаты показывают, что как синтез, так и деградация холестерина активны и в мозге взрослого человека, и что изменение этих механизмов глубоко влияет на функции мозга более высокого порядка [24].

Несколько уровней доказательств указывают на особый метаболизм холестерина в ЦНС. Мозг не реагирует на многие механизмы контроля, действующие для поддержания гомеостаза холестерина во всем организме. Период полувыведения холестерина из мозга во взрослом организме составляет от 6 месяцев до 5 лет [25, 26], а период полураспада холестерина из плазмы, напротив, составляет всего несколько дней [27]. В 1940-х годах введение дейтерированной воды крысам привело к включению метки в неомыляемые липиды мозга [28].Подобные результаты были получены в несвязанных исследованиях с использованием дейтерированного холестерина у собак [29]. Исходя из текущего уровня знаний, в ЦНС млекопитающих, таких как мыши, крысы и люди,> 95% холестерина синтезируется de novo из ацетата, и обмен между холестерином липопротеинов плазмы и холестерином мозга имеет очень незначительное влияние [1 , 30–33]. Однако некоторые исследования могут продемонстрировать перенос небольших количеств холестерина с периферии через ГЭБ в ЦНС.У людей после введения 4- 14 C-меченого холестерина в холестерине ЦНС было обнаружено в среднем 3,2% сывороточной метки [34]. Недостатком этого исследования является тот факт, что все пациенты были неизлечимо больными (большинство из них со злокачественными новообразованиями), и нельзя было исключить дефектный ГЭБ. Метка не была обнаружена в течение первых дней после инъекции, и авторы описали обмен холестерина как незначительный. Накопление незначительных количеств холестерина также наблюдалось у взрослых морских свинок после введения меченного гексадейтерием холестерина с накоплением 1.23% и 0,93% в головном мозге и мозжечке соответственно [35], а также у мышей и крыс после кормления рационом, содержащим меченый гексадейтеем холестерин с накоплением менее 1% [36].

Последние данные показывают, что холестерин, а также рецепторы для холестеринсодержащих молекул, не только являются важным компонентом мембран клеток мозга, но и являются ключевыми сигнальными молекулами для морфологии мозга во время эмбрионального развития. Во время эмбрионального развития и в ранний постнатальный период центральная нервная система подвергается огромной клеточной экспансии.Достаточная доступность холестерина, а также правильное соотношение холестерина и фосфолипидов имеют решающее значение для физико-химических свойств клеток в ЦНС. Вполне возможно, что во время эволюции была установлена ​​контрольная точка, которая определяет, какое количество холестерина доступно для продолжения расширения мозга или замедляются ли деление и рост клеток [37]. Наибольшая скорость синтеза холестерина у человека и грызунов происходит в первые недели постнатального периода [30, 38, 39].Это временное окно соответствует пику процесса миелинизации, и процесс миелинизации задерживается, когда биосинтез холестерина недостаточен [40].

3. Поток стерола между клетками ЦНС

Достаточная доступность холестерина необходима для нормальной функции и морфологии нейронов, и как недостаток, так и избыток холестерина ухудшают эти характеристики [41, 42]. Холестерин в нейронах может синтезироваться самими нейронами [43, 44], а также может поступать из других клеток ЦНС, а именно из олигодендроцитов [45].Олигодендроциты играют центральную роль в синтезе холестерина в ЦНС. Напротив, роль нейронов и глиальных клеток в биосинтезе холестерина еще недостаточно изучена [46]. Данные показывают, что нейроны (в определенных областях мозга и / или при определенных условиях) синтезируют и поглощают холестерин из окружающих олигодендроцитов. Ферменты, такие как Hmgcr и 7-дегидрохолестеринредуктаза ( Dhcr7; EC 1.3.1.21) , экспрессируются с высокими уровнями транскриптов в корковых, холинергических и гиппокампальных нейронах [47].Экспрессия ферментов, синтезирующих холестерин, а также факторов, чувствительных к стеролу, внутриклеточных переносчиков, белков-челноков холестерина и рецепторов липопротеинов различна в разных областях мозга [13, 48]. Следовательно, разные области мозга заметно различаются по содержанию холестерина [49].

Во время созревания нейронов эндогенный синтез холестерина нарушается, и нейроны зависят от холестерина, обеспечиваемого астроцитами [50]. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) является важным стимулом для синтеза de novo холестерина в нейронах [51].Значительный перенос и поглощение холестерина, полученного из олигодендроцитов, нейронами может быть продемонстрировано условным подавлением синтеза холестерина в нейронах мышей. Условная инактивация гена скваленсинтазы ( fdft1 ) в нейронах выявила нормальный фенотип и функцию [45]. Это подтверждает гипотезу о том, что значительные количества холестерина переносятся между разными типами клеток ЦНС.

На перенос холестерина между разными клетками влияет текучесть клеточных мембран и распределение микродоменов, таких как липидные рафты (также известные как фракция устойчивых к детергентам мембран (DRM)).Одним из примеров заболевания с измененным составом клеточных мембран является дефицит Dhcr7. Полный или частичный дефицит Dhcr7 вызывает синдром Смита-Лемли-Опица с деформациями развития клинической триады, неполной миелинизацией и умственной отсталостью [52]. Уровни тканевого холестерина и общего стерола заметно снижаются, а уровень 7-дегидрохолестерина сильно повышается [53]. Высокая концентрация 7-дегидрохолестерина ингибирует Hmgcr , что усугубляет дефицит клеточного холестерина [54].Измененный состав мембран, в частности повышенный уровень 7-дегидрохолестерина, увеличивает текучесть мембран [55] и уменьшает межмолекулярную упаковку жирных ацильных цепей фосфолипидов [56, 57]. Измененный состав мембраны приводит к функциональным изменениям. Истощение запасов холестерина с последующей заменой 7-дегидрохолестерина в мембранах гиппокампа не восстанавливает связывание лиганда рецептора серотонина 1A [58].

Нарушения гомеостаза холестерина наблюдались также при болезни Хантингтона [59] и подчеркивают необходимость переноса холестерина внутри клеток ЦНС (т.е.е., между основным участком биосинтеза холестерина — клетками олигодендроглии — и нейронами). Транскрипция генов в путях биосинтеза холестерина и жирных кислот подавляется в полосатых тканях и кортикальных тканях при посмертной болезни Хантингтона человека, а также в мышиных моделях болезни Хантингтона [60]. Признак болезни Хантингтона, накопление мутантного белка хантингтина в нейронах, зависит от неэффективного пальмитоилирования хантингтина. Это пальмитоилирование имеет решающее значение для нормальной функции, поскольку этот процесс усиливает гидрофобность этого белка и определяет мембранную ассоциацию и субклеточный транспорт между мембранными доменами [11, 61].Накопление цитоплазматических и ядерных включений приводит к дисфункции нейронов, а затем к нейропатологическим изменениям, таким как потеря клеток и атрофия скорлупы и неостриатума.

4. Чистый поток стерола холестерина ЦНС

Большая часть холестерина ЦНС перерабатывается. Однако механизмы экспорта холестерина в кровоток необходимы для поддержания гомеостаза. К настоящему времени идентифицированы два разных пути экспорта холестерина. Подобно другим клеткам, таким как макрофаги, клетки ЦНС, в частности астроциты, сбрасывают холестерин, связанный с аполипопротеином (апо) E, в спинномозговую жидкость (CSF).Несмотря на то, что липопротеины в головном мозге секретируются преимущественно глиальными клетками, нейроны также способны синтезировать липопротеины при определенных условиях [62, 63]. Однако способность пути выделения очень ограничена и может экспортировать только 1-2 мг холестерина в день [14]. Второй, количественно более важный механизм — это экспорт холестерина в виде 24 (S) -гидроксихолестерина. В отличие от неоксидированного холестерина, оксистерины, такие как 24 (S) -гидроксихолестерин, могут проникать через липофильные мембраны, такие как ГЭБ, гораздо быстрее, чем сам холестерин [64, 65].Введение гидроксильной группы в боковую цепь холестерина приводит к локальному переупорядочению мембранных фосфолипидов, что является энергетически более выгодным и позволяет переносить окисленный холестерин через мембрану на несколько порядков больше, чем перенос неокисленного холестерина [66] (рис. 1).


Поток 24 (S) -гидроксихолестерина через ГЭБ ограничен примерно 6-7 мг в день [64, 67].

В кровообращении и в большинстве тканей холестерин всегда присутствует в большом избытке по сравнению с оксистерином, при этом отношение холестерина к любому оксистерину равно 1.От 000: 1 до 100 000: 1 [68]. Однако в мозге это соотношение намного ниже и колеблется от 500: 1 до 1000: 1 [67]. Оксистерины могут перемещаться между листками мембраны и могут экстрагироваться акцепторами, такими как липопротеины. Оксистерины плазмы связаны с мембранами, а в плазме связаны с липопротеинами [69], подобно другим липидам, присутствующим в следовых количествах, таким как ганглиозиды [70, 71]. Подобно соотношению ганглиозид / холестерин [70], отношение 24 (S) -гидроксихолестерина к холестерину в плазме довольно постоянное, и у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается более высокая концентрация 24 (S) -гидроксихолестерина в плазме [68].

В то время как в головном мозге окисление боковой цепи стероида в положении 24 является основным механизмом элиминации холестерина, за пределами мозга окисление происходит в положении 27. Фермент, ответственный за эту реакцию, — стерол-27-гидроксилаза (27- OHC, CYP27A1) и макрофаги обладают особенно высокой активностью CYP27A1 [68]. 27-гидроксихолестерин способен проходить через ГЭБ [65], и ежедневный приток 27-гидроксихолестерина в мозг оценивается в 5 мг. Этот поток зависит от концентрации в кровотоке и от целостности ГЭБ [72].Лимитирующая стадия синтеза желчных кислот — 7 α -гидроксилирование [73]. В печени 7 α -гидроксилирование холестеринов опосредуется CYP7A и CYP39A1, тогда как в головном мозге и других тканях как стерины, так и некоторые стероиды, включая дегидроэпиандростерон, заметно 7 α -гидроксилированы CYP7B [73]. В плазме человека наиболее количественно преобладающим оксистерином является 7-гидроксихолестерин [69].

В организме в целом запас холестерина составляет около 2200 мг / кг массы тела и аналогичен у большинства видов.Однако пул холестерина в ЦНС колеблется от примерно 330 мг / кг веса тела у мышей до 460 мг / кг веса тела у приматов [27]. У людей поток холестерина через все тело составляет около 10 мг / день на кг веса тела, тогда как поток через ЦНС составляет 0,09 мг / день только на 1 кг веса тела [64] (рис. 1). У более мелких животных, таких как мышь и бабуин, показатели в несколько раз выше. Примечательно, что у всех изученных до сих пор видов процент скорости потока холестерина через ЦНС составляет около 0.09% потока через остальную часть тела [74, 75].

У людей этот отток 24 (S) -гидроксихолестерина соответствует поглощению аналогичного количества 24 (S) -гидроксихолестерина печенью, что указывает на исключительную продукцию 24 (S) -гидроксихолестерина в головном мозге [64 ]. CYP46, цитохром, ответственный за 24S-гидроксилирование холестерина, локализован в нейронах, что указывает на то, что нейроны играют особую роль в выведении холестерина из мозга [76] и сетчатки [77].У мышей 24S-гидроксилирование холестерина также происходит в печени. Однако эксперименты с нокаутом 24S-гидроксилазы на мышах выявили сходные стационарные уровни холестерина у мышей с нокаутом и у мышей дикого типа. В отличие от печени синтез нового холестерина в головном мозге был снижен примерно на 40% у животных с нокаутом. Эти данные предполагают, что синтез нового холестерина и секреция 24 (S) -гидроксихолестерина тесно связаны и что по крайней мере 40% оборота холестерина в головном мозге зависит от действия холестерин-24-гидроксилазы [78].

Х-рецепторы печени (LXR) LXR α и LXR β являются важными регуляторами гомеостаза холестерина в организме. LXR экспрессируются в большинстве тканей и органов и активируются рядом оксистеринов, включая 24 (S) -гидроксихолестерин [79–81]. LXR регулируют свои гены-мишени, включая ABCA1 и ABCG1, которые опосредуют отток фосфолипидов и холестерина из ряда клеток, включая астроциты [82], а агонисты LXR оказывают заметное влияние на экспрессию генов в мозге мыши клеточно-специфическим образом.Агонисты LXR заметно усиливают отток холестерина в астроцитах в культуре и имеют лишь ограниченное влияние на культуры нейронов [82]. Связывание оксистеринов с LXR в присутствии большого избытка холестерина подвергается сомнению [83]. В мозге с гораздо более низким соотношением оксистеринов к холестерину [67] было постулировано, что чистый экспорт холестерина регулируется с помощью обратной связи LXR β , ABCA1, CYP46 и 24 (S) -гидроксихолестерин [46]. LXR-зависимые переносчики ABC также участвуют в притоке холестерина из (периваскулярных) астроцитов в ЦНС [84].Многие другие ядерные рецепторы (с лигандами, такими как жирные кислоты, оксистерины и другие липиды) также экспрессируются в головном мозге. Однако для большинства из них у нас все еще недостаточно знаний об их роли в развитии и функционировании мозга [85]. Кроме того, апоЕ, главный апо, присутствующий в ЦНС, транскрипционно регулируется ядерными рецепторами, активируемыми лигандом, рецептором , γ , активируемым пролифератором пероксисом (PPAR γ ) и LXR [86], которые образуют облигатные гетеродимеры с ретиноидными X-рецепторами. .PPAR γ : ретиноидные рецепторы X и LXR: ретиноидные рецепторы X индуцируют экспрессию апоЕ, его липидных транспортеров ABCA1 и ABCG1 и самих ядерных рецепторов [87].

5. Регулирование потока стеролов в ЦНС с помощью гематоэнцефалического барьера

ГЭБ, образованный плотными контактами между эндотелиальными клетками капилляров, отделяет циркулирующую кровь от внеклеточной жидкости в ЦНС. ГЭБ отличается от гематоэнцефалического барьера, который является функцией хориоидальных клеток сосудистого сплетения.

Клетки ГЭБ обладают потенциалом поглощать холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) через люминальные эндотелиальные рецепторы с последующей транслокацией через эндотелиальные клетки. Однако это поглощение не имеет отношения к физиологическим условиям, и поглощение холестерина из плазмы, опосредованное рецепторами липопротеинов, не регулирует холестерин мозга [88].

Это открытие подтверждается нормальным фенотипом мозга людей с мутациями рецепторов ЛПНП, которые не экспрессируют функциональные рецепторы ЛПНП [89].Большинство исследований, проведенных на пациентах с фармакологическим подавлением активности Hmgcr и сверхэкспрессией рецепторов ЛПНП, не показали явного влияния на обмен холестерина в головном мозге [90–92], за исключением одного исследования с 18 участниками, которое выявило снижение обмена холестерина в головном мозге [90–92]. 93].

6. Холестерин и сигнальный путь Hedgehog

Липопротеиновый рецептор (т.е. LRP2 [94]) мышей с нокаутом и голопроэнцефалия, вызванные дефектами sonic hedgehog (SHH) [95], имеют очень похожий фенотип.Холестерин играет ключевую роль в сигнальном пути hedgehog. SHH участвует в передаче сигналов у позвоночных и беспозвоночных [95] и является наиболее изученным гомологом-хэджхогом трех белков млекопитающих: sonic (SHH), пустынным (DHH) и индийским (IHH). SHH состоит из белка-предшественника ~ 45 кДа и подвергается автокаталитическому процессингу с образованием N-концевого сигнального домена ~ 20 кДа (называемого SHH-N) и C-концевого домена ~ 25 кДа без известной сигнальной функции. Во время расщепления к карбоксильному концу присоединяется молекула холестерина.С присоединенным холестерином SHH сигнализирует аутокринным способом. Передача сигналов Hedgehog требует участия отправляемого белка. Когда SHH достигает своей клетки-мишени, он связывается с рецептором Patched (PTCh2). В отсутствие лиганда PTCh2 ингибирует сглаживание (SMO). SMO регулируется небольшой молекулой, клеточная локализация которой контролируется PTCH. Уже разработан противоопухолевый препарат висмодегиб, который препятствует SMO и может ингибировать конститутивно активные сигнальные пути SHH, такие как в медуллобластомах [96].PTCh2 гомологичен белку С1 типа болезни Ниманна-Пика (NPCD1), белку, участвующему в транспорте липофильных молекул через мембраны. PTCh2 имеет домен, чувствительный к стеролам (SSD), который, как было показано, необходим для подавления активности SMO. PTCh2 регулирует SMO, удаляя оксистерины из SMO. Для этого регулирования PTCH действует как стериновая помпа и удаляет оксистерины, созданные 7-дегидрохолестеринредуктазой. После связывания с белком SHH или с SSD из PTCH насос выключается, позволяя накапливать оксистерины вокруг SMO.Интерпретация этих находок осложняется тем фактом, что млекопитающие, в отличие от дрозофилы melanogaster, обладают более чем одним ежом (это SHH, DHH и IHH) с тканеспецифической экспрессией [97]. Последние данные показывают, что SHH способствует целостности во время созревания ГЭБ, обеспечивая тем самым барьерный эффект и эндогенный противовоспалительный баланс для направленных на ЦНС иммунных атак [98].

При изучении эмбрионального развития на моделях мышей необходимо учитывать различия в захвате липопротеинов между видами, а также созревание ГЭБ во время эмбрионального развития [99].В эмбриональном развитии холестерин, полученный в материнском организме, должен пересечь энтодерму желточного мешка, чтобы быть доступным для эмбриона. У людей плоды зависят от материнского холестерина, потому что эндогенный синтез очень низкий. Следовательно, материнский холестерин может иметь решающее значение для развития плода [100]. Вклад материнского холестерина в гомеостаз холестерина плода более заметен у грызунов [101] и, по-видимому, важен для раннего эмбрионального развития у грызунов, что также очевидно из летального фенотипа плода мышей с дефектами плацентарного транспорта холестерина [102].В отличие от человека, у грызунов апоВ и микросомальный белок-переносчик [103] необходимы для нормального эмбрионального развития. У мышей частичный или полный дефицит апоВ ограничивает поглощение апоВ-содержащих липопротеинов плацентой, и, как следствие, эти мыши страдают от явных дефектов нервной трубки [102]. Люди с дефицитом апоВ не страдают дефектами нервной трубки [8].

7. Ингибиторы синтеза холестерина

Ингибиторы синтеза холестерина (CSI) (также известные как статины) широко используются для снижения уровня холестерина ЛПНП [104].Основным эффектом является ингибирование Hmgcr , но наблюдается ряд плейотропных эффектов терапии статинами [18, 105, 106]. Учитывая широкое использование статинов, представляет особый интерес, влияет ли CSI на метаболизм холестерина в ЦНС или нет, и оказывает ли эффект (определенного) CSI какое-либо клиническое влияние на морфологию ЦНС или на неврологическую функцию [107–110]. Ретроспективные когортные исследования показали, что у пользователей статинов реже деменция. С другой стороны, рандомизированное контролируемое исследование не продемонстрировало положительного влияния на когнитивное снижение при БА [111].

Эта тема довольно сложна из-за нескольких открытых вопросов. Во-первых, CSI, используемые для лечения гиперхолестеринемии (такие как симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, правастатин, розувастатин и питавастатин), различаются по своей липофильности. Более высокая гидрофильность / более низкая липофильность фармацевтического соединения и его активных метаболитов в отсутствие конкретных переносчиков приводит только к очень низким концентрациям в ЦНС. Во-вторых, очень эффективный механизм действия этих веществ, а именно индуцированная сверхэкспрессия рецепторов ЛПНП, не эффективен в ЦНС, поскольку эти рецепторы не экспрессируются в ЦНС [89, 112].В-третьих, такие исследования, как эксперименты с нокаутом 24S-гидроксилазы на мышах [78], указывают на очень жесткую, уникальную и независимую регуляцию синтеза и оттока холестерина внутри и из ЦНС. Наконец, другие эффекты CSI, описываемые как плейотропные эффекты, такие как влияние на повреждение сосудов, выработку цитокинов и выработку оксида азота [18], могут влиять на целостность ГЭБ [113], и любые эффекты, наблюдаемые на метаболизм холестерина, могут быть только косвенный. Фактически, было показано, что симвастатин может уменьшить посттравматический отек, предотвращая повреждение плотных контактов и инфильтрацию нейтрофилов в паренхиму, тем самым сохраняя целостность ГЭБ [114].

Различия в коэффициентах проницаемости ГЭБ могут указывать на более высокую частоту неврологических побочных эффектов некоторых статинов. Проницаемость ГЭБ изучали с использованием микрососудов головного мозга крупного рогатого скота или путем анализа экстрактов мозга крыс, получавших статины. Ловастатин и симвастатин имели гораздо более высокие коэффициенты проницаемости по ГЭБ, чем флувастатин, правастатин или розувастатин [115–117]. Результаты с аторвастатином и церивастатином (последний больше не продается) неоднозначны.Некоторые исследователи сообщают о высоких коэффициентах проницаемости ГЭБ для аторвастатина [118], другие — для церивастатина [119]. Передача липофильных соединений ловастатина и симвастатина через ГЭБ происходит посредством пассивной диффузии, тогда как правастатин поглощается активной системой с низким сродством [120]. Отрицательный заряд флувастатина влияет на захват путем отталкивания от анионных микродоменов в плазматической мембране эндотелиальных клеток ГЭБ [115]. Интересные результаты были получены при краткосрочном лечении мышей при сравнении липофильного симвастатина с гидрофильным правастатином.Симвастатин значительно влияет на синтез холестерина в головном мозге мышей, в то время как обмен холестерина в мозге не нарушается. Правастатин может проникать через ГЭБ, но не влияет на внутриклеточный синтез холестерина [107].

При механистическом подходе влияние CSI на холестерин мозга может происходить за счет образования градиента холестерина через BBB, который способствует оттоку холестерина в виде 24 (S) -гидроксихолестерина [121]. Однако имеющихся знаний недостаточно для количественной оценки влияния лечения CSI на холестерин в головном мозге.Высокие дозы (80 мг в день) симвастатина действительно снижали синтез холестерина в ЦНС in vivo (согласно анализу по оттоку 24 (S) -гидроксихолестерина) [93], а высоколипофильный ловастатин ингибировал синтез холестерина и синаптогенез в организме человека. vitro [122]. Однако анализ отношения 24 (S) -гидроксихолестерина в плазме к холестерину после лечения пациентов высокими дозами CSI выявил пониженное соотношение, и было высказано предположение, что это было вызвано уменьшением поступления субстрата для CYP46A1 в мозг [ 93].Противоречивые данные были получены при лечении пациентов с болезнью NPC. При болезни NPC — лизосомном липидозе из-за дефектного транспорта липидов [10] — накопление тканевых липидов в нейрональных клетках, таких как клетки Пуркинье, нельзя лечить с помощью агрессивных фармацевтических подходов, снижающих уровень холестерина, ни у людей [123], ни в модели на мышах [ 124], несмотря на то, что терапия CSI очень эффективно снижала уровень холестерина в организме. Когда болезнь NPC лечили аллопрегнанолоном, наблюдалось сильное улучшение, но оно могло исходить исключительно от вектора, циклодекстрина.Циклодекстрин, циклический олигосахарид с гидрофильным внешним видом и липофильным внутренним слоем, является идеальным хелатором для стеролов и является наиболее эффективным вариантом лечения болезни NPC на мышиной модели [10].

Холестерин жизненно важен для нормальных функций мозга, включая обучение и память, но это участие столь же сложно, как синтез, метаболизм и выведение холестерина. Диетический холестерин влияет на учебные задачи у мышей и крыс в различных экспериментах, таких как водный лабиринт и кондиционирование страха, даже если холестерин не пересекает ГЭБ [125, 126].Избыток холестерина в головном мозге может привести ко многим сигнальным событиям через метаболиты холестерина, провоспалительные медиаторы и антиоксидантные процессы [126]. Было обнаружено, что корреляция уровня холестерина с когнитивной функцией может быть положительной, отрицательной или не иметь никакой связи вообще. Важным фактором, вызывающим затруднения, является возраст пациента. Высокий уровень холестерина в плазме имел пагубные эффекты у людей среднего возраста [127–131], но имел положительные эффекты у очень пожилых людей [132] и не влиял на молодых [133]. Снижение холестерина с помощью терапии статинами в некоторых случаях улучшает память, но не в других.Многочисленные отчеты, а также небольшие исследования предполагают, что терапия статинами вызывает когнитивные нарушения, хотя истинная степень этого эффекта все еще изучается. Постмаркетинговые отчеты о нежелательных явлениях обычно описывают людей старше 50 лет, которые испытали заметную, но нечетко выраженную потерю или ухудшение памяти, которое было обратимым после прекращения терапии статинами. Время до наступления события сильно варьировалось: от одного дня до нескольких лет после воздействия статинов [105]. Muldoon et al.[134] наблюдали незначительное снижение когнитивных функций при приеме статинов. С другой стороны, лечение ловастатином или правастатином не вызывало психологического дискомфорта или существенного изменения когнитивных функций [135, 136]. Данные наблюдательных исследований и клинических испытаний не предполагают, что когнитивные изменения, связанные с использованием статинов, являются обычным явлением или что использование статинов приводит к клинически значимому снижению когнитивных функций. В любом случае FDA недавно обновило рекомендации по статинам, чтобы снизить риск когнитивных побочных эффектов и предоставить общественности больше информации о безопасном и эффективном использовании статинов [137].Хотя эпидемиологические и доклинические исследования статинов в целом подтверждают неблагоприятную роль высоких уровней холестерина в отношении болезни Альцгеймера (БА), исследования статинов на людях показывают очень разные результаты, что затрудняет получение твердых выводов [105].

Различие в липофильности различных изученных статинов не подходило для объяснения их пригодности для использования в терапии статинами деменции или БА [138–140]. Однако особый интерес представляют лекарственные эффекты, полученные в исследованиях экспрессии генов при сравнении различных CSI [141].Интересные результаты наблюдались также при изучении эффектов статинов в присутствии и в отсутствие мевалоната. Несмотря на то, что синтез холестерина был заблокирован ингибированием Hmgcr , как и ожидалось, изопренилирование продолжалось беспрепятственно [142]. Исходя из текущих знаний, различные эффекты различных статинов на функции мозга могут быть модулированы их влиянием на метаболические пути, отличные от пути холестерина.

Гиперхолестеремия может индуцировать τ -гиперфосфорилирование и продукцию A β в головном мозге крысы.Аторвастатин ингибировал τ -гиперфосфорилирование и уменьшал поколение A β , тем самым играя защитную роль в патогенезе нейродегенерации, вызванной гиперхолестеримией [143]. У мышей раннее лечение аторвастатином и питавастатином предотвращало последующее ухудшение когнитивной функции и амилоидогенного процесса, вероятно, из-за плейотропных эффектов, что свидетельствует о терапевтическом потенциале пациентов с БА [144]. У пациентов с БА лечение симвастатином вызывало умеренное, но значительное ингибирование биосинтеза холестерина в головном мозге, что измерялось снижением содержания латостерола в спинномозговой жидкости и 24 (S) -гидроксихолестерина в плазме.Несмотря на эти эффекты, биомаркеры БА не изменились [145]. В другом исследовании аторвастатин не был связан со значительной клинической пользой [146]. Одна из возможных интерпретаций может заключаться в том, что статины предотвращают или задерживают начало AD, но не могут замедлить снижение когнитивных функций после начала процесса болезни.

Более высокие уровни изопреноидов способствуют процессингу АРР α -секретазой и меньше секретируется амилоидом β (A β ). Низкие концентрации изопреноидов подавляют метаболизм APP через секреторный путь и приводят к внутриклеточному накоплению A β .Низкие уровни внутриклеточного холестерина ингибируют рецептор-опосредованный эндоцитоз АРР. У мышей ингибирование изопренилирования белка флувастатином в клинически значимой дозе снижало уровни A β в головном мозге за счет увеличения трафика карбоксильных концевых фрагментов APP и повышения клиренса A β , опосредованного повышающей регуляцией рецептора липопротеинов низкой плотности. экспрессия родственного протеина 1 (LRP-1) [147].

Другие защитные эффекты статинов, помимо снижения уровня холестерина в плазме без изменения уровней изопреноидов [142], были получены в исследованиях с пациентами, перенесшими инсульт, и в проспективных исследованиях.В обсервационных исследованиях у пациентов, получавших лечение ИСИ, была более низкая вероятность смертности, а также плохой функциональный результат [148], а прекращение ИСИ после ишемического инсульта было связано с худшими исходами [149]. Исследования с очень высокими дозами (до 8 мг / кг массы тела) ловастатина продолжаются и показали приемлемый профиль безопасности [150]. Однако было показано, что использование CSI увеличивает риск кровотечения после ишемического инсульта, независимо от концентрации холестерина в плазме.Исследования не показывают явных положительных эффектов CSI на кровоизлияние в мозг, хотя было показано, что аторвастатин значительно уменьшает отек мозга, уменьшает повреждение мозга, вызванное матриксной металлопротеиназой-9, и защищает нейроны у крыс с внутримозговым кровоизлиянием [151].

Другими важными смешивающими факторами эпидемиологических исследований на людях, проведенных до сих пор, являются стадия болезни Альцгеймера у исследованных пациентов, доза препарата, продолжительность терапии и соблюдение назначенного препарата, а также совпадение болезни Альцгеймера с другими формами. деменции и сосудистых заболеваний [105].Хотя эффекты in vitro и достаточно хорошо изучены, результаты исследований in vivo на людях противоречивы, и срочно необходима дополнительная исследовательская работа с высоко стандартизированными дизайнами исследований для изучения влияния CSI на метаболизм холестерина в головном мозге и болезнь Альцгеймера. В настоящее время нельзя рекомендовать рутинное использование CSI при заболевании ЦНС, за исключением снижения холестерина ЛПНП при цереброваскулярных заболеваниях [106].

8. Липопротеины спинномозговой жидкости

По сути, весь холестерин в ЦНС связан с клеточными мембранами, и лишь незначительные количества находятся в межклеточном пространстве и в спинномозговой жидкости в физиологических условиях.Холестерин в межклеточном пространстве и в спинномозговой жидкости связан с апосом, в частности, с апоЕ. Очень высокая экспрессия апоЕ наблюдалась во время регенерации периферических нервов после повреждения [152], а апоЕ, связанный с липидами, был самым распространенным белком во внутриклеточной жидкости. АпоЕ также экспрессируется в ЦНС, а астроциты секретируют липопротеиновые частицы, состоящие из апоЕ, апоАI и липидов (рис. 1). ApoE в ЦНС имеет более высокую кажущуюся молекулярную массу из-за более высокого сиалирования и связан исключительно с липидами [14, 153].Постулируется роль апоЕ-содержащих липопротеинов в перераспределении липидов и регулировании гомеостаза холестерина в головном мозге.

Концентрация липопротеинов в спинномозговой жидкости низкая. По сравнению с плазмой в спинномозговой жидкости концентрация апоЕ составляет около 5%, холестерина — около 1% и фосфолипидов — только около 2%. Триглицериды присутствуют в следовых количествах, а апоВ отсутствует. Концентрация липидов в спинномозговой жидкости не коррелирует с концентрацией липидов в плазме [154]. Липопротеины ЦСЖ больше по размеру, чем ЛПВП в плазме, и меньше, чем ЛПНП, их плотность находится между ЛПНП и ЛПВП [14].Их состав с этерифицированным холестерином в качестве основного липида, их размер и плотность очень похожи на липопротеины, секретируемые из макрофагов [155] или из трансфицированных клеток neuro2a [156]. Однако возникающие частицы апоЕ / липида, секретируемые культивируемыми астроцитами, в основном дискоидны и содержат лишь небольшое количество липидов, таких как холестерин и фосфолипиды [157]. Помимо небольших количеств апоА-I, липопротеины ЦСЖ содержат следовые количества апоА-II, апоС-I и апоС-III. Эти небольшие липофильные апо образуются из плазмы и просачиваются через гематоэнцефалический барьер.АпоЕ и апоВ не могут пересекать ГЭБ [158], однако в случае разрушения ГЭБ компоненты плазмы могут проникнуть в спинномозговую жидкость, и апоВ может быть обнаружен в спинномозговой жидкости.

9. Семейство рецепторов LDL в ЦНС

Многочисленные рецепторы липопротеинов семейства рецепторов LDL были обнаружены в ЦНС биохимическими и молекулярными методами (рецептор LDL, рецептор VLDL, apoER2 / LRP8, LRP4, LRP, LRP2 (ранее известный как gp330 или мегалин), LRP1B, LRP5 / LRP6 и LRP11 / SORL1) [13, 159]. Лигандами этих рецепторов являются апоЕ-содержащие липопротеины, липиды и другие макромолекулы [14, 153, 160].Однако пространственная экспрессия в разных клетках, таких как нейроны, астроциты и микроглия — даже различная для клеточных линий в разных областях мозга — и разная временная экспрессия с особенно высокой постнатальной экспрессией предполагают важные функции во время эмбриогенеза и для функционирования ЦНС. Фактически, эти многофункциональные и эволюционные древние рецепторы, как было показано, являются межклеточными преобразователями сигналов и модуляторами сигналов [13].

Дифференциальной роли этих рецепторов в ЦНС препятствуют их избыточные функции, сходная или даже идентичная специфичность для определенных лигандов и коэкспрессия в определенных органах или даже в одной клетке.Модели трансгенных животных имеют очень ограниченное применение из-за соответствующих межвидовых различий, в частности, в отношении структурных различий плаценты и необходимости определенных липопротеинов и рецепторов липопротеинов для переноса липидов из материнского организма во время эмбриогенеза. Необходимость одного и того же рецептора на двух стадиях транспорта липидов в эмбрион затрудняет однозначное определение участия этих молекул на определенной стадии, то есть на поверхности желточного мешка или в нейроэпителии [37].

Изучение эволюционных высококонсервативных сигнальных путей с помощью генетики мышей выявило критические функции рецепторов семейства апоЕ-рецепторов. Как мыши с нокаутом, лишенным LRP2 [161], так и мыши с двойным нокаутом, лишенные как apoER2 / LRP8, так и рецептора VLDL [162], обнаруживают серьезные дефекты развития мозга. Последние фенотипически неотличимы от мышей, лишенных сигнального белка Reelin, и от мышей с мутациями в цитоплазматическом адапторном белке Disabled-1 ( Dab1 ) [163].Этот фенотип предполагает, что apoER2 / LRP8, а также рецептор VLDL, функционируют в линейном сигнальном пути, который зависит от внеклеточного лиганда Reelin и внутриклеточного адаптера Dab1 для запуска сигнального каскада, который регулирует миграцию и положение нейронов во время развития. [163]. Дальнейшие исследования выявили передачу сигналов через тирозинкиназу семейства Src посредством фосфорилирования, запускаемого близостью [164]. Другие сигнальные пути также активны в микроглии и нейронах, на что указывает взаимодействие переносчика АТФ-связывающей кассеты ABCA1 (член 1 подсемейства переносчиков человека ABCA), также известного как регуляторный белок оттока холестерина (CERP), с MAP-киназой. -система [165].

Новые нисходящие взаимодействия частично зависят от уникальных мотивов взаимодействия в цитоплазматическом домене рецепторов, что помогает объяснить специфические и неизбыточные роли ER2 / LRP8 и VLDL-рецептора в формировании областей мозга в ответ на связывание того же лиганда. Например, специфическая топография слоя клеток Пуркинье регулируется ER2 / LRP8 и рецептором VLDL, а в неокортексе [166] рецептор VLDL обеспечивает стоп-сигнал для мигрирующих нейронов, в то время как apoER2 / LRP8 регулирует миграцию поздние нейроны необходимы для правильного расслоения неокортекса и гиппокампа [162].В периферических нейронах LRP4 важен для функции нервно-мышечного соединения. Мыши с дефицитом LRP4 рождаются мертворожденными. LRP4 является облигатным корецептором для мышечно-специфической тирозинкиназы MUSK и продуцируемого нейронами лиганда агрина. Только в присутствии LRP4 агрин приводит к кластеризации и трансфосфорилированию MUSK. В отсутствие LRP4 трансфосфорилирование MUSK не может происходить, и рецепторы ацетилхолина неспособны формировать постсинаптические кластеры [167].

Несмотря на то, что все гены семейства рецепторов ЛПНП были повреждены у мышей, мутации человека, помимо рецептора ЛПНП, были идентифицированы до сих пор только в LRP2 и в рецепторе ЛПОНП.Дефекты LRP2 вызывают синдром Доннаи-Баррроу, врожденную агенезию мозолистого тела, диафрагмальную грыжу, лицевую дисморфологию, глазные аномалии, нейросенсорную тугоухость и задержку развития [168]. Дефекты у пациентов подобны, но не идентичны дефектам, наблюдаемым у гибридных мышей C57bl / 6X129 с нокаутом LRP2 [168]. Это указывает на генетические модификаторы среди видов и даже внутри разных линий мышей. Дефицит рецепторов ЛПОНП, полностью аутосомно-рецессивный признак, приводит к сходному, но более тяжелому фенотипу у людей по сравнению с мышами [169].У людей отчетливые мутации наблюдались в популяции канадских гуттеритов [170] и в популяциях Ближнего Востока [171]. Нейроанатомически эти мутации неразличимы, но существуют значительные различия в отношении моторного развития. Некоторые, но не все, пораженные люди являются четвероногими, и было высказано предположение, что рецептор ЛПОНП является критическим геном для эволюции двуногой походки [171]. Другие аутосомно-рецессивные заболевания человека с фенотипом, практически идентичным дефициту рецептора ЛПОНП, вызваны мутациями хромосомы 17 [172].Crk, нижележащий компонент сигнального пути Reelin, располагается в этой области хромосомы [169].

10. Аполипопротеины (апоЕ и апоJ) в ЦНС

Ключевая роль апоЕ в рециркуляции холестерина в регенерирующем периферическом нерве была признана давно [173]. АпоЕ, белок массой 39 кДа, является основным апо в ЦНС. Три основных аллеля Apoe ( ε 2, ε 3, ε 4) экспрессируются кодоминантно и приводят к общим фенотипам E22, E23, E24, E33, E34 и E44. ε 3 является наиболее частым аллелем (около 77%), а ε 2 является наименее распространенным (около 8%) из этих основных аллелей [174]. ApoE2 имеет дефектное связывание с рецептором ЛПНП и отвечает за гиперлипидемию III типа. АпоЕ3, а также апоЕ4 являются лигандами с высоким сродством к рецептору ЛПНП [175]. ApoE состоит из двух доменов (N- и C-концевых доменов), разделенных чувствительной к протеазе шарнирной областью. Различия между изоформами апоЕ заключаются в замене аргинина на цистеин в N-концевом домене.ApoE4 содержит аргинины в положениях 112 и 158, тогда как apoE3 имеет Cys112 [175].

Функции апоЕ в ЦНС неоднородны и варьируются от участия в гомеостазе холестерина до нелипидных активностей, таких как шаперонирование белков и передача сигналов [176]. АпоЕ экспрессируется в головном мозге в высоких концентрациях, так что мозг является органом со вторым по величине уровнем экспрессии апоЕ после печени [177]. Астроциты являются основным источником апоЕ, за ними следуют олигодендроциты, микроглия и клетки эпендимального слоя [178].Значение экспрессии апоЕ в нейронах еще не решено. Некоторые нейроны ЦНС могут экспрессировать апоЕ при определенных условиях, таких как эксайтотоксическое повреждение [179], а экспрессия апоЕ наблюдалась в первичных культурах нейронов гиппокампа человека и у мышей, экспрессирующих человеческий апоЕ под контролем промотора апоЕ человека [176]. Стабильность апоЕ в головном мозге требует ассоциации с липидами. У мышей с нокаутом Abca1 — гена, необходимого для липидирования апоЕ — количество апоЕ в головном мозге снижено [180, 181].Рецептор ЛПНП и LRP1 являются основными рецепторами для захвата апоЕ, содержащих липопротеиновые частицы, в головном мозге. Мыши с нокаутом по рецепторам ЛПНП имеют повышенные уровни апоЕ в паренхиме головного мозга и в спинномозговой жидкости [182], что свидетельствует о нарушении метаболизма апоЕ. Условная делеция гена Lrp1 в мозге мышей снижает апоЕ в паренхиме мозга [182]. АпоЕ является основным апо липопротеинов ЦСЖ [14, 157, 158]. Подобно холестерину липопротеинов, апоЕ не проникает через ГЭБ. Это было продемонстрировано анализом фенотипов апоЕ после трансплантации печени, когда донорский апоЕ не может быть обнаружен в спинномозговой жидкости реципиента [177].Неясно, играет ли apoE главную роль в поддержке синаптогенеза и поддержании синаптических связей in vivo в неповрежденном мозге. У мышей с нокаутом апоЕ морфология и поведение мозга не изменяются в отсутствие повреждений [183, 184], а явных когнитивных дефектов у людей с генетическим дефицитом апоЕ не сообщалось [185]. Было высказано предположение, что существует динамический обмен апоЕ между клетками мозга, что апоЕ является основным транспортным белком для внеклеточного холестерина и других липидов и что апоЕ-опосредованный обмен холестерина происходит между нейрональными и ненейрональными клетками ЦНС [176].

Несколько линий доказательств связывают апоЕ с поздним началом болезни Альцгеймера, наиболее частой причины деменции у пожилых людей. Эпидемиологические исследования выявили аллель ε 4 Apoe как наиболее частый фактор риска позднего начала болезни Альцгеймера [186], а исследования in vitro показали совместную локализацию апоЕ с амилоидными бляшками [187] и положительную корреляцию. между плотностью бляшек и числом аллелей ε 4 у пациентов с болезнью Альцгеймера при вскрытии [188].

ApoE — фактор риска с относительно низкой пенетрантностью, но с высокой распространенностью [189]. У людей с одним аллелем ε 4 в 3–4 раза выше вероятность развития болезни Альцгеймера с поздним началом [189], чем у лиц без аллелей ε 4, и они страдают болезнью Альцгеймера в более молодом возрасте [190]. Лица с аллелем ε 2 имеют более низкий риск позднего начала болезни Альцгеймера по сравнению с аллелем ε 3 ([186], результаты метаанализов см. На сайте http: // www.alzgene.org/). Однако большинство гомозигот по ε 4 не будут страдать от болезни Альцгеймера, и большинство пациентов с болезнью Альцгеймера не гомозиготны по ε 4 [189].

Поиск молекулярных механизмов апоЕ4, способствующих развитию болезни Альцгеймера, все еще продолжается, несмотря на 20 лет интенсивных исследований. Эти молекулярные механизмы могут быть привлекательными фармацевтическими мишенями для профилактики и лечения болезни Альцгеймера [176]. Одна гипотеза предполагает «токсический» механизм апоЕ4, другая — неспособность апоЕ4 замедлять процесс заболевания так же эффективно, как это делают апоЕ3 и апоЕ2.Эти гипотезы имеют прямое значение для разработки терапевтических стратегий. В первой гипотезе лечение должно блокировать апоЕ4, во второй гипотезе лечение должно усиливать или имитировать апоЕ3 [191].

Биохимические исследования выявили специфические для изоформ различия между разными изоформами апоЕ, в частности между апоЕ3 и апоЕ4. Планированию этих исследований препятствует отсутствие изоформ апоЕ у животных. Различные изоформы апоЕ присутствуют только у людей; все апоЕ животных, изученные к настоящему времени, содержат Thr в эквиваленте положению Arg61 в человеческом апоЕ4.Следовательно, независимо от аминокислоты в положении 112, ароЕ животного ведет себя как человеческий апоЕ3 [192].

ApoE4 связывается с крупными липопротеидными частицами, что связано с присутствием Arg112, который влияет на конформацию боковой цепи Arg61 в N-концевом домене, что приводит к взаимодействию домена между Arg61 и Glu255 в C-концевом домене [193]. Предполагается, что в отличие от апоЕ3, апоЕ4 вызывает нестабильное состояние «расплавленной глобулы», которое отвечает за патогенную роль в болезни Альцгеймера [194].Расплавленные домены глобул взаимодействуют с различными молекулами-мишенями, как правило, с высоким сродством и низкой специфичностью [195]. Поскольку изоформ-специфические различия между апоЕ3 и апоЕ4 находятся за пределами рецептор-связывающей области, исследования оценили молекулярное взаимодействие апоЕ с белками, присутствующими в нейритной бляшке. Связанный с липидами (т.е. физиологический), а также искусственно делипидированный апоЕ образует комплексы с A β . Однако порядок стабильности комплексов, зависимых от изоформы апоЕ, не был однородным [196, 197].Данные исследований in vitro показывают, что апоЕ увеличивает клеточное поглощение и деградацию A β [196, 198, 199], но исследования in vivo показали, что апоЕ замедляет клиренс A β [200, 201], возможно, через эффект на ГЭБ [202]. До настоящего времени весь апоЕ дикого типа не мог быть кристаллизован, и все кристаллографические исследования могли быть выполнены только на фрагментах белка или после сайт-направленного мутагенеза [203]. Другая проблема возникает из-за самоагрегации белка и образования олигомеров.Когда липиды добавляются к делипидированному белку, белок претерпевает большие структурные изменения [204], и неясно, сохраняются ли различия, наблюдаемые с делипидированным белком, после липидирования [203]. Структура N-концевого домена (т.е. рецептор-связывающего домена) апоЕ3 и апоЕ4 была определена с использованием как рентгеновских, так и ЯМР-методов [205, 206]. Известно, что изолированный С-концевой домен, ответственный за связывание липидов, олигомеризацию и, вероятно, за связывание A β , агрегатируется, что препятствует определению структуры стандартными методами [192].Исследования, проведенные с трансгенными животными, экспрессирующими только апоЕ 3 или апоЕ4 либо в нейронах, либо в астроцитах, показали пагубное влияние апоЕ4 на все субъединицы оцениваемых митохондриальных респираторных комплексов, и обработка этих клеток соединением, нарушающим взаимодействие домена апоЕ4, восстанавливала уровни митохондриального респираторного комплекса IV. Мутантный апоЕ4 (апоЕ4-Thr-61), лишенный доменного взаимодействия, не вызывает митохондриальную дисфункцию [207].

Недавно были опубликованы результаты первых фармакологических вмешательств с апоЕ в качестве мишени, проведенных на мышах.Одно исследование было направлено на изучение специфических для изоформ апоЕ эффектов на ГЭБ. В отсутствие мышиного апоЕ человеческий апоЕ4, но не апоЕ3 или апоЕ2, приводит к разрушению ГЭБ за счет активации провоспалительного циклофилина А в перицитах [208]. Другое исследование сверхэкспрессировало (мышиное) апоЕ в головном мозге при пероральном применении одобренного FDA агониста RXR бексаротена. Это исследование продемонстрировало положительный эффект сверхэкспрессии апоЕ в ЦНС [209], и был сделан вывод, что избыточная экспрессия апоЕ может снижать прогрессирование отложения A β .Предлагаемый механизм заключается в абсорбции A β липопротеинами ЦНС с последующим удалением этих частиц из мозга. Однако был протестирован только мышиный апоЕ, и до сих пор не сообщалось об эффектах, специфичных для изоформ апоЕ [191]. В другом исследовании использовался апоЕ-миметический пептид под названием ApoE- (133–149), который вводился внутрибрюшинно, оптимизировал проникновение ГЭБ и показал нейрозащиту [210]. Предыдущие исследования этого пептида на мышах с направленной заменой апоЕ показали, что человеческие изоформы апоЕ влияют на иммунные реакции с увеличением провоспалительных цитокинов у мышей, экспрессирующих ароЕ4 [211].В отличие от нативного апоЕ, в ApoE- (133-149) отсутствует липид-связывающая область и он не будет связываться исключительно с липидами. Помимо своего иммуномодулирующего действия на микроглию в ЦНС и макрофаги вне ЦНС, пептид может влиять на метаболизм холестерина, а также на экспрессию LRP и связывание с рецептором LRP [211].

Аполипопротеин J (также известный как кластерин) также присутствует в липопротеиновых частицах и регулирует метаболизм холестерина и липидов мозга [212]. Подобно апоЕ, экспрессия кластерина в головном мозге значительно изменяется во время развития [213] и во время различных видов нейрональных повреждений [214] и увеличивается при болезни Альцгеймера [212].Кластерин — это универсальная молекула-шаперон, которая содержит несколько амфипатических и спиральных альфа-спиралей, типичных характеристик малых белков теплового шока. Кластерин был первоначально идентифицирован в клетках Сертоли, но очень рано была установлена ​​высокая экспрессия кластерина в головном мозге [215] и его роль в транспортировке холестерина [212]. Вторичная структура кластерина содержит домены расплавленных глобул [216]. Особый интерес представляет роль кластерина в клиренсе пептидов A β .Секретируемые пептиды A β активно связываются с апоЕ и кластерином / апоJ, что предотвращает олигомеризацию этих пептидов A β . Незначительная часть этого комплекса подвергается эндоцитозу микроглией и астроцитами и разрушается ферментом, расщепляющим инсулин, и неприлизином, но большая часть подвергается эндоцитозу без деградации. Основными рецепторами поглощения через гематоэнцефалический барьер являются LRP и LRP2 [94, 217]. Третий путь клиренса, помимо протеолитической деградации и поглощения эндоцитами микроглией и астроцитами, — это отток пептидов A β через гематоэнцефалический барьер.Этот отток опосредуется LRP1 [218] и LRP2 [219]. Подавление LRP1 коррелирует с региональным накоплением A β при болезни Альцгеймера [218]. Что касается клиренса A β в головном мозге, апоЕ и кластерин / апоJ имеют сравнимую и взаимозаменяемую функцию.

Таким образом, функция рецепторов апоЕ в нейронах различна, но имеет сходные молекулярные механизмы, в частности, во внутри- и межклеточной передаче сигналов. Эти рецепторы имеют решающее значение для образования и функционирования центральных и периферических синапсов.Холестерин и апоЕ играют особую роль как составляющие лигандов этих рецепторов.

11. Белок-предшественник амилоида и холестерин

Накопление, олигомеризация и отложение A β (продукт расщепления белка-предшественника амилоида АРР) являются отличительными признаками патогенеза болезни Альцгеймера. A β является внутренне неупорядоченным белком, который может самоагрегироваться и образовывать массив супрамолекулярных ансамблей с различной морфологией, включая олигомеры, аморфные агрегаты и амилоидоподобные фибриллы.Холестерин участвует в нескольких стадиях процессинга A β . Продукты выведения, оксистерины, такие как специфический для мозга 24 (S) -гидроксихолестерин, а также 27-гидроксихолестерин увеличивают продукцию sAPP и вносят вклад в амилоидогенез [220], при этом 24 (S) -гидроксихолестерин оказывает более выраженное действие, чем 27-гидроксихолестерин. [81]. Концентрация 27-гидроксихолестерина в плазме была связана с уровнями sAPP в спинномозговой жидкости [221].

Избирательная экспрессия CYP46A1 вокруг нейритных бляшек и сильное ингибирование процессинга АРР в нейронах 24 (S) -гидроксихолестерином позволяют предположить, что CYP46A1 влияет на патофизиологию болезни Альцгеймера [81].АпоЕ и его рецепторы принимают непосредственное участие в этих процессах. ApoE, а также LRP1 присутствуют в амилоидных бляшках [187], и apoE регулирует специфичный для изоформ процессинг APP в A β с помощью механизмов, зависящих от функции LRP1. АпоЕ4 увеличивает продукцию А β в нейрональных клетках, сверхэкспрессирующих АРР, в большей степени, чем апоЕ3. После инкубации с антагонистом рецептора LRP1 RAP или посредством РНК-интерференции этот специфический для изоформы эффект притуплялся [222]. Три других рецептора апоЕ (LRP1B, APOER2, LRP11 / SORL1) также взаимодействуют с APP и регулируют его транспортировку и процессинг до A β [223].Все эти рецепторы снижают процессинг A β из-за их медленной скорости эндоцитоза. Однако в отсутствие общих лигандов APOER2 увеличивает распределение АРР в специальные богатые холестерином субдомены мембран (также известные как устойчивые к детергентам мембранные фракции (DRM) или липидные рафты) и процессинг АРР в A β [224] ]. DRM в изобилии присутствуют на поверхности клеток и обогащены холестерином, сфинголипидами и множеством белков. Сигналы сортировки, которые направляют белки к DRM, включают связывание с холестерином, сфинголипидами и GPI-якорями, а также другие модификации липидов, такие как пальмитоилирование и миристоилирование [3].Липид-липидные взаимодействия — один из основных механизмов формирования DRM. Считается, что DRM представляют собой жидкостно-упорядоченные домены, которые сосуществуют в одной мембране вместе с жидко-неупорядоченными доменами [3]. Домены L O образуются за счет преимущественного взаимодействия сфинголипидов и / или фосфолипидов, содержащих насыщенные ацильные цепи, с холестерином [225]. Было показано, что холестерин является критическим регулятором образования DRM, а местная регуляция уровней холестерина за счет биосинтеза холестерина, компартментализации и секреции холестерина является мощным механизмом для управления DRM-зависимыми событиями.

A β выводится из мозга двумя путями. Во-первых, через рецептор-опосредованный эндоцитоз клетками в паренхиме мозга и вдоль интерстициальной жидкости или через ГЭБ, а во-вторых, через опосредованное эндопептидазой протеолитическое разложение. Рецептор-опосредованный эндоцитоз членами семейства рецепторов ЛПНП на астроцитах [226] и микроглии [227] может быть эффективным способом снижения А β мозга. Большая часть A β , интернализируемая рецепторами апоЕ, расщепляется в лизосомах или трансцитозируется в плазму.Однако A β может ускользать от деградации или трансцитоза, накапливается в нейронах и оказывает токсическое воздействие на функцию нейронов [228]. В отличие от исследований на мышах, в которых избыточная экспрессия апоЕ снижала отложение A β [208–210], у мышей со сверхэкспрессией A β под контролем промотора PDGF отсутствие апоЕ заметно уменьшало отложение A β [229].

Поколение β локализовано в DRM или рафтах. Фермент, ответственный за ферментативное расщепление АРР, называемый β -секретазой или β -сайтовый фермент, расщепляющий АРР (BACE), обнаружен в DRM в первичных нейронах гиппокампа [230].Другие белки, необходимые для процессинга APP, были локализованы в DRM позднего Гольджи и эндосомах, органеллах, в которых, как считается, биологически активируется BACE. Полный протеолитический аппарат, генерирующий A β , колокализуется внутри DRM одной и той же везикулы [231]. Ключ к разгадке сложной обработки АРР дает изучение эффектов различных концентраций холестерина [230]. В клетках, истощенных по холестерину и сверхэкспрессирующих АРР, дальнейшее снижение холестерина ингибирует амилоидогенез [91, 232, 233].В нейронах с нормальным содержанием холестерина умеренное снижение холестерина привело к увеличению уровней A β , тогда как сильное снижение холестерина привело к значительному падению поколения A β . Эти дозозависимые эффекты холестерина можно объяснить двумя независимыми клеточными механизмами [231]. Во-первых, умеренное снижение холестерина вызывает дезорганизацию DRM, позволяя большему количеству BACE взаимодействовать с APP и генерировать A β . Сильное снижение холестерина ингибирует активность BACE / γ -секретазы.Несмотря на прямой контакт BACE / γ -секретазы с APP, поколение β притупляется. В клетках, сверхэкспрессирующих APP, APP может быть неправильно локализован в DRM, а затем расщеплен BACE [230, 233].

12. Заключение

Ключевое влияние холестерина мозга на различные клеточные процессы в ЦНС стало очевидным в последние десятилетия. Большинство этих исследований проводилось у пациентов с наследственными дефектами биосинтеза холестерина и у трансгенных животных с определенными мутациями.Интригующие данные о существенной роли холестерина в физиологии и патофизиологии DRM были получены преимущественно в исследованиях клеточных культур.

В то время как многие исследования были сосредоточены на метаболизме холестерина во всей ЦНС, последние работы были сосредоточены на клеточно-специфических и даже микродоменных эффектах холестерина. Исследования на людях и животных осложняются разной экспрессией генов, участвующих в процессе развития, а также клеточно-специфическими различиями. Еще одна проблема — роль ГЭБ, которая также изменяется в процессе развития и может регулироваться при определенных патологических состояниях.Поток стерола между клетками ЦНС (а именно нейронами и олигодендроцитами) изучен плохо. Однако производство холестерина в целом в ЦНС можно очень элегантно изучить, проанализировав концентрацию 24 (S) -гидроксихолестерина, эксклюзивного метаболита холестерина в ЦНС. Исследования сигнального каскада hedgehog у людей были вызваны синдромом SLO, и это заболевание могло быть прояснено путем изучения генов, вовлеченных в человеческие пациенты, а также на моделях трансгенных мышей. Все еще обсуждаются варианты лечения заболеваний ЦНС путем воздействия на метаболизм холестерина в ЦНС.Различия в фармакологии, а также в отборе пациентов скрывают потенциальные полезные или вредные эффекты, и в настоящее время не рекомендуется лечить пациентов с CSI по этим показаниям вне клинических испытаний.

Анализ липопротеинов спинномозговой жидкости выявил некоторые данные о метаболизме холестерина в головном мозге. Однако до сих пор не разработано клинических применимых тестов, в которых использовались бы липопротеины спинномозговой жидкости или апос для клинической диагностики или для мониторинга эффектов определенных методов лечения.Исследования семейства рецепторов ЛПНП в ЦНС показали очень интересную избыточность, а также взаимодействие этих рецепторов липопротеинов с широким спектром важных путей передачи сигналов. Хотя эти рецепторы способны захватывать липопротеины, эта функция является лишь одной из многих других, участвующих в дифференцировке, росте и функционировании клеток. Эффекты апоЕ, специфичные для изоформ, стали мостом к обработке АРР. Большое количество исследований посвящено довольно сложному молекулярному процессингу и влиянию холестерина (как во всем организме, так и в отдельных клетках) на этот процессинг.Согласно современным представлениям, холестерин ЦНС является благоприятной мишенью для предотвращения или даже лечения болезни Альцгеймера. Полное понимание этого процесса остается огромной проблемой, учитывая рост числа пожилых пациентов, очень сложную фармакокинетику лекарств, нацеленных на ЦНС, длительное течение пресимптоматического заболевания и многие выявленные до сих пор смешанные факторы.

Сокращения
Ингибиторы CSI 03 -Выберите белок C1 типа болезни
A β : Амилоид β
апо: Аполипопротеин
APP: β-белок Амило45: β сайт фермент, расщепляющий APP
BBB: Гематоэнцефалический барьер
ЦНС: Центральная нервная система
CSF: Спинальная жидкость
Ингибиторы CSI 9088 : 7-дегидрохолестерин редуктаза
DRM: Устойчивая к моющим средствам мембранная фракция
Hmgcr: 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент
8 L-коэнзим A d-редуктаза Жидкостно-неупорядоченный домен
ЛПНП: Липо низкой плотности белок
L o : Жидкостный домен
LXR: Х-рецепторы печени
NPC: Niemann-Pick type C
PPAR γ : Рецептор, активируемый пролифератором пероксисом γ
PTCh2: Патч
9088 RAGE рецептор 9088
SHH: Sonic hedgehog
SMO: Сглаженный.
Благодарности

Эта представленная работа была частично поддержана Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG Or 79 1-1 и 79 / 4-2), VerUm и Междисциплинарным центром клинических исследований Лейпцигского университета (IZKF TP C16 ) (в МО).

Метаболизм и печень | Безграничная анатомия и физиология

Метаболизм холестерина

Четверть холестерина в организме вырабатывается печенью, и 50% этого холестерина реабсорбируется обратно в кровоток через тонкий кишечник.

Цели обучения

Опишите метаболизм холестерина

Ключевые выводы

Ключевые моменты
  • Холестерин также синтезируется в надпочечниках и репродуктивных органах.
  • Баланс холестерина поддерживается гомеостатическими механизмами: более высокое потребление пищи приводит к снижению синтеза в организме.
  • Пищевой холестерин плохо всасывается; следовательно, потребление холестерина мало влияет на уровень холестерина в крови.
  • Холестерин входит в состав желчных кислот, выводимых из печени.
  • Кристаллизованный холестерин является основным компонентом желчных камней.
  • Холестерин в толстой кишке метаболизируется бактериями толстой кишки, которые превращают его в неабсорбируемый стерол, который выводится с калом.
Ключевые термины
  • желчный пузырь : У позвоночных — небольшой орган, который помогает в основном переваривать жир и концентрирует желчь, вырабатываемую печенью.
  • холестерин : липид стерола, синтезируемый печенью и транспортируемый с кровотоком к мембранам всех клеток животных; он играет центральную роль во многих биохимических процессах и, как липопротеин, покрывающий стенки кровеносных сосудов, связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
  • желчь : Горький коричневато-желтый или зеленовато-желтый секрет, вырабатываемый печенью, накапливающийся в желчном пузыре и выделяемый в двенадцатиперстную кишку, где он помогает процессу пищеварения.

Примеры

Яйца — отличный низкокалорийный источник белка, но они также содержат довольно много холестерина, поэтому в прошлом считалось, что яйца следует ограничивать в рационе. Однако, поскольку теперь мы знаем, что холестерин поддерживается в организме в равновесии и что прием пищи мало влияет на концентрацию холестерина в крови, оказывается, что яйца могут быть здоровой частью рациона.

Около 20-25% от общего суточного производства холестерина происходит в печени. Другие участки с более высокой скоростью синтеза включают кишечник, надпочечники и репродуктивные органы. Биосинтез холестерина напрямую регулируется присутствующими уровнями холестерина, хотя вовлеченные гомеостатические механизмы понятны лишь частично. Более высокое потребление с пищей приводит к чистому снижению эндогенного производства, тогда как более низкое потребление с пищей имеет противоположный эффект. Однако большая часть проглоченного холестерина этерифицирована; этерифицированный холестерин всасывается плохо.Организм также компенсирует любое поглощение дополнительного холестерина за счет снижения синтеза холестерина. По этим причинам потребление холестерина с пищей практически не влияет на общее содержание холестерина в организме или концентрацию холестерина в крови.

Холестерин : молекула холестерина, состоящая из четырех связанных углеводородных колец, образующих объемную стероидную структуру. Есть углеводородный хвост, связанный с одним концом стероида, и гидроксильная группа, связанная с другим концом.

Холестерин перерабатывается. Печень выводит его в неэтерифицированной форме (с желчью) в пищеварительный тракт. Обычно около 50% выводимого холестерина реабсорбируется тонкой кишкой обратно в кровоток.

Кристаллы холестерина : Внешний вид кристаллов холестерина в воде под микроскопом. Фотография сделана в поляризованном свете.

Холестерин окисляется печенью до различных желчных кислот. Они, в свою очередь, конъюгированы с глицином, таурином, глюкуроновой кислотой или сульфатом.Смесь конъюгированных и неконъюгированных желчных кислот вместе с самим холестерином выводится из печени с желчью. Примерно 95% желчных кислот реабсорбируются из кишечника, а оставшаяся часть теряется с калом. Выведение и реабсорбция желчных кислот составляет основу энтерогепатической циркуляции, которая необходима для переваривания и всасывания жиров из пищи. При определенных обстоятельствах, когда он более концентрирован, например, в желчном пузыре, холестерин кристаллизуется и является основным компонентом большинства желчных камней.Лецитин и билирубин также встречаются в желчном пузыре, но реже. Ежедневно в толстую кишку поступает до одного грамма холестерина. Этот холестерин происходит из пищи, желчи и слущенных кишечных клеток; он может метаболизироваться бактериями толстой кишки. Холестерин превращается в основном в копростанол, неабсорбируемый стерол, который выводится с калом. Бактерия, снижающая уровень холестерина, была выделена из фекалий человека.

Регулирование уровня холестерина в крови

Холестерин переносится через кровь липопротеинами, которые направляют холестерин туда, где он необходим.

Цели обучения

Дифференцировать липопротеины, транспортирующие холестерин

Ключевые выводы

Ключевые моменты
  • Есть несколько типов липопротеинов, которые классифицируются по их плотности или соотношению липидов к белкам. Чем меньше протеин, тем он менее плотный.
  • липопротеинов ЛПНП содержат самый высокий процент холестерина и являются основными переносчиками через кровоток.
  • ЛПНП и его рецептор образуют везикулу, которая сливается с лизосомой, которая высвобождает холестерин для использования в мембранном биосинтезе или хранении клеток.
  • Липопротеины ЛПВП транспортируют холестерин обратно в печень для выведения или переработки.
  • Высокие уровни липопротеинов ЛПВП связаны с лучшими результатами для здоровья.
  • липопротеинов ЛПНП содержат самый высокий процент холестерина и являются основными переносчиками через кровоток.
  • ЛПНП и его рецептор образуют везикулу, которая сливается с лизосомой, которая высвобождает холестерин для использования в биосинтезе мембраны или для хранения в клетке.
  • Когда в клетке достаточно холестерина, рецепторы ЛПНП блокируются, но когда клетка дефицитна, создается больше рецепторов ЛПНП.
  • Если система выходит из строя, липопротеины ЛПНП накапливаются в крови, поглощаются макрофагами и могут застрять на стенках кровеносных сосудов с образованием бляшек.
  • Липопротеины ЛПВП транспортируют холестерин обратно в печень для выведения или переработки.
  • Высокие уровни липопротеинов ЛПВП связаны с лучшими результатами для здоровья.
Ключевые термины
  • лизосома : органелла, обнаруженная во всех типах клеток животных, которая содержит широкий спектр пищеварительных ферментов, способных расщеплять большинство биологических макромолекул.
  • липопротеин : Любой из большой группы комплексов белка и липида с множеством биохимических функций.
  • хиломикроны : Хиломикроны — одна из пяти основных групп липопротеинов (хиломикроны, ЛПОНП, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП), которые позволяют жирам и холестерину перемещаться в водном растворе кровотока.

Примеры

Тест на холестерин измеряет уровни ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов. Отношение ЛПВП к ЛПНП — полезный метод скрининга для определения возможного риска сердечных заболеваний или инсульта.

Уровни холестерина в крови и транспорт

Холестерин плохо растворяется в воде; он может растворяться и перемещаться в кровотоке на водной основе в чрезвычайно малых концентрациях. Поскольку холестерин нерастворим в крови, он транспортируется в кровеносной системе в составе липопротеинов, которые представляют собой сложные дискоидные частицы, внешняя часть которых состоит из амфифильных белков и липидов, обращенные наружу поверхности являются водорастворимыми, а обращенные внутрь — липидорастворимыми. ; триглицериды и сложные эфиры холестерина переносятся внутрь.Фосфолипиды и холестерин, будучи амфипатическими, переносятся в поверхностном монослое липопротеиновой частицы.

липосомальная структура : липидные везикулы (или липосомы) представляют собой небольшие внутриклеточные пузырьки жидкости, заключенные в мембрану внутри клетки. Они образуются из-за свойств липидных мембран, где гидрофобные цепи упакованы вместе, поэтому они не контактируют с водным раствором.

Помимо обеспечения растворимого средства для транспортировки холестерина через кровь, липопротеины имеют сигналы нацеливания на клетки, которые направляют липиды, которые они переносят в определенные ткани.По этой причине в крови есть несколько типов липопротеинов, которые называются в порядке увеличения плотности:

  1. хиломикронов
  2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)
  3. Липопротеины промежуточной плотности (IDL)
  4. липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и
  5. липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Чем больше липидов и меньше белка в липопротеине, тем он менее плотный. Холестерин во всех различных липопротеинах идентичен, хотя часть холестерина содержится в «свободном» спирте, а часть — в виде жирных ациловых эфиров, называемых сложными эфирами холестерина.Однако разные липопротеины содержат аполипопротеины, которые служат лигандами для определенных рецепторов на клеточных мембранах. Таким образом, липопротеиновые частицы являются молекулярными адресами, которые определяют начальную и конечную точки транспорта холестерина.

Хиломикроны, наименее плотный тип транспортных молекул холестерина, содержат в своей оболочке аполипопротеин B-48, аполипопротеин C и аполипопротеин E. Хиломикроны — это переносчики, которые переносят жиры из кишечника в мышцы и другие ткани, которым необходимы жирные кислоты для получения энергии или производства жира.Холестерин, который не используется мышцами, остается в более богатых холестерином остатках хиломикронов, которые отсюда попадают в кровоток печенью.

молекул ЛПОНП вырабатываются печенью и содержат избыток триацилглицерина и холестерина, который не требуется печени для синтеза желчных кислот. Эти молекулы содержат в своих оболочках аполипопротеин B100 и аполипопротеин E. Во время транспортировки в кровотоке кровеносные сосуды расщепляют и поглощают больше триацилглицерина из молекул IDL, которые содержат еще более высокий процент холестерина.Молекулы IDL имеют две возможные судьбы: половина метаболизируется HTGL, поглощается рецептором LDL на поверхности клеток печени, а другая половина продолжает терять триацилглицерины в кровотоке, пока не сформирует молекулы LDL, которые имеют самый высокий процент холестерина в крови. их.

Таким образом,

молекул ЛПНП являются основными переносчиками холестерина в крови, и каждая из них содержит примерно 1500 молекул сложного эфира холестерина. Оболочка молекулы ЛПНП содержит только одну молекулу аполипопротеина В100, который распознается рецептором ЛПНП в периферических тканях.После связывания аполипопротеина B100 многие рецепторы ЛПНП локализуются в ямках, покрытых клатрином. И ЛПНП, и его рецептор интернализуются за счет эндоцитоза, образуя пузырьки внутри клетки. Затем везикула сливается с лизосомой, в которой есть фермент, называемый липазой лизосомальной кислоты, который гидролизует сложные эфиры холестерина. Теперь внутри клетки холестерин можно использовать для мембранного биосинтеза или эстерифицировать и хранить внутри клетки, чтобы не мешать клеточным мембранам.

Синтез рецептора ЛПНП регулируется SREBP, тем же регуляторным белком, который использовался для контроля синтеза холестерина de novo в ответ на присутствие холестерина в клетке.Когда в клетке содержится много холестерина, синтез рецептора ЛПНП блокируется, поэтому новый холестерин в форме молекул ЛПНП не может быть поглощен. И наоборот, когда клетка испытывает дефицит холестерина, образуется больше рецепторов ЛПНП. Когда эта система нарушена, многие молекулы ЛПНП появляются в крови без рецепторов на периферических тканях. Эти молекулы ЛПНП окисляются и поглощаются макрофагами, которые наполняются кровью и образуют пенистые клетки. Эти клетки часто застревают в стенках кровеносных сосудов и способствуют образованию атеросклеротических бляшек.Различия в гомеостазе холестерина влияют на развитие раннего атеросклероза (толщина интима-медиа сонных артерий). Эти бляшки являются основной причиной сердечных приступов, инсультов и других серьезных медицинских проблем, приводящих к ассоциации так называемого холестерина ЛПНП (фактически липопротеина) с «плохим» холестерином.

Также считается, что частицы ЛПВП транспортируют холестерин обратно в печень для выведения или в другие ткани, которые используют холестерин для синтеза гормонов в процессе, известном как обратный транспорт холестерина (RCT).Наличие большого количества крупных частиц ЛПВП коррелирует с лучшими результатами для здоровья. Напротив, наличие небольшого количества крупных частиц ЛПВП независимо связано с прогрессированием атероматозного заболевания в артериях.

Анализ крови на холестерин : Референсные диапазоны для анализов крови, показывающие обычные, а также оптимальные уровни ЛПВП, ЛПНП и общего холестерина в массовых и молярных концентрациях, показаны оранжевым цветом справа, то есть среди компонентов крови с максимальной концентрацией.

питательных веществ | Бесплатный полнотекстовый | Диетический холестерин и отсутствие данных о сердечно-сосудистых заболеваниях

Холестерин, главный стерол в тканях животных, играет важную роль в организме человека. Холестерин является структурным компонентом клеточных мембран и играет важную роль в текучести мембран. Холестерин также важен для синтеза липидных рафтов, которые необходимы для сортировки белков, передачи клеточных сигналов и апоптоза [30]. Характерной структурной особенностью холестерина является конденсированное четырехуглеводородное кольцо, называемое стероидным ядром, и углеводородный хвост, состоящий из восьми углеводородных цепей [31].Холестериновое кольцо является предшественником стероидных гормонов, включая эстроген, прогестерон, тестостерон, а также витамин D. Как гидрофобная молекула, холестерин переносится в кровь через сферические макромолекулы в плазме, называемые липопротеинами, включая хиломикроны, ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП. . Липопротеины состоят из нейтрального липидного ядра, содержащего сложный эфир холестерина и триацилглицерин, окруженное амфипатическими апопротеинами, фосфолипидами и неэтерифицированным холестерином. По существу, частицы ЛПНП транспортируют холестерин к периферическим тканям, и, таким образом, если холестерин ЛПНП повышен, липиды могут откладываться в просвете артерии, что приводит к образованию бляшек и утолщению или сужению кровеносных сосудов, что является признаком атеросклероза.С другой стороны, ЛПВП отвечает за обратный транспорт холестерина из периферических тканей в печень, за синтез желчных кислот и синтез стероидов или за удаление холестеринового кольца с желчью. Как упоминалось ранее, холестерин крови получают из двух источников: экзогенного пищевого холестерина и эндогенного холестерина, синтезированного de novo, и существует баланс и отрицательная обратная связь для поддержания гомеостаза холестерина. Эндогенный холестерин синтезируется всеми клетками и тканями, но преимущественно в печени, кишечнике и репродуктивных органах [32].Ограничивающий скорость и ключевой регуляторный этап в синтезе эндогенного холестерина опосредуется 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазой (HMG-CoA-редуктазой), которая восстанавливает молекулы HMG-CoA до мевалоната в присутствии НАДФН в качестве восстанавливающего агента. Экспрессия HMG-CoA-редуктазы подавляется холестерином, а также статинами (аторвастатин, ловастатин и симвастатин). Таким образом, для поддержания баланса холестерина, если абсорбция холестерина с пищей увеличивается, эндогенный синтез снижается [33].

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*
*