Msm метилсульфонилметан: что это такое и зачем его едят?

что это такое и зачем его едят?

«Эвалар» представляет новинку: «МСМ» — препарат, который поможет сохранить красоту, здоровье и свободу движений! 

Есть вещества, без которых наша жизнь невозможна – такие как кислород, вода… Оказывается, к таким веществам относится и сера.

Сера принимает участие в большинстве процессов в человеческом организме. Она необходима для формирования соединительных тканей, белков (коллаген, кератин), гормонов, ферментов и др. Однако самое заметное для нас влияние вещество оказывает на состояние суставов, кожи, волос и ногтей.

Препарат «МСМ» содержит 100%-ный метилсульфонилметан – один из самых богатых природных источников органической серы с высокой биодоступностью.

Для чего нужно принимать «МСМ»?

1. Для замедления возрастных изменений в суставах
Прием «МСМ» помогает замедлить возрастное снижение подвижности и гибкости суставов и связок, продлить их молодость.

Кроме того, сера участвует в образовании хондроитина и глюкозамина – компонентов хрящевой ткани, обеспечивающих свободу и безболезненность движений.
Для еще большей эффективности «МСМ» рекомендуется принимать совместно с препаратом «Хонда Форте» с хондроитином и глюкозамином.

2. При интенсивных тренировках
При тяжелых физических нагрузках возрастает риск появления болезненных ощущений в суставах. Благодаря активному участию серы в процессах обновления тканей, прием «МСМ» помогает поддержать функциональное состояние суставов в норме, предотвратить возникновение боли, ускорить восстановление суставов и мышц после тренировок.

3. Для улучшения состояния кожи, волос и ногтей
Серу часто называют «элементом красоты»: достаточное ее поступление в организм помогает сохранить здоровье кожи и ногтей, блеск волос. Также «МСМ» способствует выработке собственного коллагена, поддерживая молодость кожи.

Новый препарат «МСМ» от «Эвалар» не имеет российских аналогов и производится в соответствии с международным стандартом качества GMP.

MSM или МЕТИЛСУЛЬФОНИЛМЕТАН что выбрать

MSM или МЕТИЛСУЛЬФОНИЛМЕТАН

— это натуральный природный источник органической серы, которая присутствует во всех живых организмах.

Сера, входящая в состав МСМ, легко усваивается и участвует практически в каждом метаболическом процессе, она необходима для регенерации и здоровья клеток, для синтеза коллагена и кератина, основных составляющих кожи, шерсти и копыт. Это один из главных структурных элементов гликозаминогликанов, участвующих в формировании структуры хряща и соединительной ткани. Органические комплексы серы являются основой соединительной ткани, в том числе суставных поверхностей, сухожилий, фасций, связок.Она участвует в формировании белков, которые, в свою очередь, создают мышцы, кости, связки и соединительные ткани. Фармакологические свойства MSM изучены еще не так хорошо, однако некоторые исследования на людях и подопытных животных показали, что метилсульфонилметан обладает широким противовоспалительным действием, при этом эффективность его наиболее высока при лечении воспалительных заболеваний суставов.

Проведенные исследования показали, что данное вещество способствует более быстрому восстановлению после тренировок. Использование данной добавки позволяет снизить болевые ощущения в суставах и связках при минимальном риске развития побочных эффектов. Это делает метилсульфонилметан привлекательным средством. Совместное использование МСМ и глюкозамина повышает эффективность в борьбе с остеоартритом.

Сера участвует в синтезе иммуноглобулинов, а значит, в формировании иммунитета.
Сера входит в состав гормона инсулина, она стабилизирует уровень сахара в крови, благоприятно воздействуя на течение сахарного диабета и снижение числа его осложнений.

Сера влияет на восстановление тканей, в первую очередь, желудочно-кишечного тракта, а именно, способствует заживлению эрозий и язв, препятствует образованию пищевых и микробных аллергенов, а также их всасыванию, способствует их выведению из организма.
Полезно вводить МСМ в рацион при артритах и других патологиях опорно-двигательного аппарата, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, аллергиях различной этиологии, бронхо-легочных заболеваниях и при повышенных физических нагрузках.

Метилсульфанилметан (MSM), порошок | MYPROTEIN™

Лучшие отзывы покупателей

Когда отзывы относятся к пищевым или косметическим продуктам, результаты могут различаться. Отзывы клиентов не отражают взгляды The Hut Group.

Отличная добавка, после операции на связке колена были боли, через неделю применения беспокоить стали заметно меньше. Очень горький, я развожу в воде на 1 глоток и запиваю чистой водой сразу.

Данный продукт отлично сочетается с:С водой или соком.

Сообщить об этом отзыве

Рабочая добавка

Купил данную добавку месяц назад, причиной послужила боль в локтевом суставе при разгибании. Спустя месяц приема забыл о этой проблеме, локоть вообще не болит Но стоит учитывать что я пью серу в связке с глюкозамин — хондроитином и омега 3-6-9, возможно это синергетический эффект но я все же думаю что решающую роль сыграла именно эта добавка. Из недостатков наверное стоит отметить то что порошок комкуется и вкус не особо приятный, но для меня это мелочиДанный продукт отлично сочетается с:Мешаю с l-dmae и глицином в шейкере, вкус нивелируется получается прикольная водичка

Сообщить об этом отзыве

Хорошая добавка

Действительно действующая добавка! Болели связки надколенника и немного ныли плечевые суставы при нагрузках, но стоило добавить MSM в перечень добавок и буквально через неделю приёма боль как рукой сняло.

Рекомендую! P. S. Очень горькая добавка Данный продукт отлично сочетается с:Сладкий напиток

Сообщить об этом отзыве

Суставы под защитой

Отличный продукт! принимаю уже в течении 3-х недель. Пью на ночь по мерной ложке. Ложка к слову совсем кукольная. Вкус порошка горький. НО никаких рвотных рефлексов (есть такие коменты) не вызывает! Может, человек решил всю упаковку разом выпить в сухом виде….ну да ладно. В размешанном виде горечь не сильнее грейпфрута. Лично я мешаю с 50 гр. минералки — всё норм. Пьётся хорошо, не морщась. Главное прошел дискомфорт в запястьях при жиме лёжа, если берёшь веса больше рабочих (при тяжёлой тренировке). Негативных или побочных эффектов у себя не наблюдаю. Годный продукт.

Данный продукт отлично сочетается с:Минералка, сок, компот))

Сообщить об этом отзыве

Отличный продукт

Продукт реально помог суставам. До этого на тренировках применял гейнер, протеин и бцаа, но переходя к большим весам понял, что суставы не выдерживают, за 8 часов сна не мог восстановиться. МСМ помог устранить боли в суставах. Также после перенесенной травмы руки МСМ сыграл не последнюю роль в возвращении к тренировкам. Из минусов: вкус просто отвратительный (любому антибиотику даст фору по горечи), не советую пить в чистом виде. Вкус очень хорошо нивелируется гидролизатом говяжьего протеина со вкусом шоколада (т.к. он очень приторный)Данный продукт отлично сочетается с:Гидролизат говяжьего протеина с шоколадным вкусом+глютамин без вкуса+креатин без вкуса+бцаа без вкуса+молоко/вода

Сообщить об этом отзыве

отзыв о продукте

Внук занимается плаванием. Стал жаловаться, что при баттерфляе болит плечевой сустав, а при брассе тазобедренный. Приобрела MSM. Стала подсыпать ему мерную ложечку в чай. Он пожаловался на необычный, довольно противный привкус чая. Но при этом обратил внимание, что суставы больше не болят. Когда сказала ему, что подсыпаю ему MSM, сам попросил подсыпать и дальше. Единственное, что изменила, стала подсыпать по половине мерки, но два раза. Сказал, что вкус практически не ощущается, а эффект остался.Данный продукт отлично сочетается с:со сладким питьём (чай, сок, морс и т.д.)

Сообщить об этом отзыве

Рабочий продукт, НО вкус невозможный просто, если собираетесь брать, то учитывайте, что если вы решите ложку в рот себе положить этого продукта, то рвотный позыв сразу будет. Как я делаю — мешаю с любым соком или компотом, либо протеином с 10гр сахара, НУЖНО что-то сладкое, чтобы можно было пить. Расстройств желудка не наблюдалось, побочных эффектов тоже, в целом боли в суставах ушли, либо почти ушли. Синяки так же быстрее проходят.

Данный продукт отлично сочетается с:Сахар, компот, сладкий гейнер

Сообщить об этом отзыве

Добавка просто огонь, сочитаю с Глюкозамина гидрохлорид и хондроитин, про боли в суставах вообще забыл. Всем рекомендую!

Сообщить об этом отзыве

Отличная работа МСМ

Отличная добавка уже очень долгое время юзаю и о суставах забыл вообще , на сколько я знаю только у неё есть доказанный клинический эффект в отличие от того же глюкозаминвюа и хондроитина , а если к нему ещё подключит ИБУТАМОРЕН то вообще не вспомните о том что у вас когда либо были проблемы.   Данный продукт отлично сочетается с:Ибутаморен, bcaa 

Сообщить об этом отзыве

Очень доволен этой добавкой.Замечательно работает на регенерацию суставов и кожных покровов.Применяю давно,рекомендую людям,заботящимся о своем здоровье.Данный продукт отлично сочетается с:Сочетается с любыми добавками

Сообщить об этом отзыве

Полезные свойства метилсульфонилметана и сферы его применения

Пищевая добавка метилсульфонилметан, которая чаще встречается под названием МСМ, относится к числу добавок, рекомендуемых специалистами для устранения широкого ряда симптомов и патологических состояний. Данное вещество представляет собой соединение с высоким содержанием серы, которое может содержаться в некоторых растениях, мясе животных и человеческом организме. В большинстве случаев метилсульфонилметан производится в рамках лабораторий и представляется на рынке в виде диетических добавок в форме капсул или порошка.

Наиболее часто МСМ используется в народной медицине в качестве средства, позволяющего устранить боль в области суставов, снизить уровень воспалений и улучшить работу иммунной системы.

Ученые отмечают, что метилсульфонилметан можно использовать для лечения многих заболеваний, начиная от болезней суставов, и заканчивая кожными заболевания.

В этой статье мы рассмотрим основные полезные свойства этого серосодержащего соединения.

 

Устраняет боль в суставах

Чаще всего метилсульфонилметан используется в качестве пищевой добавки, позволяющей устранить боль в мышечных волокнах и суставах. Специалисты рекомендуют использовать МСМ с таким синдромом как дегенерация суставов, которая сопровождается сильной болью в бедрах, коленях, запястьях и спине.

Комплексная дегенерация суставов является одним из самых неприятных заболеваний, так как она способна негативно отразиться не только на самочувствии человека, но и на его жизни, ограничив подвижность и способность свободного передвижения.

Согласно результатам исследований, добавление в рацион добавок МСМ позволяет существенно снизить воспаление в теле человека, а также обеспечить защиту хрящей от разрушения. Так, прием 1200 мг данного соединения в сутки на протяжении 12-ти недель позволил значительно снизить уровень боли и устранить скованность движений у лиц возрастом 50 лет, имеющих дегенерацию суставов.

Лица, принимавшие участие в вышеуказанном эксперименте, сообщили об улучшении качества жизни и устранении трудностей при передвижении и утреннем подъеме с кровати.

Во время проведения другого исследования ученые установили, что глюкозаминовые добавки с высоким содержанием метилсульфонилметана позволяют повысить эластичность мышечных волокон в области поясницы и устранить болевые ощущения при движении.

 

Оказывает противовоспалительное воздействие

Многие научные исследования подтвердили противовоспалительные свойства МСМ. Согласно исследовательским данным, метилсульфонилметан позволяет снизить действие белкового комплекса, принимающего участие в воспалительных процессах.

Помимо этого, данное вещество способствует понижению объема вырабатываемых организмом цитокинов, представляющих собой белки, сигнализирующие о воспалительных процессах в организме.

Также МСМ способен увеличить объем генерируемого глутатиона, являющегося сильным антиоксидантом, генерируемым человеческим организмом самостоятельно.

В рамках одного из экспериментов ученые отметили, что добавление в рацион МСM позволило снизить уровень воспаления при язве желудка, при этом параллельно понижая уровень цитокинов и увеличивая объем глутатиона.

При проведении другого исследования было установлено, что употребление до 3-х граммов этого вещества в сутки позволяет снизить объем генерируемых в процессе тяжелых физических нагрузок цитокинов и предотвратить возникновение стресса иммунных клеток.

 

Ускоряет процесс восстановления после тренировок

При выполнении тяжелых физических нагрузок повышается уровень окислительного стресса, что приводит к повреждению мышечных волокон. Подобное явление становится причиной болей в мышцах, которые снижают эффективность проводимых спортсменами тренировок.

Ученые утверждают, что метилсульфонилметан способен ускорить восстановительный процесс после длительных и тяжелых тренировок путем снижения уровня воспаления и устранения окислительного стресса.

Так, при проведении исследований с участием профессиональных спортсменов было установлено, что употребление 50-ти мг порошка МСМ на один килограмм массы тела позволяет снизить уровень повреждения мышечных волокон и усилить действие антиоксидантов, находящихся в крови человека. Таким образом, регулярное потребление этого соединения позволяет снизить уровень боли после длительных тренировок.

В другом исследовании, проводимом с участием женщин, принимающих участие в марафоном забеге, ученые установили, что употребление всего 3-х граммов МСМ в сутки позволяет снизить уровень болевых ощущений в мышцах и суставах после длительного забега.

Эксперимент, проведенный с участием мужчин, занимающихся тяжелой атлетикой, продемонстрировал понижение в крови уровня IL-6 и снижение болевых ощущений во время восстановительного процесса при условии приема 3-х граммов метилсульфонилметана в сутки.

 

Устраняет симптомы артрита

По состоянию на сегодняшний день, одним из самых распространенных заболеваний, связанных с воспалительным процессом, является артрит, который сопровождается снижением уровня подвижности, болью в суставах и ощущением скованности.

Благодаря противовоспалительным свойствам МСМ часто используют в качестве пищевой добавки, позволяющей заменить лекарственные препараты для устранения симптомов артрита. Так, проведенное с участием 49-ти человек исследование продемонстрировало повышение уровня физической активности и снижение болевых ощущений у лиц, принимавших по 3,4 грамма метилсульфонилметана на протяжении 12-ти недель.

По некоторым данным, данное соединение помимо прочего способно повысить эффективность некоторых лекарственных препаратов и пищевых добавок, предназначенных для лечения артрита, к числу которых относятся босвеллиевая кислота, сульфат хондроитина и сульфат глюкозамина. Эффективность таких сочетаний была подтверждена при проведении исследования, по результатам которого сочетание МСМ, глюкозамина и хондроитина продемонстрировало более высокие показатели снижения болевых ощущений у людей с остеоартритом, чем сочетание глюкозамина и хондроитина.

В другом исследовании сочетание 5-ти граммов метилсульфонилметана и 7-ми граммов босвеллиевой кислоты было более эффективным при устранении симптомов остеоартрита, чем глюкозамин. При этом лица, получавшие смесь добавок, были менее зависимы от их приема, чем люди, принимавшие глюкозамин.

Позволяет облегчить симптомы аллергии

Аллергический ринит представляет собой реакцию организма на аллерген, которая сопровождается  рядом симптомов, включая заложенность носа, зуд, слезотечение и насморк. В большинстве случаев подобная реакция организма вызвана плесенью, пыльцой или перхотью животных.

Вследствие влияния аллергена на слизистую оболочку носа в человеческом организме образовываются воспалительные вещества, такие как цитокины и простагландины, которые и являются причиной вышеуказанных симптомов.

Благодаря противовоспалительным свойствам, позволяющим снизить объем выработки цитокинов и простагландинов, МСМ может использоваться в качестве пищевой добавки для устранения симптомов аллергического ринита.

Проведенные исследования продемонстрировали, что употребление метилсульфонилметана в объеме 2,6 грамма на протяжении 30-ти дней позволяет устранить все вышеуказанные симптомы аллергической реакции. Помимо этого, данное соединение также позволило повысить уровень энергии у лиц, принимавших участие в эксперименте на 14-й день употребления.

 

Укрепляет иммунитет

Иммунная система человека представляет собой уникальную сеть, состоящую из органов, тканей и клеток, обеспечивающую защиту человеческого организма от вирусов и болезней. Работа иммунной системы может быть ухудшена частыми стрессами, болезнями, некачественными продуктами питания, недостатком сна и низким уровнем физической активности.

За счет того, что МСМ снижает уровень воспалительных процессов и окислительного стресса, негативно влияющих на работу иммунной системы, данная добавка может эффективно укреплять иммунитет. Данное соединение снижает уровень таких воспалительных маркеров как IL-6 и TNF-a. Помимо этого, метилсульфонилметан способствует улучшению выработки глутатиона, являющегося одним из наиболее эффективных антиоксидантов.

Согласно результатам лабораторных исследований, МСМ способен повысить уровень иммунитета даже у лиц, зараженных ВИЧ, путем увеличения уровня глутатиона и снижения уровня воспалений.

 

Улучшает качество кожи

Одним из главных элементов, отвечающих за здоровье волос, ногтей и кожи, является кератин, главной составляющей которого выступает серосодержащая аминокислота цистеин. Именно поэтому при горении кожа, волосы и ногти выделяют такой неприятный запах.

Благодаря тому, что МСМ является серосодержащим соединением, его потребление может улучшить состояние кожи путем усиления свойств кератина. Помимо этого, данное вещество имеет противовоспалительные свойства, которые предотвращают преждевременное старение кожи и ее повреждение.

При проведении многочисленных исследований ученые заметили, что употребление МСМ помимо сохранения качества кожи предотвращает развитие различных кожных заболеваний и покраснение кожи. В некоторых случаях метилсульфонилметан также способен устранять зуд, нормализовать цвет кожи и предотвратить развитие розацеа.

 

Предотвращает развитие рака

В недавнем времени ученые начали исследовать влияние МСМ на развитие раковых клеток. Несмотря на то, что количество проведенных экспериментов было сравнительно невелико, их результаты были многообещающими. Так, лабораторные исследования продемонстрировали, что метилсульфонилметан способен замедлять процесс развития раковых клеток печени, кожи, пищевода, толстой кишки, мочевого пузыря и желудка.

По предположениям ученых, подобный эффект достигается за счет повреждения структуры раковых клеток, что приводит к их гибели.

Эксперименты, проведенные на мышах, продемонстрировали снижение размеров и количества опухолей у особей, которым вводилось в кровь соединение. В рамках данного эксперимента также удалось выяснить, что МСМ способен предотвратить развитие рака молочной железы.

Несмотря на то, что результаты исследовательских работ были многообещающими, для определения эффективности метилсульфонилметана в лечении онкологических заболеваний требуется проведение дополнительных исследований.

 

Правила приема МСМ и возможные побочные эффекты

Согласно заявлению исследователей, МСМ является безопасной пищевой добавкой, имеющей незначительные побочные эффекты. При этом FDA, являющийся регулирующим органом в области фармацевтических продуктов, выдал данному продукту сертификат, свидетельствующий о его безопасности.

В результате анализа МСМ учеными было установлено, что рекомендуемый объем потребления данного серосодержащего соединения составляет 4,8 грамма в сутки.

При условии употребления большего количества вещества могут возникать такие побочные эффекты как нарушение работы желудка, вздутие, тошнота и диарея. При попадании вещества на слизистую оболочку глаз или кожу может возникать раздражение.

Специалисты не рекомендуют смешивать МСМ со спиртом, так как подобное соединение способно вызвать побочные эффекты.

 

Вывод

Метилсульфонилметан является одной из самых популярных пищевых добавок, применяемых для устранения симптомов самых разных заболеваний. По заявлению ученых, добавление этого вещества в рацион снижает боль в суставах при артрите, улучшает состояние кожи, устраняет воспалительные процессы и симптомы аллергии, а также ускоряет восстановительный процесс после длительных и интенсивных тренировок.

Более того, некоторые исследования продемонстрировали, что этот продукт может укрепить иммунитет и замедлить развитие раковых клеток. Однако для подтверждения этих утверждений ученым необходимо провести ряд дополнительных экспериментов.

Стоит отметить, что МСМ является безопасной пищевой добавкой с незначительными побочными эффектами.

 

 

Метилсульфонилметан (MSM) — Sportivnoe.ru

Метилсульфонилметан (MSM) – это своеобразное сероорганическое соединение, которое способствует противовоспалительному действию. Данное вещество содержится  в определенных растениях, а также в некоторых продуктах питания, но в небольшом количестве. Зачастую метилсульфонилметан используют в качестве пищевой добавки, которая предназначена для укрепления и лечения суставов.

К сожалению сегодня еще не известны все фармакологические свойства MSM ( метилсульфонилметан), но некоторые исследования показали, что данное вещество обладает широким спектром противовоспалительных действий, а наиболее высокая эффективность при лечении связок и суставов. Тем не менее, чтобы сделать окончательные выводы, необходимо провести дополнительные исследования.

Последнее показало, что метилсульфонилметан способствует быстрому восстановлению после различных физических нагрузок, а также помогает сохранить мышечные ткани от разрушения.

Такая добавка позволяет уменьшить боль в связках и суставах, при том что риск развития всевозможных побочных эффектов минимальный. Благодаря этому, MSM пользуется популярностью среди бодибилдеров и пауэрлифтеров.

Также метилсульфонилметан оказывает положительное влияние на обновление клеток, с его помощью мембраны лучше пропускают питательные вещества. Недостаток МСМ плохо сказывается на проницаемости питательных веществ в организм человека.

Серосодержащие элементы необходимы для синтеза протеинов, а также  других элементов. Известно, что сера содержится в белках, формирующие мишцы, кости и связки. Данный минерал обеспечивает человеку нормальную жизнедеятельность.  Принимают серу в виде метилсульфонилметана для того, чтобы она лучше осваивалась в организме. Ведь в упомянутом веществе содержится около 34% биодоступной серы.

На сегодея МСМ имеется в таком спортивном питании как Bone Boost, Ice Power Plus, Animal Flex, Ultimate Nutrition, EnjoyNt, Glucosamine & MSM и т.д.

Существуют ли какие-нибудь побочные эффекты от приема МСМ?

Доказано, что метилсульфонилметан безопасен, поскольку имеет так называемое натуральное происхождение, поддерживает необходимый уровень серосодержащих веществ, легко усваивается, а, следовательно, не вызывает каких-либо побочных эффектов. Транспортируется МСМ в ткани организма, которые нуждаются в нем, именно поэтому еще ни разу не фиксировали передозировку метилсульфонилметана. Токсичность данного вещества минимальна.

Суточная доза МСМ, которая эффективно действует на организм, составляет 1-2 грамма. Но в отдельных случаях доза может составлять и 5 грамм в сутки.

 

Вашим друзьям будет интересна статья? Поделитесь ею

MSM-Формула 120 капсул

ОПИСАНИЕ

«MSM-формула» — специальный продукт с метилсульфонилметаном (OptiMSM®), который можно использовать в качестве дополнительного источника серы в организме.

В состав продукта входит запатентованная молекула OptiMSM® высокой степени чистоты, действие которой доказано клинически. Метилсульфонилметан — это один из основных важных источников серы в организме, которая необходима для регуляции процессов детокса, обмена углеводов, выработки энергии, здоровья соединительной ткани, синтеза коллагена, активации витамина С, пантотеновой кислоты, биотина и тиамина.

Продукт подходит всем, кому по медицинским показаниям требуется дополнительный прием метилсульфонилметана, в том числе в рамках комплексного лечения при артрозе, артрите и ревматоидном артрите. Его также можно использовать для восстановления хрящей при спортивных травмах.

Скачать подробную информацию Скачать сертификат

Ингредиенты

	в капсуле	суточная доза в 3 капсулах
Метилсульфонилметан (MSM)	780 мг	2340 мг

Состав Метилсульфонилметан (МСМ), гидроксипропилметилцеллюлоза (оболочка капсулы), наполнитель: порошок целлюлозы.

Биологически активная добавка. Не является лекарством. Рекомендуемая суточная доза потребления не должна быть превышена. Не является заменой сбалансированного и разнообразного питания. Представленная информация не является рекомендацией к лечению. Перед приемом проконсультируйтесь со специалистом. Подходит для больных диабетом.

Принцип «чистого вещества»
Для создания нутриентов Biogena использует «чистые вещества» полностью свободные от красителей, консервантов, антиадгезивов, искусственных усилителей вкуса, средств против слеживания, вспомогательных веществ.

БАД. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ.

Артра МСМ инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Artra MSM Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (54624)

Биологически активная добавка к пище. Артра^® МСМ содержит высокие концентрации глюкозамина, хондроитина, гиалуроновой кислоты и метилсульфонилметана (МСМ), которые в комбинации проявляют синергизм, дополняя и усиливая эффекты друг друга.

С возрастом синтез глюкозамина и хондроитина уменьшается, а метилсульфонилметан (природный источник серы), поступает в организм в ничтожных количествах. Хондроитин и глюкозамин играют важнейшую роль в восстановлении соединительной ткани, улучшают амортизационные свойства хряща, увеличивают подвижность суставов.

Компоненты Артра^® МСМ:

• способствуют уменьшению воспаления и болезненности в суставах;
• способствуют увеличению подвижности суставов;
• способствуют ускорению регенерации хрящевой ткани;
• способствуют защите суставного хряща;
• являются источником для образования хрящевого матрикса и соединительной ткани, способствуя их восстановлению.

Глюкозамин и хондроитина сульфат принимают участие в синтезе соединительной ткани. Глюкозамин является структурным компонентом для образования (синтеза) других компонентов хрящевых структур, тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию. Введение экзогенного глюкозамина усиливает выработку хрящевого матрикса. Хондроитина сульфат натрия служит дополнительным субстратом для образования здорового хрящевого матрикса, входит в состав синовиальной (суставной) жидкости, которая обеспечивает скольжение суставных поверхностей, а также осуществляет питание хряща; способствует снижению потребности в НПВП.

Гиалуроновая кислота входит в состав суставной жидкости, где выполняет роль смазочного вещества, уменьшая трение между суставными поверхностями, входит в состав хряща, где выполняет «рессорную» функцию (поддерживает устойчивость хрящевой ткани и компрессии), является важным компонентом синовиальной жидкости, определяя ее вязкоэластические свойства, она формирует на всей внутренней поверхности покрывающий слой, который защищает суставные хрящи и синовиальную оболочку от механических повреждений, а также от свободных радикалов и факторов воспаления. На поверхности слизистых оболочек гиалуроновая кислота формирует тонкий полупроницаемый защитный слой, покрывая нервные окончания и предотвращая раздражение; стимулирует образование коллагена.

Метилсульфонилметан является источником биологически доступной для организма серы — компонента белков, составляющих все соединительные ткани. МСМ снижает риск развития воспалительных процессов, ускоряет синтез коллагеновых белков и помогает поддерживать суставы в здоровом состоянии.

МСМ (метилсульфонилметан): применение и риски

МСМ — это химическое вещество, содержащееся в организме животных, людей и многих растений. Люди используют его чаще всего, чтобы попытаться вылечить артрит.

МСМ можно производить в лаборатории, где его иногда комбинируют с другими добавками, такими как глюкозамин или хондроитин.

Почему люди принимают МСМ?

Люди принимают МСМ внутрь или наносят его на кожу, в основном используя его для уменьшения воспаления.

Они принимают МСМ, чтобы попытаться облегчить боль или отек от:

Люди также наносят МСМ на кожу, чтобы попытаться лечить такие проблемы, как:

Или они могут использовать его, чтобы попытаться лечить желудочно-кишечные проблемы, такие как: это целый ряд других причин, по которым люди принимают МСМ. Это включает ожирение и проблемы с печенью, высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина, заболевания десен, храп, инфекции, проблемы с легкими, болезнь Альцгеймера, ВИЧ и рак.

Доказательств в пользу приема МСМ для этих целей нет.

Продолжение

Однако есть доказательства того, что МСМ в сочетании с другими добавками может немного помочь при боли и отеке при остеоартрите коленного сустава. Кроме того, ранние исследования на животных показывают некоторые перспективы уменьшения дегенерации суставов.

Небольшие ограниченные исследования также показывают, что МСМ может помочь в восстановлении после упражнений.Но исследователям предстоит еще много работы, чтобы подтвердить это.

МСМ продемонстрировал некоторую эффективность при лечении аллергии, повторяющихся стрессовых травм, некоторых заболеваний мочевого пузыря, таких как интерстициальный цистит и ран, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем его можно будет рекомендовать при любом из этих состояний.

Люди пробовали принимать от 500 миллиграммов МСМ три раза в день до 3 граммов два раза в день при остеоартрите. Однако оптимальные дозы МСМ не установлены ни для одного состояния. А качество и активные ингредиенты в добавках могут сильно различаться от производителя к производителю.Это затрудняет установку стандартной дозы.

Можно ли получить МСМ естественным путем из продуктов питания

Очень небольшое количество МСМ можно найти в:

• Фруктах
• Кукуруза
• Помидоры
• Чай и кофе
• Молоко

Но количество в этих продуктах слишком велико. небольшая часть суммы в добавках.

Каковы риски приема МСМ?

Скорее всего, это безопасно, если вы будете принимать до 6 граммов МСМ внутрь в течение шести месяцев или меньше.

Побочные эффекты. Недостаточно информации о безопасности МСМ при нанесении на кожу.

На данный момент исследования показали минимальные побочные эффекты при пероральном приеме МСМ в дозировке 6 граммов в день в течение шести месяцев, но у некоторых людей могут наблюдаться легкие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как дискомфорт или диарея.

Риски. Не рискуйте, если вы беременны или кормите грудью. Врачи недостаточно осведомлены о безопасности МСМ в этих обстоятельствах.Так что лучше не брать. Поскольку МСМ представляет собой сульфамидный препарат, НЕ принимайте его, если у вас аллергия на сульфамид.

Взаимодействия. Похоже, что нет взаимодействия между МСМ и лекарствами, травами, добавками или продуктами питания.

FDA не регулирует добавки. Обязательно сообщите врачу о любых добавках, которые вы принимаете, даже если они натуральные. Таким образом, они могут проверить любые потенциальные побочные эффекты или взаимодействия с лекарствами, продуктами питания или другими травами и добавками.Ваш врач может сообщить вам, может ли добавка повысить ваш риск.

Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и обзоры

Амей, Л. Г. и Чи, У. С. Остеоартрит и питание. От нутрицевтиков до функциональных продуктов: систематический обзор научных данных. Arthritis Res Ther 2006; 8 (4): R127. Просмотр аннотации.

Beilke, M. A., Collins-Lech, C., Sohnle, P. G. Влияние диметилсульфоксида на окислительную функцию нейтрофилов человека.J. Lab Clin Med 1987; 110 (1): 91-96. Просмотр аннотации.

Брайен, С., Прескотт, П., Башир, Н., Льюит, Х. и Льюит, Г. Систематический обзор пищевых добавок диметилсульфоксида (ДМСО) и метилсульфонилметана (МСМ) в лечении остеоартрита. Остеоартроз. Хрящ. 2008; 16 (11): 1277-1288. Просмотр аннотации.

Лайман, Д. Л. и Джейкоб, С. В. Поглощение, метаболизм и выведение диметилсульфоксида макаками-резусами. Life Sci 12-23-1985; 37 (25): 2431-2437.Просмотр аннотации.

Лопес, Х. Л. Вмешательства по питанию для профилактики и лечения остеоартрита. Часть II: сосредоточьтесь на питательных микроэлементах и ​​вспомогательных нутрицевтиках. PM.R. 2012; 4 (5 доп.): S155-S168. Просмотр аннотации.

Аллен Л.В. Метилсульфонилметан от храпа. Фарм США 2000; 92-4.

Бармаки С., Бохлооли С. , Хошхахеш Ф. и др. Влияние добавок метилсульфонилметана на упражнения — индуцированное повреждение мышц и общая антиоксидантная способность. J Sports Med Phys Fitness.2012 Апрель; 52: 170-4. Просмотр аннотации.

Barrager E, Veltmann JR Jr, Schauss AG, Schiller RN. Многоцентровое открытое исследование безопасности и эффективности метилсульфонилметана при лечении сезонного аллергического ринита. J. Альтернативное дополнение Med 2002; 8: 167-73. Просмотр аннотации.

Berardesca E, Cameli N, Cavallotti C и др. Комбинированные эффекты силимарина и метилсульфонилметана в лечении розацеа: клиническая и инструментальная оценка. J Cosmet Dermatol. Март 2008; 7: 8-14.Просмотр аннотации.

Брайен С., Прескотт П., Льюит Г. Мета-анализ соответствующих пищевых добавок диметилсульфоксида и метилсульфонилметана при лечении остеоартроза коленного сустава. Альтернативная медицина, основанная на доказательствах, 2009 г. 27 мая. [Epub перед печатью]. Просмотр аннотации.

Crawford P, Crawford A, Nielson F, Lystrup R. Метилсульфонилметан для лечения боли в пояснице: анализ безопасности рандомизированного контролируемого исследования. Дополнение Ther Med. 2019; 45: 85-88. Просмотр аннотации.

Дебби Э.М., Агар Г., Фичман Г. и др. Эффективность добавления метилсульфонилметана при остеоартрите коленного сустава: рандомизированное контролируемое исследование. BMC Complement Altern Med. 2011 27 июня; 11:50. Просмотр аннотации.

Desideri I, Francolini G, Becherini C, et al. Использование альфа-липоевой кислоты, метилсульфонилметана и пищевой добавки бромелаина (Opera) для лечения периферической невропатии, вызванной химиотерапией, перспективное исследование. Med Oncol. 2017 Март; 34 (3): 46 Просмотр аннотации.

Габи AR.Метилсульфонилметан как средство лечения сезонного аллергического ринита: необходимы дополнительные данные по подсчету пыльцы и анкетированию. Дж. Альтернативное дополнение Мед 2002; 8: 229.

Гулик Д.Т., Агарвал М., Джозефс Дж. И др. Влияние MagPro на работу мышц. J Strength Cond Res 2012; 26: 2478-83. Просмотр аннотации.

Гумина С., Пассаретти Д., Гурзи М.Д. и др. L-альфа-кетоглутарат аргинина, метилсульфонилметан, гидролизованный коллаген I типа и бромелайн в восстановлении разрывов вращательной манжеты: проспективное рандомизированное исследование.Curr Med Res Opin. 2012 ноя; 28: 1767-74. Просмотр аннотации.

Hucker HB, Ahmad PM, Miller EA, et al. Метаболизм диметилсульфоксида в диметилсульфон у крыс и человека. Nature 1966; 209: 619-20.

Hwang JC, Khine KT, Lee JC, Boyer DS, Francis BA. Закрытие острого угла, вызванное метилсульфонилметаном (МСМ). J Glaucoma. 2015 апрель-май; 24 (4): e28-30. Просмотр аннотации.

Джейкоб С., Лоуренс Р.М., Цукер М. Чудо МСМ: естественное решение для боли. Нью-Йорк: Penguin-Putnam, 1999.

Йоксимович Н., Спасовски Г., Йоксимович В. и др. Эффективность и переносимость гиалуроновой кислоты, масла чайного дерева и метил-сульфонил-метана в новом гелевом медицинском устройстве для лечения геморроя в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Обновления Surg 2012; 64: 195-201. Просмотр аннотации.

Кальман Д.С., Фельдман С., Шейнберг А.Р. и др. Влияние метилсульфонилметана на маркеры восстановления после упражнений и работоспособности у здоровых мужчин: пилотное исследование. J Int Soc Sports Nutr.2012 27 сентября; 9:46. Просмотр аннотации.

Ким Л.С., Аксельрод Л.Дж., Ховард П. и др. Эффективность метилсульфонилметана (МСМ) при остеоартрите боли в колене: пилотное клиническое испытание. Хрящевой остеоартрит 2006; 14: 286-94. Просмотр аннотации.

Klandorf H, et al. Диметилсульфоксидная модуляция развития диабета у мышей NOD. Диабет 1998; 62: 194-7.

Лин А, Нгуи СН, Шик Ф, Росс Б.Д. Накопление метилсульфонилметана в головном мозге человека: идентификация с помощью многоядерной магнитно-резонансной спектроскопии.Toxicol Lett 2001; 123: 169-77. Просмотр аннотации.

Lubis AMT, Siagian C, Wonggokusuma E, Marsetyo AF, Setyohadi B. Сравнение глюкозамин-хондроитинсульфата с метилсульфонилметаном и без него при остеоартрите коленного сустава I-II степени: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Acta Med Indonesia. 2017 апр; 49 (2): 105-11. Просмотр аннотации.

McCabe D, et al. Полярные растворители в химиопрофилактике рака молочной железы крыс, вызванного диметилбензантраценом. Arch Surg 1986; 62: 1455-9. Просмотр аннотации.

Муиззуддин Н., Бенджамин Р. Красота изнутри: Пероральный прием серосодержащей добавки метилсульфонилметана улучшает признаки старения кожи. Int J Vitam Nutr Res. 2020: 1-10. Просмотр аннотации.

Муравьев Ю.В., Веникова М.С., Плесковская Г.Н. и др. Влияние диметилсульфоксида и диметилсульфона на деструктивный процесс в суставах мышей со спонтанным артритом. Патол Физиол Эксп Тер 1991; 37-9. Просмотр аннотации.

Нахостин-Роухи Б., Бармаки С., Хошхахеш Ф. и др.Влияние хронического приема метилсульфонилметана на окислительный стресс после острых физических нагрузок у нетренированных здоровых мужчин. J Pharm Pharmacol. 2011 Октябрь; 63: 1290-4. Просмотр аннотации.

Nieman DC, Shanely RA, Luo B, Dew D, Meaney MP, Sha W. Коммерчески доступная пищевая добавка облегчает боль в суставах у взрослых в сообществе: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в сообществе. Нутр Журнал 2013; 12 (1): 154. Просмотр аннотации.

Notarnicola A, Maccagnano G, Moretti L, et al. Метилсульфонилметан и босвелловые кислоты по сравнению с сульфатом глюкозамина в лечении артрита коленного сустава: рандомизированное исследование.Int J Immunopathol Pharmacol. 2016 Март; 29 (1): 140-6. Просмотр аннотации.

Notarnicola A, Pesce V, Vicenti G, et al. Исследование SWAAT: экстракорпоральная ударно-волновая терапия и добавление аргинина и других нутрицевтиков при инсерционной тендинопатии ахиллова сухожилия. Adv Ther. 2012 сентябрь; 29: 799-814. Просмотр аннотации.

Notarnicola A, Tafuri S, Fusaro L и др. Исследование «MESACA»: метилсульфонилметан и босвеллиевые кислоты в лечении гонартроза. Adv Ther. 2011 Октябрь; 28: 894-906. Просмотр аннотации.

O’Dwyer PJ, et al. Использование полярных растворителей в химиопрофилактике рака толстой кишки, вызванного 1,2-диметилгидразином. Рак 1988; 62: 944-8. Просмотр аннотации.

Ричмонд VL. Включение метилсульфонилметановой серы в белки сыворотки морской свинки. Life Sci 1986; 39: 263-8. Просмотр аннотации.

Трипати Р., Гупта С., Рай С. и др. Влияние местного применения метилсульфонилметана (МСМ), ЭДТА на точечный отек и окислительный стресс в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.Клетка Мол Биол (Шум-ле-Гран). 2011 12 февраля; 57: 62-9. Просмотр аннотации.

Уша ПР, Найду МУ. Рандомизированное двойное слепое параллельное плацебо-контролируемое исследование перорального глюкозамина, метилсульфонилметана и их комбинации при остеоартрите. Clin Drug Investigation. 2004; 24 (6): 353-63. Просмотр аннотации.

Withee ED, Tippens KM, Dehen R, Tibbitts D, Hanes D, Zwickey H. Влияние метилсульфонилметана (МСМ) на окислительный стресс, вызванный физической нагрузкой, повреждение мышц и боль после полумарафона: двойное слепое рандомизированное исследование , плацебо-контролируемое исследование.J Int Soc Sports Nutr. 21 июля 2017; 14:24. Просмотр аннотации.

Xie Q, Shi R, Xu G, et al. Эффекты AR7 Joint Complex при артралгии у пациентов с остеоартритом: результаты трехмесячного исследования в Шанхае, Китай. Nutr J. 27 октября 2008 г .; 7:31. Просмотр аннотации.

Применение и безопасность новой пищевой добавки

Abstract

Метилсульфонилметан (МСМ) стал популярной пищевой добавкой, которая используется для различных целей, в том числе в качестве противовоспалительного средства.Он был хорошо изучен на животных моделях, а также в клинических испытаниях и экспериментах на людях. Благодаря добавлению МСМ улучшаются различные показатели, связанные со здоровьем, включая воспаление, боль в суставах / мышцах, окислительный стресс и антиоксидантную способность. Имеются первоначальные данные относительно дозы МСМ, необходимой для получения положительного эффекта, хотя в настоящее время ведется дополнительная работа по определению точной дозы и временного курса лечения, необходимого для обеспечения оптимального эффекта. Как общепризнанное безопасное (GRAS) вещество, МСМ хорошо переносится большинством людей в дозах до четырех граммов в день, с небольшими известными и легкими побочными эффектами. В этом обзоре представлен обзор МСМ с подробным описанием его распространенного использования и применения в качестве пищевой добавки, а также его безопасности для употребления.

Ключевые слова: метилсульфонилметан, МСМ, диметилсульфон, воспаление, боль в суставах

1. Описание и история МСМ

Метилсульфонилметан (МСМ) — это встречающееся в природе сероорганическое соединение, используемое в качестве дополнительной и альтернативной медицины (САМ) под множество названий, включая диметилсульфон, метилсульфон, сульфонилбисметан, органическую серу или кристаллический диметилсульфоксид [1].До использования в качестве клинического применения МСМ в основном служил высокотемпературным полярным апротонным коммерческим растворителем, как и его исходное соединение, диметилсульфоксид (ДМСО) [2]. В период с середины 1950-х по 1970-е годы ДМСО широко изучался на предмет его уникальных биологических свойств, включая проницаемость через мембрану с и без совместного транспорта других агентов, его антиоксидантные свойства, его противовоспалительное действие, его антихолинэстеразную активность и его способность индуцируют высвобождение гистамина из тучных клеток [3]. После того, как Уильямс и его коллеги [4,5] изучили метаболизм ДМСО у кроликов, другие постулировали, что некоторые из биологических эффектов, приписываемых ДМСО, могут частично быть вызваны его метаболитами [6].

В конце 1970-х химики корпорации Crown Zellerbach, доктор Роберт Хершлер и доктор Стэнли Джейкоб из Орегонского университета здравоохранения и науки начали экспериментировать с МСМ без запаха в поисках терапевтического применения, аналогичного ДМСО [7]. В 1981 году д-ру Хершлеру был выдан патент США на использование МСМ для разглаживания и смягчения кожи, укрепления ногтей или в качестве разбавителя крови [8].В дополнение к приложениям, изложенным в первом патенте Herschler, в последующих патентах Herschler утверждалось, что МСМ снимает стресс, облегчает боль, лечит паразитарные инфекции, увеличивает энергию, ускоряет метаболизм, улучшает кровообращение и улучшает заживление ран [9,10,11,12 , 13,14,15,16], хотя существует мало подтверждающих научных данных [17]. С другой стороны, научная литература предполагает, что МСМ могут иметь клиническое применение при артрите [18,19,20] и других воспалительных заболеваниях, таких как интерстициальный цистит [21], аллергический ринит [22,23] и острые симптомы, вызванные физической нагрузкой. воспаление [24].

Хотя исследования МСМ расширились после патентования Herschler и одного продукта МСМ (OptiMSM ^® ; Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США), Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было присвоено общее признание как безопасный (GRAS). [25], использование МСМ практически не изменилось с 2002 по 2012 год [26]. Например, согласно Национальному обследованию здоровья и питания (NHANES) за 1999–2004 гг., Взвешенный процент постоянных потребителей МСМ составил 1,2% [27].Исследование 2007 года с использованием субъективного опроса показало, что 9,6% участников опроса пробовали МСМ [28]; однако выборка заполнивших анкету не была разнообразной. Более поздний анализ прошлых данных Национального опроса о состоянии здоровья (NHIS) утверждает, что употребление МСМ снизилось на 0,2 процентных пункта в период с 2007 по 2012 год [26]. Судя по текущим данным о продажах МСМ, в последние годы наблюдается рост использования МСМ.

1.1. Синтез МСМ — цикл серы

МСМ является членом метил- S -метановых соединений в круговороте серы Земли.Естественный синтез МСМ начинается с поглощения сульфата с образованием диметилсульфониопропионата (ДМСП) водорослями, фитопланктоном и другими морскими микроорганизмами [29]. DMSP либо расщепляется с образованием диметилсульфида (DMS), либо подвергается деметиолированию с образованием метантиола, который затем может быть преобразован в DMS [30]. Приблизительно 1-2% ДМС, производимого в океанах, находится в виде аэрозоля [29].

Атмосферный ДМС окисляется озоном, УФ-облучением, нитратом (NO ₃ ) или гидроксильным радикалом (ОН) с образованием ДМСО или диоксида серы [30,31,32,33,34,35].Уровни ДМСО и МСМ в атмосфере, по-видимому, зависят от сезона с максимумами весной / летом и минимумами зимой [36], возможно, из-за того, что производство и летучесть DMS зависят от температуры. Окисленные продукты DMS, такие как диоксид серы, способствуют усилению конденсации и образованию облаков [37,38], тем самым обеспечивая средство для возврата DMSO на Землю, растворенного в осадках, где он может подвергаться диспропорционированию до DMS или MSM [39].

После поглощения в почве ДМСО и МСМ будут поглощаться растениями [40] или использоваться мутуалистическими почвенными бактериями, такими как биоремедиативная добавка, Pseudomonas putida , для улучшения состояния почвы [41,42,43, 44,45,46].МСМ широко экспрессируется в ряде фруктов [40,47], овощей [40,47,48] и зерновых культур [47,49], хотя степень биоаккумуляции МСМ зависит от растения. На этом этапе МСМ и другие источники серы потребляются как растительный продукт и выводятся из организма, высвобождаются как побочный продукт дыхания растений в форме сульфида или, в конечном итоге, разлагаются по мере гибели растения. Затем неаэрозольные источники серы могут быть окислены до сульфатов и включены в минералы, которые подвергаются эрозии и возвращаются в океаны, завершая, таким образом, этот субцикл серы.

Альтернативно, синтетически полученный МСМ получают путем окисления ДМСО перекисью водорода (H ₂ O ₂ ) и очищают кристаллизацией или дистилляцией. Хотя дистилляция более энергоемкая, она признана предпочтительным методом [50] и используется для производства GRAS OptiMSM ^® (Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США) [25]. Биохимически этот произведенный МСМ не будет иметь заметных структурных отличий или отличий безопасности от естественно произведенного продукта [51].Поскольку концентрация МСМ в пищевых источниках составляет сотые доли на миллион, синтетически произведенный МСМ позволяет принимать биологически активные количества без необходимости потреблять нереальные количества пищи.

1.2. Абсорбция и биодоступность

Экзогенные источники МСМ попадают в организм через добавление или потребление таких продуктов, как фрукты [40,47], овощи [40,47,48], зерна [47,49], пиво [47], портвейн вино [52], кофе [47], чай [47,53] и коровье молоко [47,54].Наряду с МСМ абсорбированные метионин, метантиол, ДМС и ДМСО могут использоваться микробиотой для внесения вклада в агрегаты МСМ в организме-хозяине-млекопитающем [55,56,57]. Было показано, что изменения микробиома, вызванные диетой, влияют на сывороточные уровни МСМ у крыс [58] и беременных свиноматок [59]. Тем не менее, кишечная флора легко изменяется с помощью диеты [60], физических упражнений [61] или других факторов и, вероятно, влияет на биодоступные источники МСМ, как это предполагается при беременности [62].

Фармакокинетические исследования показывают, что МСМ быстро всасывается у крыс [63,64] и людей [65], принимающих 2.1 ч и <1 ч соответственно. Подобные исследования с использованием ДМСО на обезьянах демонстрируют быстрое превращение ДМСО в МСМ в течение 1-2 часов после доставки через желудочный зонд [66]. Люди, принимающие ДМСО, окислились примерно на 15% до МСМ микросомами печени в присутствии НАДФН ₂ и O ₂ [56].

У крыс от 59% до 79% МСМ выводится в тот же день с мочой, в неизмененном виде или в виде другого метаболита, содержащего S [64]. Моча является наиболее распространенной формой выделения, поскольку МСМ был обнаружен в моче крыс [63,67], кроликов [4,5], рыси [68], гепардов [69], собак [70], обезьян [66], и люди [4,62,71,72].Кроме того, экскреция МСМ может содержаться в фекалиях [63,64] или некоторых других биожидкостях, включая коровье молоко [54,73], секрецию хвостовой железы благородного оленя [74] и слюну человека [75].

Оставшийся МСМ демонстрирует довольно однородное тканевое распределение и биологический период полувыведения около 12,2 часа у крыс [63]. Распределение тканей у людей также, вероятно, широко распространено, поскольку оно было обнаружено в спинномозговой жидкости и равномерно распределено между серым и белым веществом мозга [76,77,78,79,80].Более того, биологический период полураспада в головном мозге оценивается в 7,5 часов [79], в то время как общий период полураспада, как предполагается, превышает 12 часов [65]. Постоянный системный МСМ представляет собой биодоступный источник.

МСМ — это обычный метаболит с постоянной концентрацией, зависящей от ряда индивидуальных факторов, включая, помимо прочего, генетику [55,67,81] и диету [58,59,82]. В 1987 г. первые зарегистрированные исходные уровни МСМ составляли 700–1100 нг / мл или 7,44–11,69 мкмоль / л [83].Подобные результаты наблюдались при уровнях в низком микромолярном диапазоне 0-25 мкмоль / л [55]. Совсем недавно возможное расхождение было отмечено в отчете об исследовании, в котором перечислены исходные уровни МСМ в диапазоне от 13,3 до 103 мкМ / мл [65]. В недавнем исследовании на людях, включавшем ежедневное потребление 3 г МСМ 20 здоровыми мужчинами в течение четырех недель, было отмечено, что уровень МСМ в сыворотке крови был повышен у всех мужчин после приема, с дальнейшим увеличением на 4 неделе по сравнению со 2 неделей у всех мужчин. большинство мужчин [84]. Эти данные показывают, что МСМ перорально абсорбируется здоровыми взрослыми и накапливается со временем при постоянном приеме.

2. Механизмы действия

Из-за его повышенной способности проникать через мембраны и проникать по всему телу, полная механическая функция МСМ может включать совокупность типов клеток и, следовательно, ее трудно объяснить. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Результаты исследований in vitro и in vivo предполагают, что МСМ действует на перекрестке воспаления и окислительного стресса на транскрипционном и субклеточном уровнях. Из-за небольшого размера этого сероорганического соединения различить прямые и косвенные эффекты проблематично.В следующих разделах будет предпринята попытка описать каждый механизм в рамках конкретной области применения.

2.1. Anti-Inflampting

Исследования in vitro показывают, что МСМ ингибирует транскрипционную активность ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB) [85,86], препятствуя транслокации в ядро, одновременно предотвращая деградацию. ингибитора NF-κB [86]. Было показано, что MSM изменяет посттрансляционные модификации, включая блокирование фосфорилирования субъединицы p65 по серину-536 [87], хотя неясно, является ли это прямым или косвенным эффектом.Модификации субъединиц, такие как эти, вносят большой вклад в регуляцию транскрипционной активности NF-κB [88], и, таким образом, необходимы более подробные сведения для дальнейшего понимания этого противовоспалительного механизма. Традиционно путь NF-κB рассматривается как провоспалительный сигнальный путь, ответственный за активацию генов, кодирующих цитокины, хемокины и молекулы адгезии [89]. Ингибирующее действие МСМ на NF-κB приводит к подавлению мРНК интерлейкина (IL) -1, IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) in vitro [90,91].Как и ожидалось, трансляционная экспрессия этих цитокинов также снижается; кроме того, IL-1 и TNF-α ингибируются дозозависимым образом [90].

MSM может также снижать экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) посредством подавления NF-κB; таким образом снижается выработка сосудорасширяющих агентов, таких как оксид азота (NO) и простаноиды [86]. NO не только модулирует тонус сосудов [92], но также регулирует активацию тучных клеток [93]; следовательно, МСМ может косвенно играть ингибирующую роль в опосредовании воспаления тучными клетками.С уменьшением количества цитокинов и сосудорасширяющих агентов приток и привлечение иммунных клеток к местам местного воспаления подавляются.

На субклеточном уровне нуклеотидсвязывающий домен, пириновый домен семейства богатых лейцином повторов, содержащий 3 (NLRP3) инфламмасома, воспринимает сигналы клеточного стресса и реагирует, помогая созреванию воспалительных маркеров [94,95]. МСМ отрицательно влияет на экспрессию инфламмасомы NLRP3, подавляя продукцию NF-κB транскрипта инфламмасомы NLRP3 и / или блокируя сигнал активации в виде генерируемых митохондриями активных форм кислорода (ROS) [90].Механизмы, с помощью которых МСМ демонстрируют антиоксидантные свойства, будут обсуждаться в следующем разделе.

2.2. Антиоксидант / нейтрализация свободных радикалов

Хотя избыток ROS может нанести ущерб ряду внутриклеточных компонентов, требуется пороговое количество для активации соответствующих путей в фенотипически нормальных клетках [96]. Антиоксидантный эффект МСМ был впервые замечен, когда выработка АФК, стимулированная нейтрофилами, была подавлена ​​in vitro, но не затронута в бесклеточной системе [97]; по этой причине было высказано предположение, что антиоксидантный механизм действует на митохондрии, а не на химическом уровне.

МСМ влияет на активацию по крайней мере четырех типов факторов транскрипции: NF-κB, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), p53 и ядерного фактора (эритроидный 2) -подобный 2 (Nrf2). Опосредуя эти факторы транскрипции, МСМ может регулировать баланс АФК и антиоксидантных ферментов. Важно отметить, что каждый из них также частично активируется ROS.

Как упоминалось ранее, МСМ может ингибировать транскрипционную активность NF-κB и, таким образом, снижать экспрессию ферментов и цитокинов, участвующих в продукции АФК.Подавление COX-2 и iNOS снижает количество супероксидного радикала (O ₂ ^— ) и оксида азота (NO) соответственно [86]. Кроме того, МСМ подавляет экспрессию цитокинов, таких как TNF-α [86, 90, 91], что может снижать любые стимулированные митохондриально генерируемые АФК [98]. Снижение экспрессии цитокинов также может быть вовлечено в снижение паракринной передачи сигналов и активацию других факторов и путей транскрипции.

MSM, как было показано, подавляет экспрессию или активность факторов транскрипции STAT в ряде линий раковых клеток in vitro [99,100,101].Путь janus kinase (Jak) / STAT участвует в регуляции генов, связанных с апоптозом, дифференцировкой и пролиферацией, все из которых генерируют ROS в качестве необходимого сигнального компонента [102,103,104]. Передача сигналов через путь Jak / STAT также может подавляться сниженной экспрессией цитокинов. Подавление пути Jak / STAT может дополнительно снижать генерацию ROS за счет снижения экспрессии оксидаз [105] и B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) [106].

Было обнаружено, что в макрофагоподобных клетках предварительная обработка МСМ in vitro снижает накопление окислительно-восстановительного фактора транскрипции р53 [107].Этот p53 проявляет дихотомическую окислительную функцию в зависимости от уровней внутриклеточных ROS, посредством чего, в общем смысле, p53 проявляет антиоксидантные функции при низких уровнях внутриклеточных ROS и прооксидантные функции при высоких уровнях ROS [108]. Антиоксидантная функция p53 активирует ферменты, поглощающие, такие как сестрин, глутатионпероксидаза (GPx) и альдегиддегидрогеназа (ALDH). Прооксидантная функция p53 активирует оксидазы, одновременно подавляя антиоксидантные гены. Более подробное описание p53 и окислительного стресса см. В обзоре Лю и Сюй [108].

Клетки нейробластомы мыши, культивированные с трансактивирующим регуляторным белком вируса иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1 Tat), показали пониженную ядерную транслокацию Nrf2; однако совместное культивирование с MSM вернуло транслокацию Nrf2 в ядро ​​до контрольных уровней [109]. Nrf2 хорошо известен своей ассоциацией с антиоксидантными ферментами, включая глутамат-цистеинлигазу (GCL), супероксиддисмутазы (SOD), каталазу (CAT), пероксиредоксин (Prdx), GPx, глутатион-S-трансферазу (GST) и др. [110] .Хотя неясно, какое прямое действие MSM оказывает на Nrf2, стоит упомянуть, что Nrf2 также может регулироваться экспрессией p53 p21 или экспрессией Jak / STAT B-клеточной лимфомы-экстрабольшой (Bcl-XL) [111].

2.3. Иммунная модуляция

Стресс может вызвать острый ответ со стороны врожденной иммунной системы и последующий адаптивный иммунный ответ, если стрессор является патогенным. Серосодержащие соединения, включая МСМ, играют решающую роль в поддержании иммунного ответа [112,113,114].Посредством интегрированного механизма, включающего упомянутые выше, МСМ модулирует иммунный ответ посредством перекрестного взаимодействия между окислительным стрессом и воспалением.

Хроническое воздействие стрессоров может иметь пагубные последствия для иммунной системы, поскольку она теряет чувствительность или перенапрягается и не может вызвать типичный иммунный ответ. Широкие эффекты IL-6 вовлечены в поддержание хронического воспаления [115]. Было показано, что МСМ снижает уровень IL-6 in vitro, что может смягчить эти хронические пагубные эффекты [86,87,90].Предварительная обработка МСМ перед изнурительными упражнениями предотвратила перенапряжение иммунных клеток, поскольку обработанная липополисахаридом (ЛПС) кровь все еще могла вызывать ответ за счет секреции цитокинов ex vivo, эффект не наблюдался в группе плацебо. [24].

Соседняя сосудистая сеть играет роль в опосредовании острого иммунного ответа, прежде всего за счет активации тучных клеток. Высвобождение гистамина из тучных клеток ингибируется ДМСО [116]; однако влияние МСМ на высвобождение гистамина остается неизученным.Предыдущие исследования показали, что МСМ оказывает ингибирующее влияние на функцию сосудов [117,118]. Другие исследования in vitro демонстрируют, что МСМ обладает способностью подавлять экспрессию сосудорасширяющих агентов, таких как NO и простаноиды [86]. Снижение NO защищает макрофаги от апоптоза, стимулированного NO [107].

Кроме того, МСМ может оказывать другие иммуномодулирующие эффекты, связанные с клеточным циклом и гибелью клеток. Исследования in vitro показывают, что МСМ могут вызывать апоптоз в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119], раковых клетках печени [120] и раковых клетках толстой кишки [121].Вопреки этим открытиям, МСМ не индуцировал апоптоз в клетках рака молочной железы мышей [122]. Скорее, было показано, что МСМ восстанавливает нормальный клеточный метаболизм как в отношении метастатического рака молочной железы мыши, так и клеток меланомы мыши [123]. Остановка клеточного цикла наблюдалась также в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119] и миобластах [124]. Эти изменения выживаемости клеток могут возникать в результате модуляции продукции циклина в путях p53 и Jak / STAT.

Хотя несколько исследований изучали эффективность МСМ в отношении заживления ран, врожденная иммунная система также может выиграть от улучшенного заживления ран, что оценивается с помощью царапин in vitro [124,125,126].Для подтверждения этих результатов in vivo потребуются дальнейшие исследования.

2.4. Донор серы / метилирование

МСМ долгое время считался донором серы для серосодержащих соединений, таких как метионин, цистеин, гомоцистеин, таурин и многих других. Морские свинки, получавшие радиоактивно меченый МСМ, включали меченую серу в сывороточные белки, содержащие метионин и цистеин [127]. Это исследование показало, что микробный метаболизм может быть ответственным за использование МСМ для образования метионина и последующего синтеза в цистеин.Более поздние исследования in vivo с радиоактивно меченным МСМ показывают, что это соединение быстро метаболизируется в однородном распределении тканей [63,64]. Сообщается, что в этих исследованиях с мочой было собрано большинство меченой серы как метаболитов МСМ, но не были определены метаболиты. Дальнейшие исследования активности МСМ как донора серы продолжаются.

У людей не наблюдается зависимых от дозы трендов МСМ между индивидуумами в отношении изменений сульфата плазмы и гомоцистеина [65]. Поскольку микроорганизмы в значительной степени ответственны за утилизацию серы на протяжении всего цикла серы, МСМ в качестве донора серы может зависеть от существующего микробиома млекопитающих-хозяев.

МСМ, как сообщается, не является алкилирующим агентом и не метилирует ДНК [128]. В письме Kawai et al., Исходное соединение МСМ, ДМСО, может метилировать ДНК в присутствии гидроксильного радикала (ОН) [129], который также может способствовать окислению ДМСО до МСМ [32, 35]. Хотя неясно, алкилирует ли МСМ ДНК, согласно двум заключительным отчетам исследования, МСМ не вызывает хромосомных аберраций in vitro или микроядер in vivo. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли МСМ донором метила.

3. Общие области применения

В качестве терапевтического агента МСМ использует свои уникальные свойства проницаемости для изменения физиологических эффектов на клеточном и тканевом уровнях. Кроме того, МСМ обладает способностью действовать как носитель или ко-транспортер для других терапевтических агентов, даже способствуя его потенциальному применению.

3.1. Артрит и воспаление

Артрит — это воспалительное заболевание суставов, которым в настоящее время страдают около 58 миллионов взрослых, число которых, по оценкам, увеличилось до 78.4 миллиона к 2040 году [130]. Это воспаление характеризуется болью, скованностью и уменьшением диапазона движений в суставах, пораженных артритом. МСМ в настоящее время является лечением САМ отдельно и в комбинации для лечения артрита и других воспалительных состояний. МСМ, как микроэлемент с повышенной проницаемостью, обычно интегрируется с другими антиартритными средствами, включая глюкозамин, хондроитинсульфат и босвелловую кислоту.

Как упоминалось ранее, ряд исследований in vitro предполагает, что МСМ оказывает противовоспалительный эффект за счет снижения экспрессии цитокинов [86,87,90,91].Аналогичные результаты наблюдались с МСМ на экспериментальных моделях животных с артритом, о чем свидетельствует снижение цитокинов у мышей [131] и кроликов [86,87,90,91,132]. Кроме того, МСМ в комбинаторной добавке с глюкозамином и хондроитинсульфатом эффективно снижал С-реактивный белок (СРБ) у крыс с экспериментально индуцированным острым и хроническим ревматоидным артритом [133].

На сегодняшний день большинство исследований артрита на людях были неинвазивными и оценивали состояние суставов с помощью предметных вопросников, таких как Индекс артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC), Краткий опрос из 36 пунктов (SF36), Визуальный аналог Шкала боли (ВАШ) и индекс Лекена.В своем обзоре МСМ д-р Стэнли Джейкоб ссылается на одиннадцать тематических исследований пациентов, страдающих остеоартритом, у которых улучшились симптомы после приема добавок МСМ [7]. Клинические испытания показывают, что МСМ эффективен в уменьшении боли, на что указывают шкала боли ВАШ [18,134], подшкала боли WOMAC [18,19,135,136], подшкала боли SF36 [18,136] и индекс Лекена [134]. Сопутствующие улучшения были также отмечены в жесткости [18, 135, 136] и опухоли [134]. Кроме того, в исследовании, проведенном Usha и Naidu [134], МСМ в сочетании с глюкозамином усиливали уменьшение боли, интенсивности боли и отека.

Другие исследования на людях, в которых использовалась комбинированная терапия, показали аналогичные результаты. Например, боль и скованность, связанные с артритом, были значительно уменьшены за счет использования глюкозамина, хондроитинсульфата и МСМ (GCM) [137,138]. Только незначительное уменьшение боли и скованности наблюдалось при добавлении комбинации GCM в дополнение к модификациям диеты и физических упражнений у женщин с малоподвижным ожирением и диагнозом остеоартрит (ОА) [139]. Было также показано, что МСМ эффективен в уменьшении боли при артрите при использовании в сочетании с босвеллиевой кислотой [140] и коллагеном типа II [141].

Помимо артрита, МСМ снимает воспаление при ряде других состояний. Например, МСМ снижал экспрессию цитокинов in vivo при индуцированном колите [142], повреждении легких [143] и повреждении печени [143, 144]. Hasegawa с коллегами [131] сообщили, что МСМ был полезен для защиты от УФ-индуцированного воспаления при местном применении и острого аллергического воспаления после предварительной обработки 2,5% водным питьевым раствором.

МСМ также эффективен при уменьшении других воспалительных патологий у людей.В обзоре клинических случаев, проведенном врачами, МСМ оказался эффективным средством лечения четырех из шести пациентов, страдающих интерстициальным циститом [21]. Кроме того, МСМ также рекомендуется для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита [22,23]. Хотя наблюдалось уменьшение воспаления, вызванного системными упражнениями, с помощью МСМ [24], исследования на людях не изучали воспалительные эффекты непосредственно на хрящ или синовиальную оболочку, как это видно по уменьшению воспаления синовита у мышей, получавших МСМ [145].

3.2. Сохранение хряща

Деградация хряща долгое время считалась движущей силой остеоартрита [146]. Суставной хрящ характеризуется плотным внеклеточным матриксом (ВКМ) с небольшим кровоснабжением или его отсутствием, приводящим к извлечению питательных веществ из прилегающей синовиальной жидкости [147]. Провоспалительные цитокины, особенно IL-1β и TNF-α, участвуют в деструктивном процессе ECM хряща [148]. При минимальном кровоснабжении и возможной гипоксической микросреде исследования in vitro показывают, что МСМ защищает хрящ за счет подавляющего воздействия на IL-1β и TNF-α [86,90,91] и, возможно, нормализует вызванные гипоксией изменения клеточного метаболизма [123]. .

Нарушение этой деструктивной аутокринной или паракринной передачи сигналов МСМ также наблюдалось у кроликов, вызванных хирургическим вмешательством, за счет уменьшения хряща и синовиальной ткани [132], TNF-α и защищенной поверхности суставного хряща во время прогрессирования ОА. Гистопатология модели крыс с ревматоидным артритом (РА), дополненная комбинацией GCM, продемонстрировала снижение пролиферации синовиальной оболочки и развитие неровного края суставного сустава [133]. Кроме того, добавление МСМ мышам с ОА значительно уменьшало дегенерацию поверхности хряща [149].На самом деле защитные эффекты МСМ можно наблюдать еще в 1991 году, когда Муравьев и его коллеги описали уменьшение дегенерации коленного сустава у мышей с артритом [150]. Интересно, что уровень МСМ в эндогенной сыворотке повышается у овец, постменисковая дестабилизация, вызванная остеоартритом [151]; однако величина этой физиологической реакции была недостаточной для защиты от эрозии хряща.

3.3. Улучшение диапазона движений и физических функций

С вышеупомянутыми улучшениями в воспалении и сохранении хрящей, не удивительно полезные изменения в общей физической функции также были отмечены с помощью субъективных измерений [18,19,135,136].В исследованиях с популяциями, страдающими остеоартритом, ежедневно получавшими МСМ, наблюдались значительные улучшения физических функций, по оценке WOMAC [18,19,135,136], SF36 [19,135,136] и агрегированной опорно-двигательной функции (ALF) [135]. Объективные кинетические измерения коленного сустава после повреждения мышц, вызванного эксцентрическими упражнениями, не были окончательными, но предполагают, что МСМ может способствовать максимальному восстановлению изометрических разгибателей колена [152].

MSM использовался в ряде комбинированных терапий с положительными результатами.Добавки с глюкозамином, хондроитинсульфатом, МСМ, экстрактом листьев гуавы и витамином D улучшили физическое функционирование у пациентов с остеоартритом коленного сустава на основе японской меры по оценке остеоартрита коленного сустава [137]. Добавка GCM была успешной в увеличении функциональных возможностей и подвижности суставов [138]. Также было показано, что МСМ в сочетании с босвеллиевой кислотой улучшает функцию коленного сустава, что оценивается с помощью индекса Лекена [140]. МСМ с аргинин 1-α-кетоглутаратом, гидролизованным коллагеном I типа и бромелайном, принимаемые ежедневно в течение трех месяцев после восстановления вращательной манжеты, улучшали целостность восстановления, не влияя на объективные функциональные результаты [153].

Другие исследования, посвященные использованию МСМ в комбинированной терапии, не показали значительных улучшений. В одном из таких исследований на гериатрических лошадях комбинированная добавка GCM, принимаемая перорально в течение трех месяцев, не показала значительных изменений в характеристиках походки [154]. У людей МСМ и босвеллиевая кислота снижают потребность в противовоспалительных препаратах, но не более эффективны, чем плацебо для лечения гонартроза [155]. Однако, когда комбинированная добавка GCM вводилась в дополнение к диетическим вмешательствам и упражнениям, не было отмечено значительных улучшений по сравнению с группой без добавок [139].

Субъекты с болью в пояснице, проходящие обычную физиотерапию с добавлением глюкозаминового комплекса, содержащего МСМ, сообщили об улучшении качества их жизни [156]. Систематический обзор добавок GCM для лечения дегенеративного заболевания суставов позвоночника и остеохондроза 2011 года не позволил сделать вывод об эффективности из-за нехватки качественной литературы [157].

3.4. Чтобы уменьшить мышечную болезненность, связанную с упражнениями

Продолжительные напряженные упражнения могут привести к мышечной болезненности, вызванной микротравмами мышц и окружающей соединительной ткани, что приведет к местной воспалительной реакции [158].Считается, что МСМ является эффективным средством против мышечной болезненности из-за его противовоспалительного действия, а также его возможного вклада серы в соединительную ткань. Повреждение мышц, вызванное упражнениями на выносливость, было уменьшено с добавлением МСМ, по данным измерения креатинкиназы [159]. Предварительное лечение МСМ уменьшало болезненность мышц после напряженных упражнений с отягощениями [152, 160, 161] и упражнений на выносливость [162].

3.5. Снижение окислительного стресса

Исследования in vitro показывают, что МСМ не химически нейтрализует АФК в стимулированных нейтрофилах, а вместо этого подавляет митохондриальную выработку супероксида, перекиси водорода и хлорноватистой кислоты [97].Кроме того, МСМ способен восстанавливать соотношение восстановленного глутатиона (GSH) / окисленного глутатиона (GSSG) до нормального уровня, снижать продукцию NO и снижать продукцию АФК в нейронах после воздействия Tat ВИЧ-1 [109]. Исследования на животных с использованием МСМ в качестве основного лечения экспериментально вызванных травм показывают снижение уровня малонового диальдегида (MDA) [142, 143, 144, 163, 164, 165], GSSG [165], миелопероксидазы (MPO) [142, 143, 163], NO [164] и оксида углерода (CO) [164] и / или увеличение GSH [142, 143, 163, 164, 165, 166], CAT [142, 143, 144, 165], SOD [143, 144, 163, 165] и GPx [165].Методами лечения для этих исследований на животных были либо однократная однократная доза, либо предварительное лечение перед нанесением травмы [144, 163, 165].

У людей предварительная обработка МСМ перед упражнениями на выносливость приводит к резкому ослаблению индуцированного окисления белков [167,168], билирубина [159,168], перекисного окисления липидов [167], креатинкиназы [159], окисленного глутатиона [167] и мочевой кислоты. кислота [168], а также увеличение общей антиоксидантной способности [159,168]. После упражнений на выносливость уровень пониженного глутатиона увеличивался за 10 дней до лечения [167], но на него несущественно повлияла однократная пероральная доза непосредственно перед тренировкой [168].

Предварительная обработка МСМ у субъектов, выполняющих упражнения с отягощениями, демонстрирует большую вариабельность. Прием в течение 28 дней 3,0 г / день перед изнурительными упражнениями с отягощениями показал увеличение эквивалентной антиоксидантной способности тролокса (TEAC) и снижение уровня гомоцистеина [161]; тогда как добавление в течение 14 дней в той же дозировке не показало значительных изменений TEAC или гомоцистеина [160]. Более длительный период приема добавок, возможно, позволил биодоступным запасам МСМ достичь уровня, при котором он может активировать Nrf2 в достаточной степени, чтобы вызвать более значительный рост антиоксидантных ферментов.

Комбинированные методы лечения, включая МСМ, стали более популярными в последнее время, особенно с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), из-за увеличения проницаемости, обеспечиваемого МСМ [169]. Например, местный ЭДТА-МСМ эффективен для уменьшения окислительного повреждения в виде аддуктов белок-липид-альдегид [170, 171, 172]. ЭДТА-МСМ уменьшал помутнение хрусталика при диабетической катаракте [172], но был неэффективен для изменения экспериментально индуцированного внутриглазного давления у крыс [170]. У людей лосьон с ЭДТА-МСМ значительно улучшил симптомы точечного отека после двух недель применения, при этом была отмечена общая циркулирующая антиоксидантная способность и снижение уровня МДА [173].

Исследования на людях показывают многообещающие результаты МСМ в качестве антиоксиданта, отмечены аналогичные результаты, включая снижение уровня MDA [19, 167, 168], карбонилов белка (PC) [167, 168] и мочевой кислоты [168], а также повышение уровня GSH [167] и TEAC [159, 161, 168]. ]. В отличие от предыдущей литературы, Kantor et al. сообщили, что пользователи МСМ испытали снижение способности к репарации ДНК лимфоцитов через 60 минут. [174]. Этот противоречивый результат может быть объяснен тем, что образцы собираются в разные моменты дня, поскольку циркадные часы могут модулировать этот показатель [175].

3.6. Уменьшение сезонной аллергии

При оценке сезонных аллергий у МСМ 2,6 г перорально МСМ в день в течение 30 дней улучшали верхние и общие респираторные симптомы, а также симптомы нижних дыхательных путей к 3 неделе [23]. Все эти улучшения сохранялись в течение 30 дней приема добавок. Недостатком этого исследования было отсутствие отчетов о количестве пыльцы и анкеты по симптомам [176]. Позже это было исправлено, когда Баррагер и Шаусс опубликовали дополнительные запрошенные данные [22].Barrager et al. использовали часть этой выборки для измерения высвобождения гистамина, но не обнаружили значительных изменений в плазменных уровнях IgE или гистамина [23].

3,7. Улучшение качества и текстуры кожи

С момента получения первого патента, выданного Herschler в 1981 году, МСМ предлагалось использовать в терапевтических целях для улучшения качества и текстуры кожи, действуя как донор серы для кератина. Согласно одному заключительному отчету исследования, МСМ не раздражает кожу кроликов через окклюзионный пластырь.В другом заключительном отчете исследования указано, что МСМ могут слегка раздражать кожу морских свинок. При использовании лосьона, содержащего ЭДТА и МСМ, небольшое улучшение участков ожогов у крыс было замечено после трех дней местного применения каждые 8 ​​часов [171].

Внешний вид и состояние кожи после лечения МСМ значительно улучшились по оценке экспертов, инструментального анализа и самооценки участников [177]. Комбинированные исследования на людях с четырьмя сеансами пилинга с использованием пировиноградной кислоты и МСМ один раз в две недели улучшили степень пигментации мелизмы, эластичность кожи и степень морщин [178].Комбинированное лечение силимарином и МСМ оказалось полезным при лечении симптомов розацеа [179]. Исследование 44-летнего мужчины с тяжелым ихтиозом по Х-сцепленному типу показало улучшение симптомов после четырех недель применения местного увлажняющего крема, содержащего аминокислоты, витамины, антиоксиданты и МСМ [180].

3.8. МСМ и рак

Новая область исследований МСМ связана с противораковым действием сероорганического соединения. Исследования in vitro с использованием МСМ отдельно или в комбинации оценили метаболические и фенотипические эффекты ряда линий раковых клеток, включая молочную железу [100,101,122,123,126,181], пищевод [119], желудок [119], печень [119,120], толстую кишку [121], мочевой пузырь. [99] и рак кожи [123,125] с многообещающими результатами.Независимо было показано, что МСМ цитотоксичен для раковых клеток, подавляя жизнеспособность клеток за счет индукции остановки клеточного цикла [119,122,123], некроза [119] или апоптоза [100,101,119,120,121]. Ингибирование роста и пролиферации клеток может быть связано с метаболическими изменениями, индуцированными МСМ на транскрипционной и / или посттрансляционной стадиях. Например, было показано, что МСМ ингибирует экспрессию и связывание с ДНК факторов транскрипции, таких как STAT3 [100,101] и STAT5b [100,101,181]; Между тем, фактор транскрипции p53 поддерживается МСМ [100] и не вызывает апоптоз [121].Хотя MSM ингибирование связывания ДНК с помощью STAT3 может быть косвенным эффектом фосфорилирования Jak2 [99]. Тем не менее, ингибирование связывания STAT3 и STAT5b с промоторами снижает экспрессию онкогенных белков, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [99,100,101,123], белок теплового шока (HSP) 90α [100] и инсулиноподобный фактор роста- 1 рецептор (IGF-1R) [99,100,101]. Снижение экспрессии IGF-1R и VEGF может помочь предотвратить развитие опухолей за счет уменьшения опосредованных инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1) путей выживания и пролиферации клеток и предотвращения индуцированного опухолью ангиогенеза [182,183].Эти метаболические изменения также способствуют глубоким изменениям на клеточном уровне.

Исследования in vitro линий раковых клеток показывают, что МСМ обладает способностью стимулировать фенотипические изменения, более похожие на незлокачественные клетки. Лечение МСМ приводит к индукции контактного торможения и клеточного старения [122, 123, 125, 126], роста, зависимого от закрепления [122, 125], уменьшения миграции метастатических линий [101, 122, 125, 126] и нормализации заживления ран [122, 125]. Частично это может быть связано с сильными изменениями клеточных филаментов, включая разборку и непрямую повторную сборку микротрубочек [123] и реорганизацию локализации актина [125].Хотя предотвращение ангиогенеза может вызвать состояние гипоксии, также было показано, что МСМ снижает уровни HIF-1α в условиях гипоксии [100,123] и предотвращает или улучшает различные метастатические биомаркеры в ответ на гипоксию [123]. Исследования МСМ in vitro также были подтверждены дополнительными исследованиями ксенотрансплантатов и in vivo, подтверждающими результаты.

Когда раковые клетки ксенотрансплантируют животным моделям, получавшим МСМ, наблюдалось подавление роста опухоли [99,100,101], хотя два из этих исследований включали комбинированное лечение МСМ и AG490 [99] или тамоксифеном [101].Опухолевая ткань мышей, получавших исключительно МСМ, демонстрировала сниженную экспрессию IGF-1, STAT3, STAT5b и VEGF без значительного подавления IGF-1R [100]. Ткани, выделенные от мышей с ксенотрансплантатом, получавших комбинированную терапию, показали подавление передачи сигналов STAT5b и IGF-1R [99,101]. Предыдущие исследования также предполагают, что предварительная обработка МСМ в течение приблизительно одной недели до индукции рака у крыс приводит к значительному сокращению среднего времени до появления опухоли [184,185].Испытания на людях МСМ в качестве средства лечения рака до сих пор не проводились; однако одно исследование предполагает, что употребление МСМ может быть связано со снижением риска рака легких и колоректального рака [186]. Результаты in vitro и in vivo требуют дальнейшего изучения МСМ как средства лечения рака.

Применение и безопасность новой пищевой добавки

Abstract

Метилсульфонилметан (МСМ) стал популярной пищевой добавкой, которая используется для различных целей, в том числе в качестве противовоспалительного средства.Он был хорошо изучен на животных моделях, а также в клинических испытаниях и экспериментах на людях. Благодаря добавлению МСМ улучшаются различные показатели, связанные со здоровьем, включая воспаление, боль в суставах / мышцах, окислительный стресс и антиоксидантную способность. Имеются первоначальные данные относительно дозы МСМ, необходимой для получения положительного эффекта, хотя в настоящее время ведется дополнительная работа по определению точной дозы и временного курса лечения, необходимого для обеспечения оптимального эффекта. Как общепризнанное безопасное (GRAS) вещество, МСМ хорошо переносится большинством людей в дозах до четырех граммов в день, с небольшими известными и легкими побочными эффектами.В этом обзоре представлен обзор МСМ с подробным описанием его распространенного использования и применения в качестве пищевой добавки, а также его безопасности для употребления.

Ключевые слова: метилсульфонилметан, МСМ, диметилсульфон, воспаление, боль в суставах

1. Описание и история МСМ

Метилсульфонилметан (МСМ) — это встречающееся в природе сероорганическое соединение, используемое в качестве дополнительной и альтернативной медицины (САМ) под множество названий, включая диметилсульфон, метилсульфон, сульфонилбисметан, органическую серу или кристаллический диметилсульфоксид [1].До использования в качестве клинического применения МСМ в основном служил высокотемпературным полярным апротонным коммерческим растворителем, как и его исходное соединение, диметилсульфоксид (ДМСО) [2]. В период с середины 1950-х по 1970-е годы ДМСО широко изучался на предмет его уникальных биологических свойств, включая проницаемость через мембрану с и без совместного транспорта других агентов, его антиоксидантные свойства, его противовоспалительное действие, его антихолинэстеразную активность и его способность индуцируют высвобождение гистамина из тучных клеток [3].После того, как Уильямс и его коллеги [4,5] изучили метаболизм ДМСО у кроликов, другие постулировали, что некоторые из биологических эффектов, приписываемых ДМСО, могут частично быть вызваны его метаболитами [6].

В конце 1970-х химики корпорации Crown Zellerbach, доктор Роберт Хершлер и доктор Стэнли Джейкоб из Орегонского университета здравоохранения и науки начали экспериментировать с МСМ без запаха в поисках терапевтического применения, аналогичного ДМСО [7]. В 1981 году д-ру Хершлеру был выдан патент США на использование МСМ для разглаживания и смягчения кожи, укрепления ногтей или в качестве разбавителя крови [8].В дополнение к приложениям, изложенным в первом патенте Herschler, в последующих патентах Herschler утверждалось, что МСМ снимает стресс, облегчает боль, лечит паразитарные инфекции, увеличивает энергию, ускоряет метаболизм, улучшает кровообращение и улучшает заживление ран [9,10,11,12 , 13,14,15,16], хотя существует мало подтверждающих научных данных [17]. С другой стороны, научная литература предполагает, что МСМ могут иметь клиническое применение при артрите [18,19,20] и других воспалительных заболеваниях, таких как интерстициальный цистит [21], аллергический ринит [22,23] и острые симптомы, вызванные физической нагрузкой. воспаление [24].

Хотя исследования МСМ расширились после патентования Herschler и одного продукта МСМ (OptiMSM ^® ; Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США), Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было присвоено общее признание как безопасный (GRAS). [25], использование МСМ практически не изменилось с 2002 по 2012 год [26]. Например, согласно Национальному обследованию здоровья и питания (NHANES) за 1999–2004 гг., Взвешенный процент постоянных потребителей МСМ составил 1,2% [27].Исследование 2007 года с использованием субъективного опроса показало, что 9,6% участников опроса пробовали МСМ [28]; однако выборка заполнивших анкету не была разнообразной. Более поздний анализ прошлых данных Национального опроса о состоянии здоровья (NHIS) утверждает, что употребление МСМ снизилось на 0,2 процентных пункта в период с 2007 по 2012 год [26]. Судя по текущим данным о продажах МСМ, в последние годы наблюдается рост использования МСМ.

1.1. Синтез МСМ — цикл серы

МСМ является членом метил- S -метановых соединений в круговороте серы Земли.Естественный синтез МСМ начинается с поглощения сульфата с образованием диметилсульфониопропионата (ДМСП) водорослями, фитопланктоном и другими морскими микроорганизмами [29]. DMSP либо расщепляется с образованием диметилсульфида (DMS), либо подвергается деметиолированию с образованием метантиола, который затем может быть преобразован в DMS [30]. Приблизительно 1-2% ДМС, производимого в океанах, находится в виде аэрозоля [29].

Атмосферный ДМС окисляется озоном, УФ-облучением, нитратом (NO ₃ ) или гидроксильным радикалом (ОН) с образованием ДМСО или диоксида серы [30,31,32,33,34,35].Уровни ДМСО и МСМ в атмосфере, по-видимому, зависят от сезона с максимумами весной / летом и минимумами зимой [36], возможно, из-за того, что производство и летучесть DMS зависят от температуры. Окисленные продукты DMS, такие как диоксид серы, способствуют усилению конденсации и образованию облаков [37,38], тем самым обеспечивая средство для возврата DMSO на Землю, растворенного в осадках, где он может подвергаться диспропорционированию до DMS или MSM [39].

После поглощения в почве ДМСО и МСМ будут поглощаться растениями [40] или использоваться мутуалистическими почвенными бактериями, такими как биоремедиативная добавка, Pseudomonas putida , для улучшения состояния почвы [41,42,43, 44,45,46].МСМ широко экспрессируется в ряде фруктов [40,47], овощей [40,47,48] и зерновых культур [47,49], хотя степень биоаккумуляции МСМ зависит от растения. На этом этапе МСМ и другие источники серы потребляются как растительный продукт и выводятся из организма, высвобождаются как побочный продукт дыхания растений в форме сульфида или, в конечном итоге, разлагаются по мере гибели растения. Затем неаэрозольные источники серы могут быть окислены до сульфатов и включены в минералы, которые подвергаются эрозии и возвращаются в океаны, завершая, таким образом, этот субцикл серы.

Альтернативно, синтетически полученный МСМ получают путем окисления ДМСО перекисью водорода (H ₂ O ₂ ) и очищают кристаллизацией или дистилляцией. Хотя дистилляция более энергоемкая, она признана предпочтительным методом [50] и используется для производства GRAS OptiMSM ^® (Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США) [25]. Биохимически этот произведенный МСМ не будет иметь заметных структурных отличий или отличий безопасности от естественно произведенного продукта [51].Поскольку концентрация МСМ в пищевых источниках составляет сотые доли на миллион, синтетически произведенный МСМ позволяет принимать биологически активные количества без необходимости потреблять нереальные количества пищи.

1.2. Абсорбция и биодоступность

Экзогенные источники МСМ попадают в организм через добавление или потребление таких продуктов, как фрукты [40,47], овощи [40,47,48], зерна [47,49], пиво [47], портвейн вино [52], кофе [47], чай [47,53] и коровье молоко [47,54].Наряду с МСМ абсорбированные метионин, метантиол, ДМС и ДМСО могут использоваться микробиотой для внесения вклада в агрегаты МСМ в организме-хозяине-млекопитающем [55,56,57]. Было показано, что изменения микробиома, вызванные диетой, влияют на сывороточные уровни МСМ у крыс [58] и беременных свиноматок [59]. Тем не менее, кишечная флора легко изменяется с помощью диеты [60], физических упражнений [61] или других факторов и, вероятно, влияет на биодоступные источники МСМ, как это предполагается при беременности [62].

Фармакокинетические исследования показывают, что МСМ быстро всасывается у крыс [63,64] и людей [65], принимающих 2.1 ч и <1 ч соответственно. Подобные исследования с использованием ДМСО на обезьянах демонстрируют быстрое превращение ДМСО в МСМ в течение 1-2 часов после доставки через желудочный зонд [66]. Люди, принимающие ДМСО, окислились примерно на 15% до МСМ микросомами печени в присутствии НАДФН ₂ и O ₂ [56].

У крыс от 59% до 79% МСМ выводится в тот же день с мочой, в неизмененном виде или в виде другого метаболита, содержащего S [64]. Моча является наиболее распространенной формой выделения, поскольку МСМ был обнаружен в моче крыс [63,67], кроликов [4,5], рыси [68], гепардов [69], собак [70], обезьян [66], и люди [4,62,71,72].Кроме того, экскреция МСМ может содержаться в фекалиях [63,64] или некоторых других биожидкостях, включая коровье молоко [54,73], секрецию хвостовой железы благородного оленя [74] и слюну человека [75].

Оставшийся МСМ демонстрирует довольно однородное тканевое распределение и биологический период полувыведения около 12,2 часа у крыс [63]. Распределение тканей у людей также, вероятно, широко распространено, поскольку оно было обнаружено в спинномозговой жидкости и равномерно распределено между серым и белым веществом мозга [76,77,78,79,80].Более того, биологический период полураспада в головном мозге оценивается в 7,5 часов [79], в то время как общий период полураспада, как предполагается, превышает 12 часов [65]. Постоянный системный МСМ представляет собой биодоступный источник.

МСМ — это обычный метаболит с постоянной концентрацией, зависящей от ряда индивидуальных факторов, включая, помимо прочего, генетику [55,67,81] и диету [58,59,82]. В 1987 г. первые зарегистрированные исходные уровни МСМ составляли 700–1100 нг / мл или 7,44–11,69 мкмоль / л [83].Подобные результаты наблюдались при уровнях в низком микромолярном диапазоне 0-25 мкмоль / л [55]. Совсем недавно возможное расхождение было отмечено в отчете об исследовании, в котором перечислены исходные уровни МСМ в диапазоне от 13,3 до 103 мкМ / мл [65]. В недавнем исследовании на людях, включавшем ежедневное потребление 3 г МСМ 20 здоровыми мужчинами в течение четырех недель, было отмечено, что уровень МСМ в сыворотке крови был повышен у всех мужчин после приема, с дальнейшим увеличением на 4 неделе по сравнению со 2 неделей у всех мужчин. большинство мужчин [84]. Эти данные показывают, что МСМ перорально абсорбируется здоровыми взрослыми и накапливается со временем при постоянном приеме.

2. Механизмы действия

Из-за его повышенной способности проникать через мембраны и проникать по всему телу, полная механическая функция МСМ может включать совокупность типов клеток и, следовательно, ее трудно объяснить. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Результаты исследований in vitro и in vivo предполагают, что МСМ действует на перекрестке воспаления и окислительного стресса на транскрипционном и субклеточном уровнях. Из-за небольшого размера этого сероорганического соединения различить прямые и косвенные эффекты проблематично.В следующих разделах будет предпринята попытка описать каждый механизм в рамках конкретной области применения.

2.1. Anti-Inflampting

Исследования in vitro показывают, что МСМ ингибирует транскрипционную активность ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB) [85,86], препятствуя транслокации в ядро, одновременно предотвращая деградацию. ингибитора NF-κB [86]. Было показано, что MSM изменяет посттрансляционные модификации, включая блокирование фосфорилирования субъединицы p65 по серину-536 [87], хотя неясно, является ли это прямым или косвенным эффектом.Модификации субъединиц, такие как эти, вносят большой вклад в регуляцию транскрипционной активности NF-κB [88], и, таким образом, необходимы более подробные сведения для дальнейшего понимания этого противовоспалительного механизма. Традиционно путь NF-κB рассматривается как провоспалительный сигнальный путь, ответственный за активацию генов, кодирующих цитокины, хемокины и молекулы адгезии [89]. Ингибирующее действие МСМ на NF-κB приводит к подавлению мРНК интерлейкина (IL) -1, IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) in vitro [90,91].Как и ожидалось, трансляционная экспрессия этих цитокинов также снижается; кроме того, IL-1 и TNF-α ингибируются дозозависимым образом [90].

MSM может также снижать экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) посредством подавления NF-κB; таким образом снижается выработка сосудорасширяющих агентов, таких как оксид азота (NO) и простаноиды [86]. NO не только модулирует тонус сосудов [92], но также регулирует активацию тучных клеток [93]; следовательно, МСМ может косвенно играть ингибирующую роль в опосредовании воспаления тучными клетками.С уменьшением количества цитокинов и сосудорасширяющих агентов приток и привлечение иммунных клеток к местам местного воспаления подавляются.

На субклеточном уровне нуклеотидсвязывающий домен, пириновый домен семейства богатых лейцином повторов, содержащий 3 (NLRP3) инфламмасома, воспринимает сигналы клеточного стресса и реагирует, помогая созреванию воспалительных маркеров [94,95]. МСМ отрицательно влияет на экспрессию инфламмасомы NLRP3, подавляя продукцию NF-κB транскрипта инфламмасомы NLRP3 и / или блокируя сигнал активации в виде генерируемых митохондриями активных форм кислорода (ROS) [90].Механизмы, с помощью которых МСМ демонстрируют антиоксидантные свойства, будут обсуждаться в следующем разделе.

2.2. Антиоксидант / нейтрализация свободных радикалов

Хотя избыток ROS может нанести ущерб ряду внутриклеточных компонентов, требуется пороговое количество для активации соответствующих путей в фенотипически нормальных клетках [96]. Антиоксидантный эффект МСМ был впервые замечен, когда выработка АФК, стимулированная нейтрофилами, была подавлена ​​in vitro, но не затронута в бесклеточной системе [97]; по этой причине было высказано предположение, что антиоксидантный механизм действует на митохондрии, а не на химическом уровне.

МСМ влияет на активацию по крайней мере четырех типов факторов транскрипции: NF-κB, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), p53 и ядерного фактора (эритроидный 2) -подобный 2 (Nrf2). Опосредуя эти факторы транскрипции, МСМ может регулировать баланс АФК и антиоксидантных ферментов. Важно отметить, что каждый из них также частично активируется ROS.

Как упоминалось ранее, МСМ может ингибировать транскрипционную активность NF-κB и, таким образом, снижать экспрессию ферментов и цитокинов, участвующих в продукции АФК.Подавление COX-2 и iNOS снижает количество супероксидного радикала (O ₂ ^— ) и оксида азота (NO) соответственно [86]. Кроме того, МСМ подавляет экспрессию цитокинов, таких как TNF-α [86, 90, 91], что может снижать любые стимулированные митохондриально генерируемые АФК [98]. Снижение экспрессии цитокинов также может быть вовлечено в снижение паракринной передачи сигналов и активацию других факторов и путей транскрипции.

MSM, как было показано, подавляет экспрессию или активность факторов транскрипции STAT в ряде линий раковых клеток in vitro [99,100,101].Путь janus kinase (Jak) / STAT участвует в регуляции генов, связанных с апоптозом, дифференцировкой и пролиферацией, все из которых генерируют ROS в качестве необходимого сигнального компонента [102,103,104]. Передача сигналов через путь Jak / STAT также может подавляться сниженной экспрессией цитокинов. Подавление пути Jak / STAT может дополнительно снижать генерацию ROS за счет снижения экспрессии оксидаз [105] и B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) [106].

Было обнаружено, что в макрофагоподобных клетках предварительная обработка МСМ in vitro снижает накопление окислительно-восстановительного фактора транскрипции р53 [107].Этот p53 проявляет дихотомическую окислительную функцию в зависимости от уровней внутриклеточных ROS, посредством чего, в общем смысле, p53 проявляет антиоксидантные функции при низких уровнях внутриклеточных ROS и прооксидантные функции при высоких уровнях ROS [108]. Антиоксидантная функция p53 активирует ферменты, поглощающие, такие как сестрин, глутатионпероксидаза (GPx) и альдегиддегидрогеназа (ALDH). Прооксидантная функция p53 активирует оксидазы, одновременно подавляя антиоксидантные гены. Более подробное описание p53 и окислительного стресса см. В обзоре Лю и Сюй [108].

Клетки нейробластомы мыши, культивированные с трансактивирующим регуляторным белком вируса иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1 Tat), показали пониженную ядерную транслокацию Nrf2; однако совместное культивирование с MSM вернуло транслокацию Nrf2 в ядро ​​до контрольных уровней [109]. Nrf2 хорошо известен своей ассоциацией с антиоксидантными ферментами, включая глутамат-цистеинлигазу (GCL), супероксиддисмутазы (SOD), каталазу (CAT), пероксиредоксин (Prdx), GPx, глутатион-S-трансферазу (GST) и др. [110] .Хотя неясно, какое прямое действие MSM оказывает на Nrf2, стоит упомянуть, что Nrf2 также может регулироваться экспрессией p53 p21 или экспрессией Jak / STAT B-клеточной лимфомы-экстрабольшой (Bcl-XL) [111].

2.3. Иммунная модуляция

Стресс может вызвать острый ответ со стороны врожденной иммунной системы и последующий адаптивный иммунный ответ, если стрессор является патогенным. Серосодержащие соединения, включая МСМ, играют решающую роль в поддержании иммунного ответа [112,113,114].Посредством интегрированного механизма, включающего упомянутые выше, МСМ модулирует иммунный ответ посредством перекрестного взаимодействия между окислительным стрессом и воспалением.

Хроническое воздействие стрессоров может иметь пагубные последствия для иммунной системы, поскольку она теряет чувствительность или перенапрягается и не может вызвать типичный иммунный ответ. Широкие эффекты IL-6 вовлечены в поддержание хронического воспаления [115]. Было показано, что МСМ снижает уровень IL-6 in vitro, что может смягчить эти хронические пагубные эффекты [86,87,90].Предварительная обработка МСМ перед изнурительными упражнениями предотвратила перенапряжение иммунных клеток, поскольку обработанная липополисахаридом (ЛПС) кровь все еще могла вызывать ответ за счет секреции цитокинов ex vivo, эффект не наблюдался в группе плацебо. [24].

Соседняя сосудистая сеть играет роль в опосредовании острого иммунного ответа, прежде всего за счет активации тучных клеток. Высвобождение гистамина из тучных клеток ингибируется ДМСО [116]; однако влияние МСМ на высвобождение гистамина остается неизученным.Предыдущие исследования показали, что МСМ оказывает ингибирующее влияние на функцию сосудов [117,118]. Другие исследования in vitro демонстрируют, что МСМ обладает способностью подавлять экспрессию сосудорасширяющих агентов, таких как NO и простаноиды [86]. Снижение NO защищает макрофаги от апоптоза, стимулированного NO [107].

Кроме того, МСМ может оказывать другие иммуномодулирующие эффекты, связанные с клеточным циклом и гибелью клеток. Исследования in vitro показывают, что МСМ могут вызывать апоптоз в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119], раковых клетках печени [120] и раковых клетках толстой кишки [121].Вопреки этим открытиям, МСМ не индуцировал апоптоз в клетках рака молочной железы мышей [122]. Скорее, было показано, что МСМ восстанавливает нормальный клеточный метаболизм как в отношении метастатического рака молочной железы мыши, так и клеток меланомы мыши [123]. Остановка клеточного цикла наблюдалась также в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119] и миобластах [124]. Эти изменения выживаемости клеток могут возникать в результате модуляции продукции циклина в путях p53 и Jak / STAT.

Хотя несколько исследований изучали эффективность МСМ в отношении заживления ран, врожденная иммунная система также может выиграть от улучшенного заживления ран, что оценивается с помощью царапин in vitro [124,125,126].Для подтверждения этих результатов in vivo потребуются дальнейшие исследования.

2.4. Донор серы / метилирование

МСМ долгое время считался донором серы для серосодержащих соединений, таких как метионин, цистеин, гомоцистеин, таурин и многих других. Морские свинки, получавшие радиоактивно меченый МСМ, включали меченую серу в сывороточные белки, содержащие метионин и цистеин [127]. Это исследование показало, что микробный метаболизм может быть ответственным за использование МСМ для образования метионина и последующего синтеза в цистеин.Более поздние исследования in vivo с радиоактивно меченным МСМ показывают, что это соединение быстро метаболизируется в однородном распределении тканей [63,64]. Сообщается, что в этих исследованиях с мочой было собрано большинство меченой серы как метаболитов МСМ, но не были определены метаболиты. Дальнейшие исследования активности МСМ как донора серы продолжаются.

У людей не наблюдается зависимых от дозы трендов МСМ между индивидуумами в отношении изменений сульфата плазмы и гомоцистеина [65]. Поскольку микроорганизмы в значительной степени ответственны за утилизацию серы на протяжении всего цикла серы, МСМ в качестве донора серы может зависеть от существующего микробиома млекопитающих-хозяев.

МСМ, как сообщается, не является алкилирующим агентом и не метилирует ДНК [128]. В письме Kawai et al., Исходное соединение МСМ, ДМСО, может метилировать ДНК в присутствии гидроксильного радикала (ОН) [129], который также может способствовать окислению ДМСО до МСМ [32, 35]. Хотя неясно, алкилирует ли МСМ ДНК, согласно двум заключительным отчетам исследования, МСМ не вызывает хромосомных аберраций in vitro или микроядер in vivo. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли МСМ донором метила.

3. Общие области применения

В качестве терапевтического агента МСМ использует свои уникальные свойства проницаемости для изменения физиологических эффектов на клеточном и тканевом уровнях. Кроме того, МСМ обладает способностью действовать как носитель или ко-транспортер для других терапевтических агентов, даже способствуя его потенциальному применению.

3.1. Артрит и воспаление

Артрит — это воспалительное заболевание суставов, которым в настоящее время страдают около 58 миллионов взрослых, число которых, по оценкам, увеличилось до 78.4 миллиона к 2040 году [130]. Это воспаление характеризуется болью, скованностью и уменьшением диапазона движений в суставах, пораженных артритом. МСМ в настоящее время является лечением САМ отдельно и в комбинации для лечения артрита и других воспалительных состояний. МСМ, как микроэлемент с повышенной проницаемостью, обычно интегрируется с другими антиартритными средствами, включая глюкозамин, хондроитинсульфат и босвелловую кислоту.

Как упоминалось ранее, ряд исследований in vitro предполагает, что МСМ оказывает противовоспалительный эффект за счет снижения экспрессии цитокинов [86,87,90,91].Аналогичные результаты наблюдались с МСМ на экспериментальных моделях животных с артритом, о чем свидетельствует снижение цитокинов у мышей [131] и кроликов [86,87,90,91,132]. Кроме того, МСМ в комбинаторной добавке с глюкозамином и хондроитинсульфатом эффективно снижал С-реактивный белок (СРБ) у крыс с экспериментально индуцированным острым и хроническим ревматоидным артритом [133].

На сегодняшний день большинство исследований артрита на людях были неинвазивными и оценивали состояние суставов с помощью предметных вопросников, таких как Индекс артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC), Краткий опрос из 36 пунктов (SF36), Визуальный аналог Шкала боли (ВАШ) и индекс Лекена.В своем обзоре МСМ д-р Стэнли Джейкоб ссылается на одиннадцать тематических исследований пациентов, страдающих остеоартритом, у которых улучшились симптомы после приема добавок МСМ [7]. Клинические испытания показывают, что МСМ эффективен в уменьшении боли, на что указывают шкала боли ВАШ [18,134], подшкала боли WOMAC [18,19,135,136], подшкала боли SF36 [18,136] и индекс Лекена [134]. Сопутствующие улучшения были также отмечены в жесткости [18, 135, 136] и опухоли [134]. Кроме того, в исследовании, проведенном Usha и Naidu [134], МСМ в сочетании с глюкозамином усиливали уменьшение боли, интенсивности боли и отека.

Другие исследования на людях, в которых использовалась комбинированная терапия, показали аналогичные результаты. Например, боль и скованность, связанные с артритом, были значительно уменьшены за счет использования глюкозамина, хондроитинсульфата и МСМ (GCM) [137,138]. Только незначительное уменьшение боли и скованности наблюдалось при добавлении комбинации GCM в дополнение к модификациям диеты и физических упражнений у женщин с малоподвижным ожирением и диагнозом остеоартрит (ОА) [139]. Было также показано, что МСМ эффективен в уменьшении боли при артрите при использовании в сочетании с босвеллиевой кислотой [140] и коллагеном типа II [141].

Помимо артрита, МСМ снимает воспаление при ряде других состояний. Например, МСМ снижал экспрессию цитокинов in vivo при индуцированном колите [142], повреждении легких [143] и повреждении печени [143, 144]. Hasegawa с коллегами [131] сообщили, что МСМ был полезен для защиты от УФ-индуцированного воспаления при местном применении и острого аллергического воспаления после предварительной обработки 2,5% водным питьевым раствором.

МСМ также эффективен при уменьшении других воспалительных патологий у людей.В обзоре клинических случаев, проведенном врачами, МСМ оказался эффективным средством лечения четырех из шести пациентов, страдающих интерстициальным циститом [21]. Кроме того, МСМ также рекомендуется для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита [22,23]. Хотя наблюдалось уменьшение воспаления, вызванного системными упражнениями, с помощью МСМ [24], исследования на людях не изучали воспалительные эффекты непосредственно на хрящ или синовиальную оболочку, как это видно по уменьшению воспаления синовита у мышей, получавших МСМ [145].

3.2. Сохранение хряща

Деградация хряща долгое время считалась движущей силой остеоартрита [146]. Суставной хрящ характеризуется плотным внеклеточным матриксом (ВКМ) с небольшим кровоснабжением или его отсутствием, приводящим к извлечению питательных веществ из прилегающей синовиальной жидкости [147]. Провоспалительные цитокины, особенно IL-1β и TNF-α, участвуют в деструктивном процессе ECM хряща [148]. При минимальном кровоснабжении и возможной гипоксической микросреде исследования in vitro показывают, что МСМ защищает хрящ за счет подавляющего воздействия на IL-1β и TNF-α [86,90,91] и, возможно, нормализует вызванные гипоксией изменения клеточного метаболизма [123]. .

Нарушение этой деструктивной аутокринной или паракринной передачи сигналов МСМ также наблюдалось у кроликов, вызванных хирургическим вмешательством, за счет уменьшения хряща и синовиальной ткани [132], TNF-α и защищенной поверхности суставного хряща во время прогрессирования ОА. Гистопатология модели крыс с ревматоидным артритом (РА), дополненная комбинацией GCM, продемонстрировала снижение пролиферации синовиальной оболочки и развитие неровного края суставного сустава [133]. Кроме того, добавление МСМ мышам с ОА значительно уменьшало дегенерацию поверхности хряща [149].На самом деле защитные эффекты МСМ можно наблюдать еще в 1991 году, когда Муравьев и его коллеги описали уменьшение дегенерации коленного сустава у мышей с артритом [150]. Интересно, что уровень МСМ в эндогенной сыворотке повышается у овец, постменисковая дестабилизация, вызванная остеоартритом [151]; однако величина этой физиологической реакции была недостаточной для защиты от эрозии хряща.

3.3. Улучшение диапазона движений и физических функций

С вышеупомянутыми улучшениями в воспалении и сохранении хрящей, не удивительно полезные изменения в общей физической функции также были отмечены с помощью субъективных измерений [18,19,135,136].В исследованиях с популяциями, страдающими остеоартритом, ежедневно получавшими МСМ, наблюдались значительные улучшения физических функций, по оценке WOMAC [18,19,135,136], SF36 [19,135,136] и агрегированной опорно-двигательной функции (ALF) [135]. Объективные кинетические измерения коленного сустава после повреждения мышц, вызванного эксцентрическими упражнениями, не были окончательными, но предполагают, что МСМ может способствовать максимальному восстановлению изометрических разгибателей колена [152].

MSM использовался в ряде комбинированных терапий с положительными результатами.Добавки с глюкозамином, хондроитинсульфатом, МСМ, экстрактом листьев гуавы и витамином D улучшили физическое функционирование у пациентов с остеоартритом коленного сустава на основе японской меры по оценке остеоартрита коленного сустава [137]. Добавка GCM была успешной в увеличении функциональных возможностей и подвижности суставов [138]. Также было показано, что МСМ в сочетании с босвеллиевой кислотой улучшает функцию коленного сустава, что оценивается с помощью индекса Лекена [140]. МСМ с аргинин 1-α-кетоглутаратом, гидролизованным коллагеном I типа и бромелайном, принимаемые ежедневно в течение трех месяцев после восстановления вращательной манжеты, улучшали целостность восстановления, не влияя на объективные функциональные результаты [153].

Другие исследования, посвященные использованию МСМ в комбинированной терапии, не показали значительных улучшений. В одном из таких исследований на гериатрических лошадях комбинированная добавка GCM, принимаемая перорально в течение трех месяцев, не показала значительных изменений в характеристиках походки [154]. У людей МСМ и босвеллиевая кислота снижают потребность в противовоспалительных препаратах, но не более эффективны, чем плацебо для лечения гонартроза [155]. Однако, когда комбинированная добавка GCM вводилась в дополнение к диетическим вмешательствам и упражнениям, не было отмечено значительных улучшений по сравнению с группой без добавок [139].

Субъекты с болью в пояснице, проходящие обычную физиотерапию с добавлением глюкозаминового комплекса, содержащего МСМ, сообщили об улучшении качества их жизни [156]. Систематический обзор добавок GCM для лечения дегенеративного заболевания суставов позвоночника и остеохондроза 2011 года не позволил сделать вывод об эффективности из-за нехватки качественной литературы [157].

3.4. Чтобы уменьшить мышечную болезненность, связанную с упражнениями

Продолжительные напряженные упражнения могут привести к мышечной болезненности, вызванной микротравмами мышц и окружающей соединительной ткани, что приведет к местной воспалительной реакции [158].Считается, что МСМ является эффективным средством против мышечной болезненности из-за его противовоспалительного действия, а также его возможного вклада серы в соединительную ткань. Повреждение мышц, вызванное упражнениями на выносливость, было уменьшено с добавлением МСМ, по данным измерения креатинкиназы [159]. Предварительное лечение МСМ уменьшало болезненность мышц после напряженных упражнений с отягощениями [152, 160, 161] и упражнений на выносливость [162].

3.5. Снижение окислительного стресса

Исследования in vitro показывают, что МСМ не химически нейтрализует АФК в стимулированных нейтрофилах, а вместо этого подавляет митохондриальную выработку супероксида, перекиси водорода и хлорноватистой кислоты [97].Кроме того, МСМ способен восстанавливать соотношение восстановленного глутатиона (GSH) / окисленного глутатиона (GSSG) до нормального уровня, снижать продукцию NO и снижать продукцию АФК в нейронах после воздействия Tat ВИЧ-1 [109]. Исследования на животных с использованием МСМ в качестве основного лечения экспериментально вызванных травм показывают снижение уровня малонового диальдегида (MDA) [142, 143, 144, 163, 164, 165], GSSG [165], миелопероксидазы (MPO) [142, 143, 163], NO [164] и оксида углерода (CO) [164] и / или увеличение GSH [142, 143, 163, 164, 165, 166], CAT [142, 143, 144, 165], SOD [143, 144, 163, 165] и GPx [165].Методами лечения для этих исследований на животных были либо однократная однократная доза, либо предварительное лечение перед нанесением травмы [144, 163, 165].

У людей предварительная обработка МСМ перед упражнениями на выносливость приводит к резкому ослаблению индуцированного окисления белков [167,168], билирубина [159,168], перекисного окисления липидов [167], креатинкиназы [159], окисленного глутатиона [167] и мочевой кислоты. кислота [168], а также увеличение общей антиоксидантной способности [159,168]. После упражнений на выносливость уровень пониженного глутатиона увеличивался за 10 дней до лечения [167], но на него несущественно повлияла однократная пероральная доза непосредственно перед тренировкой [168].

Предварительная обработка МСМ у субъектов, выполняющих упражнения с отягощениями, демонстрирует большую вариабельность. Прием в течение 28 дней 3,0 г / день перед изнурительными упражнениями с отягощениями показал увеличение эквивалентной антиоксидантной способности тролокса (TEAC) и снижение уровня гомоцистеина [161]; тогда как добавление в течение 14 дней в той же дозировке не показало значительных изменений TEAC или гомоцистеина [160]. Более длительный период приема добавок, возможно, позволил биодоступным запасам МСМ достичь уровня, при котором он может активировать Nrf2 в достаточной степени, чтобы вызвать более значительный рост антиоксидантных ферментов.

Комбинированные методы лечения, включая МСМ, стали более популярными в последнее время, особенно с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), из-за увеличения проницаемости, обеспечиваемого МСМ [169]. Например, местный ЭДТА-МСМ эффективен для уменьшения окислительного повреждения в виде аддуктов белок-липид-альдегид [170, 171, 172]. ЭДТА-МСМ уменьшал помутнение хрусталика при диабетической катаракте [172], но был неэффективен для изменения экспериментально индуцированного внутриглазного давления у крыс [170]. У людей лосьон с ЭДТА-МСМ значительно улучшил симптомы точечного отека после двух недель применения, при этом была отмечена общая циркулирующая антиоксидантная способность и снижение уровня МДА [173].

Исследования на людях показывают многообещающие результаты МСМ в качестве антиоксиданта, отмечены аналогичные результаты, включая снижение уровня MDA [19, 167, 168], карбонилов белка (PC) [167, 168] и мочевой кислоты [168], а также повышение уровня GSH [167] и TEAC [159, 161, 168]. ]. В отличие от предыдущей литературы, Kantor et al. сообщили, что пользователи МСМ испытали снижение способности к репарации ДНК лимфоцитов через 60 минут. [174]. Этот противоречивый результат может быть объяснен тем, что образцы собираются в разные моменты дня, поскольку циркадные часы могут модулировать этот показатель [175].

3.6. Уменьшение сезонной аллергии

При оценке сезонных аллергий у МСМ 2,6 г перорально МСМ в день в течение 30 дней улучшали верхние и общие респираторные симптомы, а также симптомы нижних дыхательных путей к 3 неделе [23]. Все эти улучшения сохранялись в течение 30 дней приема добавок. Недостатком этого исследования было отсутствие отчетов о количестве пыльцы и анкеты по симптомам [176]. Позже это было исправлено, когда Баррагер и Шаусс опубликовали дополнительные запрошенные данные [22].Barrager et al. использовали часть этой выборки для измерения высвобождения гистамина, но не обнаружили значительных изменений в плазменных уровнях IgE или гистамина [23].

3,7. Улучшение качества и текстуры кожи

С момента получения первого патента, выданного Herschler в 1981 году, МСМ предлагалось использовать в терапевтических целях для улучшения качества и текстуры кожи, действуя как донор серы для кератина. Согласно одному заключительному отчету исследования, МСМ не раздражает кожу кроликов через окклюзионный пластырь.В другом заключительном отчете исследования указано, что МСМ могут слегка раздражать кожу морских свинок. При использовании лосьона, содержащего ЭДТА и МСМ, небольшое улучшение участков ожогов у крыс было замечено после трех дней местного применения каждые 8 ​​часов [171].

Внешний вид и состояние кожи после лечения МСМ значительно улучшились по оценке экспертов, инструментального анализа и самооценки участников [177]. Комбинированные исследования на людях с четырьмя сеансами пилинга с использованием пировиноградной кислоты и МСМ один раз в две недели улучшили степень пигментации мелизмы, эластичность кожи и степень морщин [178].Комбинированное лечение силимарином и МСМ оказалось полезным при лечении симптомов розацеа [179]. Исследование 44-летнего мужчины с тяжелым ихтиозом по Х-сцепленному типу показало улучшение симптомов после четырех недель применения местного увлажняющего крема, содержащего аминокислоты, витамины, антиоксиданты и МСМ [180].

3.8. МСМ и рак

Новая область исследований МСМ связана с противораковым действием сероорганического соединения. Исследования in vitro с использованием МСМ отдельно или в комбинации оценили метаболические и фенотипические эффекты ряда линий раковых клеток, включая молочную железу [100,101,122,123,126,181], пищевод [119], желудок [119], печень [119,120], толстую кишку [121], мочевой пузырь. [99] и рак кожи [123,125] с многообещающими результатами.Независимо было показано, что МСМ цитотоксичен для раковых клеток, подавляя жизнеспособность клеток за счет индукции остановки клеточного цикла [119,122,123], некроза [119] или апоптоза [100,101,119,120,121]. Ингибирование роста и пролиферации клеток может быть связано с метаболическими изменениями, индуцированными МСМ на транскрипционной и / или посттрансляционной стадиях. Например, было показано, что МСМ ингибирует экспрессию и связывание с ДНК факторов транскрипции, таких как STAT3 [100,101] и STAT5b [100,101,181]; Между тем, фактор транскрипции p53 поддерживается МСМ [100] и не вызывает апоптоз [121].Хотя MSM ингибирование связывания ДНК с помощью STAT3 может быть косвенным эффектом фосфорилирования Jak2 [99]. Тем не менее, ингибирование связывания STAT3 и STAT5b с промоторами снижает экспрессию онкогенных белков, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [99,100,101,123], белок теплового шока (HSP) 90α [100] и инсулиноподобный фактор роста- 1 рецептор (IGF-1R) [99,100,101]. Снижение экспрессии IGF-1R и VEGF может помочь предотвратить развитие опухолей за счет уменьшения опосредованных инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1) путей выживания и пролиферации клеток и предотвращения индуцированного опухолью ангиогенеза [182,183].Эти метаболические изменения также способствуют глубоким изменениям на клеточном уровне.

Исследования in vitro линий раковых клеток показывают, что МСМ обладает способностью стимулировать фенотипические изменения, более похожие на незлокачественные клетки. Лечение МСМ приводит к индукции контактного торможения и клеточного старения [122, 123, 125, 126], роста, зависимого от закрепления [122, 125], уменьшения миграции метастатических линий [101, 122, 125, 126] и нормализации заживления ран [122, 125]. Частично это может быть связано с сильными изменениями клеточных филаментов, включая разборку и непрямую повторную сборку микротрубочек [123] и реорганизацию локализации актина [125].Хотя предотвращение ангиогенеза может вызвать состояние гипоксии, также было показано, что МСМ снижает уровни HIF-1α в условиях гипоксии [100,123] и предотвращает или улучшает различные метастатические биомаркеры в ответ на гипоксию [123]. Исследования МСМ in vitro также были подтверждены дополнительными исследованиями ксенотрансплантатов и in vivo, подтверждающими результаты.

Когда раковые клетки ксенотрансплантируют животным моделям, получавшим МСМ, наблюдалось подавление роста опухоли [99,100,101], хотя два из этих исследований включали комбинированное лечение МСМ и AG490 [99] или тамоксифеном [101].Опухолевая ткань мышей, получавших исключительно МСМ, демонстрировала сниженную экспрессию IGF-1, STAT3, STAT5b и VEGF без значительного подавления IGF-1R [100]. Ткани, выделенные от мышей с ксенотрансплантатом, получавших комбинированную терапию, показали подавление передачи сигналов STAT5b и IGF-1R [99,101]. Предыдущие исследования также предполагают, что предварительная обработка МСМ в течение приблизительно одной недели до индукции рака у крыс приводит к значительному сокращению среднего времени до появления опухоли [184,185].Испытания на людях МСМ в качестве средства лечения рака до сих пор не проводились; однако одно исследование предполагает, что употребление МСМ может быть связано со снижением риска рака легких и колоректального рака [186]. Результаты in vitro и in vivo требуют дальнейшего изучения МСМ как средства лечения рака.

Применение и безопасность новой пищевой добавки

Abstract

Метилсульфонилметан (МСМ) стал популярной пищевой добавкой, которая используется для различных целей, в том числе в качестве противовоспалительного средства.Он был хорошо изучен на животных моделях, а также в клинических испытаниях и экспериментах на людях. Благодаря добавлению МСМ улучшаются различные показатели, связанные со здоровьем, включая воспаление, боль в суставах / мышцах, окислительный стресс и антиоксидантную способность. Имеются первоначальные данные относительно дозы МСМ, необходимой для получения положительного эффекта, хотя в настоящее время ведется дополнительная работа по определению точной дозы и временного курса лечения, необходимого для обеспечения оптимального эффекта. Как общепризнанное безопасное (GRAS) вещество, МСМ хорошо переносится большинством людей в дозах до четырех граммов в день, с небольшими известными и легкими побочными эффектами.В этом обзоре представлен обзор МСМ с подробным описанием его распространенного использования и применения в качестве пищевой добавки, а также его безопасности для употребления.

Ключевые слова: метилсульфонилметан, МСМ, диметилсульфон, воспаление, боль в суставах

1. Описание и история МСМ

Метилсульфонилметан (МСМ) — это встречающееся в природе сероорганическое соединение, используемое в качестве дополнительной и альтернативной медицины (САМ) под множество названий, включая диметилсульфон, метилсульфон, сульфонилбисметан, органическую серу или кристаллический диметилсульфоксид [1].До использования в качестве клинического применения МСМ в основном служил высокотемпературным полярным апротонным коммерческим растворителем, как и его исходное соединение, диметилсульфоксид (ДМСО) [2]. В период с середины 1950-х по 1970-е годы ДМСО широко изучался на предмет его уникальных биологических свойств, включая проницаемость через мембрану с и без совместного транспорта других агентов, его антиоксидантные свойства, его противовоспалительное действие, его антихолинэстеразную активность и его способность индуцируют высвобождение гистамина из тучных клеток [3].После того, как Уильямс и его коллеги [4,5] изучили метаболизм ДМСО у кроликов, другие постулировали, что некоторые из биологических эффектов, приписываемых ДМСО, могут частично быть вызваны его метаболитами [6].

В конце 1970-х химики корпорации Crown Zellerbach, доктор Роберт Хершлер и доктор Стэнли Джейкоб из Орегонского университета здравоохранения и науки начали экспериментировать с МСМ без запаха в поисках терапевтического применения, аналогичного ДМСО [7]. В 1981 году д-ру Хершлеру был выдан патент США на использование МСМ для разглаживания и смягчения кожи, укрепления ногтей или в качестве разбавителя крови [8].В дополнение к приложениям, изложенным в первом патенте Herschler, в последующих патентах Herschler утверждалось, что МСМ снимает стресс, облегчает боль, лечит паразитарные инфекции, увеличивает энергию, ускоряет метаболизм, улучшает кровообращение и улучшает заживление ран [9,10,11,12 , 13,14,15,16], хотя существует мало подтверждающих научных данных [17]. С другой стороны, научная литература предполагает, что МСМ могут иметь клиническое применение при артрите [18,19,20] и других воспалительных заболеваниях, таких как интерстициальный цистит [21], аллергический ринит [22,23] и острые симптомы, вызванные физической нагрузкой. воспаление [24].

Хотя исследования МСМ расширились после патентования Herschler и одного продукта МСМ (OptiMSM ^® ; Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США), Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было присвоено общее признание как безопасный (GRAS). [25], использование МСМ практически не изменилось с 2002 по 2012 год [26]. Например, согласно Национальному обследованию здоровья и питания (NHANES) за 1999–2004 гг., Взвешенный процент постоянных потребителей МСМ составил 1,2% [27].Исследование 2007 года с использованием субъективного опроса показало, что 9,6% участников опроса пробовали МСМ [28]; однако выборка заполнивших анкету не была разнообразной. Более поздний анализ прошлых данных Национального опроса о состоянии здоровья (NHIS) утверждает, что употребление МСМ снизилось на 0,2 процентных пункта в период с 2007 по 2012 год [26]. Судя по текущим данным о продажах МСМ, в последние годы наблюдается рост использования МСМ.

1.1. Синтез МСМ — цикл серы

МСМ является членом метил- S -метановых соединений в круговороте серы Земли.Естественный синтез МСМ начинается с поглощения сульфата с образованием диметилсульфониопропионата (ДМСП) водорослями, фитопланктоном и другими морскими микроорганизмами [29]. DMSP либо расщепляется с образованием диметилсульфида (DMS), либо подвергается деметиолированию с образованием метантиола, который затем может быть преобразован в DMS [30]. Приблизительно 1-2% ДМС, производимого в океанах, находится в виде аэрозоля [29].

Атмосферный ДМС окисляется озоном, УФ-облучением, нитратом (NO ₃ ) или гидроксильным радикалом (ОН) с образованием ДМСО или диоксида серы [30,31,32,33,34,35].Уровни ДМСО и МСМ в атмосфере, по-видимому, зависят от сезона с максимумами весной / летом и минимумами зимой [36], возможно, из-за того, что производство и летучесть DMS зависят от температуры. Окисленные продукты DMS, такие как диоксид серы, способствуют усилению конденсации и образованию облаков [37,38], тем самым обеспечивая средство для возврата DMSO на Землю, растворенного в осадках, где он может подвергаться диспропорционированию до DMS или MSM [39].

После поглощения в почве ДМСО и МСМ будут поглощаться растениями [40] или использоваться мутуалистическими почвенными бактериями, такими как биоремедиативная добавка, Pseudomonas putida , для улучшения состояния почвы [41,42,43, 44,45,46].МСМ широко экспрессируется в ряде фруктов [40,47], овощей [40,47,48] и зерновых культур [47,49], хотя степень биоаккумуляции МСМ зависит от растения. На этом этапе МСМ и другие источники серы потребляются как растительный продукт и выводятся из организма, высвобождаются как побочный продукт дыхания растений в форме сульфида или, в конечном итоге, разлагаются по мере гибели растения. Затем неаэрозольные источники серы могут быть окислены до сульфатов и включены в минералы, которые подвергаются эрозии и возвращаются в океаны, завершая, таким образом, этот субцикл серы.

Альтернативно, синтетически полученный МСМ получают путем окисления ДМСО перекисью водорода (H ₂ O ₂ ) и очищают кристаллизацией или дистилляцией. Хотя дистилляция более энергоемкая, она признана предпочтительным методом [50] и используется для производства GRAS OptiMSM ^® (Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США) [25]. Биохимически этот произведенный МСМ не будет иметь заметных структурных отличий или отличий безопасности от естественно произведенного продукта [51].Поскольку концентрация МСМ в пищевых источниках составляет сотые доли на миллион, синтетически произведенный МСМ позволяет принимать биологически активные количества без необходимости потреблять нереальные количества пищи.

1.2. Абсорбция и биодоступность

Экзогенные источники МСМ попадают в организм через добавление или потребление таких продуктов, как фрукты [40,47], овощи [40,47,48], зерна [47,49], пиво [47], портвейн вино [52], кофе [47], чай [47,53] и коровье молоко [47,54].Наряду с МСМ абсорбированные метионин, метантиол, ДМС и ДМСО могут использоваться микробиотой для внесения вклада в агрегаты МСМ в организме-хозяине-млекопитающем [55,56,57]. Было показано, что изменения микробиома, вызванные диетой, влияют на сывороточные уровни МСМ у крыс [58] и беременных свиноматок [59]. Тем не менее, кишечная флора легко изменяется с помощью диеты [60], физических упражнений [61] или других факторов и, вероятно, влияет на биодоступные источники МСМ, как это предполагается при беременности [62].

Фармакокинетические исследования показывают, что МСМ быстро всасывается у крыс [63,64] и людей [65], принимающих 2.1 ч и <1 ч соответственно. Подобные исследования с использованием ДМСО на обезьянах демонстрируют быстрое превращение ДМСО в МСМ в течение 1-2 часов после доставки через желудочный зонд [66]. Люди, принимающие ДМСО, окислились примерно на 15% до МСМ микросомами печени в присутствии НАДФН ₂ и O ₂ [56].

У крыс от 59% до 79% МСМ выводится в тот же день с мочой, в неизмененном виде или в виде другого метаболита, содержащего S [64]. Моча является наиболее распространенной формой выделения, поскольку МСМ был обнаружен в моче крыс [63,67], кроликов [4,5], рыси [68], гепардов [69], собак [70], обезьян [66], и люди [4,62,71,72].Кроме того, экскреция МСМ может содержаться в фекалиях [63,64] или некоторых других биожидкостях, включая коровье молоко [54,73], секрецию хвостовой железы благородного оленя [74] и слюну человека [75].

Оставшийся МСМ демонстрирует довольно однородное тканевое распределение и биологический период полувыведения около 12,2 часа у крыс [63]. Распределение тканей у людей также, вероятно, широко распространено, поскольку оно было обнаружено в спинномозговой жидкости и равномерно распределено между серым и белым веществом мозга [76,77,78,79,80].Более того, биологический период полураспада в головном мозге оценивается в 7,5 часов [79], в то время как общий период полураспада, как предполагается, превышает 12 часов [65]. Постоянный системный МСМ представляет собой биодоступный источник.

МСМ — это обычный метаболит с постоянной концентрацией, зависящей от ряда индивидуальных факторов, включая, помимо прочего, генетику [55,67,81] и диету [58,59,82]. В 1987 г. первые зарегистрированные исходные уровни МСМ составляли 700–1100 нг / мл или 7,44–11,69 мкмоль / л [83].Подобные результаты наблюдались при уровнях в низком микромолярном диапазоне 0-25 мкмоль / л [55]. Совсем недавно возможное расхождение было отмечено в отчете об исследовании, в котором перечислены исходные уровни МСМ в диапазоне от 13,3 до 103 мкМ / мл [65]. В недавнем исследовании на людях, включавшем ежедневное потребление 3 г МСМ 20 здоровыми мужчинами в течение четырех недель, было отмечено, что уровень МСМ в сыворотке крови был повышен у всех мужчин после приема, с дальнейшим увеличением на 4 неделе по сравнению со 2 неделей у всех мужчин. большинство мужчин [84]. Эти данные показывают, что МСМ перорально абсорбируется здоровыми взрослыми и накапливается со временем при постоянном приеме.

2. Механизмы действия

Из-за его повышенной способности проникать через мембраны и проникать по всему телу, полная механическая функция МСМ может включать совокупность типов клеток и, следовательно, ее трудно объяснить. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Результаты исследований in vitro и in vivo предполагают, что МСМ действует на перекрестке воспаления и окислительного стресса на транскрипционном и субклеточном уровнях. Из-за небольшого размера этого сероорганического соединения различить прямые и косвенные эффекты проблематично.В следующих разделах будет предпринята попытка описать каждый механизм в рамках конкретной области применения.

2.1. Anti-Inflampting

Исследования in vitro показывают, что МСМ ингибирует транскрипционную активность ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB) [85,86], препятствуя транслокации в ядро, одновременно предотвращая деградацию. ингибитора NF-κB [86]. Было показано, что MSM изменяет посттрансляционные модификации, включая блокирование фосфорилирования субъединицы p65 по серину-536 [87], хотя неясно, является ли это прямым или косвенным эффектом.Модификации субъединиц, такие как эти, вносят большой вклад в регуляцию транскрипционной активности NF-κB [88], и, таким образом, необходимы более подробные сведения для дальнейшего понимания этого противовоспалительного механизма. Традиционно путь NF-κB рассматривается как провоспалительный сигнальный путь, ответственный за активацию генов, кодирующих цитокины, хемокины и молекулы адгезии [89]. Ингибирующее действие МСМ на NF-κB приводит к подавлению мРНК интерлейкина (IL) -1, IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) in vitro [90,91].Как и ожидалось, трансляционная экспрессия этих цитокинов также снижается; кроме того, IL-1 и TNF-α ингибируются дозозависимым образом [90].

MSM может также снижать экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) посредством подавления NF-κB; таким образом снижается выработка сосудорасширяющих агентов, таких как оксид азота (NO) и простаноиды [86]. NO не только модулирует тонус сосудов [92], но также регулирует активацию тучных клеток [93]; следовательно, МСМ может косвенно играть ингибирующую роль в опосредовании воспаления тучными клетками.С уменьшением количества цитокинов и сосудорасширяющих агентов приток и привлечение иммунных клеток к местам местного воспаления подавляются.

На субклеточном уровне нуклеотидсвязывающий домен, пириновый домен семейства богатых лейцином повторов, содержащий 3 (NLRP3) инфламмасома, воспринимает сигналы клеточного стресса и реагирует, помогая созреванию воспалительных маркеров [94,95]. МСМ отрицательно влияет на экспрессию инфламмасомы NLRP3, подавляя продукцию NF-κB транскрипта инфламмасомы NLRP3 и / или блокируя сигнал активации в виде генерируемых митохондриями активных форм кислорода (ROS) [90].Механизмы, с помощью которых МСМ демонстрируют антиоксидантные свойства, будут обсуждаться в следующем разделе.

2.2. Антиоксидант / нейтрализация свободных радикалов

Хотя избыток ROS может нанести ущерб ряду внутриклеточных компонентов, требуется пороговое количество для активации соответствующих путей в фенотипически нормальных клетках [96]. Антиоксидантный эффект МСМ был впервые замечен, когда выработка АФК, стимулированная нейтрофилами, была подавлена ​​in vitro, но не затронута в бесклеточной системе [97]; по этой причине было высказано предположение, что антиоксидантный механизм действует на митохондрии, а не на химическом уровне.

МСМ влияет на активацию по крайней мере четырех типов факторов транскрипции: NF-κB, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), p53 и ядерного фактора (эритроидный 2) -подобный 2 (Nrf2). Опосредуя эти факторы транскрипции, МСМ может регулировать баланс АФК и антиоксидантных ферментов. Важно отметить, что каждый из них также частично активируется ROS.

Как упоминалось ранее, МСМ может ингибировать транскрипционную активность NF-κB и, таким образом, снижать экспрессию ферментов и цитокинов, участвующих в продукции АФК.Подавление COX-2 и iNOS снижает количество супероксидного радикала (O ₂ ^— ) и оксида азота (NO) соответственно [86]. Кроме того, МСМ подавляет экспрессию цитокинов, таких как TNF-α [86, 90, 91], что может снижать любые стимулированные митохондриально генерируемые АФК [98]. Снижение экспрессии цитокинов также может быть вовлечено в снижение паракринной передачи сигналов и активацию других факторов и путей транскрипции.

MSM, как было показано, подавляет экспрессию или активность факторов транскрипции STAT в ряде линий раковых клеток in vitro [99,100,101].Путь janus kinase (Jak) / STAT участвует в регуляции генов, связанных с апоптозом, дифференцировкой и пролиферацией, все из которых генерируют ROS в качестве необходимого сигнального компонента [102,103,104]. Передача сигналов через путь Jak / STAT также может подавляться сниженной экспрессией цитокинов. Подавление пути Jak / STAT может дополнительно снижать генерацию ROS за счет снижения экспрессии оксидаз [105] и B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) [106].

Было обнаружено, что в макрофагоподобных клетках предварительная обработка МСМ in vitro снижает накопление окислительно-восстановительного фактора транскрипции р53 [107].Этот p53 проявляет дихотомическую окислительную функцию в зависимости от уровней внутриклеточных ROS, посредством чего, в общем смысле, p53 проявляет антиоксидантные функции при низких уровнях внутриклеточных ROS и прооксидантные функции при высоких уровнях ROS [108]. Антиоксидантная функция p53 активирует ферменты, поглощающие, такие как сестрин, глутатионпероксидаза (GPx) и альдегиддегидрогеназа (ALDH). Прооксидантная функция p53 активирует оксидазы, одновременно подавляя антиоксидантные гены. Более подробное описание p53 и окислительного стресса см. В обзоре Лю и Сюй [108].

Клетки нейробластомы мыши, культивированные с трансактивирующим регуляторным белком вируса иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1 Tat), показали пониженную ядерную транслокацию Nrf2; однако совместное культивирование с MSM вернуло транслокацию Nrf2 в ядро ​​до контрольных уровней [109]. Nrf2 хорошо известен своей ассоциацией с антиоксидантными ферментами, включая глутамат-цистеинлигазу (GCL), супероксиддисмутазы (SOD), каталазу (CAT), пероксиредоксин (Prdx), GPx, глутатион-S-трансферазу (GST) и др. [110] .Хотя неясно, какое прямое действие MSM оказывает на Nrf2, стоит упомянуть, что Nrf2 также может регулироваться экспрессией p53 p21 или экспрессией Jak / STAT B-клеточной лимфомы-экстрабольшой (Bcl-XL) [111].

2.3. Иммунная модуляция

Стресс может вызвать острый ответ со стороны врожденной иммунной системы и последующий адаптивный иммунный ответ, если стрессор является патогенным. Серосодержащие соединения, включая МСМ, играют решающую роль в поддержании иммунного ответа [112,113,114].Посредством интегрированного механизма, включающего упомянутые выше, МСМ модулирует иммунный ответ посредством перекрестного взаимодействия между окислительным стрессом и воспалением.

Хроническое воздействие стрессоров может иметь пагубные последствия для иммунной системы, поскольку она теряет чувствительность или перенапрягается и не может вызвать типичный иммунный ответ. Широкие эффекты IL-6 вовлечены в поддержание хронического воспаления [115]. Было показано, что МСМ снижает уровень IL-6 in vitro, что может смягчить эти хронические пагубные эффекты [86,87,90].Предварительная обработка МСМ перед изнурительными упражнениями предотвратила перенапряжение иммунных клеток, поскольку обработанная липополисахаридом (ЛПС) кровь все еще могла вызывать ответ за счет секреции цитокинов ex vivo, эффект не наблюдался в группе плацебо. [24].

Соседняя сосудистая сеть играет роль в опосредовании острого иммунного ответа, прежде всего за счет активации тучных клеток. Высвобождение гистамина из тучных клеток ингибируется ДМСО [116]; однако влияние МСМ на высвобождение гистамина остается неизученным.Предыдущие исследования показали, что МСМ оказывает ингибирующее влияние на функцию сосудов [117,118]. Другие исследования in vitro демонстрируют, что МСМ обладает способностью подавлять экспрессию сосудорасширяющих агентов, таких как NO и простаноиды [86]. Снижение NO защищает макрофаги от апоптоза, стимулированного NO [107].

Кроме того, МСМ может оказывать другие иммуномодулирующие эффекты, связанные с клеточным циклом и гибелью клеток. Исследования in vitro показывают, что МСМ могут вызывать апоптоз в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119], раковых клетках печени [120] и раковых клетках толстой кишки [121].Вопреки этим открытиям, МСМ не индуцировал апоптоз в клетках рака молочной железы мышей [122]. Скорее, было показано, что МСМ восстанавливает нормальный клеточный метаболизм как в отношении метастатического рака молочной железы мыши, так и клеток меланомы мыши [123]. Остановка клеточного цикла наблюдалась также в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119] и миобластах [124]. Эти изменения выживаемости клеток могут возникать в результате модуляции продукции циклина в путях p53 и Jak / STAT.

Хотя несколько исследований изучали эффективность МСМ в отношении заживления ран, врожденная иммунная система также может выиграть от улучшенного заживления ран, что оценивается с помощью царапин in vitro [124,125,126].Для подтверждения этих результатов in vivo потребуются дальнейшие исследования.

2.4. Донор серы / метилирование

МСМ долгое время считался донором серы для серосодержащих соединений, таких как метионин, цистеин, гомоцистеин, таурин и многих других. Морские свинки, получавшие радиоактивно меченый МСМ, включали меченую серу в сывороточные белки, содержащие метионин и цистеин [127]. Это исследование показало, что микробный метаболизм может быть ответственным за использование МСМ для образования метионина и последующего синтеза в цистеин.Более поздние исследования in vivo с радиоактивно меченным МСМ показывают, что это соединение быстро метаболизируется в однородном распределении тканей [63,64]. Сообщается, что в этих исследованиях с мочой было собрано большинство меченой серы как метаболитов МСМ, но не были определены метаболиты. Дальнейшие исследования активности МСМ как донора серы продолжаются.

У людей не наблюдается зависимых от дозы трендов МСМ между индивидуумами в отношении изменений сульфата плазмы и гомоцистеина [65]. Поскольку микроорганизмы в значительной степени ответственны за утилизацию серы на протяжении всего цикла серы, МСМ в качестве донора серы может зависеть от существующего микробиома млекопитающих-хозяев.

МСМ, как сообщается, не является алкилирующим агентом и не метилирует ДНК [128]. В письме Kawai et al., Исходное соединение МСМ, ДМСО, может метилировать ДНК в присутствии гидроксильного радикала (ОН) [129], который также может способствовать окислению ДМСО до МСМ [32, 35]. Хотя неясно, алкилирует ли МСМ ДНК, согласно двум заключительным отчетам исследования, МСМ не вызывает хромосомных аберраций in vitro или микроядер in vivo. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли МСМ донором метила.

3. Общие области применения

В качестве терапевтического агента МСМ использует свои уникальные свойства проницаемости для изменения физиологических эффектов на клеточном и тканевом уровнях. Кроме того, МСМ обладает способностью действовать как носитель или ко-транспортер для других терапевтических агентов, даже способствуя его потенциальному применению.

3.1. Артрит и воспаление

Артрит — это воспалительное заболевание суставов, которым в настоящее время страдают около 58 миллионов взрослых, число которых, по оценкам, увеличилось до 78.4 миллиона к 2040 году [130]. Это воспаление характеризуется болью, скованностью и уменьшением диапазона движений в суставах, пораженных артритом. МСМ в настоящее время является лечением САМ отдельно и в комбинации для лечения артрита и других воспалительных состояний. МСМ, как микроэлемент с повышенной проницаемостью, обычно интегрируется с другими антиартритными средствами, включая глюкозамин, хондроитинсульфат и босвелловую кислоту.

Как упоминалось ранее, ряд исследований in vitro предполагает, что МСМ оказывает противовоспалительный эффект за счет снижения экспрессии цитокинов [86,87,90,91].Аналогичные результаты наблюдались с МСМ на экспериментальных моделях животных с артритом, о чем свидетельствует снижение цитокинов у мышей [131] и кроликов [86,87,90,91,132]. Кроме того, МСМ в комбинаторной добавке с глюкозамином и хондроитинсульфатом эффективно снижал С-реактивный белок (СРБ) у крыс с экспериментально индуцированным острым и хроническим ревматоидным артритом [133].

На сегодняшний день большинство исследований артрита на людях были неинвазивными и оценивали состояние суставов с помощью предметных вопросников, таких как Индекс артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC), Краткий опрос из 36 пунктов (SF36), Визуальный аналог Шкала боли (ВАШ) и индекс Лекена.В своем обзоре МСМ д-р Стэнли Джейкоб ссылается на одиннадцать тематических исследований пациентов, страдающих остеоартритом, у которых улучшились симптомы после приема добавок МСМ [7]. Клинические испытания показывают, что МСМ эффективен в уменьшении боли, на что указывают шкала боли ВАШ [18,134], подшкала боли WOMAC [18,19,135,136], подшкала боли SF36 [18,136] и индекс Лекена [134]. Сопутствующие улучшения были также отмечены в жесткости [18, 135, 136] и опухоли [134]. Кроме того, в исследовании, проведенном Usha и Naidu [134], МСМ в сочетании с глюкозамином усиливали уменьшение боли, интенсивности боли и отека.

Другие исследования на людях, в которых использовалась комбинированная терапия, показали аналогичные результаты. Например, боль и скованность, связанные с артритом, были значительно уменьшены за счет использования глюкозамина, хондроитинсульфата и МСМ (GCM) [137,138]. Только незначительное уменьшение боли и скованности наблюдалось при добавлении комбинации GCM в дополнение к модификациям диеты и физических упражнений у женщин с малоподвижным ожирением и диагнозом остеоартрит (ОА) [139]. Было также показано, что МСМ эффективен в уменьшении боли при артрите при использовании в сочетании с босвеллиевой кислотой [140] и коллагеном типа II [141].

Помимо артрита, МСМ снимает воспаление при ряде других состояний. Например, МСМ снижал экспрессию цитокинов in vivo при индуцированном колите [142], повреждении легких [143] и повреждении печени [143, 144]. Hasegawa с коллегами [131] сообщили, что МСМ был полезен для защиты от УФ-индуцированного воспаления при местном применении и острого аллергического воспаления после предварительной обработки 2,5% водным питьевым раствором.

МСМ также эффективен при уменьшении других воспалительных патологий у людей.В обзоре клинических случаев, проведенном врачами, МСМ оказался эффективным средством лечения четырех из шести пациентов, страдающих интерстициальным циститом [21]. Кроме того, МСМ также рекомендуется для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита [22,23]. Хотя наблюдалось уменьшение воспаления, вызванного системными упражнениями, с помощью МСМ [24], исследования на людях не изучали воспалительные эффекты непосредственно на хрящ или синовиальную оболочку, как это видно по уменьшению воспаления синовита у мышей, получавших МСМ [145].

3.2. Сохранение хряща

Деградация хряща долгое время считалась движущей силой остеоартрита [146]. Суставной хрящ характеризуется плотным внеклеточным матриксом (ВКМ) с небольшим кровоснабжением или его отсутствием, приводящим к извлечению питательных веществ из прилегающей синовиальной жидкости [147]. Провоспалительные цитокины, особенно IL-1β и TNF-α, участвуют в деструктивном процессе ECM хряща [148]. При минимальном кровоснабжении и возможной гипоксической микросреде исследования in vitro показывают, что МСМ защищает хрящ за счет подавляющего воздействия на IL-1β и TNF-α [86,90,91] и, возможно, нормализует вызванные гипоксией изменения клеточного метаболизма [123]. .

Нарушение этой деструктивной аутокринной или паракринной передачи сигналов МСМ также наблюдалось у кроликов, вызванных хирургическим вмешательством, за счет уменьшения хряща и синовиальной ткани [132], TNF-α и защищенной поверхности суставного хряща во время прогрессирования ОА. Гистопатология модели крыс с ревматоидным артритом (РА), дополненная комбинацией GCM, продемонстрировала снижение пролиферации синовиальной оболочки и развитие неровного края суставного сустава [133]. Кроме того, добавление МСМ мышам с ОА значительно уменьшало дегенерацию поверхности хряща [149].На самом деле защитные эффекты МСМ можно наблюдать еще в 1991 году, когда Муравьев и его коллеги описали уменьшение дегенерации коленного сустава у мышей с артритом [150]. Интересно, что уровень МСМ в эндогенной сыворотке повышается у овец, постменисковая дестабилизация, вызванная остеоартритом [151]; однако величина этой физиологической реакции была недостаточной для защиты от эрозии хряща.

3.3. Улучшение диапазона движений и физических функций

С вышеупомянутыми улучшениями в воспалении и сохранении хрящей, не удивительно полезные изменения в общей физической функции также были отмечены с помощью субъективных измерений [18,19,135,136].В исследованиях с популяциями, страдающими остеоартритом, ежедневно получавшими МСМ, наблюдались значительные улучшения физических функций, по оценке WOMAC [18,19,135,136], SF36 [19,135,136] и агрегированной опорно-двигательной функции (ALF) [135]. Объективные кинетические измерения коленного сустава после повреждения мышц, вызванного эксцентрическими упражнениями, не были окончательными, но предполагают, что МСМ может способствовать максимальному восстановлению изометрических разгибателей колена [152].

MSM использовался в ряде комбинированных терапий с положительными результатами.Добавки с глюкозамином, хондроитинсульфатом, МСМ, экстрактом листьев гуавы и витамином D улучшили физическое функционирование у пациентов с остеоартритом коленного сустава на основе японской меры по оценке остеоартрита коленного сустава [137]. Добавка GCM была успешной в увеличении функциональных возможностей и подвижности суставов [138]. Также было показано, что МСМ в сочетании с босвеллиевой кислотой улучшает функцию коленного сустава, что оценивается с помощью индекса Лекена [140]. МСМ с аргинин 1-α-кетоглутаратом, гидролизованным коллагеном I типа и бромелайном, принимаемые ежедневно в течение трех месяцев после восстановления вращательной манжеты, улучшали целостность восстановления, не влияя на объективные функциональные результаты [153].

Другие исследования, посвященные использованию МСМ в комбинированной терапии, не показали значительных улучшений. В одном из таких исследований на гериатрических лошадях комбинированная добавка GCM, принимаемая перорально в течение трех месяцев, не показала значительных изменений в характеристиках походки [154]. У людей МСМ и босвеллиевая кислота снижают потребность в противовоспалительных препаратах, но не более эффективны, чем плацебо для лечения гонартроза [155]. Однако, когда комбинированная добавка GCM вводилась в дополнение к диетическим вмешательствам и упражнениям, не было отмечено значительных улучшений по сравнению с группой без добавок [139].

Субъекты с болью в пояснице, проходящие обычную физиотерапию с добавлением глюкозаминового комплекса, содержащего МСМ, сообщили об улучшении качества их жизни [156]. Систематический обзор добавок GCM для лечения дегенеративного заболевания суставов позвоночника и остеохондроза 2011 года не позволил сделать вывод об эффективности из-за нехватки качественной литературы [157].

3.4. Чтобы уменьшить мышечную болезненность, связанную с упражнениями

Продолжительные напряженные упражнения могут привести к мышечной болезненности, вызванной микротравмами мышц и окружающей соединительной ткани, что приведет к местной воспалительной реакции [158].Считается, что МСМ является эффективным средством против мышечной болезненности из-за его противовоспалительного действия, а также его возможного вклада серы в соединительную ткань. Повреждение мышц, вызванное упражнениями на выносливость, было уменьшено с добавлением МСМ, по данным измерения креатинкиназы [159]. Предварительное лечение МСМ уменьшало болезненность мышц после напряженных упражнений с отягощениями [152, 160, 161] и упражнений на выносливость [162].

3.5. Снижение окислительного стресса

Исследования in vitro показывают, что МСМ не химически нейтрализует АФК в стимулированных нейтрофилах, а вместо этого подавляет митохондриальную выработку супероксида, перекиси водорода и хлорноватистой кислоты [97].Кроме того, МСМ способен восстанавливать соотношение восстановленного глутатиона (GSH) / окисленного глутатиона (GSSG) до нормального уровня, снижать продукцию NO и снижать продукцию АФК в нейронах после воздействия Tat ВИЧ-1 [109]. Исследования на животных с использованием МСМ в качестве основного лечения экспериментально вызванных травм показывают снижение уровня малонового диальдегида (MDA) [142, 143, 144, 163, 164, 165], GSSG [165], миелопероксидазы (MPO) [142, 143, 163], NO [164] и оксида углерода (CO) [164] и / или увеличение GSH [142, 143, 163, 164, 165, 166], CAT [142, 143, 144, 165], SOD [143, 144, 163, 165] и GPx [165].Методами лечения для этих исследований на животных были либо однократная однократная доза, либо предварительное лечение перед нанесением травмы [144, 163, 165].

У людей предварительная обработка МСМ перед упражнениями на выносливость приводит к резкому ослаблению индуцированного окисления белков [167,168], билирубина [159,168], перекисного окисления липидов [167], креатинкиназы [159], окисленного глутатиона [167] и мочевой кислоты. кислота [168], а также увеличение общей антиоксидантной способности [159,168]. После упражнений на выносливость уровень пониженного глутатиона увеличивался за 10 дней до лечения [167], но на него несущественно повлияла однократная пероральная доза непосредственно перед тренировкой [168].

Предварительная обработка МСМ у субъектов, выполняющих упражнения с отягощениями, демонстрирует большую вариабельность. Прием в течение 28 дней 3,0 г / день перед изнурительными упражнениями с отягощениями показал увеличение эквивалентной антиоксидантной способности тролокса (TEAC) и снижение уровня гомоцистеина [161]; тогда как добавление в течение 14 дней в той же дозировке не показало значительных изменений TEAC или гомоцистеина [160]. Более длительный период приема добавок, возможно, позволил биодоступным запасам МСМ достичь уровня, при котором он может активировать Nrf2 в достаточной степени, чтобы вызвать более значительный рост антиоксидантных ферментов.

Комбинированные методы лечения, включая МСМ, стали более популярными в последнее время, особенно с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), из-за увеличения проницаемости, обеспечиваемого МСМ [169]. Например, местный ЭДТА-МСМ эффективен для уменьшения окислительного повреждения в виде аддуктов белок-липид-альдегид [170, 171, 172]. ЭДТА-МСМ уменьшал помутнение хрусталика при диабетической катаракте [172], но был неэффективен для изменения экспериментально индуцированного внутриглазного давления у крыс [170]. У людей лосьон с ЭДТА-МСМ значительно улучшил симптомы точечного отека после двух недель применения, при этом была отмечена общая циркулирующая антиоксидантная способность и снижение уровня МДА [173].

Исследования на людях показывают многообещающие результаты МСМ в качестве антиоксиданта, отмечены аналогичные результаты, включая снижение уровня MDA [19, 167, 168], карбонилов белка (PC) [167, 168] и мочевой кислоты [168], а также повышение уровня GSH [167] и TEAC [159, 161, 168]. ]. В отличие от предыдущей литературы, Kantor et al. сообщили, что пользователи МСМ испытали снижение способности к репарации ДНК лимфоцитов через 60 минут. [174]. Этот противоречивый результат может быть объяснен тем, что образцы собираются в разные моменты дня, поскольку циркадные часы могут модулировать этот показатель [175].

3.6. Уменьшение сезонной аллергии

При оценке сезонных аллергий у МСМ 2,6 г перорально МСМ в день в течение 30 дней улучшали верхние и общие респираторные симптомы, а также симптомы нижних дыхательных путей к 3 неделе [23]. Все эти улучшения сохранялись в течение 30 дней приема добавок. Недостатком этого исследования было отсутствие отчетов о количестве пыльцы и анкеты по симптомам [176]. Позже это было исправлено, когда Баррагер и Шаусс опубликовали дополнительные запрошенные данные [22].Barrager et al. использовали часть этой выборки для измерения высвобождения гистамина, но не обнаружили значительных изменений в плазменных уровнях IgE или гистамина [23].

3,7. Улучшение качества и текстуры кожи

С момента получения первого патента, выданного Herschler в 1981 году, МСМ предлагалось использовать в терапевтических целях для улучшения качества и текстуры кожи, действуя как донор серы для кератина. Согласно одному заключительному отчету исследования, МСМ не раздражает кожу кроликов через окклюзионный пластырь.В другом заключительном отчете исследования указано, что МСМ могут слегка раздражать кожу морских свинок. При использовании лосьона, содержащего ЭДТА и МСМ, небольшое улучшение участков ожогов у крыс было замечено после трех дней местного применения каждые 8 ​​часов [171].

Внешний вид и состояние кожи после лечения МСМ значительно улучшились по оценке экспертов, инструментального анализа и самооценки участников [177]. Комбинированные исследования на людях с четырьмя сеансами пилинга с использованием пировиноградной кислоты и МСМ один раз в две недели улучшили степень пигментации мелизмы, эластичность кожи и степень морщин [178].Комбинированное лечение силимарином и МСМ оказалось полезным при лечении симптомов розацеа [179]. Исследование 44-летнего мужчины с тяжелым ихтиозом по Х-сцепленному типу показало улучшение симптомов после четырех недель применения местного увлажняющего крема, содержащего аминокислоты, витамины, антиоксиданты и МСМ [180].

3.8. МСМ и рак

Новая область исследований МСМ связана с противораковым действием сероорганического соединения. Исследования in vitro с использованием МСМ отдельно или в комбинации оценили метаболические и фенотипические эффекты ряда линий раковых клеток, включая молочную железу [100,101,122,123,126,181], пищевод [119], желудок [119], печень [119,120], толстую кишку [121], мочевой пузырь. [99] и рак кожи [123,125] с многообещающими результатами.Независимо было показано, что МСМ цитотоксичен для раковых клеток, подавляя жизнеспособность клеток за счет индукции остановки клеточного цикла [119,122,123], некроза [119] или апоптоза [100,101,119,120,121]. Ингибирование роста и пролиферации клеток может быть связано с метаболическими изменениями, индуцированными МСМ на транскрипционной и / или посттрансляционной стадиях. Например, было показано, что МСМ ингибирует экспрессию и связывание с ДНК факторов транскрипции, таких как STAT3 [100,101] и STAT5b [100,101,181]; Между тем, фактор транскрипции p53 поддерживается МСМ [100] и не вызывает апоптоз [121].Хотя MSM ингибирование связывания ДНК с помощью STAT3 может быть косвенным эффектом фосфорилирования Jak2 [99]. Тем не менее, ингибирование связывания STAT3 и STAT5b с промоторами снижает экспрессию онкогенных белков, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [99,100,101,123], белок теплового шока (HSP) 90α [100] и инсулиноподобный фактор роста- 1 рецептор (IGF-1R) [99,100,101]. Снижение экспрессии IGF-1R и VEGF может помочь предотвратить развитие опухолей за счет уменьшения опосредованных инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1) путей выживания и пролиферации клеток и предотвращения индуцированного опухолью ангиогенеза [182,183].Эти метаболические изменения также способствуют глубоким изменениям на клеточном уровне.

Исследования in vitro линий раковых клеток показывают, что МСМ обладает способностью стимулировать фенотипические изменения, более похожие на незлокачественные клетки. Лечение МСМ приводит к индукции контактного торможения и клеточного старения [122, 123, 125, 126], роста, зависимого от закрепления [122, 125], уменьшения миграции метастатических линий [101, 122, 125, 126] и нормализации заживления ран [122, 125]. Частично это может быть связано с сильными изменениями клеточных филаментов, включая разборку и непрямую повторную сборку микротрубочек [123] и реорганизацию локализации актина [125].Хотя предотвращение ангиогенеза может вызвать состояние гипоксии, также было показано, что МСМ снижает уровни HIF-1α в условиях гипоксии [100,123] и предотвращает или улучшает различные метастатические биомаркеры в ответ на гипоксию [123]. Исследования МСМ in vitro также были подтверждены дополнительными исследованиями ксенотрансплантатов и in vivo, подтверждающими результаты.

Когда раковые клетки ксенотрансплантируют животным моделям, получавшим МСМ, наблюдалось подавление роста опухоли [99,100,101], хотя два из этих исследований включали комбинированное лечение МСМ и AG490 [99] или тамоксифеном [101].Опухолевая ткань мышей, получавших исключительно МСМ, демонстрировала сниженную экспрессию IGF-1, STAT3, STAT5b и VEGF без значительного подавления IGF-1R [100]. Ткани, выделенные от мышей с ксенотрансплантатом, получавших комбинированную терапию, показали подавление передачи сигналов STAT5b и IGF-1R [99,101]. Предыдущие исследования также предполагают, что предварительная обработка МСМ в течение приблизительно одной недели до индукции рака у крыс приводит к значительному сокращению среднего времени до появления опухоли [184,185].Испытания на людях МСМ в качестве средства лечения рака до сих пор не проводились; однако одно исследование предполагает, что употребление МСМ может быть связано со снижением риска рака легких и колоректального рака [186]. Результаты in vitro и in vivo требуют дальнейшего изучения МСМ как средства лечения рака.

Применение и безопасность новой пищевой добавки

Abstract

Метилсульфонилметан (МСМ) стал популярной пищевой добавкой, которая используется для различных целей, в том числе в качестве противовоспалительного средства.Он был хорошо изучен на животных моделях, а также в клинических испытаниях и экспериментах на людях. Благодаря добавлению МСМ улучшаются различные показатели, связанные со здоровьем, включая воспаление, боль в суставах / мышцах, окислительный стресс и антиоксидантную способность. Имеются первоначальные данные относительно дозы МСМ, необходимой для получения положительного эффекта, хотя в настоящее время ведется дополнительная работа по определению точной дозы и временного курса лечения, необходимого для обеспечения оптимального эффекта. Как общепризнанное безопасное (GRAS) вещество, МСМ хорошо переносится большинством людей в дозах до четырех граммов в день, с небольшими известными и легкими побочными эффектами.В этом обзоре представлен обзор МСМ с подробным описанием его распространенного использования и применения в качестве пищевой добавки, а также его безопасности для употребления.

Ключевые слова: метилсульфонилметан, МСМ, диметилсульфон, воспаление, боль в суставах

1. Описание и история МСМ

Метилсульфонилметан (МСМ) — это встречающееся в природе сероорганическое соединение, используемое в качестве дополнительной и альтернативной медицины (САМ) под множество названий, включая диметилсульфон, метилсульфон, сульфонилбисметан, органическую серу или кристаллический диметилсульфоксид [1].До использования в качестве клинического применения МСМ в основном служил высокотемпературным полярным апротонным коммерческим растворителем, как и его исходное соединение, диметилсульфоксид (ДМСО) [2]. В период с середины 1950-х по 1970-е годы ДМСО широко изучался на предмет его уникальных биологических свойств, включая проницаемость через мембрану с и без совместного транспорта других агентов, его антиоксидантные свойства, его противовоспалительное действие, его антихолинэстеразную активность и его способность индуцируют высвобождение гистамина из тучных клеток [3].После того, как Уильямс и его коллеги [4,5] изучили метаболизм ДМСО у кроликов, другие постулировали, что некоторые из биологических эффектов, приписываемых ДМСО, могут частично быть вызваны его метаболитами [6].

В конце 1970-х химики корпорации Crown Zellerbach, доктор Роберт Хершлер и доктор Стэнли Джейкоб из Орегонского университета здравоохранения и науки начали экспериментировать с МСМ без запаха в поисках терапевтического применения, аналогичного ДМСО [7]. В 1981 году д-ру Хершлеру был выдан патент США на использование МСМ для разглаживания и смягчения кожи, укрепления ногтей или в качестве разбавителя крови [8].В дополнение к приложениям, изложенным в первом патенте Herschler, в последующих патентах Herschler утверждалось, что МСМ снимает стресс, облегчает боль, лечит паразитарные инфекции, увеличивает энергию, ускоряет метаболизм, улучшает кровообращение и улучшает заживление ран [9,10,11,12 , 13,14,15,16], хотя существует мало подтверждающих научных данных [17]. С другой стороны, научная литература предполагает, что МСМ могут иметь клиническое применение при артрите [18,19,20] и других воспалительных заболеваниях, таких как интерстициальный цистит [21], аллергический ринит [22,23] и острые симптомы, вызванные физической нагрузкой. воспаление [24].

Хотя исследования МСМ расширились после патентования Herschler и одного продукта МСМ (OptiMSM ^® ; Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США), Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было присвоено общее признание как безопасный (GRAS). [25], использование МСМ практически не изменилось с 2002 по 2012 год [26]. Например, согласно Национальному обследованию здоровья и питания (NHANES) за 1999–2004 гг., Взвешенный процент постоянных потребителей МСМ составил 1,2% [27].Исследование 2007 года с использованием субъективного опроса показало, что 9,6% участников опроса пробовали МСМ [28]; однако выборка заполнивших анкету не была разнообразной. Более поздний анализ прошлых данных Национального опроса о состоянии здоровья (NHIS) утверждает, что употребление МСМ снизилось на 0,2 процентных пункта в период с 2007 по 2012 год [26]. Судя по текущим данным о продажах МСМ, в последние годы наблюдается рост использования МСМ.

1.1. Синтез МСМ — цикл серы

МСМ является членом метил- S -метановых соединений в круговороте серы Земли.Естественный синтез МСМ начинается с поглощения сульфата с образованием диметилсульфониопропионата (ДМСП) водорослями, фитопланктоном и другими морскими микроорганизмами [29]. DMSP либо расщепляется с образованием диметилсульфида (DMS), либо подвергается деметиолированию с образованием метантиола, который затем может быть преобразован в DMS [30]. Приблизительно 1-2% ДМС, производимого в океанах, находится в виде аэрозоля [29].

Атмосферный ДМС окисляется озоном, УФ-облучением, нитратом (NO ₃ ) или гидроксильным радикалом (ОН) с образованием ДМСО или диоксида серы [30,31,32,33,34,35].Уровни ДМСО и МСМ в атмосфере, по-видимому, зависят от сезона с максимумами весной / летом и минимумами зимой [36], возможно, из-за того, что производство и летучесть DMS зависят от температуры. Окисленные продукты DMS, такие как диоксид серы, способствуют усилению конденсации и образованию облаков [37,38], тем самым обеспечивая средство для возврата DMSO на Землю, растворенного в осадках, где он может подвергаться диспропорционированию до DMS или MSM [39].

После поглощения в почве ДМСО и МСМ будут поглощаться растениями [40] или использоваться мутуалистическими почвенными бактериями, такими как биоремедиативная добавка, Pseudomonas putida , для улучшения состояния почвы [41,42,43, 44,45,46].МСМ широко экспрессируется в ряде фруктов [40,47], овощей [40,47,48] и зерновых культур [47,49], хотя степень биоаккумуляции МСМ зависит от растения. На этом этапе МСМ и другие источники серы потребляются как растительный продукт и выводятся из организма, высвобождаются как побочный продукт дыхания растений в форме сульфида или, в конечном итоге, разлагаются по мере гибели растения. Затем неаэрозольные источники серы могут быть окислены до сульфатов и включены в минералы, которые подвергаются эрозии и возвращаются в океаны, завершая, таким образом, этот субцикл серы.

Альтернативно, синтетически полученный МСМ получают путем окисления ДМСО перекисью водорода (H ₂ O ₂ ) и очищают кристаллизацией или дистилляцией. Хотя дистилляция более энергоемкая, она признана предпочтительным методом [50] и используется для производства GRAS OptiMSM ^® (Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США) [25]. Биохимически этот произведенный МСМ не будет иметь заметных структурных отличий или отличий безопасности от естественно произведенного продукта [51].Поскольку концентрация МСМ в пищевых источниках составляет сотые доли на миллион, синтетически произведенный МСМ позволяет принимать биологически активные количества без необходимости потреблять нереальные количества пищи.

1.2. Абсорбция и биодоступность

Экзогенные источники МСМ попадают в организм через добавление или потребление таких продуктов, как фрукты [40,47], овощи [40,47,48], зерна [47,49], пиво [47], портвейн вино [52], кофе [47], чай [47,53] и коровье молоко [47,54].Наряду с МСМ абсорбированные метионин, метантиол, ДМС и ДМСО могут использоваться микробиотой для внесения вклада в агрегаты МСМ в организме-хозяине-млекопитающем [55,56,57]. Было показано, что изменения микробиома, вызванные диетой, влияют на сывороточные уровни МСМ у крыс [58] и беременных свиноматок [59]. Тем не менее, кишечная флора легко изменяется с помощью диеты [60], физических упражнений [61] или других факторов и, вероятно, влияет на биодоступные источники МСМ, как это предполагается при беременности [62].

Фармакокинетические исследования показывают, что МСМ быстро всасывается у крыс [63,64] и людей [65], принимающих 2.1 ч и <1 ч соответственно. Подобные исследования с использованием ДМСО на обезьянах демонстрируют быстрое превращение ДМСО в МСМ в течение 1-2 часов после доставки через желудочный зонд [66]. Люди, принимающие ДМСО, окислились примерно на 15% до МСМ микросомами печени в присутствии НАДФН ₂ и O ₂ [56].

У крыс от 59% до 79% МСМ выводится в тот же день с мочой, в неизмененном виде или в виде другого метаболита, содержащего S [64]. Моча является наиболее распространенной формой выделения, поскольку МСМ был обнаружен в моче крыс [63,67], кроликов [4,5], рыси [68], гепардов [69], собак [70], обезьян [66], и люди [4,62,71,72].Кроме того, экскреция МСМ может содержаться в фекалиях [63,64] или некоторых других биожидкостях, включая коровье молоко [54,73], секрецию хвостовой железы благородного оленя [74] и слюну человека [75].

Оставшийся МСМ демонстрирует довольно однородное тканевое распределение и биологический период полувыведения около 12,2 часа у крыс [63]. Распределение тканей у людей также, вероятно, широко распространено, поскольку оно было обнаружено в спинномозговой жидкости и равномерно распределено между серым и белым веществом мозга [76,77,78,79,80].Более того, биологический период полураспада в головном мозге оценивается в 7,5 часов [79], в то время как общий период полураспада, как предполагается, превышает 12 часов [65]. Постоянный системный МСМ представляет собой биодоступный источник.

МСМ — это обычный метаболит с постоянной концентрацией, зависящей от ряда индивидуальных факторов, включая, помимо прочего, генетику [55,67,81] и диету [58,59,82]. В 1987 г. первые зарегистрированные исходные уровни МСМ составляли 700–1100 нг / мл или 7,44–11,69 мкмоль / л [83].Подобные результаты наблюдались при уровнях в низком микромолярном диапазоне 0-25 мкмоль / л [55]. Совсем недавно возможное расхождение было отмечено в отчете об исследовании, в котором перечислены исходные уровни МСМ в диапазоне от 13,3 до 103 мкМ / мл [65]. В недавнем исследовании на людях, включавшем ежедневное потребление 3 г МСМ 20 здоровыми мужчинами в течение четырех недель, было отмечено, что уровень МСМ в сыворотке крови был повышен у всех мужчин после приема, с дальнейшим увеличением на 4 неделе по сравнению со 2 неделей у всех мужчин. большинство мужчин [84]. Эти данные показывают, что МСМ перорально абсорбируется здоровыми взрослыми и накапливается со временем при постоянном приеме.

2. Механизмы действия

Из-за его повышенной способности проникать через мембраны и проникать по всему телу, полная механическая функция МСМ может включать совокупность типов клеток и, следовательно, ее трудно объяснить. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Результаты исследований in vitro и in vivo предполагают, что МСМ действует на перекрестке воспаления и окислительного стресса на транскрипционном и субклеточном уровнях. Из-за небольшого размера этого сероорганического соединения различить прямые и косвенные эффекты проблематично.В следующих разделах будет предпринята попытка описать каждый механизм в рамках конкретной области применения.

2.1. Anti-Inflampting

Исследования in vitro показывают, что МСМ ингибирует транскрипционную активность ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB) [85,86], препятствуя транслокации в ядро, одновременно предотвращая деградацию. ингибитора NF-κB [86]. Было показано, что MSM изменяет посттрансляционные модификации, включая блокирование фосфорилирования субъединицы p65 по серину-536 [87], хотя неясно, является ли это прямым или косвенным эффектом.Модификации субъединиц, такие как эти, вносят большой вклад в регуляцию транскрипционной активности NF-κB [88], и, таким образом, необходимы более подробные сведения для дальнейшего понимания этого противовоспалительного механизма. Традиционно путь NF-κB рассматривается как провоспалительный сигнальный путь, ответственный за активацию генов, кодирующих цитокины, хемокины и молекулы адгезии [89]. Ингибирующее действие МСМ на NF-κB приводит к подавлению мРНК интерлейкина (IL) -1, IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) in vitro [90,91].Как и ожидалось, трансляционная экспрессия этих цитокинов также снижается; кроме того, IL-1 и TNF-α ингибируются дозозависимым образом [90].

MSM может также снижать экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) посредством подавления NF-κB; таким образом снижается выработка сосудорасширяющих агентов, таких как оксид азота (NO) и простаноиды [86]. NO не только модулирует тонус сосудов [92], но также регулирует активацию тучных клеток [93]; следовательно, МСМ может косвенно играть ингибирующую роль в опосредовании воспаления тучными клетками.С уменьшением количества цитокинов и сосудорасширяющих агентов приток и привлечение иммунных клеток к местам местного воспаления подавляются.

На субклеточном уровне нуклеотидсвязывающий домен, пириновый домен семейства богатых лейцином повторов, содержащий 3 (NLRP3) инфламмасома, воспринимает сигналы клеточного стресса и реагирует, помогая созреванию воспалительных маркеров [94,95]. МСМ отрицательно влияет на экспрессию инфламмасомы NLRP3, подавляя продукцию NF-κB транскрипта инфламмасомы NLRP3 и / или блокируя сигнал активации в виде генерируемых митохондриями активных форм кислорода (ROS) [90].Механизмы, с помощью которых МСМ демонстрируют антиоксидантные свойства, будут обсуждаться в следующем разделе.

2.2. Антиоксидант / нейтрализация свободных радикалов

Хотя избыток ROS может нанести ущерб ряду внутриклеточных компонентов, требуется пороговое количество для активации соответствующих путей в фенотипически нормальных клетках [96]. Антиоксидантный эффект МСМ был впервые замечен, когда выработка АФК, стимулированная нейтрофилами, была подавлена ​​in vitro, но не затронута в бесклеточной системе [97]; по этой причине было высказано предположение, что антиоксидантный механизм действует на митохондрии, а не на химическом уровне.

МСМ влияет на активацию по крайней мере четырех типов факторов транскрипции: NF-κB, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), p53 и ядерного фактора (эритроидный 2) -подобный 2 (Nrf2). Опосредуя эти факторы транскрипции, МСМ может регулировать баланс АФК и антиоксидантных ферментов. Важно отметить, что каждый из них также частично активируется ROS.

Как упоминалось ранее, МСМ может ингибировать транскрипционную активность NF-κB и, таким образом, снижать экспрессию ферментов и цитокинов, участвующих в продукции АФК.Подавление COX-2 и iNOS снижает количество супероксидного радикала (O ₂ ^— ) и оксида азота (NO) соответственно [86]. Кроме того, МСМ подавляет экспрессию цитокинов, таких как TNF-α [86, 90, 91], что может снижать любые стимулированные митохондриально генерируемые АФК [98]. Снижение экспрессии цитокинов также может быть вовлечено в снижение паракринной передачи сигналов и активацию других факторов и путей транскрипции.

MSM, как было показано, подавляет экспрессию или активность факторов транскрипции STAT в ряде линий раковых клеток in vitro [99,100,101].Путь janus kinase (Jak) / STAT участвует в регуляции генов, связанных с апоптозом, дифференцировкой и пролиферацией, все из которых генерируют ROS в качестве необходимого сигнального компонента [102,103,104]. Передача сигналов через путь Jak / STAT также может подавляться сниженной экспрессией цитокинов. Подавление пути Jak / STAT может дополнительно снижать генерацию ROS за счет снижения экспрессии оксидаз [105] и B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) [106].

Было обнаружено, что в макрофагоподобных клетках предварительная обработка МСМ in vitro снижает накопление окислительно-восстановительного фактора транскрипции р53 [107].Этот p53 проявляет дихотомическую окислительную функцию в зависимости от уровней внутриклеточных ROS, посредством чего, в общем смысле, p53 проявляет антиоксидантные функции при низких уровнях внутриклеточных ROS и прооксидантные функции при высоких уровнях ROS [108]. Антиоксидантная функция p53 активирует ферменты, поглощающие, такие как сестрин, глутатионпероксидаза (GPx) и альдегиддегидрогеназа (ALDH). Прооксидантная функция p53 активирует оксидазы, одновременно подавляя антиоксидантные гены. Более подробное описание p53 и окислительного стресса см. В обзоре Лю и Сюй [108].

Клетки нейробластомы мыши, культивированные с трансактивирующим регуляторным белком вируса иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1 Tat), показали пониженную ядерную транслокацию Nrf2; однако совместное культивирование с MSM вернуло транслокацию Nrf2 в ядро ​​до контрольных уровней [109]. Nrf2 хорошо известен своей ассоциацией с антиоксидантными ферментами, включая глутамат-цистеинлигазу (GCL), супероксиддисмутазы (SOD), каталазу (CAT), пероксиредоксин (Prdx), GPx, глутатион-S-трансферазу (GST) и др. [110] .Хотя неясно, какое прямое действие MSM оказывает на Nrf2, стоит упомянуть, что Nrf2 также может регулироваться экспрессией p53 p21 или экспрессией Jak / STAT B-клеточной лимфомы-экстрабольшой (Bcl-XL) [111].

2.3. Иммунная модуляция

Стресс может вызвать острый ответ со стороны врожденной иммунной системы и последующий адаптивный иммунный ответ, если стрессор является патогенным. Серосодержащие соединения, включая МСМ, играют решающую роль в поддержании иммунного ответа [112,113,114].Посредством интегрированного механизма, включающего упомянутые выше, МСМ модулирует иммунный ответ посредством перекрестного взаимодействия между окислительным стрессом и воспалением.

Хроническое воздействие стрессоров может иметь пагубные последствия для иммунной системы, поскольку она теряет чувствительность или перенапрягается и не может вызвать типичный иммунный ответ. Широкие эффекты IL-6 вовлечены в поддержание хронического воспаления [115]. Было показано, что МСМ снижает уровень IL-6 in vitro, что может смягчить эти хронические пагубные эффекты [86,87,90].Предварительная обработка МСМ перед изнурительными упражнениями предотвратила перенапряжение иммунных клеток, поскольку обработанная липополисахаридом (ЛПС) кровь все еще могла вызывать ответ за счет секреции цитокинов ex vivo, эффект не наблюдался в группе плацебо. [24].

Соседняя сосудистая сеть играет роль в опосредовании острого иммунного ответа, прежде всего за счет активации тучных клеток. Высвобождение гистамина из тучных клеток ингибируется ДМСО [116]; однако влияние МСМ на высвобождение гистамина остается неизученным.Предыдущие исследования показали, что МСМ оказывает ингибирующее влияние на функцию сосудов [117,118]. Другие исследования in vitro демонстрируют, что МСМ обладает способностью подавлять экспрессию сосудорасширяющих агентов, таких как NO и простаноиды [86]. Снижение NO защищает макрофаги от апоптоза, стимулированного NO [107].

Кроме того, МСМ может оказывать другие иммуномодулирующие эффекты, связанные с клеточным циклом и гибелью клеток. Исследования in vitro показывают, что МСМ могут вызывать апоптоз в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119], раковых клетках печени [120] и раковых клетках толстой кишки [121].Вопреки этим открытиям, МСМ не индуцировал апоптоз в клетках рака молочной железы мышей [122]. Скорее, было показано, что МСМ восстанавливает нормальный клеточный метаболизм как в отношении метастатического рака молочной железы мыши, так и клеток меланомы мыши [123]. Остановка клеточного цикла наблюдалась также в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119] и миобластах [124]. Эти изменения выживаемости клеток могут возникать в результате модуляции продукции циклина в путях p53 и Jak / STAT.

Хотя несколько исследований изучали эффективность МСМ в отношении заживления ран, врожденная иммунная система также может выиграть от улучшенного заживления ран, что оценивается с помощью царапин in vitro [124,125,126].Для подтверждения этих результатов in vivo потребуются дальнейшие исследования.

2.4. Донор серы / метилирование

МСМ долгое время считался донором серы для серосодержащих соединений, таких как метионин, цистеин, гомоцистеин, таурин и многих других. Морские свинки, получавшие радиоактивно меченый МСМ, включали меченую серу в сывороточные белки, содержащие метионин и цистеин [127]. Это исследование показало, что микробный метаболизм может быть ответственным за использование МСМ для образования метионина и последующего синтеза в цистеин.Более поздние исследования in vivo с радиоактивно меченным МСМ показывают, что это соединение быстро метаболизируется в однородном распределении тканей [63,64]. Сообщается, что в этих исследованиях с мочой было собрано большинство меченой серы как метаболитов МСМ, но не были определены метаболиты. Дальнейшие исследования активности МСМ как донора серы продолжаются.

У людей не наблюдается зависимых от дозы трендов МСМ между индивидуумами в отношении изменений сульфата плазмы и гомоцистеина [65]. Поскольку микроорганизмы в значительной степени ответственны за утилизацию серы на протяжении всего цикла серы, МСМ в качестве донора серы может зависеть от существующего микробиома млекопитающих-хозяев.

МСМ, как сообщается, не является алкилирующим агентом и не метилирует ДНК [128]. В письме Kawai et al., Исходное соединение МСМ, ДМСО, может метилировать ДНК в присутствии гидроксильного радикала (ОН) [129], который также может способствовать окислению ДМСО до МСМ [32, 35]. Хотя неясно, алкилирует ли МСМ ДНК, согласно двум заключительным отчетам исследования, МСМ не вызывает хромосомных аберраций in vitro или микроядер in vivo. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли МСМ донором метила.

3. Общие области применения

В качестве терапевтического агента МСМ использует свои уникальные свойства проницаемости для изменения физиологических эффектов на клеточном и тканевом уровнях. Кроме того, МСМ обладает способностью действовать как носитель или ко-транспортер для других терапевтических агентов, даже способствуя его потенциальному применению.

3.1. Артрит и воспаление

Артрит — это воспалительное заболевание суставов, которым в настоящее время страдают около 58 миллионов взрослых, число которых, по оценкам, увеличилось до 78.4 миллиона к 2040 году [130]. Это воспаление характеризуется болью, скованностью и уменьшением диапазона движений в суставах, пораженных артритом. МСМ в настоящее время является лечением САМ отдельно и в комбинации для лечения артрита и других воспалительных состояний. МСМ, как микроэлемент с повышенной проницаемостью, обычно интегрируется с другими антиартритными средствами, включая глюкозамин, хондроитинсульфат и босвелловую кислоту.

Как упоминалось ранее, ряд исследований in vitro предполагает, что МСМ оказывает противовоспалительный эффект за счет снижения экспрессии цитокинов [86,87,90,91].Аналогичные результаты наблюдались с МСМ на экспериментальных моделях животных с артритом, о чем свидетельствует снижение цитокинов у мышей [131] и кроликов [86,87,90,91,132]. Кроме того, МСМ в комбинаторной добавке с глюкозамином и хондроитинсульфатом эффективно снижал С-реактивный белок (СРБ) у крыс с экспериментально индуцированным острым и хроническим ревматоидным артритом [133].

На сегодняшний день большинство исследований артрита на людях были неинвазивными и оценивали состояние суставов с помощью предметных вопросников, таких как Индекс артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC), Краткий опрос из 36 пунктов (SF36), Визуальный аналог Шкала боли (ВАШ) и индекс Лекена.В своем обзоре МСМ д-р Стэнли Джейкоб ссылается на одиннадцать тематических исследований пациентов, страдающих остеоартритом, у которых улучшились симптомы после приема добавок МСМ [7]. Клинические испытания показывают, что МСМ эффективен в уменьшении боли, на что указывают шкала боли ВАШ [18,134], подшкала боли WOMAC [18,19,135,136], подшкала боли SF36 [18,136] и индекс Лекена [134]. Сопутствующие улучшения были также отмечены в жесткости [18, 135, 136] и опухоли [134]. Кроме того, в исследовании, проведенном Usha и Naidu [134], МСМ в сочетании с глюкозамином усиливали уменьшение боли, интенсивности боли и отека.

Другие исследования на людях, в которых использовалась комбинированная терапия, показали аналогичные результаты. Например, боль и скованность, связанные с артритом, были значительно уменьшены за счет использования глюкозамина, хондроитинсульфата и МСМ (GCM) [137,138]. Только незначительное уменьшение боли и скованности наблюдалось при добавлении комбинации GCM в дополнение к модификациям диеты и физических упражнений у женщин с малоподвижным ожирением и диагнозом остеоартрит (ОА) [139]. Было также показано, что МСМ эффективен в уменьшении боли при артрите при использовании в сочетании с босвеллиевой кислотой [140] и коллагеном типа II [141].

Помимо артрита, МСМ снимает воспаление при ряде других состояний. Например, МСМ снижал экспрессию цитокинов in vivo при индуцированном колите [142], повреждении легких [143] и повреждении печени [143, 144]. Hasegawa с коллегами [131] сообщили, что МСМ был полезен для защиты от УФ-индуцированного воспаления при местном применении и острого аллергического воспаления после предварительной обработки 2,5% водным питьевым раствором.

МСМ также эффективен при уменьшении других воспалительных патологий у людей.В обзоре клинических случаев, проведенном врачами, МСМ оказался эффективным средством лечения четырех из шести пациентов, страдающих интерстициальным циститом [21]. Кроме того, МСМ также рекомендуется для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита [22,23]. Хотя наблюдалось уменьшение воспаления, вызванного системными упражнениями, с помощью МСМ [24], исследования на людях не изучали воспалительные эффекты непосредственно на хрящ или синовиальную оболочку, как это видно по уменьшению воспаления синовита у мышей, получавших МСМ [145].

3.2. Сохранение хряща

Деградация хряща долгое время считалась движущей силой остеоартрита [146]. Суставной хрящ характеризуется плотным внеклеточным матриксом (ВКМ) с небольшим кровоснабжением или его отсутствием, приводящим к извлечению питательных веществ из прилегающей синовиальной жидкости [147]. Провоспалительные цитокины, особенно IL-1β и TNF-α, участвуют в деструктивном процессе ECM хряща [148]. При минимальном кровоснабжении и возможной гипоксической микросреде исследования in vitro показывают, что МСМ защищает хрящ за счет подавляющего воздействия на IL-1β и TNF-α [86,90,91] и, возможно, нормализует вызванные гипоксией изменения клеточного метаболизма [123]. .

Нарушение этой деструктивной аутокринной или паракринной передачи сигналов МСМ также наблюдалось у кроликов, вызванных хирургическим вмешательством, за счет уменьшения хряща и синовиальной ткани [132], TNF-α и защищенной поверхности суставного хряща во время прогрессирования ОА. Гистопатология модели крыс с ревматоидным артритом (РА), дополненная комбинацией GCM, продемонстрировала снижение пролиферации синовиальной оболочки и развитие неровного края суставного сустава [133]. Кроме того, добавление МСМ мышам с ОА значительно уменьшало дегенерацию поверхности хряща [149].На самом деле защитные эффекты МСМ можно наблюдать еще в 1991 году, когда Муравьев и его коллеги описали уменьшение дегенерации коленного сустава у мышей с артритом [150]. Интересно, что уровень МСМ в эндогенной сыворотке повышается у овец, постменисковая дестабилизация, вызванная остеоартритом [151]; однако величина этой физиологической реакции была недостаточной для защиты от эрозии хряща.

3.3. Улучшение диапазона движений и физических функций

С вышеупомянутыми улучшениями в воспалении и сохранении хрящей, не удивительно полезные изменения в общей физической функции также были отмечены с помощью субъективных измерений [18,19,135,136].В исследованиях с популяциями, страдающими остеоартритом, ежедневно получавшими МСМ, наблюдались значительные улучшения физических функций, по оценке WOMAC [18,19,135,136], SF36 [19,135,136] и агрегированной опорно-двигательной функции (ALF) [135]. Объективные кинетические измерения коленного сустава после повреждения мышц, вызванного эксцентрическими упражнениями, не были окончательными, но предполагают, что МСМ может способствовать максимальному восстановлению изометрических разгибателей колена [152].

MSM использовался в ряде комбинированных терапий с положительными результатами.Добавки с глюкозамином, хондроитинсульфатом, МСМ, экстрактом листьев гуавы и витамином D улучшили физическое функционирование у пациентов с остеоартритом коленного сустава на основе японской меры по оценке остеоартрита коленного сустава [137]. Добавка GCM была успешной в увеличении функциональных возможностей и подвижности суставов [138]. Также было показано, что МСМ в сочетании с босвеллиевой кислотой улучшает функцию коленного сустава, что оценивается с помощью индекса Лекена [140]. МСМ с аргинин 1-α-кетоглутаратом, гидролизованным коллагеном I типа и бромелайном, принимаемые ежедневно в течение трех месяцев после восстановления вращательной манжеты, улучшали целостность восстановления, не влияя на объективные функциональные результаты [153].

Другие исследования, посвященные использованию МСМ в комбинированной терапии, не показали значительных улучшений. В одном из таких исследований на гериатрических лошадях комбинированная добавка GCM, принимаемая перорально в течение трех месяцев, не показала значительных изменений в характеристиках походки [154]. У людей МСМ и босвеллиевая кислота снижают потребность в противовоспалительных препаратах, но не более эффективны, чем плацебо для лечения гонартроза [155]. Однако, когда комбинированная добавка GCM вводилась в дополнение к диетическим вмешательствам и упражнениям, не было отмечено значительных улучшений по сравнению с группой без добавок [139].

Субъекты с болью в пояснице, проходящие обычную физиотерапию с добавлением глюкозаминового комплекса, содержащего МСМ, сообщили об улучшении качества их жизни [156]. Систематический обзор добавок GCM для лечения дегенеративного заболевания суставов позвоночника и остеохондроза 2011 года не позволил сделать вывод об эффективности из-за нехватки качественной литературы [157].

3.4. Чтобы уменьшить мышечную болезненность, связанную с упражнениями

Продолжительные напряженные упражнения могут привести к мышечной болезненности, вызванной микротравмами мышц и окружающей соединительной ткани, что приведет к местной воспалительной реакции [158].Считается, что МСМ является эффективным средством против мышечной болезненности из-за его противовоспалительного действия, а также его возможного вклада серы в соединительную ткань. Повреждение мышц, вызванное упражнениями на выносливость, было уменьшено с добавлением МСМ, по данным измерения креатинкиназы [159]. Предварительное лечение МСМ уменьшало болезненность мышц после напряженных упражнений с отягощениями [152, 160, 161] и упражнений на выносливость [162].

3.5. Снижение окислительного стресса

Исследования in vitro показывают, что МСМ не химически нейтрализует АФК в стимулированных нейтрофилах, а вместо этого подавляет митохондриальную выработку супероксида, перекиси водорода и хлорноватистой кислоты [97].Кроме того, МСМ способен восстанавливать соотношение восстановленного глутатиона (GSH) / окисленного глутатиона (GSSG) до нормального уровня, снижать продукцию NO и снижать продукцию АФК в нейронах после воздействия Tat ВИЧ-1 [109]. Исследования на животных с использованием МСМ в качестве основного лечения экспериментально вызванных травм показывают снижение уровня малонового диальдегида (MDA) [142, 143, 144, 163, 164, 165], GSSG [165], миелопероксидазы (MPO) [142, 143, 163], NO [164] и оксида углерода (CO) [164] и / или увеличение GSH [142, 143, 163, 164, 165, 166], CAT [142, 143, 144, 165], SOD [143, 144, 163, 165] и GPx [165].Методами лечения для этих исследований на животных были либо однократная однократная доза, либо предварительное лечение перед нанесением травмы [144, 163, 165].

У людей предварительная обработка МСМ перед упражнениями на выносливость приводит к резкому ослаблению индуцированного окисления белков [167,168], билирубина [159,168], перекисного окисления липидов [167], креатинкиназы [159], окисленного глутатиона [167] и мочевой кислоты. кислота [168], а также увеличение общей антиоксидантной способности [159,168]. После упражнений на выносливость уровень пониженного глутатиона увеличивался за 10 дней до лечения [167], но на него несущественно повлияла однократная пероральная доза непосредственно перед тренировкой [168].

Предварительная обработка МСМ у субъектов, выполняющих упражнения с отягощениями, демонстрирует большую вариабельность. Прием в течение 28 дней 3,0 г / день перед изнурительными упражнениями с отягощениями показал увеличение эквивалентной антиоксидантной способности тролокса (TEAC) и снижение уровня гомоцистеина [161]; тогда как добавление в течение 14 дней в той же дозировке не показало значительных изменений TEAC или гомоцистеина [160]. Более длительный период приема добавок, возможно, позволил биодоступным запасам МСМ достичь уровня, при котором он может активировать Nrf2 в достаточной степени, чтобы вызвать более значительный рост антиоксидантных ферментов.

Комбинированные методы лечения, включая МСМ, стали более популярными в последнее время, особенно с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), из-за увеличения проницаемости, обеспечиваемого МСМ [169]. Например, местный ЭДТА-МСМ эффективен для уменьшения окислительного повреждения в виде аддуктов белок-липид-альдегид [170, 171, 172]. ЭДТА-МСМ уменьшал помутнение хрусталика при диабетической катаракте [172], но был неэффективен для изменения экспериментально индуцированного внутриглазного давления у крыс [170]. У людей лосьон с ЭДТА-МСМ значительно улучшил симптомы точечного отека после двух недель применения, при этом была отмечена общая циркулирующая антиоксидантная способность и снижение уровня МДА [173].

Исследования на людях показывают многообещающие результаты МСМ в качестве антиоксиданта, отмечены аналогичные результаты, включая снижение уровня MDA [19, 167, 168], карбонилов белка (PC) [167, 168] и мочевой кислоты [168], а также повышение уровня GSH [167] и TEAC [159, 161, 168]. ]. В отличие от предыдущей литературы, Kantor et al. сообщили, что пользователи МСМ испытали снижение способности к репарации ДНК лимфоцитов через 60 минут. [174]. Этот противоречивый результат может быть объяснен тем, что образцы собираются в разные моменты дня, поскольку циркадные часы могут модулировать этот показатель [175].

3.6. Уменьшение сезонной аллергии

При оценке сезонных аллергий у МСМ 2,6 г перорально МСМ в день в течение 30 дней улучшали верхние и общие респираторные симптомы, а также симптомы нижних дыхательных путей к 3 неделе [23]. Все эти улучшения сохранялись в течение 30 дней приема добавок. Недостатком этого исследования было отсутствие отчетов о количестве пыльцы и анкеты по симптомам [176]. Позже это было исправлено, когда Баррагер и Шаусс опубликовали дополнительные запрошенные данные [22].Barrager et al. использовали часть этой выборки для измерения высвобождения гистамина, но не обнаружили значительных изменений в плазменных уровнях IgE или гистамина [23].

3,7. Улучшение качества и текстуры кожи

С момента получения первого патента, выданного Herschler в 1981 году, МСМ предлагалось использовать в терапевтических целях для улучшения качества и текстуры кожи, действуя как донор серы для кератина. Согласно одному заключительному отчету исследования, МСМ не раздражает кожу кроликов через окклюзионный пластырь.В другом заключительном отчете исследования указано, что МСМ могут слегка раздражать кожу морских свинок. При использовании лосьона, содержащего ЭДТА и МСМ, небольшое улучшение участков ожогов у крыс было замечено после трех дней местного применения каждые 8 ​​часов [171].

Внешний вид и состояние кожи после лечения МСМ значительно улучшились по оценке экспертов, инструментального анализа и самооценки участников [177]. Комбинированные исследования на людях с четырьмя сеансами пилинга с использованием пировиноградной кислоты и МСМ один раз в две недели улучшили степень пигментации мелизмы, эластичность кожи и степень морщин [178].Комбинированное лечение силимарином и МСМ оказалось полезным при лечении симптомов розацеа [179]. Исследование 44-летнего мужчины с тяжелым ихтиозом по Х-сцепленному типу показало улучшение симптомов после четырех недель применения местного увлажняющего крема, содержащего аминокислоты, витамины, антиоксиданты и МСМ [180].

3.8. МСМ и рак

Новая область исследований МСМ связана с противораковым действием сероорганического соединения. Исследования in vitro с использованием МСМ отдельно или в комбинации оценили метаболические и фенотипические эффекты ряда линий раковых клеток, включая молочную железу [100,101,122,123,126,181], пищевод [119], желудок [119], печень [119,120], толстую кишку [121], мочевой пузырь. [99] и рак кожи [123,125] с многообещающими результатами.Независимо было показано, что МСМ цитотоксичен для раковых клеток, подавляя жизнеспособность клеток за счет индукции остановки клеточного цикла [119,122,123], некроза [119] или апоптоза [100,101,119,120,121]. Ингибирование роста и пролиферации клеток может быть связано с метаболическими изменениями, индуцированными МСМ на транскрипционной и / или посттрансляционной стадиях. Например, было показано, что МСМ ингибирует экспрессию и связывание с ДНК факторов транскрипции, таких как STAT3 [100,101] и STAT5b [100,101,181]; Между тем, фактор транскрипции p53 поддерживается МСМ [100] и не вызывает апоптоз [121].Хотя MSM ингибирование связывания ДНК с помощью STAT3 может быть косвенным эффектом фосфорилирования Jak2 [99]. Тем не менее, ингибирование связывания STAT3 и STAT5b с промоторами снижает экспрессию онкогенных белков, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [99,100,101,123], белок теплового шока (HSP) 90α [100] и инсулиноподобный фактор роста- 1 рецептор (IGF-1R) [99,100,101]. Снижение экспрессии IGF-1R и VEGF может помочь предотвратить развитие опухолей за счет уменьшения опосредованных инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1) путей выживания и пролиферации клеток и предотвращения индуцированного опухолью ангиогенеза [182,183].Эти метаболические изменения также способствуют глубоким изменениям на клеточном уровне.

Исследования in vitro линий раковых клеток показывают, что МСМ обладает способностью стимулировать фенотипические изменения, более похожие на незлокачественные клетки. Лечение МСМ приводит к индукции контактного торможения и клеточного старения [122, 123, 125, 126], роста, зависимого от закрепления [122, 125], уменьшения миграции метастатических линий [101, 122, 125, 126] и нормализации заживления ран [122, 125]. Частично это может быть связано с сильными изменениями клеточных филаментов, включая разборку и непрямую повторную сборку микротрубочек [123] и реорганизацию локализации актина [125].Хотя предотвращение ангиогенеза может вызвать состояние гипоксии, также было показано, что МСМ снижает уровни HIF-1α в условиях гипоксии [100,123] и предотвращает или улучшает различные метастатические биомаркеры в ответ на гипоксию [123]. Исследования МСМ in vitro также были подтверждены дополнительными исследованиями ксенотрансплантатов и in vivo, подтверждающими результаты.

Когда раковые клетки ксенотрансплантируют животным моделям, получавшим МСМ, наблюдалось подавление роста опухоли [99,100,101], хотя два из этих исследований включали комбинированное лечение МСМ и AG490 [99] или тамоксифеном [101].Опухолевая ткань мышей, получавших исключительно МСМ, демонстрировала сниженную экспрессию IGF-1, STAT3, STAT5b и VEGF без значительного подавления IGF-1R [100]. Ткани, выделенные от мышей с ксенотрансплантатом, получавших комбинированную терапию, показали подавление передачи сигналов STAT5b и IGF-1R [99,101]. Предыдущие исследования также предполагают, что предварительная обработка МСМ в течение приблизительно одной недели до индукции рака у крыс приводит к значительному сокращению среднего времени до появления опухоли [184,185].Испытания на людях МСМ в качестве средства лечения рака до сих пор не проводились; однако одно исследование предполагает, что употребление МСМ может быть связано со снижением риска рака легких и колоректального рака [186]. Результаты in vitro и in vivo требуют дальнейшего изучения МСМ как средства лечения рака.

Применение и безопасность новой пищевой добавки

Abstract

Метилсульфонилметан (МСМ) стал популярной пищевой добавкой, которая используется для различных целей, в том числе в качестве противовоспалительного средства.Он был хорошо изучен на животных моделях, а также в клинических испытаниях и экспериментах на людях. Благодаря добавлению МСМ улучшаются различные показатели, связанные со здоровьем, включая воспаление, боль в суставах / мышцах, окислительный стресс и антиоксидантную способность. Имеются первоначальные данные относительно дозы МСМ, необходимой для получения положительного эффекта, хотя в настоящее время ведется дополнительная работа по определению точной дозы и временного курса лечения, необходимого для обеспечения оптимального эффекта. Как общепризнанное безопасное (GRAS) вещество, МСМ хорошо переносится большинством людей в дозах до четырех граммов в день, с небольшими известными и легкими побочными эффектами.В этом обзоре представлен обзор МСМ с подробным описанием его распространенного использования и применения в качестве пищевой добавки, а также его безопасности для употребления.

Ключевые слова: метилсульфонилметан, МСМ, диметилсульфон, воспаление, боль в суставах

1. Описание и история МСМ

Метилсульфонилметан (МСМ) — это встречающееся в природе сероорганическое соединение, используемое в качестве дополнительной и альтернативной медицины (САМ) под множество названий, включая диметилсульфон, метилсульфон, сульфонилбисметан, органическую серу или кристаллический диметилсульфоксид [1].До использования в качестве клинического применения МСМ в основном служил высокотемпературным полярным апротонным коммерческим растворителем, как и его исходное соединение, диметилсульфоксид (ДМСО) [2]. В период с середины 1950-х по 1970-е годы ДМСО широко изучался на предмет его уникальных биологических свойств, включая проницаемость через мембрану с и без совместного транспорта других агентов, его антиоксидантные свойства, его противовоспалительное действие, его антихолинэстеразную активность и его способность индуцируют высвобождение гистамина из тучных клеток [3].После того, как Уильямс и его коллеги [4,5] изучили метаболизм ДМСО у кроликов, другие постулировали, что некоторые из биологических эффектов, приписываемых ДМСО, могут частично быть вызваны его метаболитами [6].

В конце 1970-х химики корпорации Crown Zellerbach, доктор Роберт Хершлер и доктор Стэнли Джейкоб из Орегонского университета здравоохранения и науки начали экспериментировать с МСМ без запаха в поисках терапевтического применения, аналогичного ДМСО [7]. В 1981 году д-ру Хершлеру был выдан патент США на использование МСМ для разглаживания и смягчения кожи, укрепления ногтей или в качестве разбавителя крови [8].В дополнение к приложениям, изложенным в первом патенте Herschler, в последующих патентах Herschler утверждалось, что МСМ снимает стресс, облегчает боль, лечит паразитарные инфекции, увеличивает энергию, ускоряет метаболизм, улучшает кровообращение и улучшает заживление ран [9,10,11,12 , 13,14,15,16], хотя существует мало подтверждающих научных данных [17]. С другой стороны, научная литература предполагает, что МСМ могут иметь клиническое применение при артрите [18,19,20] и других воспалительных заболеваниях, таких как интерстициальный цистит [21], аллергический ринит [22,23] и острые симптомы, вызванные физической нагрузкой. воспаление [24].

Хотя исследования МСМ расширились после патентования Herschler и одного продукта МСМ (OptiMSM ^® ; Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США), Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов было присвоено общее признание как безопасный (GRAS). [25], использование МСМ практически не изменилось с 2002 по 2012 год [26]. Например, согласно Национальному обследованию здоровья и питания (NHANES) за 1999–2004 гг., Взвешенный процент постоянных потребителей МСМ составил 1,2% [27].Исследование 2007 года с использованием субъективного опроса показало, что 9,6% участников опроса пробовали МСМ [28]; однако выборка заполнивших анкету не была разнообразной. Более поздний анализ прошлых данных Национального опроса о состоянии здоровья (NHIS) утверждает, что употребление МСМ снизилось на 0,2 процентных пункта в период с 2007 по 2012 год [26]. Судя по текущим данным о продажах МСМ, в последние годы наблюдается рост использования МСМ.

1.1. Синтез МСМ — цикл серы

МСМ является членом метил- S -метановых соединений в круговороте серы Земли.Естественный синтез МСМ начинается с поглощения сульфата с образованием диметилсульфониопропионата (ДМСП) водорослями, фитопланктоном и другими морскими микроорганизмами [29]. DMSP либо расщепляется с образованием диметилсульфида (DMS), либо подвергается деметиолированию с образованием метантиола, который затем может быть преобразован в DMS [30]. Приблизительно 1-2% ДМС, производимого в океанах, находится в виде аэрозоля [29].

Атмосферный ДМС окисляется озоном, УФ-облучением, нитратом (NO ₃ ) или гидроксильным радикалом (ОН) с образованием ДМСО или диоксида серы [30,31,32,33,34,35].Уровни ДМСО и МСМ в атмосфере, по-видимому, зависят от сезона с максимумами весной / летом и минимумами зимой [36], возможно, из-за того, что производство и летучесть DMS зависят от температуры. Окисленные продукты DMS, такие как диоксид серы, способствуют усилению конденсации и образованию облаков [37,38], тем самым обеспечивая средство для возврата DMSO на Землю, растворенного в осадках, где он может подвергаться диспропорционированию до DMS или MSM [39].

После поглощения в почве ДМСО и МСМ будут поглощаться растениями [40] или использоваться мутуалистическими почвенными бактериями, такими как биоремедиативная добавка, Pseudomonas putida , для улучшения состояния почвы [41,42,43, 44,45,46].МСМ широко экспрессируется в ряде фруктов [40,47], овощей [40,47,48] и зерновых культур [47,49], хотя степень биоаккумуляции МСМ зависит от растения. На этом этапе МСМ и другие источники серы потребляются как растительный продукт и выводятся из организма, высвобождаются как побочный продукт дыхания растений в форме сульфида или, в конечном итоге, разлагаются по мере гибели растения. Затем неаэрозольные источники серы могут быть окислены до сульфатов и включены в минералы, которые подвергаются эрозии и возвращаются в океаны, завершая, таким образом, этот субцикл серы.

Альтернативно, синтетически полученный МСМ получают путем окисления ДМСО перекисью водорода (H ₂ O ₂ ) и очищают кристаллизацией или дистилляцией. Хотя дистилляция более энергоемкая, она признана предпочтительным методом [50] и используется для производства GRAS OptiMSM ^® (Bergstrom Nutrition, Ванкувер, Вашингтон, США) [25]. Биохимически этот произведенный МСМ не будет иметь заметных структурных отличий или отличий безопасности от естественно произведенного продукта [51].Поскольку концентрация МСМ в пищевых источниках составляет сотые доли на миллион, синтетически произведенный МСМ позволяет принимать биологически активные количества без необходимости потреблять нереальные количества пищи.

1.2. Абсорбция и биодоступность

Экзогенные источники МСМ попадают в организм через добавление или потребление таких продуктов, как фрукты [40,47], овощи [40,47,48], зерна [47,49], пиво [47], портвейн вино [52], кофе [47], чай [47,53] и коровье молоко [47,54].Наряду с МСМ абсорбированные метионин, метантиол, ДМС и ДМСО могут использоваться микробиотой для внесения вклада в агрегаты МСМ в организме-хозяине-млекопитающем [55,56,57]. Было показано, что изменения микробиома, вызванные диетой, влияют на сывороточные уровни МСМ у крыс [58] и беременных свиноматок [59]. Тем не менее, кишечная флора легко изменяется с помощью диеты [60], физических упражнений [61] или других факторов и, вероятно, влияет на биодоступные источники МСМ, как это предполагается при беременности [62].

Фармакокинетические исследования показывают, что МСМ быстро всасывается у крыс [63,64] и людей [65], принимающих 2.1 ч и <1 ч соответственно. Подобные исследования с использованием ДМСО на обезьянах демонстрируют быстрое превращение ДМСО в МСМ в течение 1-2 часов после доставки через желудочный зонд [66]. Люди, принимающие ДМСО, окислились примерно на 15% до МСМ микросомами печени в присутствии НАДФН ₂ и O ₂ [56].

У крыс от 59% до 79% МСМ выводится в тот же день с мочой, в неизмененном виде или в виде другого метаболита, содержащего S [64]. Моча является наиболее распространенной формой выделения, поскольку МСМ был обнаружен в моче крыс [63,67], кроликов [4,5], рыси [68], гепардов [69], собак [70], обезьян [66], и люди [4,62,71,72].Кроме того, экскреция МСМ может содержаться в фекалиях [63,64] или некоторых других биожидкостях, включая коровье молоко [54,73], секрецию хвостовой железы благородного оленя [74] и слюну человека [75].

Оставшийся МСМ демонстрирует довольно однородное тканевое распределение и биологический период полувыведения около 12,2 часа у крыс [63]. Распределение тканей у людей также, вероятно, широко распространено, поскольку оно было обнаружено в спинномозговой жидкости и равномерно распределено между серым и белым веществом мозга [76,77,78,79,80].Более того, биологический период полураспада в головном мозге оценивается в 7,5 часов [79], в то время как общий период полураспада, как предполагается, превышает 12 часов [65]. Постоянный системный МСМ представляет собой биодоступный источник.

МСМ — это обычный метаболит с постоянной концентрацией, зависящей от ряда индивидуальных факторов, включая, помимо прочего, генетику [55,67,81] и диету [58,59,82]. В 1987 г. первые зарегистрированные исходные уровни МСМ составляли 700–1100 нг / мл или 7,44–11,69 мкмоль / л [83].Подобные результаты наблюдались при уровнях в низком микромолярном диапазоне 0-25 мкмоль / л [55]. Совсем недавно возможное расхождение было отмечено в отчете об исследовании, в котором перечислены исходные уровни МСМ в диапазоне от 13,3 до 103 мкМ / мл [65]. В недавнем исследовании на людях, включавшем ежедневное потребление 3 г МСМ 20 здоровыми мужчинами в течение четырех недель, было отмечено, что уровень МСМ в сыворотке крови был повышен у всех мужчин после приема, с дальнейшим увеличением на 4 неделе по сравнению со 2 неделей у всех мужчин. большинство мужчин [84]. Эти данные показывают, что МСМ перорально абсорбируется здоровыми взрослыми и накапливается со временем при постоянном приеме.

2. Механизмы действия

Из-за его повышенной способности проникать через мембраны и проникать по всему телу, полная механическая функция МСМ может включать совокупность типов клеток и, следовательно, ее трудно объяснить. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Результаты исследований in vitro и in vivo предполагают, что МСМ действует на перекрестке воспаления и окислительного стресса на транскрипционном и субклеточном уровнях. Из-за небольшого размера этого сероорганического соединения различить прямые и косвенные эффекты проблематично.В следующих разделах будет предпринята попытка описать каждый механизм в рамках конкретной области применения.

2.1. Anti-Inflampting

Исследования in vitro показывают, что МСМ ингибирует транскрипционную активность ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB) [85,86], препятствуя транслокации в ядро, одновременно предотвращая деградацию. ингибитора NF-κB [86]. Было показано, что MSM изменяет посттрансляционные модификации, включая блокирование фосфорилирования субъединицы p65 по серину-536 [87], хотя неясно, является ли это прямым или косвенным эффектом.Модификации субъединиц, такие как эти, вносят большой вклад в регуляцию транскрипционной активности NF-κB [88], и, таким образом, необходимы более подробные сведения для дальнейшего понимания этого противовоспалительного механизма. Традиционно путь NF-κB рассматривается как провоспалительный сигнальный путь, ответственный за активацию генов, кодирующих цитокины, хемокины и молекулы адгезии [89]. Ингибирующее действие МСМ на NF-κB приводит к подавлению мРНК интерлейкина (IL) -1, IL-6 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) in vitro [90,91].Как и ожидалось, трансляционная экспрессия этих цитокинов также снижается; кроме того, IL-1 и TNF-α ингибируются дозозависимым образом [90].

MSM может также снижать экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) и циклооксигеназы-2 (COX-2) посредством подавления NF-κB; таким образом снижается выработка сосудорасширяющих агентов, таких как оксид азота (NO) и простаноиды [86]. NO не только модулирует тонус сосудов [92], но также регулирует активацию тучных клеток [93]; следовательно, МСМ может косвенно играть ингибирующую роль в опосредовании воспаления тучными клетками.С уменьшением количества цитокинов и сосудорасширяющих агентов приток и привлечение иммунных клеток к местам местного воспаления подавляются.

На субклеточном уровне нуклеотидсвязывающий домен, пириновый домен семейства богатых лейцином повторов, содержащий 3 (NLRP3) инфламмасома, воспринимает сигналы клеточного стресса и реагирует, помогая созреванию воспалительных маркеров [94,95]. МСМ отрицательно влияет на экспрессию инфламмасомы NLRP3, подавляя продукцию NF-κB транскрипта инфламмасомы NLRP3 и / или блокируя сигнал активации в виде генерируемых митохондриями активных форм кислорода (ROS) [90].Механизмы, с помощью которых МСМ демонстрируют антиоксидантные свойства, будут обсуждаться в следующем разделе.

2.2. Антиоксидант / нейтрализация свободных радикалов

Хотя избыток ROS может нанести ущерб ряду внутриклеточных компонентов, требуется пороговое количество для активации соответствующих путей в фенотипически нормальных клетках [96]. Антиоксидантный эффект МСМ был впервые замечен, когда выработка АФК, стимулированная нейтрофилами, была подавлена ​​in vitro, но не затронута в бесклеточной системе [97]; по этой причине было высказано предположение, что антиоксидантный механизм действует на митохондрии, а не на химическом уровне.

МСМ влияет на активацию по крайней мере четырех типов факторов транскрипции: NF-κB, сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT), p53 и ядерного фактора (эритроидный 2) -подобный 2 (Nrf2). Опосредуя эти факторы транскрипции, МСМ может регулировать баланс АФК и антиоксидантных ферментов. Важно отметить, что каждый из них также частично активируется ROS.

Как упоминалось ранее, МСМ может ингибировать транскрипционную активность NF-κB и, таким образом, снижать экспрессию ферментов и цитокинов, участвующих в продукции АФК.Подавление COX-2 и iNOS снижает количество супероксидного радикала (O ₂ ^— ) и оксида азота (NO) соответственно [86]. Кроме того, МСМ подавляет экспрессию цитокинов, таких как TNF-α [86, 90, 91], что может снижать любые стимулированные митохондриально генерируемые АФК [98]. Снижение экспрессии цитокинов также может быть вовлечено в снижение паракринной передачи сигналов и активацию других факторов и путей транскрипции.

MSM, как было показано, подавляет экспрессию или активность факторов транскрипции STAT в ряде линий раковых клеток in vitro [99,100,101].Путь janus kinase (Jak) / STAT участвует в регуляции генов, связанных с апоптозом, дифференцировкой и пролиферацией, все из которых генерируют ROS в качестве необходимого сигнального компонента [102,103,104]. Передача сигналов через путь Jak / STAT также может подавляться сниженной экспрессией цитокинов. Подавление пути Jak / STAT может дополнительно снижать генерацию ROS за счет снижения экспрессии оксидаз [105] и B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) [106].

Было обнаружено, что в макрофагоподобных клетках предварительная обработка МСМ in vitro снижает накопление окислительно-восстановительного фактора транскрипции р53 [107].Этот p53 проявляет дихотомическую окислительную функцию в зависимости от уровней внутриклеточных ROS, посредством чего, в общем смысле, p53 проявляет антиоксидантные функции при низких уровнях внутриклеточных ROS и прооксидантные функции при высоких уровнях ROS [108]. Антиоксидантная функция p53 активирует ферменты, поглощающие, такие как сестрин, глутатионпероксидаза (GPx) и альдегиддегидрогеназа (ALDH). Прооксидантная функция p53 активирует оксидазы, одновременно подавляя антиоксидантные гены. Более подробное описание p53 и окислительного стресса см. В обзоре Лю и Сюй [108].

Клетки нейробластомы мыши, культивированные с трансактивирующим регуляторным белком вируса иммунодефицита человека типа 1 (HIV-1 Tat), показали пониженную ядерную транслокацию Nrf2; однако совместное культивирование с MSM вернуло транслокацию Nrf2 в ядро ​​до контрольных уровней [109]. Nrf2 хорошо известен своей ассоциацией с антиоксидантными ферментами, включая глутамат-цистеинлигазу (GCL), супероксиддисмутазы (SOD), каталазу (CAT), пероксиредоксин (Prdx), GPx, глутатион-S-трансферазу (GST) и др. [110] .Хотя неясно, какое прямое действие MSM оказывает на Nrf2, стоит упомянуть, что Nrf2 также может регулироваться экспрессией p53 p21 или экспрессией Jak / STAT B-клеточной лимфомы-экстрабольшой (Bcl-XL) [111].

2.3. Иммунная модуляция

Стресс может вызвать острый ответ со стороны врожденной иммунной системы и последующий адаптивный иммунный ответ, если стрессор является патогенным. Серосодержащие соединения, включая МСМ, играют решающую роль в поддержании иммунного ответа [112,113,114].Посредством интегрированного механизма, включающего упомянутые выше, МСМ модулирует иммунный ответ посредством перекрестного взаимодействия между окислительным стрессом и воспалением.

Хроническое воздействие стрессоров может иметь пагубные последствия для иммунной системы, поскольку она теряет чувствительность или перенапрягается и не может вызвать типичный иммунный ответ. Широкие эффекты IL-6 вовлечены в поддержание хронического воспаления [115]. Было показано, что МСМ снижает уровень IL-6 in vitro, что может смягчить эти хронические пагубные эффекты [86,87,90].Предварительная обработка МСМ перед изнурительными упражнениями предотвратила перенапряжение иммунных клеток, поскольку обработанная липополисахаридом (ЛПС) кровь все еще могла вызывать ответ за счет секреции цитокинов ex vivo, эффект не наблюдался в группе плацебо. [24].

Соседняя сосудистая сеть играет роль в опосредовании острого иммунного ответа, прежде всего за счет активации тучных клеток. Высвобождение гистамина из тучных клеток ингибируется ДМСО [116]; однако влияние МСМ на высвобождение гистамина остается неизученным.Предыдущие исследования показали, что МСМ оказывает ингибирующее влияние на функцию сосудов [117,118]. Другие исследования in vitro демонстрируют, что МСМ обладает способностью подавлять экспрессию сосудорасширяющих агентов, таких как NO и простаноиды [86]. Снижение NO защищает макрофаги от апоптоза, стимулированного NO [107].

Кроме того, МСМ может оказывать другие иммуномодулирующие эффекты, связанные с клеточным циклом и гибелью клеток. Исследования in vitro показывают, что МСМ могут вызывать апоптоз в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119], раковых клетках печени [120] и раковых клетках толстой кишки [121].Вопреки этим открытиям, МСМ не индуцировал апоптоз в клетках рака молочной железы мышей [122]. Скорее, было показано, что МСМ восстанавливает нормальный клеточный метаболизм как в отношении метастатического рака молочной железы мыши, так и клеток меланомы мыши [123]. Остановка клеточного цикла наблюдалась также в раковых клетках желудочно-кишечного тракта [119] и миобластах [124]. Эти изменения выживаемости клеток могут возникать в результате модуляции продукции циклина в путях p53 и Jak / STAT.

Хотя несколько исследований изучали эффективность МСМ в отношении заживления ран, врожденная иммунная система также может выиграть от улучшенного заживления ран, что оценивается с помощью царапин in vitro [124,125,126].Для подтверждения этих результатов in vivo потребуются дальнейшие исследования.

2.4. Донор серы / метилирование

МСМ долгое время считался донором серы для серосодержащих соединений, таких как метионин, цистеин, гомоцистеин, таурин и многих других. Морские свинки, получавшие радиоактивно меченый МСМ, включали меченую серу в сывороточные белки, содержащие метионин и цистеин [127]. Это исследование показало, что микробный метаболизм может быть ответственным за использование МСМ для образования метионина и последующего синтеза в цистеин.Более поздние исследования in vivo с радиоактивно меченным МСМ показывают, что это соединение быстро метаболизируется в однородном распределении тканей [63,64]. Сообщается, что в этих исследованиях с мочой было собрано большинство меченой серы как метаболитов МСМ, но не были определены метаболиты. Дальнейшие исследования активности МСМ как донора серы продолжаются.

У людей не наблюдается зависимых от дозы трендов МСМ между индивидуумами в отношении изменений сульфата плазмы и гомоцистеина [65]. Поскольку микроорганизмы в значительной степени ответственны за утилизацию серы на протяжении всего цикла серы, МСМ в качестве донора серы может зависеть от существующего микробиома млекопитающих-хозяев.

МСМ, как сообщается, не является алкилирующим агентом и не метилирует ДНК [128]. В письме Kawai et al., Исходное соединение МСМ, ДМСО, может метилировать ДНК в присутствии гидроксильного радикала (ОН) [129], который также может способствовать окислению ДМСО до МСМ [32, 35]. Хотя неясно, алкилирует ли МСМ ДНК, согласно двум заключительным отчетам исследования, МСМ не вызывает хромосомных аберраций in vitro или микроядер in vivo. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, является ли МСМ донором метила.

3. Общие области применения

В качестве терапевтического агента МСМ использует свои уникальные свойства проницаемости для изменения физиологических эффектов на клеточном и тканевом уровнях. Кроме того, МСМ обладает способностью действовать как носитель или ко-транспортер для других терапевтических агентов, даже способствуя его потенциальному применению.

3.1. Артрит и воспаление

Артрит — это воспалительное заболевание суставов, которым в настоящее время страдают около 58 миллионов взрослых, число которых, по оценкам, увеличилось до 78.4 миллиона к 2040 году [130]. Это воспаление характеризуется болью, скованностью и уменьшением диапазона движений в суставах, пораженных артритом. МСМ в настоящее время является лечением САМ отдельно и в комбинации для лечения артрита и других воспалительных состояний. МСМ, как микроэлемент с повышенной проницаемостью, обычно интегрируется с другими антиартритными средствами, включая глюкозамин, хондроитинсульфат и босвелловую кислоту.

Как упоминалось ранее, ряд исследований in vitro предполагает, что МСМ оказывает противовоспалительный эффект за счет снижения экспрессии цитокинов [86,87,90,91].Аналогичные результаты наблюдались с МСМ на экспериментальных моделях животных с артритом, о чем свидетельствует снижение цитокинов у мышей [131] и кроликов [86,87,90,91,132]. Кроме того, МСМ в комбинаторной добавке с глюкозамином и хондроитинсульфатом эффективно снижал С-реактивный белок (СРБ) у крыс с экспериментально индуцированным острым и хроническим ревматоидным артритом [133].

На сегодняшний день большинство исследований артрита на людях были неинвазивными и оценивали состояние суставов с помощью предметных вопросников, таких как Индекс артрита университетов Западного Онтарио и Макмастера (WOMAC), Краткий опрос из 36 пунктов (SF36), Визуальный аналог Шкала боли (ВАШ) и индекс Лекена.В своем обзоре МСМ д-р Стэнли Джейкоб ссылается на одиннадцать тематических исследований пациентов, страдающих остеоартритом, у которых улучшились симптомы после приема добавок МСМ [7]. Клинические испытания показывают, что МСМ эффективен в уменьшении боли, на что указывают шкала боли ВАШ [18,134], подшкала боли WOMAC [18,19,135,136], подшкала боли SF36 [18,136] и индекс Лекена [134]. Сопутствующие улучшения были также отмечены в жесткости [18, 135, 136] и опухоли [134]. Кроме того, в исследовании, проведенном Usha и Naidu [134], МСМ в сочетании с глюкозамином усиливали уменьшение боли, интенсивности боли и отека.

Другие исследования на людях, в которых использовалась комбинированная терапия, показали аналогичные результаты. Например, боль и скованность, связанные с артритом, были значительно уменьшены за счет использования глюкозамина, хондроитинсульфата и МСМ (GCM) [137,138]. Только незначительное уменьшение боли и скованности наблюдалось при добавлении комбинации GCM в дополнение к модификациям диеты и физических упражнений у женщин с малоподвижным ожирением и диагнозом остеоартрит (ОА) [139]. Было также показано, что МСМ эффективен в уменьшении боли при артрите при использовании в сочетании с босвеллиевой кислотой [140] и коллагеном типа II [141].

Помимо артрита, МСМ снимает воспаление при ряде других состояний. Например, МСМ снижал экспрессию цитокинов in vivo при индуцированном колите [142], повреждении легких [143] и повреждении печени [143, 144]. Hasegawa с коллегами [131] сообщили, что МСМ был полезен для защиты от УФ-индуцированного воспаления при местном применении и острого аллергического воспаления после предварительной обработки 2,5% водным питьевым раствором.

МСМ также эффективен при уменьшении других воспалительных патологий у людей.В обзоре клинических случаев, проведенном врачами, МСМ оказался эффективным средством лечения четырех из шести пациентов, страдающих интерстициальным циститом [21]. Кроме того, МСМ также рекомендуется для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита [22,23]. Хотя наблюдалось уменьшение воспаления, вызванного системными упражнениями, с помощью МСМ [24], исследования на людях не изучали воспалительные эффекты непосредственно на хрящ или синовиальную оболочку, как это видно по уменьшению воспаления синовита у мышей, получавших МСМ [145].

3.2. Сохранение хряща

Деградация хряща долгое время считалась движущей силой остеоартрита [146]. Суставной хрящ характеризуется плотным внеклеточным матриксом (ВКМ) с небольшим кровоснабжением или его отсутствием, приводящим к извлечению питательных веществ из прилегающей синовиальной жидкости [147]. Провоспалительные цитокины, особенно IL-1β и TNF-α, участвуют в деструктивном процессе ECM хряща [148]. При минимальном кровоснабжении и возможной гипоксической микросреде исследования in vitro показывают, что МСМ защищает хрящ за счет подавляющего воздействия на IL-1β и TNF-α [86,90,91] и, возможно, нормализует вызванные гипоксией изменения клеточного метаболизма [123]. .

Нарушение этой деструктивной аутокринной или паракринной передачи сигналов МСМ также наблюдалось у кроликов, вызванных хирургическим вмешательством, за счет уменьшения хряща и синовиальной ткани [132], TNF-α и защищенной поверхности суставного хряща во время прогрессирования ОА. Гистопатология модели крыс с ревматоидным артритом (РА), дополненная комбинацией GCM, продемонстрировала снижение пролиферации синовиальной оболочки и развитие неровного края суставного сустава [133]. Кроме того, добавление МСМ мышам с ОА значительно уменьшало дегенерацию поверхности хряща [149].На самом деле защитные эффекты МСМ можно наблюдать еще в 1991 году, когда Муравьев и его коллеги описали уменьшение дегенерации коленного сустава у мышей с артритом [150]. Интересно, что уровень МСМ в эндогенной сыворотке повышается у овец, постменисковая дестабилизация, вызванная остеоартритом [151]; однако величина этой физиологической реакции была недостаточной для защиты от эрозии хряща.

3.3. Улучшение диапазона движений и физических функций

С вышеупомянутыми улучшениями в воспалении и сохранении хрящей, не удивительно полезные изменения в общей физической функции также были отмечены с помощью субъективных измерений [18,19,135,136].В исследованиях с популяциями, страдающими остеоартритом, ежедневно получавшими МСМ, наблюдались значительные улучшения физических функций, по оценке WOMAC [18,19,135,136], SF36 [19,135,136] и агрегированной опорно-двигательной функции (ALF) [135]. Объективные кинетические измерения коленного сустава после повреждения мышц, вызванного эксцентрическими упражнениями, не были окончательными, но предполагают, что МСМ может способствовать максимальному восстановлению изометрических разгибателей колена [152].

MSM использовался в ряде комбинированных терапий с положительными результатами.Добавки с глюкозамином, хондроитинсульфатом, МСМ, экстрактом листьев гуавы и витамином D улучшили физическое функционирование у пациентов с остеоартритом коленного сустава на основе японской меры по оценке остеоартрита коленного сустава [137]. Добавка GCM была успешной в увеличении функциональных возможностей и подвижности суставов [138]. Также было показано, что МСМ в сочетании с босвеллиевой кислотой улучшает функцию коленного сустава, что оценивается с помощью индекса Лекена [140]. МСМ с аргинин 1-α-кетоглутаратом, гидролизованным коллагеном I типа и бромелайном, принимаемые ежедневно в течение трех месяцев после восстановления вращательной манжеты, улучшали целостность восстановления, не влияя на объективные функциональные результаты [153].

Другие исследования, посвященные использованию МСМ в комбинированной терапии, не показали значительных улучшений. В одном из таких исследований на гериатрических лошадях комбинированная добавка GCM, принимаемая перорально в течение трех месяцев, не показала значительных изменений в характеристиках походки [154]. У людей МСМ и босвеллиевая кислота снижают потребность в противовоспалительных препаратах, но не более эффективны, чем плацебо для лечения гонартроза [155]. Однако, когда комбинированная добавка GCM вводилась в дополнение к диетическим вмешательствам и упражнениям, не было отмечено значительных улучшений по сравнению с группой без добавок [139].

Субъекты с болью в пояснице, проходящие обычную физиотерапию с добавлением глюкозаминового комплекса, содержащего МСМ, сообщили об улучшении качества их жизни [156]. Систематический обзор добавок GCM для лечения дегенеративного заболевания суставов позвоночника и остеохондроза 2011 года не позволил сделать вывод об эффективности из-за нехватки качественной литературы [157].

3.4. Чтобы уменьшить мышечную болезненность, связанную с упражнениями

Продолжительные напряженные упражнения могут привести к мышечной болезненности, вызванной микротравмами мышц и окружающей соединительной ткани, что приведет к местной воспалительной реакции [158].Считается, что МСМ является эффективным средством против мышечной болезненности из-за его противовоспалительного действия, а также его возможного вклада серы в соединительную ткань. Повреждение мышц, вызванное упражнениями на выносливость, было уменьшено с добавлением МСМ, по данным измерения креатинкиназы [159]. Предварительное лечение МСМ уменьшало болезненность мышц после напряженных упражнений с отягощениями [152, 160, 161] и упражнений на выносливость [162].

3.5. Снижение окислительного стресса

Исследования in vitro показывают, что МСМ не химически нейтрализует АФК в стимулированных нейтрофилах, а вместо этого подавляет митохондриальную выработку супероксида, перекиси водорода и хлорноватистой кислоты [97].Кроме того, МСМ способен восстанавливать соотношение восстановленного глутатиона (GSH) / окисленного глутатиона (GSSG) до нормального уровня, снижать продукцию NO и снижать продукцию АФК в нейронах после воздействия Tat ВИЧ-1 [109]. Исследования на животных с использованием МСМ в качестве основного лечения экспериментально вызванных травм показывают снижение уровня малонового диальдегида (MDA) [142, 143, 144, 163, 164, 165], GSSG [165], миелопероксидазы (MPO) [142, 143, 163], NO [164] и оксида углерода (CO) [164] и / или увеличение GSH [142, 143, 163, 164, 165, 166], CAT [142, 143, 144, 165], SOD [143, 144, 163, 165] и GPx [165].Методами лечения для этих исследований на животных были либо однократная однократная доза, либо предварительное лечение перед нанесением травмы [144, 163, 165].

У людей предварительная обработка МСМ перед упражнениями на выносливость приводит к резкому ослаблению индуцированного окисления белков [167,168], билирубина [159,168], перекисного окисления липидов [167], креатинкиназы [159], окисленного глутатиона [167] и мочевой кислоты. кислота [168], а также увеличение общей антиоксидантной способности [159,168]. После упражнений на выносливость уровень пониженного глутатиона увеличивался за 10 дней до лечения [167], но на него несущественно повлияла однократная пероральная доза непосредственно перед тренировкой [168].

Предварительная обработка МСМ у субъектов, выполняющих упражнения с отягощениями, демонстрирует большую вариабельность. Прием в течение 28 дней 3,0 г / день перед изнурительными упражнениями с отягощениями показал увеличение эквивалентной антиоксидантной способности тролокса (TEAC) и снижение уровня гомоцистеина [161]; тогда как добавление в течение 14 дней в той же дозировке не показало значительных изменений TEAC или гомоцистеина [160]. Более длительный период приема добавок, возможно, позволил биодоступным запасам МСМ достичь уровня, при котором он может активировать Nrf2 в достаточной степени, чтобы вызвать более значительный рост антиоксидантных ферментов.

Комбинированные методы лечения, включая МСМ, стали более популярными в последнее время, особенно с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), из-за увеличения проницаемости, обеспечиваемого МСМ [169]. Например, местный ЭДТА-МСМ эффективен для уменьшения окислительного повреждения в виде аддуктов белок-липид-альдегид [170, 171, 172]. ЭДТА-МСМ уменьшал помутнение хрусталика при диабетической катаракте [172], но был неэффективен для изменения экспериментально индуцированного внутриглазного давления у крыс [170]. У людей лосьон с ЭДТА-МСМ значительно улучшил симптомы точечного отека после двух недель применения, при этом была отмечена общая циркулирующая антиоксидантная способность и снижение уровня МДА [173].

Исследования на людях показывают многообещающие результаты МСМ в качестве антиоксиданта, отмечены аналогичные результаты, включая снижение уровня MDA [19, 167, 168], карбонилов белка (PC) [167, 168] и мочевой кислоты [168], а также повышение уровня GSH [167] и TEAC [159, 161, 168]. ]. В отличие от предыдущей литературы, Kantor et al. сообщили, что пользователи МСМ испытали снижение способности к репарации ДНК лимфоцитов через 60 минут. [174]. Этот противоречивый результат может быть объяснен тем, что образцы собираются в разные моменты дня, поскольку циркадные часы могут модулировать этот показатель [175].

3.6. Уменьшение сезонной аллергии

При оценке сезонных аллергий у МСМ 2,6 г перорально МСМ в день в течение 30 дней улучшали верхние и общие респираторные симптомы, а также симптомы нижних дыхательных путей к 3 неделе [23]. Все эти улучшения сохранялись в течение 30 дней приема добавок. Недостатком этого исследования было отсутствие отчетов о количестве пыльцы и анкеты по симптомам [176]. Позже это было исправлено, когда Баррагер и Шаусс опубликовали дополнительные запрошенные данные [22].Barrager et al. использовали часть этой выборки для измерения высвобождения гистамина, но не обнаружили значительных изменений в плазменных уровнях IgE или гистамина [23].

3,7. Улучшение качества и текстуры кожи

С момента получения первого патента, выданного Herschler в 1981 году, МСМ предлагалось использовать в терапевтических целях для улучшения качества и текстуры кожи, действуя как донор серы для кератина. Согласно одному заключительному отчету исследования, МСМ не раздражает кожу кроликов через окклюзионный пластырь.В другом заключительном отчете исследования указано, что МСМ могут слегка раздражать кожу морских свинок. При использовании лосьона, содержащего ЭДТА и МСМ, небольшое улучшение участков ожогов у крыс было замечено после трех дней местного применения каждые 8 ​​часов [171].

Внешний вид и состояние кожи после лечения МСМ значительно улучшились по оценке экспертов, инструментального анализа и самооценки участников [177]. Комбинированные исследования на людях с четырьмя сеансами пилинга с использованием пировиноградной кислоты и МСМ один раз в две недели улучшили степень пигментации мелизмы, эластичность кожи и степень морщин [178].Комбинированное лечение силимарином и МСМ оказалось полезным при лечении симптомов розацеа [179]. Исследование 44-летнего мужчины с тяжелым ихтиозом по Х-сцепленному типу показало улучшение симптомов после четырех недель применения местного увлажняющего крема, содержащего аминокислоты, витамины, антиоксиданты и МСМ [180].

3.8. МСМ и рак

Новая область исследований МСМ связана с противораковым действием сероорганического соединения. Исследования in vitro с использованием МСМ отдельно или в комбинации оценили метаболические и фенотипические эффекты ряда линий раковых клеток, включая молочную железу [100,101,122,123,126,181], пищевод [119], желудок [119], печень [119,120], толстую кишку [121], мочевой пузырь. [99] и рак кожи [123,125] с многообещающими результатами.Независимо было показано, что МСМ цитотоксичен для раковых клеток, подавляя жизнеспособность клеток за счет индукции остановки клеточного цикла [119,122,123], некроза [119] или апоптоза [100,101,119,120,121]. Ингибирование роста и пролиферации клеток может быть связано с метаболическими изменениями, индуцированными МСМ на транскрипционной и / или посттрансляционной стадиях. Например, было показано, что МСМ ингибирует экспрессию и связывание с ДНК факторов транскрипции, таких как STAT3 [100,101] и STAT5b [100,101,181]; Между тем, фактор транскрипции p53 поддерживается МСМ [100] и не вызывает апоптоз [121].Хотя MSM ингибирование связывания ДНК с помощью STAT3 может быть косвенным эффектом фосфорилирования Jak2 [99]. Тем не менее, ингибирование связывания STAT3 и STAT5b с промоторами снижает экспрессию онкогенных белков, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [99,100,101,123], белок теплового шока (HSP) 90α [100] и инсулиноподобный фактор роста- 1 рецептор (IGF-1R) [99,100,101]. Снижение экспрессии IGF-1R и VEGF может помочь предотвратить развитие опухолей за счет уменьшения опосредованных инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1) путей выживания и пролиферации клеток и предотвращения индуцированного опухолью ангиогенеза [182,183].Эти метаболические изменения также способствуют глубоким изменениям на клеточном уровне.

Исследования in vitro линий раковых клеток показывают, что МСМ обладает способностью стимулировать фенотипические изменения, более похожие на незлокачественные клетки. Лечение МСМ приводит к индукции контактного торможения и клеточного старения [122, 123, 125, 126], роста, зависимого от закрепления [122, 125], уменьшения миграции метастатических линий [101, 122, 125, 126] и нормализации заживления ран [122, 125]. Частично это может быть связано с сильными изменениями клеточных филаментов, включая разборку и непрямую повторную сборку микротрубочек [123] и реорганизацию локализации актина [125].Хотя предотвращение ангиогенеза может вызвать состояние гипоксии, также было показано, что МСМ снижает уровни HIF-1α в условиях гипоксии [100,123] и предотвращает или улучшает различные метастатические биомаркеры в ответ на гипоксию [123]. Исследования МСМ in vitro также были подтверждены дополнительными исследованиями ксенотрансплантатов и in vivo, подтверждающими результаты.

Когда раковые клетки ксенотрансплантируют животным моделям, получавшим МСМ, наблюдалось подавление роста опухоли [99,100,101], хотя два из этих исследований включали комбинированное лечение МСМ и AG490 [99] или тамоксифеном [101].Опухолевая ткань мышей, получавших исключительно МСМ, демонстрировала сниженную экспрессию IGF-1, STAT3, STAT5b и VEGF без значительного подавления IGF-1R [100]. Ткани, выделенные от мышей с ксенотрансплантатом, получавших комбинированную терапию, показали подавление передачи сигналов STAT5b и IGF-1R [99,101].