Нандролон деканоат: Недопустимое название — SportWiki энциклопедия

Особенности и преимущества приема препарата Нандролон Деканоат

Препарат Нандролон Деканоат востребован в фармакологии спорта благодаря своей, достаточно высокой анаболической активности. Вероятность того, что при использовании средства могут возникнуть побочные эффекты, просто мизерная.
Нандролон, это классический анаболик, пролонгированно воздействующий на рецепторы клетки, отвечающие за анаболический процесс. Действие данного средства основано на аккумулировании большего чем нужно для затраты количества азота мышечными клетками. Как результат, происходит создание плюсового азотного баланса, что и способствует мышечному нарастанию.
Плюсом деканоата считается тот факт, что он в соединительной ткани скапливает воду, а это помощь для спортсменов с проблемными, перегруженными суставами. Препарат способен обезболить сустав или притупить боль. Прием деканоата обеспечит повышение гемаглобина и снизит потерю кальция. Свойство средства блокировать рецепторы кортизола, значительно снижает мышечное разрушение. Анаболик совершенно не портит печень, иногда даже применяется при ее болезнях. Наукой доказано, что многолетнее использование данного анаболика ни коим образом не навредило печени.
Нандролон, кроме великолепного мышечного роста, еще и укрепляет кости — лечат даже остеопороз, укрепляет связочный аппарат, благодаря стимуляции синтеза коллагеновых волокон. Повышает иммунную защиту, увеличивает количество эритроцитов в крови, что благоприятно влияет на транспортировку кислорода. Все это делает спортсменов невероятно выносливыми. Даже кишечник лучше начинает всасывать полезные вещества, например, аминокислоты.
Прежде чем узнать как принимать Нандролон Деканоат необходимо знать, что эффект от приема препарата начинает ощущаться постепенно, так как действует он медленно, при этом мышечная ткань нарастает не резкими скачками, а мелкими шажками, значительно увеличиваясь в конечной фазе. Минимальный курс применения расчитан на десятинедельный прием, один раз в неделю по 200 мг. Начинают прием, как право, с минимальных дозировок. с постепенным увеличением. Уколы переносятся легко, не вызывая неприятных ощущений после приема. Спортсменкам женского пола, рекомендовано употребление препарата в значительно меньшей дозировке, чем мужчинам.

Нандролон деканоат — польза или вред. Почему казахстанские спортсмены его принимают?

Нандролон деканоат – анаболический стероид пролонгированного действия, лекарственное средство, которое также используется для набора мышечной массы при занятиях спортом у бодибилдеров. В Российской Федерации выпускается под зарегистрированным наименованием «Ретаболил».

Это средство имеет слабо выраженный андрогенный эффект. При приеме достигает максимальной эффективности на седьмые сутки, длится действие примерно 3 недели.

Назначение препарата

Применяют Нандролон деканоат в следующих случаях:

• Хронические инфекции.
• Хирургические операции большого масштаба.
• Травмы в тяжелой форме.
• Стероидная миопатия.
• Анемии.
• Метастазы в костный мозг.
• Повреждения костного мозга солями тяжелых металлов или токсичными веществами.
• Карцинома молочной железы с метастазами в неоперабельной форме.
• Задержка роста у детей, спровоцированная недостатком сомадотропного гормона (гормона роста).

Для увеличения мышечной массы некоторые спортсмены и любители используют препарат как форму анаболического стероида.

Применение Нандролона деканоата

Используется средство в виде внутримышечной инъекции, колют его глубоко, чтобы не провоцировать воспаления и абсцессы. Назначают в следующих объемах:

• При анемии (вместе с железосодержащими препаратами) — 100–200 мг (женщинам — 50–100 мг) 1 раз в неделю.
• Для стимуляции анаболических процессов — 50–200 мг (женщинам — 50–100 мг) 1 раз в 1–4 недели.
• Детям 2–13 лет — 25–50 мг 1 раз в 2-3 недели.

Длительность курса (при 1–4-недельном интервале между инъекциями) — до 12 недель, повторный курс — через 8 недель после последней инъекции препарата. Купить препарат по приемлемой цене можно в аптеке нашей компании.

Противопоказания

Запрещено использовать лекарство в следующих случаях:

• Повышенная чувствительность к компонентам средства.
• Гипертрофия или карцинома предстательной железы.
• Онкологические заболевания молочных желез у мужчин и женщин.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Сердечная недостаточность.
• Атеросклероз.
• Склонность к отекам и заболевания, их провоцирующие.
• Поражения печени.
• Нефрит.
• Беременность.
• Грудное вскармливание.

Приобрести нандролон деканоат в Алматы можно в интернет-аптеке «SportFarm.kz».

Побочные эффекты

Средство может вызывать следующие побочные действия:

Перед приемом препарата необходима консультация с врачом. Купить лекарство в Казахстане по низким ценам можно в компании «SportFarm.kz».

• Развитие и усугубление аторосклероза.
• Железодефицитная анемия.
• Периферические отеки.
• Диспепсия.
• Проблемы в работе печени, желтуха.
• Печеночная пурпура.
• Холестатический гепатит.
• Боли в костях.
• Вирилизм.
• Гиперкальциемия.
• Кожная пигментация.
• Гинекомастия.
• Приапизм.
• Увеличение или карцинома простаты и другие нарушения.

Нандролон Деканоат — самый распространенный анаболический стероид в мире

Профессиональные спортсмены Нандролон Деканоат называют сокращенно — Дека. Этот инъекционный препарат завоевал широкую популярность и в Европе, и на других континентах.

Что такое Нандролон Деканоат

Препарат отличается от тестостерона отсутствием атома углерода в 19 позиции. Андрогенная активность благодаря этому находится на уровне всего 30% в сравнении с тестостероном. Анаболическая активность находится на уровне 150%, что позволяет эффективно использовать Нандролон Деканоат в спорте.

Описание препарата Нандролон Деканоат

Препарат практически не имеет противопоказаний. Нандролон Деканоат, инструкция по использованию которого, доступна на сайте steroidsshop-ua.com, подходит практически всем из-за отсутствия способности трансформироваться в эстрогены, к тому же он не токсичен для печени.

Как принимать Нандролон Деканоат

Препарат сохраняет действие до 15 дней, поэтому рекомендуется вводить его еженедельно. Для поддержания стабильно высокого уровня средства в организме достаточно делать инъекцию после полураспада действующих веществ, а значит каждые 7 дней.
Опытные спортсмены подтверждают, что используя Нандролон Деканоат 8-10 недель (1 курс) можно нарастить около 8 кг мышц. Препарат хорош тем, что после его использования не наблюдается стремительный “откат” мышечной массы.

Опытный специалист или врач расскажут как использовать Нандролон Деканоат, назначат дозировку от 200 до 600 мг в неделю и проведут исследования для исключения возможной непереносимости отдельных компонентов препарата. Дозировка рассчитывается на основе текущей физической формы, активности и параметров тренировок.

Кому показан Нандролон Деканоат

Препарат широко применяется в спортивной сфере для набора мышечной массы. К ожидаемым эффектам Деки относят:
— укрепление хрящей, связок, костной системы;
— увеличение мышц;
— повышение иммунитета;
— ускорение усвоения аминокислот и витаминов.

Помимо положительного влияния Нандролон Деканоат имеет еще и ряд побочных эффектов:
— головные боли;
— заложенность носа;
— аллергия;
— повышенное давление;
— раздражительность;
— существенное снижение либидо.

Несмотря на все плюсы и минусы препарат уверенно лидирует среди любых анаболиков для спортсменов и используется с другими средствами, например Каберголином или Кломидом.

Приобрести Нандролон Деканоат по приемлемой цене и с быстрой доставкой можно в интернет-магазине специализированного питания и добавок — steroidsshop-ua.com. Специалисты предоставляют исчерпывающие консультации, оформляют заказы и отправляют их в любую точку Украины частными транспортными компаниями.

Клинические исследование HIV Infections: Деканоат нандролона — Реестр клинических исследований

Расположение

Объект: USC CRS | Los Angeles, California, 90033, United States UCLA CARE Center CRS | Los Angeles, California, 90035, United States Ucsd, Avrc Crs | San Diego, California, 92103, United States Ucsf Aids Crs | San Francisco, California, 94110, United States University of Colorado Hospital CRS | Aurora, Colorado, 80045, United States Howard University Hosp., Div. of Infectious Diseases, ACTU | Washington, District of Columbia, 20060, United States Queens Med. Ctr. | Honolulu, Hawaii, 96813, United States Univ. of Hawaii at Manoa, Leahi Hosp. | Honolulu, Hawaii, 96816, United States Northwestern University CRS | Chicago, Illinois, 60611, United States Tulane Med. Ctr. — Charity Hosp. of New Orleans, ACTU | New Orleans, Louisiana, 70112, United States Johns Hopkins Adult AIDS CRS | Baltimore, Maryland, 21287, United States Beth Israel Deaconess Med. Ctr., ACTG CRS | Boston, Massachusetts, 02215, United States Washington U CRS | Saint Louis, Missouri, 63110, United States St. Louis ConnectCare, Infectious Diseases Clinic | Saint Louis, Missouri, 63112, United States Beth Israel Med. Ctr. (Mt. Sinai) | New York, New York, 10003, United States Univ. of Rochester ACTG CRS | Rochester, New York, 14642, United States Unc Aids Crs | Chapel Hill, North Carolina, 27514, United States Duke Univ. Med. Ctr. Adult CRS | Durham, North Carolina, 27710, United States Univ. of Cincinnati CRS | Cincinnati, Ohio, 45267, United States Hosp. of the Univ. of Pennsylvania CRS | Philadelphia, Pennsylvania, 19104, United States Puerto Rico-AIDS CRS | San Juan, 00935, Puerto Rico San Juan City Hosp. PR NICHD CRS | San Juan, 00936, Puerto Rico

Ретаболил (Нандролона Деканоат).

В большинстве стран Европы и Америки действующее химическое вещество Ретаболила Нандролона Деканоат известно под торговой маркой Дека- дураболин. Ретаболил же — это фирменное название препарата, выпускаемого венгерским заводом Гедеон Рихтер.

Препараты, содержащие Нандролона Деканоат — самые распространенные среди инъекционных стероидов. Пристрастие атлетов к ним объясняется разнообразными возможностями применения указанных препаратов.

Сильное анаболическое действие Нандролона Деканоата (НД) соединяется с небольшим андрогенным компонентом, вследствие чего препарат обеспечивает хороший прирост мышечной массы и силы . С этой целью НД часто комбинируют с другими стероидами, причем лучше всего с Метандростенолоном (см. выше) и Тестостеронами. НД — не оптимальный стероид для «сушки», тем не менее, многим атлетам он дает хорошие результаты и в этот период (Тут неплохо работает комбинация НД с Оксандролоном и Винстролом)

Еще одно положительное качество НД — он скапливает воду в соединительной ткани и может облегчить или полностью устранить боли в суставах. Поэтому те, кто имеет проблемы с плечами, локтями или коленями, могут безболезненно тренироваться при приеме НД.

Считается ,что оптимальная дозировка НД лежит в диапазоне 200-600 мг в неделю. Эксперименты показали ,что лучшие результаты достигаются при приеме 4 мг препарата на кг веса тела в неделю. В диапазоне 200-600 мг анаболическое воздействие возрастает почти в прямо пропорциональной зависимости от дозировки. Те же ,кто принимает свыше 600 мг в неделю, смещают соотношение позитивно-негативного воздействия в сторону побочных эффектов, т.е.1000 мг в неделю принесут не лучшие результаты чем 600. Новичкам же вполне можно довольствоваться 100-200 мг в неделю.

Побочные явления при приеме препаратов НД относительно малы,но все же при дозировках свыше 400 мг в неделю вполне возможны повышенное давление ,угревая сыпь, гинекомастия. НД не оказывает негативного влияния на печень, поэтому может применяться и при заболеваниях этого органа (В таких случаях оптимальной будет комбинация НД с Андриолом,который выводится из организма не через печень и, соответственно, не влияет на ее функционирование).

На данный момент на российском рынке представлено довольно много препаратов, имеющих действующим веществом НД. Что касается непосредственно Ретаболила, то у автора есть личные причины без особых симпатий относиться к этому препарату. Дело в том, что уже с начала 90-х гг прошлого века «умельцы» наладили производство по разливу в ампулы под маркой Ретаболила всякой всячины — от абсолютно инертных подсолнечного масла и медицинского эфира до чего-то непонятного, но тестостеронсодержащего — на подобном я и заработал свою первую гинекомастию. Сейчас дилеры клянуться, что Ретаболили хоть и самопальный, но «рабочий» и якобы даже закуупается аптеками, но поди проверь — нандролон там или что-то другое?

Для тех, кто фанатеет от дозировки 50 мг/мл полной заменой «ретухи» может стать недавно появившийся на российском рынке DecaDurabol индийской фирмы B.M. Pharmaceuticals. При одинаковой розничной цене с Ретаболилом ($2 за 50 мг ампулу) DecaDurabol вызывает гораздо больше доверия, т.к. имеет несколько степеней защиты, рефленую надпись на ампуле (а не прилепленную сделанную на ксероксе этикетку) и выпускается в блистерах по 5 ампул — т.е. форма выпуска препарата делает его подделку занятием совершенно нерентабельным.

Среди же тех атлетов, что давно перешагнули порог «детских» дозировок, за идеал НД принято считать «родной» Органоновский Deca-Durabolin. Однако в связи с высокой стоимостью — порядка $12-15 за 2 мл (100 мг/мл) флакон — его практически нет в России. Зато присутствует производимый по лицензии Органона Deca-Durabolin из Греции — $8-10 за аналогичный флакон. Как мне кажется, покупка столь дорогостоящих препаратов — это скорее дань традиции. Ничуть не хуже по качеству DecaDubol от индийской фирмы Haryana Biologicals и Nandrolone Decanoate Norma от греческой Norma Hellas. Оба препарата выпускаются в таких же 2 мл флаконах (100 мг/мл), что и Deca-Durabolin и в среднем по Москве продаются по $6,5-8.

Дека-Дураболин (Нандролон деканоат) [LifeBio.wiki]

Молекула Нандролона деканоата

Нандролон деканоат — инъекционная форма анаболического стероида Нандролона. Эфир деканоата обеспечивает медленное, продолжительностью до трех недель, высвобождение Нандролона из места инъекции. Нандролон очень близок по структуре к тестостерону, хотя у него отсутствует атом углерода на 19-й позиции (отсюда его другое название, 19-нортестостерон). Как и тестостерон, Нандролон является относительно сильным анаболиком. Однако, в отличие от тестостерона, Нандролон имеет слабые андрогенные характеристики. Нандролон превращается в слабый стероид дигидронандролон, в тех же андроген-отзывчивых тканях-мишенях, которые увеличивают действие тестостерона (превращая его в дигидротестостерон, или ДГТ). Мягкие свойства Нандролон деканоата сделали его одним из самых популярных инъекционных стероидов во всем мире, который ценится спортсменами за его способность вызывать значительный прирост силы и мышечной массы без сильных андрогенных или эстрогенных побочных эффектов.

Фармакологическая группа: анаболические/андрогенные стероиды
Андроген: 37
Анаболик: 125
Стандарт: тестостерон
Химические наименования: 19-норандрост-4-ен-3-он-17бета-ол
17бета-гидрокси-эстр-4-ен-3-он
Эстрогенная активность: низкая
Прогестерон активность: умеренная

История

Нандролон деканоат был впервые описан в 1960 году, а уже в 1962 году он становится рецептурным лекарственным препаратом. Препарат был разработан гигантом фармацевтической промышленности, компанией Organon, и продавался под торговой маркой Дека-Дураболин. Название Дека означает, что продукт является вариантом популярного ранее инъекционного Нандролон-продукта Дураболин (Нандролон фенилпропионат), с использованием эфира на 10 атомах углерода.
Вскоре после создания препарата Organon выпускает Нандролон деканоат на рынок. Благодаря сочетанию благоприятных свойств препарата и широкой популярности компании Organon на рынке, Дека-Дураболин вскоре становится одним из наиболее распространенных анаболических стероидов в мире.
Когда препарат впервые был выпущен в Соединенных Штатах, Нандролон деканоат (под названием Дураболин) выписывали как медицинское средство для лечения различных недугов. Показания к применению включали пред-и послеоперационное использование в целях увеличения мышечной массы. Препарат также назначали при таких заболеваниях, как остеопороз, распространенный рак молочной железы, потеря веса в связи с выздоровлением или болезнью, гериатрические расстройства (общая слабость и хрупкость организма), ожоги, тяжелые травмы, язвы, а также для вспомогательной терапии при определенных формах анемии, и селективных случаях недостатка в росте и развитии у детей. Препарат изначально продавался в дозировках только 50 мг/мл, в связи с очень низкими рекомендуемыми дозами (составляющими обычно 50-100 мг каждые 3-4 недели).
Вскоре вышел новый вариант препарата, содержащий 100 мг/мл стероида, поскольку появилась потребность в более высоких дозах препарата, особенно при рефрактерной анемии и распространенном раке молочной железы. Позднее Organon выпускает продукт в дозах 200 мг/мл.
Хотя препарат в течение примерно десяти лет с успехом использовался во многих медицинских целях, к середине 1970-х годов указания для использования Нандролон деканоата, как в США, так и за рубежом, были пересмотрены. В информации по назначению препарата, утвержденной FDA с 1975 года, Нандролон деканоат был охарактеризован как «вероятно эффективный» для дополнительной терапии при старческом и постменопаузальном остеопорозе, а также для лечения гипофизарной карликовости. Препарат также был описан как «возможно эффективный» для сохранения мышечной массы, контролирования развития распространенного рака молочной железы, и для дополнительной терапии некоторых видов анемии. Больше всего внимания и времени было уделено исследованию характеристики «мало эффективен».
Современные (утвержденные) показания по медицинскому применению препарата являются еще более точными, чем показания середины 1970-х годов. В Соединенных Штатах в настоящее время препарат одобрен FDA только для лечения анемии, хотя он также часто используется не по прямому назначению для сохранения мышечной массы у ВИЧ-положительных пациентов и других пациентов, испытывающих недостаток массы в результате болезни. За пределами США Organon поддерживает использование этого препарата главным образом у пациентов, страдающих тяжелой анемией, остеопорозом и распространенным раком молочной железы. Нандролон деканоат под маркой Дека-Дураболин от компании Organon остается на сегодняшний день широко доступным препаратом. Кроме того, во многих странах мира Нандролон деканоат производится в качестве дженерика, и продается под многочисленными другими торговыми наименованиями, как на фармацевтических, так и на ветеринарных рынках.

Как поставляется

Нандролон деканоат широко доступен на фармацевтических и ветеринарных рынках. Состав и дозировка препарата могут варьироваться в зависимости от страны и изготовителя, но препарат обычно содержит 25 мг/мл, 50 мг/мл, 100 мг/мл или 200 мг/мл стероида, растворенном в масляной основе.

Структурные характеристики

Нандролон деканоат — измененная форма Нандролона, где карбоновая кислота (декановая кислота) соединяется с 17-бета-гидроксильной группой. Этерифицированные стероиды обладают меньшей полярностью, чем свободные стероиды, и медленнее поглощаются из места инъекции. Попав в кровь, эфир удаляется, в результате чего образуется свободный (активный) Нандролон.
Этерифицированные стероиды предназначены для продления терапевтического эффекта препарата после применения, что позволяет увеличивать промежуток между инъекциями, в отличие от свободных (неэтерифицированных) стероидов. Нандролон деканоат обеспечивает резкое увеличение выпуска Нандролона в течение 24-48 часов после введения внутримышечной инъекции, которое постоянно снижается почти до базового уровня примерно через две недели после приема. В среднем период полураспада Нандролон деканоата составляет 8 дней.

Побочные эффекты Дека-Дураболина (эстрогенные)

Нандролон мало конвертируется в эстроген (процент конвертации составляет лишь около 20% от конвертации тестостерона). Несмотря на то что печень может конвертировать Нандролон в эстрадиол, в других, более активных областях ароматизации стероидов, таких, как жировая ткань, Нандролон является гораздо менее открытым для подобных процессов. Следовательно, эстрогенные побочные эффекты при использовании этого вещества проявляются гораздо реже, чем при использовании тестостерона. При более высоких дозировках может наблюдаться повышение уровня эстрогенов, вызывая такие побочные эффекты, как увеличение удержания воды, отложение жира и гинекомастия. Для предотвращения возникающих эстрогенных побочных эффектов может потребоваться прием анти-эстрогенов, таких, как кломифен цитрат или тамоксифен цитрат. В качестве альтернативы можно использовать ингибиторы ароматазы, такие, как Arimidex ® (Анастрозол), позволяющие более эффективно контролировать уровень эстрогена, предотвращая его синтез. Ингибиторы ароматазы могут показаться довольно дорогими по сравнению с анти-эстрогенами, и могут также оказывать негативное воздействие на липиды крови.
Нужно иметь в виду, что Нандролон имеет некоторую прогестерон активность в организме. Хотя прогестерон является C-19 стероидом, удаление этой группы, как и в случае с 19-норпрогестероном, создает гормон с большей способностью к связыванию с соответствующим рецептором. Так, многие 19-нор-анаболические стероиды проявляют некоторое сродство к рецепторам прогестерона. Побочные эффекты, связанные с прогестероном, аналогичны эстрогенным побочным эффектам, и включают в себя, в том числе, замедление выработки тестостерона и увеличенное накопление жира.
Прогестины также увеличивают стимулирующее воздействие эстрогенов на рост тканей молочных желез. Между этими двумя гормонами имеется такое сильное взаимодействие, что гинекомастия может быть спровоцирована прогестином даже в отсутствии чрезмерных уровней эстрогена. Зачастую для смягчения симптомов гинекомастии, вызванных этим стероидом, достаточно использовать анти-эстроген, ингибирующий эстрогенные компоненты этого расстройства.

Побочные эффекты (андрогенные)

Хотя стероид классифицируется как анаболик, андрогенные побочные эффекты при использовании этого вещества проявляются довольно часто, и могут включать в себя такие проявления, как усиление работы сальных желез, появление угрей и рост волос на теле/лице. Анаболические/андрогенные стероиды могут также усугубить облысение по мужскому типу. Женщины должны знать о потенциальных вирилизирующих эффектах анаболических/андрогенных стероидов. Они могут включать: углубление голоса, нарушения менструального цикла, изменения в текстуре кожи, рост волос на лице и увеличение клитора. Нандролон – стероид с относительно низкой относительной андрогенной активностью в тканях, что делает порог для сильных андрогенных побочных эффектов сравнительно более высоким, чем у более андрогенных соединений, таких, как тестостерон, метандростенолон или флуоксиместерон. Важно также отметить, что из-за своей мягкой андрогенной природы и способности подавлять выработку эндогенного тестостерона, Нандролон может влиять на либидо у мужчин в отсутствии других андрогенов.
Отметим, что в андроген-отзывчивых тканях-мишенях, таких, как кожа, волосистая часть головы и простата, относительная андрогенность Нандролона уменьшается при сведении его к дигидроНандролону. За этот метаболизм Нандролона отвечает фермент 5-альфа-редуктазы.
Одновременное использование ингибиторов 5-альфа-редуктазы, таких, как финастерид или дутастерид, влияет на местное восстановление Нандролона, значительно увеличивая его тенденцию производить андрогенные побочные эффекты. Если пользователь желает достичь пониженного андрогенного уровня, необходимо избегать использования ингибиторов редуктазы.

Побочные эффекты (гепатотоксичность)

Нандролон не является с-17 альфа щелочным соединением, и не проявляет заметных гепатотоксических эффектов у здоровых пользователей. Гепатотоксичность маловероятна.

Побочные эффекты (сердечно-сосудистые)

Анаболические/андрогенные стероиды могут пагубно воздействовать на уровень холестерина. Это включает в себя тенденции к снижению уровня ЛПВП (липопротеинов высокой плотности, «хорошего» холестерина) и повышению уровня ЛПНП (липопротеинов низкой плотности, «плохого» холестерина), что может способствовать риску атеросклероза. Степень воздействия анаболических/андрогенных стероидов на липиды сыворотки крови зависит от дозы, путей введения (пероральный или инъекционный), типа стероидов (ароматизированный или нет) и уровня сопротивления метаболизму в печени.
В исследованиях при применения 600 мг Нандролон деканоата в неделю в течение 10 недель было показано, что препарат вызывает 26% снижение уровня холестерина ЛПВП. Это снижение немного больше, чем при приеме равных доз тестостерон энантата, и согласуется с более ранними исследованиями, демонстрирующими более негативное влияние на ЛПВП/ЛПНП соотношение при приеме Нандролон деканоата по сравнению с тестостерон ципионатом. Нандролон деканоат оказывает значительно более слабое влияния на липиды сыворотки, чем с-17 альфа щелочные соединения. Анаболические/андрогенные стероиды могут отрицательно влиять на артериальное давление и уровень триглицеридов, уменьшать эндотелиальную релаксацию и способствовать гипертрофии левого желудочка, что вкупе потенциально повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда. Чтобы уменьшить риск сердечно-сосудистых деформаций, рекомендуется выполнять активные кардио-упражнения и свести к минимуму потребление насыщенных жиров, холестерина и простых углеводов в течение всего периода активного приема ААС (анаболических/андрогенных стероидов). Также рекомендуется дополнительный прием рыбьего жира (4 г в день), природного холестерина и антиоксидантов, таких как Lipid Stabil или продукты с сопоставимыми ингредиентами.

Побочные эффекты (подавление тестостерона)

Все анаболические/андрогенные стероиды при приеме в дозах, достаточных для увеличения мышечной массы, подавляют выработку эндогенного тестостерона.
Исследования по применению 100 мг Нандролон деканоата в неделю в течение 6 недель показали, что Нандролог вызывает приблизительно 57% снижение уровней тестостерона в сыворотке крови. При дозах в 300 мг в неделю, это снижение достигало 70%. Считается, что прогестерон-активность Нандролона, в частности, вызывает подавление синтеза тестостерона, несмотря на низкую тенденцию вещества к превращению в эстроген. Без вмешательства тестостерон стимулирующих веществ уровни тестостерона должны вернуться в норму в течение 1-4 месяцев после окончания приема препарата. Обратите внимание, что вторично может развиться длительный гипогонадотропный гипогонадизм, требующий медицинского вмешательства.

Курс Дека-Дураболин (мужчины)

Для достижения общего анаболического эффекта в первоначальных рекомендациях по применению препарата рекомендовался прием доз в 50-100 мг каждые 3-4 недели в течение 12 недель. Для лечения почечной анемии, рекомендуемая доза составляла 100-200 мг в неделю. Обычная доза для спортивных целей лежит в диапазоне 200-600 мг в неделю, при циклах от 8 до 12 недель. Этот уровень является достаточным для измеримых успехов в наборе мышечной массы и силы у большинства пользователей. Часто утверждается, что Нандролон деканоат имеет максимальный эффект (лучшее соотношение польза/побочные эффекты) при дозах 2 мг на килограмм веса еженедельно, хотя на эту дозировку, скорее всего, будут влиять индивидуальные различия пользователей. Дека не является очень быстрым «строителем» мышц.
Эффект наращивания мышц при использовании этого препарата является довольно заметным, но не очень быстрым. В целом, препарат примерно в два раза менее эффективен, чем тестостерон.
Для усиления эффекта Нандролон деканоат часто сочетают с другими стероидами. При сочетании Нандролон деканоата в дозе 200-400 мг в неделю и Винстрола в дозе 10-20 мг ежедневно, отмечается значительное улучшение внешнего вида мускулатуры и увеличение рельефа при диете/сушке.
Также могут использоваться сильные неароматизирующиеся андрогены, такие, как Halotestin ® или Тренболон, которые будут обеспечивать повышенный уровень твердости и плотности мышц.
Будучи умеренно сильным строителем мышц, Нандролон также может быть включен в циклы набора веса. Классическое сочетание «Дека и D-бол» (обычно 200-400 мг Нандролон деканоата в неделю и 15-25 мг Дианабола в день) является основным в бодибилдинге на протяжении десятилетий, и обеспечивает заметный прирост мышц. Также могут быть использованы более сильные андрогены, такие, как Анадрол 50 ® или тестостерон, однако при их использовании будет возникать большая задержка воды.

Курс Дека-Дураболин (женщины)

Для достижения общего анаболического эффекта первоначальные принципы назначения препарата рекомендовали дозы 50-100 мг каждые 3-4 недели в течение 12 недель. Для лечения почечной анемии в руководстве по применению Нандролон деканоата рекомендуется принимать дозы в 50-100 мг в неделю. При использовании в спортивных целях, наиболее распространенной является доза в 50 мг в неделю, которая применяется в течение 4-6 недель. Хотя препарат является слабым андрогеном, при приеме этого соединения женщины все же могут сталкиваться с симптомами маскулинизации.
Исследования демонстрируют высокую переносимость (возможные вирилизирующие побочные эффекты статистически незначимы) при дозе 100 мг каждые две недели в течение 12 недель, в то время как долгосрочные исследования (12 месяцев использования и больше) продемонстрировали возникновение вирилизирующих побочных эффектов уже при столь низких дозах, как 50 мг каждые 2-3 недели. При возникновении вирилизирующих побочных эффектов прием Нандролон деканоата должен быть немедленно прекращен. После достаточно длительного периода отдыха, более безопасным вариантом можно считать прием Дураболина более короткого действия. Этот препарат остается активным всего несколько дней, что значительно сокращает время его вывода из организма.

Наличие

Дека-Дураболин является одним из наиболее широко дублируемых в мире стероидов, и различные его формы часто подделываются. Также широко распространены легальные препараты. Ниже приведены некоторые из наиболее популярных в настоящее время продуктов на черном рынке в США.
Organon больше не производит Дека-Дураболин в Соединенных Штатах. Watson Labs и Schein Pharmaceuticals также прекратило выпуск своих дженериков. Препарат в настоящее время недоступен в США.
Balkan Pharmaceuticals в Молдове производит Нандролон деканоат под названием Nandrolona D. Продукт упакован в ампулы дозировкой в 1 мл. О подделках препарата неизвестно.
В последние годы в Южной Америке (особенно в Парагвае) популярность приобрел Decaland FRM Landerlan. Препарат поставляется во флаконах ёмкостью 10 мл.
Norma Hellas Deca (100 мг/мл Нандролон деканоата во флаконах ёмкостью 2 мл) из Греции – хороший, но часто и широко подделываемый продукт. Не так давно фирма начала использовать запатентованные фотохромные этикетки с металлическим/ голографическим водяным логотипом Norma Hellas, так что определить подделку стало легче. Такой знак очень трудно продублировать, поэтому он обеспечивает очень сильный уровень защиты.
Греческий Дека-Дураболин от компании Organon – еще один широко подделываемый продукт. Препарат представляет собой одну из немногих европейских инъекционных форм Нандролона, выходящих в мультидозовых флаконах, что делает его легкой мишенью для обманщиков, которые не имеют возможностей для производства стеклянных ампул. Убедитесь, что продукт выходит в упаковке с надлежащими греческими ID наклейками. При УФ-облучении на наклейке должен проявиться скрытый знак.
Греческий Extraboline может быть найден в обращении, и, как правило, рассматривается как препарат высокого качества наравне с Дека-Дураболином от компании Organon. Препарат также является популярной мишенью для подделок. Как и со всеми препаратами из Греции, при УФ-облучении должна проявиться скрытая наклейка.
На упаковке всех находящихся в обращении препаратов Extraboline, также имеется голографическое изображение. Наличие такого изображения должно обеспечивать легальность покупки.
Индийская компания PB Labs в по-прежнему производит Deca-Pronabol 200. Препарат поставляется в виде ампул объёмом 1 мл, содержащих 200 мг стероида. На сегодняшний день препарат мало представлен на черном рынке, вероятно, потому что Индия не очень популярная в качестве поставщика препаратов, и можно легко найти другие, более дешевые, формы Дека.
Индийская экспортная фирма Альфа-Фарма также производит Нандролон деканоат. Он поставляется в многодозовых флаконах объёмом в 2 мл, содержащих 200 мг каждый.

Доступность:

Согласно Российскому законодательству, анаболические стероиды и их производные входят в список сильнодействующих веществ, чей оборот и сбыт считается незаконным, согласно статье № 234 «Незаконный оборот сильнодействующих или ядовитых веществ в целях сбыта». Приобретение анаболических стероидов на территории России возможно только в аптеке по рецепту врача. В Украине и странах ближайшего зарубежья практикуются более мягкие меры в отношении контроля за оборотом анаболических стероидов.

:Tags

Читать еще: Избыточный бактериальный рост (в тонкой кишке) , Лактаза , Остеопороз , Пакансозид (Гинсенозид) , Тирофибан ,

дека-дураболин.txt · Последнее изменение: 2021/05/06 08:54 — dr.cookie

Нандролон деканоат – препарат пролонгированного действия

Где купить анаболические стероиды?

Если вы проживаете на территории Таможенного союза, приобретение и доставка стероидов не составит труда. Несмотря на то, что зона Инфа удалена находится в сфере действия законодательства, запрещающего некоторые вещества, магазин Athletic Pharma обеспечит привоз продукта непосредственно к потребителю и обеспечит анонимность покупателя. Так что на сегодняшний день заказ анаболических стероидов через Интернет — самое простое, что может сделать любой спортсмен, в частности, бодибилдер.

Нандролон деканоат – стероид с андрогенным свойством пролонгированного характера

Применяется Нандролон в спортивной сфере теми, кто предпочитается находится на продолжительных курсах и не только. В цифрах анаболическое действие можно выразить через 150 процентов от эндрогенного тестостерона. Что касается андрогенной активности, то она выражается в уменьшенных тридцати процентах при сравнении с тестостероном. Получается, андрогенная побочка при условии верного применения может и вовсе не проявиться.

Эффективность Нандролона деканоата проявляется в следующем:

• Заметен существенный прирост мышц;
• Качественно увеличивается силовой показатель;
• Улучшается транспортировка необходимого кислорода;
• Укрепляются связки и кости;
• Устраняются болезненные ощущения в области суставов;
• Усиливается иммунная функция организма.

Побочка

Побочка может возникать при неправильном употреблении вещества. Один из типов неприятностей – это понижение секреции собственного гормона. На самом деле отрицательный эффект может наблюдаться только в случае увеличения дозировки более четырехсот миллиграммов за неделю.

Дозировка

Показанная для препарата Нандролон деканоат дозировка варьирует в пределах от двухсот – четырехсот миллиграммов в неделю. Инъекции производятся раз – два в неделю. Это связано с довольно продолжительным воздействием препарата – до пятнадцати суток.

Нандролон деканоат в соло практически не популярен. Его эффективно используют в паре с Метандиеноном. Именно эта связка дает максимальный эффект для наращивания выносливости, качественного рельефа мышц и прочих показателей. Нандролон употребляется и со Станозололом. Также для лучшего рельефа. Надо помнить, что после завершения приема любого из этих курсов необходима терапия.

Информация о назначении FDA, побочные эффекты и способы применения

Общее название: Нандролон деканоат
Лекарственная форма: раствор для инъекций
Класс препарата: Андрогены и анаболические стероиды

Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление: 23 августа 2021 г.

Только прием

Нандролон Описание

Стерильный масляный раствор, содержащий на мл: 200 мг деканоата нандролона с 5% бензиловым спиртом в качестве солюбилизатора / консерванта в кунжутном масле q.с. Деканоат нандролона (C28h54O3) представляет собой мелкодисперсный кристаллический порошок от белого до кремово-белого цвета. Он не имеет запаха или может иметь легкий запах. Деканоат нандролона растворим в хлороформе, спирте, ацетоне и растительных маслах. Практически не растворяется в воде.

Нандролон — Клиническая фармакология

Анаболические стероиды — синтетические производные тестостерона. Определенные клинические эффекты и побочные реакции демонстрируют андрогенные свойства препаратов этого класса.Полного разобщения анаболического и андрогенного эффектов не достигнуто. Таким образом, действие анаболических стероидов аналогично действию мужских половых гормонов с возможностью вызвать серьезные нарушения роста и полового развития, если их давать маленьким детям. Анаболические стероиды подавляют гонадотропные функции гипофиза и могут оказывать прямое воздействие на яички. Сообщалось, что анаболические стероиды увеличивают липопротеины низкой плотности и уменьшают липопротеины высокой плотности.Эти изменения возвращаются к норме после прекращения лечения.

Показания и использование нандролона

Деканоат нандролона показан для лечения анемии, вызванной почечной недостаточностью, и было показано, что он увеличивает гемоглобин и массу эритроцитов. Сообщалось, что пациенты с анефрией, перенесшие хирургическое вмешательство, менее восприимчивы к лечению.

Противопоказания

1. Пациенты мужского пола с карциномой груди или с известной или подозреваемой карциномой простаты.
2. Карцинома груди у женщин с гиперкальциемией: андрогенные анаболические стероиды могут стимулировать остеолитическую резорбцию костей.
3. Беременность вследствие маскулинизации плода.
4. Нефроз или нефротическая фаза нефрита.

Предупреждения

ПЕЛИОЗ ГЕПАТИС, СОСТОЯНИЕ, ПРИ КОТОРЫМ ПЕЧЕНЬ И ИНОГДА ИСПОЛНЯЕТСЯ СПЛЕННАЯ ТКАНЬ, ЗАМЕНЯЕТСЯ КИСТЫ, ЗАПОЛНЕННЫМИ КРОВЬЮ, БЫЛА У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ АНДРОГЕННУЮ АНАБОЛИЧЕСКУЮ СТЕРОИДную терапию.ЭТИ ЦИСТЫ ИНОГДА ПРИСУТСТВУЮТ МИНИМАЛЬНОЙ ПЕЧЕНОЧНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ, НО В ДРУГОЕ ВРЕМЯ ОНИ СВЯЗАНЫ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ПЕЧЕНИ. Их часто не распознают, пока не разовьется опасная для жизни недостаточность печени или внутрибрюшное кровоизлияние. ОТМЕНА НАРКОТИКОВ ОБЫЧНО РЕЗУЛЬТАТЫ ПОЛНОГО ИСЧЕСТВА ПОРАЖЕНИЙ. Также сообщают об опухолях клеток печени. ЧАСТО ЭТИ ОПУХОЛИ ЯВЛЯЮТСЯ ДОБРОЧНЫМИ И ЗАВИСИМЫМИ ОТ АНДРОГЕНОВ, НО ФАТИЧЕСКИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ БЫЛИ СООТВЕТСТВУЮТ. ОТМЕНА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЧАСТО РЕЗУЛЬТАТЫ РЕГРЕССИИ ИЛИ ПРЕКРАЩЕНИЯ ПРОГРЕССИИ ОПУХОЛИ.ОДНАКО, ГЕПАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ, СВЯЗАННЫЕ С АНДРОГЕНАМИ ИЛИ АНАБОЛИЧЕСКИМИ СТЕРОИДАМИ, НАМНОГО БОЛЬШЕ СОСУДИСТЫХ, ЧЕМ ДРУГИЕ ГЕПАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ, И МОГУТ БЫТЬ НЕИСПРАВНЫМИ, ДО РАЗВИТИЯ ЖИЗНЕННОЙ УГРОЗЫ ВНУТРИАБДОМИНАЛЬНОГО КРОВОТЕЧЕНИЯ. ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДОВ КРОВИ, КОТОРЫЕ ИЗВЕСТНО, СВЯЗАНЫ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ АТЕРОСКЛЕРОЗА, ОБЪЯВЛЯЮТСЯ У ПАЦИЕНТОВ, ЛЕЧЕННЫХ АНДРОГЕНАМИ И АНАБОЛИЧЕСКИМИ СТЕРОИДАМИ. ЭТИ ИЗМЕНЕНИЯ ВКЛЮЧАЮТ УМЕНЬШЕНИЕ ЛИПОПРОТЕИНА ВЫСОКОЙ ПЛОТНОСТИ И ИНОГДА ПОВЫШАЕТ ЛИПОПРОТЕИН НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ. ИЗМЕНЕНИЯ МОГУТ БЫТЬ ОЧЕНЬ ЗНАЧЕННЫМИ И МОГУТ ОКАЗАТЬ СЕРЬЕЗНОЕ ВЛИЯНИЕ НА РИСК АТЕРОСКЛЕРОЗА И ЗАБОЛЕВАНИЯ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ.

Гиперкальциемия может развиваться как спонтанно, так и в результате терапии андрогенами у женщин с диссеминированным раком груди. Если он развивается во время приема этого препарата, прием препарата следует прекратить. Необходимо с осторожностью назначать эти агенты пациентам с сердечными, почечными или печеночными заболеваниями. Холестатическая желтуха связана с терапевтическим применением анаболических и андрогенных стероидов. Иногда отек может возникать при застойной сердечной недостаточности или без нее. Одновременный прием стероидов надпочечников или АКТГ может усилить отек.У детей лечение анаболическими стероидами может ускорить созревание костей без компенсации линейного роста. Этот неблагоприятный эффект может привести к ухудшению роста взрослого человека. Чем младше ребенок, тем выше риск потери окончательного взрослого роста. Влияние на созревание костей следует контролировать, оценивая костный возраст запястья и кисти каждые шесть месяцев. Не было доказано, что этот препарат безопасен и эффективен для улучшения спортивных результатов. Из-за потенциального риска серьезных неблагоприятных последствий для здоровья этот препарат не следует использовать для этой цели.

Меры предосторожности

Общие

Женщин следует наблюдать на предмет признаков вирилизации (сужение голоса, гирсутизм, угри, клиторимегалия и нарушения менструального цикла). Прекращение медикаментозной терапии при появлении признаков вирилизма легкой степени необходимо для предотвращения необратимой вирилизации. Такая вирилизация является обычным явлением после приема анаболических стероидов в высоких дозах. У пациентов с диабетом, получающих анаболические стероиды, может потребоваться корректировка дозы инсулина или перорального гипогликемического средства.

Информация для пациентов

Врач должен проинструктировать пациентов сообщать о любом из следующих побочных эффектов андрогенных анаболических стероидов: охриплость голоса, угри, изменения менструального цикла, увеличение количества волос на лице, тошнота, рвота, изменение цвета кожи или отек лодыжек.

Лабораторные испытания

Женщинам с диссеминированным раком молочной железы следует часто определять уровни кальция в моче и сыворотке крови во время курса анаболической терапии (см. Раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).Если лечат детей, во время лечения следует проводить периодические (каждые шесть месяцев) рентгенологические исследования костного возраста, чтобы определить скорость созревания костей и влияние анаболической терапии на эпифизарные центры. У пациентов, получающих высокие дозы анаболических стероидов, следует периодически проверять гемоглобин и гематокрит на предмет полицитемии. Липиды сыворотки и холестерин липопротеинов высокой плотности следует периодически определять. Из-за гепатотоксичности, связанной с использованием 17-альфа-алкилированных анаболических стероидов, следует периодически проводить функциональные пробы печени.

Наркотиков взаимодействий

Антикоагулянты. Анаболические стероиды могут повышать чувствительность к пероральным антикоагулянтам. Дозировку антикоагулянта, возможно, придется уменьшить, чтобы поддерживать протромбиновое время на желаемом терапевтическом уровне. Пациенты, получающие пероральную антикоагулянтную терапию, нуждаются в тщательном наблюдении, особенно когда анаболические стероиды начинаются или прекращаются.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ИЛИ ИЛИ ЛАБОРАТОРНЫМИ ИСПЫТАНИЯМИ

Терапия анаболическими стероидами может уменьшить тироксин-связывающий глобулин, что приведет к снижению общего уровня Т4 в сыворотке и увеличению поглощения смолы Т3 и Т4.Уровни свободных гормонов щитовидной железы остаются неизменными. Анаболические стероиды могут вызывать увеличение протромбинового времени.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Деканоат нандролона не тестировался на лабораторных животных на канцерогенные или мутагенные эффекты. Опухоли из клеток печени были зарегистрированы у пациентов, получающих терапию андрогенными анаболическими стероидами (см. Раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Гериатрические пациенты, принимающие анаболики, могут иметь повышенный риск гипертрофии предстательной железы и карциномы простаты.

Беременность

Категория беременности X.

См. Раздел ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.

Кормящие матери

Неизвестно, выделяются ли анаболические стероиды с грудным молоком. Многие препараты выделяются с грудным молоком, и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей анаболические стероиды следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность деканоата нандролона у детей с метастатическим раком груди (обнаруживается редко) не установлены. Анаболические агенты могут ускорять созревание эпифиза у детей быстрее, чем линейный рост, и эффект может продолжаться в течение шести месяцев после прекращения приема препарата. Следовательно, терапию следует контролировать с помощью рентгеновских исследований с интервалом в шесть месяцев, чтобы избежать риска снижения роста взрослого человека.

Побочные реакции

Hepatic:
Сообщалось о гепатоцеллюлярных новообразованиях и пелиозе гепатита в связи с длительной терапией андрогенными анаболическими стероидами (см. Раздел ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Мочеполовая система:
У мужчин.

1. Препубертатный период: увеличение фаллоса и учащение эрекций.
2. Постпубертатный: подавление функции яичек, атрофия яичек и олигоспермия, импотенция, хронический приапизм, эпидидимит и раздражительность мочевого пузыря.

У женщин: увеличение клитора, нарушение менструального цикла. У обоих полов: повышенное или пониженное либидо.

ЦНС:
Привыкание, возбуждение, бессонница, депрессия.

Желудочно-кишечный тракт:
Тошнота, рвота, диарея.

Гематологические:
Кровотечение у пациентов, получающих сопутствующую антикоагулянтную терапию (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Лекарственные взаимодействия).

Грудь:
Гинекомастия.

Гортань:
Углубление голоса у женщин.

Волосы:
Гирсутизм и облысение по мужскому типу у женщин.

Кожа:
Угри (особенно у женщин и мальчиков препубертатного возраста).

Скелетные:
Преждевременное закрытие эпифизов у ​​детей (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Использование в педиатрии).

Жидкость и электролиты:
Отек, задержка электролитов в сыворотке крови (натрия, хлорида, калия, фосфата, кальция).

Метаболические / эндокринные:
Снижение толерантности к глюкозе (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Общие), повышение уровня липопротеинов низкой плотности в сыворотке и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Лабораторные тесты), повышенная экскреция креатина и креатинина, повышенные уровни сыворотки креатининфосфокиназа (КФК). Некоторые вирилизирующие изменения у женщин необратимы даже после быстрого прекращения терапии и не предотвращаются одновременным приемом эстрогенов (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

Злоупотребление наркотиками и зависимость

Нандролон деканоат для инъекций классифицируется как контролируемое вещество из Списка III в соответствии с Законом о контроле над анаболическими стероидами 1990 года.

Дозировка и администрация нандролона

Нандролон деканоат для инъекций предназначен только для глубокого внутримышечного введения, предпочтительно в ягодичную мышцу. Дозировка должна основываться на терапевтическом ответе и учете соотношения пользы и риска. Продолжительность терапии будет зависеть от реакции состояния и появления побочных реакций.По возможности терапия должна быть прерывистой. Деканоат нандролона следует рассматривать как дополнительную терапию, и для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо потреблять достаточное количество питательных веществ. Например, когда он используется для лечения рефрактерной анемии, для максимального ответа требуется адекватное потребление железа.

Анемия почечной недостаточности

Доза от 50 до 100 мг в неделю рекомендуется для женщин и от 100 до 200 мг в неделю для мужчин. Медикаментозную терапию следует прекратить, если в течение первых шести месяцев гематологического улучшения не наблюдается.Для детей от 2 до 13 лет средняя доза составляет от 25 до 50 мг каждые 3-4 недели. Лекарственные препараты для парентерального введения следует проверять визуально на предмет наличия твердых частиц и обесцвечивания перед введением, если позволяют раствор и контейнер.

Как поставляется нандролон

Нандролон деканоат для инъекций, USP, 200 мг на мл доступен во флаконах по 1 мл, в картонных коробках по 20 штук.

Хранить при температуре от 20 до 25 ° C (от 68 до 77 ° F) [см. Контролируемую комнатную температуру USP].

ЗАЩИТИТЬ ОТ СВЕТА. Хранить в картонной коробке до полного использования.

АМЕРИКАНСКИЙ
РЕГЕНТ, ИНК.
ШИРЛИ, Нью-Йорк 11967

Исправлено: сентябрь 2010 г.

ЭТИКЕТКА НА УПАКОВКЕ.ГЛАВНАЯ ПАНЕЛЬ ДИСПЛЕЯ

Нандролон деканоат Нандролон деканоат раствор для инъекций

Информация о продукте Тип продукта ЭТИКЕТКА С РЕЦЕПТАМИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА Код товара (Источник) НДЦ: 0517-0790 Путь введения ВНУТРИМЫШЕЧНЫЙ Расписание DEA CIII

Активный ингредиент / активная составляющая Название ингредиента Основа прочности Прочность Нандролон ДЕКАНОАТ (Нандролон) Нандролон ДЕКАНОАТ 200 мг в 1 мл

Неактивные ингредиенты Название ингредиента Прочность БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ Кунжутное масло

Упаковка # Код товара Описание упаковки 1 НДЦ: 0517-0790-20 20 ВИАЛОВ (ВИАЛОВ) В 1 КОРОБКЕ 1 1 мл в 1 ВИАЛ

Маркетинговая информация Маркетинговая категория Номер заявки или ссылка в монографии Дата начала маркетинга Дата окончания маркетинга ANDA ANDA0 01.01.2000

Этикетировщик — American Regent, Inc.(622781813)

American Regent, Inc.

Подробнее о нандролоне

Потребительские ресурсы

Сопутствующие руководства по лечению

Заявление об отказе от ответственности

Нандролон деканоат — обзор

B Влияние ААС на эндогенные опиоидные пептиды

В очень ранних исследованиях, посвященных изучению воздействия хронических ААС на эндогенные опиоидные системы, сообщалось, что высокие дозы этих стероидов влияли на уровни β- эндорфин в головном мозге самцов крыс (Menard et al ., 1995; Johansson et al ., 1997). После 2-недельных ежедневных инъекций нандролона деканоата самцам крыс концентрация β-эндорфина значительно увеличилась в вентральной тегментальной области (см. Рис. 3), что свидетельствует о том, что ААС активируют мезокортиколимбический путь дофамина, связанный с вознаграждением мозга (Johansson et al ., 1997). Эффект стероидов на дофаминергический путь был усилен в последующем исследовании, в котором было обнаружено, что хронические ААС вызывают значительные эффекты на экспрессию дофаминовых белков рецепторов D1 и D2, как это наблюдалось в исследованиях с применением авторадиографии рецепторов (Kindlundh et al ., 2001). Кроме того, экспрессия транскриптов гена дофаминового рецептора была изменена в головном мозге крыс-самцов, подвергавшихся хроническому воздействию высоких доз стероидов (Kindlundh et al ., 2003). Изменения в дофаминовых рецепторах D1 и D2, а также в транспортере дофамина после хронического введения ААС были визуализированы с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в головном мозге самцов крыс (Kindlundh et al ., 2002). Хроническое лечение деканоатом нандролона AAS вызывало повышенную регуляцию связывающего потенциала переносчика дофамина в полосатом теле, как это было видно с помощью метода ПЭТ и авторадиографии (Kindlundh et al ., 2004).

Рис. 3. Хроническое введение ААС самцам крыс вызывает дозозависимое повышение уровней опиоидного пептида β-эндорфина в вентральной области покрышки самцов крыс (Johansson et al ., 1997).

Исследования, направленные на изучение эффектов ААС на опиоидные пептидные системы, также включали изучение взаимодействия между стероидами и осью гипофиз – гипофиз – надпочечники. Таким образом, сообщалось, что хроническое введение деканоата нандролона специфически снижает уровни транскрипта гена POMC в дугообразном ядре гипоталамуса (Lindblom et al ., 2003). Как упоминалось ранее, продукты трансляции POMC включают эндогенный опиоидный β-эндорфин. Исследование, измеряющее иммунореактивность (ir) β-эндорфина в головном мозге крыс-самцов, подвергшихся воздействию ААС, показало, что введение стероидов значительно уменьшило количество ir-β-эндорфин-содержащих нейронов в ростральной области дугообразного ядра в гипоталамусе. тогда как обработка AAS не влияла на экспрессию в каудальной или средней областях дугообразного ядра (Menard et al ., 1995). В более позднем исследовании Харлан и его коллеги изучали влияние ААС на реакцию мозга на морфин и обнаружили, что стероид притупляет ответ c-Fos на этот опиоид (Harlan et al ., 2000). Они также обнаружили, что хронические ААС увеличивают содержание β-эндорфина в средней линии таламуса, и предположили, что стероиды могут модулировать ответ на морфин через регуляторный механизм, включающий таламостриатальные нейроны.

Исследование, посвященное влиянию ААС на эндогенные динорфиновые и энкефалиновые системы в мозге самцов крыс, было направлено на изучение влияния стероидов на мезокортиколимбическую систему вознаграждения (Johansson et al ., 2000а). Эти две пептидные системы, как известно, выполняют важную функцию в регуляции вознаграждения мозга, опосредованного дофаминергическими путями, берущими начало в вентральной тегментальной области и распространяющиеся на прилежащее ядро ​​и префронтальную кору. В то время как энкефалины могут стимулировать высвобождение дофамина и вызывать эйфорию, динорфины действуют в противоположном направлении (Koob, and Nestler, 1997). В эксперименте, описанном Йоханссоном и его коллегами, самцы крыс подвергались хроническому ААС с внутримышечными инъекциями деканоата нандролона, и уровни опиоидных пептидов регистрировались радиоиммуноанализом в двух группах сразу после лечения и в двух других группах после 3 недель выздоровления ( Йоханссон и др. ., 2000а). Было обнаружено, что хронические ААС усиливают ir-активность как динорфина B, так и Met-энкефалина-Arg ⁶ -Phe ⁷ (MEAP) в определенных областях мозга, включая гипоталамус, полосатое тело и периакведуктальный серый (PAG), тогда как в прилежащем ядре стероид вызывал дисбаланс между уровнями динорфина и гептапептида энкефалина (Johansson et al ., 2000a). Подобный дисбаланс наблюдался также в гипоталамусе и ПАГ. Было также продемонстрировано, что этот дисбаланс сохранялся после всего периода восстановления и, как было обнаружено, он возникает в областях мозга, участвующих в регуляции агрессии и защитных реакций, а также эмоций и зависимости (Johansson et al ., 2000а).

В последующем исследовании была изучена возможная связь между ААС и добровольным потреблением этанола экспериментальными крысами. Самцы крыс Sprague-Dawley хронически получали ААС; первой группе животных давали свободный доступ к алкоголю через 1 неделю после завершения стероидной терапии, а второй группе подвергали добровольному употреблению алкоголя через 3 недели после стероидной терапии (Johansson et al ., 2000b). Была проведена последующая оценка защитного поведения и уровней dynorphin-ir и MEAP-ir.Результаты показали, что крысы, обработанные ААС, выглядели значительно более агрессивными, а в поведенческих тестах они показали более низкую реакцию бегства и замирания, чем контрольные животные. Кроме того, было замечено, что лечение с помощью ААС усиливало добровольное потребление алкоголя, независимо от того, был ли свободный доступ к алкоголю предоставлен через 1 или 3 недели после завершения лечения с помощью ААС. У животных, получавших ААС, были обнаружены пониженные уровни ir-динорфина B в прилежащем ядре, снижение концентрации ir-MEAP в PAG и более высокие уровни ir-MEAP в гипоталамусе.На основании этих исследований было высказано предположение, что изменение, наблюдаемое в активности пептида динорфина, может быть связано с положительными эффектами этанола и тем самым увеличивать его потребление, тогда как изменение, наблюдаемое в гептапептиде энкефалина (MEAP), например, было предложено быть связанным с контролем агрессивной реакции (Johansson et al ., 2000b). Следовательно, стероиды, такие как нандролон, могут взаимодействовать с эндогенными опиоидами и тем самым создавать коэффициент опасности для защитной агрессии и повышенного потребления алкоголя.Этот набор поведенческих симптомов тесно связан с актами преступлений и насилия, которые часто наблюдаются у лиц, злоупотребляющих ААС (Klötz et al ., 2007; Lundholm et al ., 2010; Skårberg et al ., 2010 ).

Abstract

Целью этого исследования было оценить поведенческие эффекты хронического (шесть недель) нандролона деканоата (ND, 20 мг / кг, с.c., еженедельно в разовой дозе) введение (для имитации жестокого обращения с людьми) и упражнения (протокол плавания 60 минут в день, пять дней подряд / двухдневный перерыв), применяемые отдельно и одновременно с ND, у мужчин. крысы (n = 40). Кроме того, мы оценили влияние этих протоколов на содержание парвальбумина (PV) в гиппокампе и возможную связь между изменениями в определенных частях ГАМКергической системы гиппокампа и поведенческими моделями. И ND, и протоколы упражнений вызвали повышение уровня тестостерона, дигидротестостерона и эстрадиола в крови.Наши результаты подтвердили анксиогенные эффекты ND, наблюдаемые в тесте открытого поля (OF) (снижение двигательной активности, а также частоты и совокупной продолжительности в центральной зоне) и в тесте приподнятого крестообразного лабиринта (EPM) (уменьшение частоты и накопление длительность в открытых руках и общая исследовательская активность), что сопровождалось незначительным уменьшением количества интернейронов ЛВ в гиппокампе. Протокол хронических упражнений вызывал значительное увеличение числа нейронов ЛВ гиппокампа (зубчатая извилина и область CA1) с последующими анксиолитическими поведенческими изменениями, наблюдаемыми как в OF, так и в EPM (увеличение всех оцененных параметров) и в тесте вызванной ходьбы лучами (увеличение время пересечения луча) по сравнению с животными, получавшими ND.Примененной дозы ND было достаточно для ослабления положительных эффектов физических упражнений у крыс за счет снижения вызванного физической нагрузкой анксиолитического эффекта, а также для обращения вспять вызванного физической нагрузкой увеличения числа иммунореактивных нейронов PV в гиппокампе. Наши результаты предполагают возможность того, что изменения в интернейронах ЛВ гиппокампа (т. Е. ГАМКергической системе) могут быть вовлечены в модуляцию уровня тревожности, вызванную злоупотреблением ND и / или протоколами расширенных упражнений.

Образец цитирования: Selakovic D, Joksimovic J, Zaletel I, Puskas N, Matovic M, Rosic G (2017) Противоположные эффекты нандролона деканоата и физических упражнений на уровень тревожности у крыс могут включать изменения в парвальбуминположительных интернейронах гиппокампа.PLoS ONE 12 (12): e0189595. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595

Редактор: Томас Х. Берн, Университет Квинсленда, АВСТРАЛИЯ

Поступила: 31 июля 2017 г .; Одобрена: 28 ноября 2017 г .; Опубликован: 12 декабря 2017 г.

Авторские права: © 2017 Selakovic et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файле вспомогательной информации.

Финансирование: Эта работа была поддержана факультетом медицинских наук Крагуевацкого университета, Сербия (JP 01/13) и Министерством образования, науки и технологического развития Сербии (грант № 175061). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

Сокращения: AAS, анаболический андрогенный стероид; DHT, дигидротестостерон; E2, эстрадиол; EBW, вызванная лучевая ходьба; EPM, приподнятый крестообразный лабиринт; ND, деканоат нандролона; ИЗ, открытое поле; PV, парвальбумин; Т, тестостерон; TDM, общее пройденное расстояние; ЧАЙ, всего поисковых работ

Введение

Анаболические андрогенные стероиды (ААС) представляют собой большой класс синтетических соединений, состоящих из тестостерона и его производных.ААС играют важную роль в лечении различных хронических заболеваний [1]. Лучшие спортсмены используют ААС для улучшения физической работоспособности [2]. В последние несколько десятилетий злоупотребление ААС широко распространилось среди подростков мужского пола [3] и стало проблемой даже среди людей, не занимающихся спортом, что представляет собой проблему для общественного здравоохранения. Сообщается о повышенной распространенности поведенческих расстройств, включая неспровоцированную агрессию и насилие, у лиц, злоупотребляющих ААС [4]. Лица, длительно злоупотребляющие ААС, характеризуются высоким уровнем тревожности и резкими перепадами настроения [5].

Исследования, проведенные на животных, также сообщили о модуляции тревожного поведения с помощью ААС. Результаты, полученные в экспериментах на животных, противоречивы. Некоторые авторы сообщили об анксиолитических эффектах [6], в то время как другие исследования показали анксиогенные эффекты ААС у крыс [7]. Однако следует подчеркнуть, что некоторые из этих исследований были выполнены на разных видах, с разными классами, протоколами и дозами ААС.

Благоприятное влияние упражнений на физическую работоспособность хорошо известно.Сообщения о влиянии упражнений на когнитивные и эмоциональные аспекты поведения появились гораздо позже [8]. Поведенческие эффекты упражнений зависят от различных характеристик, таких как продолжительность тренировки (острая или хроническая), модальность и контроль упражнения (например, произвольный бег на колесе или принудительная тренировка на беговой дорожке или плавание), интенсивность упражнения (выбирается самостоятельно. vs. манипулирование), а также продолжительность упражнения [9]. Было показано, что определенные типы протоколов упражнений (легкие или умеренные упражнения) обладают анксиолитическим и антидепрессивным эффектами, которые влияют на управление стрессом [10], в то время как анксиогенный результат наблюдался после упражнений высокой интенсивности [11].Кроме того, хроническая физическая активность вызвала изменения поведения у животных [12], такие как анксиолитические эффекты у крыс [13] и анксиогенные эффекты у мышей [14], в зависимости от типа протокола упражнений.

Одновременное применение ААС и хронических упражнений показало противоречивые результаты, возможно, из-за разных протоколов как для упражнений, так и для введения ААС. Однако результаты многочисленных исследований подтвердили ослабление положительных эффектов физических упражнений у крыс после введения ААС [15].

Гиппокамп — это структура, которая играет ключевую роль в когнитивных и эмоциональных процессах. В формировании гиппокампа есть две основные группы нейронов: основные нейроны, отвечающие за внегиппокампальные связи, и интернейроны (преимущественно ГАМКергические), отвечающие за локальные связи внутри гиппокампа [16]. -аминомасляная кислота (ГАМК) является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге млекопитающих. ГАМК-интернейроны широко распространены в нескольких областях мозга и играют важную роль в модуляции местных норадренергических, дофаминергических, серотонинергических и глутаматергических нейронных цепей.Сообщалось, что ГАМКергическая дисфункция связана с депрессивными симптомами [17], расстройствами настроения [18], биполярным расстройством [19] и посттравматическим стрессовым расстройством [20]. ГАМКергические нейроны гиппокампа по специфической иммунореактивности делятся на субпопуляции: нейропептид Y-, соматостатин-, динорфин- и парвальбумин-положительные интернейроны. Парвальбумин (ПВ) относится к группе кальций-связывающих белков и специфичен для позвоночных [21]. PV-положительные нейроны представляют собой широко распространенную популяцию клеток, которая присутствует в различных частях центральной нервной системы, приличное количество которых находится в гиппокампе [22].

Поскольку гиппокамп играет одну из ключевых ролей в модуляции настроения и может участвовать в контроле некоторых специфических поведенческих паттернов [23], изменения содержания ЛВ в гиппокампе были предложены в качестве возможного объяснения изменений поведения, вызванных физическими упражнениями. Сообщалось, что изменения поведения, вызванные различными протоколами упражнений, сопровождались специфической модификацией экспрессии парвальбумина в гиппокампе [24–26]. Хотя в литературе нет данных об изменениях интернейронов ЛВ гиппокампа после введения ААС и их связи с поведенческими изменениями, результаты, которые показали вызванные тестостероном пропионатом изменения плотности позвоночника на нейронах лимбической системы, включая гиппокамп, и их возбудимость [ 27], хорошо связаны с возможным влиянием ААС на ГАМКергическую систему гиппокампа.Поскольку сообщалось, что как различные протоколы упражнений, так и введение ААС (в разных дозах) вызывают значительные изменения в уровнях половых гормонов и, следовательно, могут влиять на нейрогенез в различных областях мозга, включая гиппокамп [28], представляется актуальным оценить конкретные влияние измененных уровней половых гормонов на содержание ЛВ в гиппокампе и его возможные поведенческие проявления в качестве отправной точки для исследования многочисленных действий ААС в генерации изменений настроения, за которыми должны последовать более обширные исследования, представленные Troakes и Ingram [29].

Учитывая тот факт, что нандролон деканоат (НД) является одним из наиболее часто используемых ААС, целью данного исследования было оценить влияние хронического введения НД и физических упражнений (протокол плавания) на изменения поведения у крыс с помощью специальных поведенческих тестов. , а также от содержания ЛВ в гиппокампе. Сывороточный тестостерон (Т), дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол (Е2) определялись для количественной оценки эффектов хронического лечения ААС и протоколов упражнений посредством влияния на уровни половых гормонов в крови.Кроме того, мы планировали оценить возможную связь между изменениями в определенных частях ГАМКергической системы гиппокампа и поведенческими паттернами после хронического злоупотребления ND и протоколов упражнений.

Материалы и методы

Заявление об этике

Это исследование, включая процедуры предварительной обработки, было проведено в строгом соответствии с Европейской директивой о благополучии лабораторных животных № 86/609 / EEC и принципами надлежащей лабораторной практики (GLP).Протокол был одобрен этическим комитетом факультета медицинских наук Крагуевацкого университета, Сербия.

Животные и лечение

В связи с тем, что существует консенсус относительно более частого злоупотребления ААС среди самцов, чем среди самок [30–32], мы провели это исследование на самцах крыс-альбиносов Wistar (трехмесячные, 350–400 г, n = 40). Животных содержали группами по 3-5 человек в клетке в среде, поддерживаемой при температуре 23 ± 1 ° C, с 12/12 часовым циклом свет / темнота. Животные имели свободный доступ к пище и воде.Экспериментальные группы были следующими: контрольная группа (группа C, n = 8), группа нандролона деканоата (группа ND, n = 12), группа упражнений (группа E, n = 11) и группа нандролона деканоат плюс группа упражнений (ND + E группа, n = 9). Деканоат нандролона (DEKA 300, SteroxLab, EU) в конечной дозе 20 мг / кг вводили подкожно (п / к) один раз в неделю в течение 6 недель. Супрафизиологическая доза НА была использована для имитации доз для людей, злоупотребляющих ААС в тяжелой форме [33, 34]. Группа упражнений выполняла протокол тренировки плавания в течение 6 недель (60 минут в день, пять дней подряд, двухдневный перерыв) в подогреваемом (32 ± 1 ° C) стеклянном бассейне (60x75x100 см) в группе из 3–5 животных. .Протокол упражнений выполнялся после адаптивного периода (20 минут плавания в день в течение одной недели) с целью снижения стресса, вызванного водой [35]. Продолжительность пробного плавания была определена на основе предыдущего отчета как протокол, достаточный для индукции иммуногистохимических изменений в определенных областях мозга, таких как гиппокамп и префронтальная кора, которые, как сообщается, участвуют в изменениях поведения у крыс [36]. Поскольку плавание является унаследованным образцом поведения среди грызунов [37], этот протокол был использован в качестве модели упражнений для тренировки выносливости.Группа ND + E получала 20 мг / кг ND (подкожно) еженедельно и выполняла тот же протокол плавания, что и группа упражнений в течение шести недель. Контрольная группа и группа упражнений получали примерно такое же количество стерилизованного оливкового масла таким же образом (с точки зрения объема и пути введения), что и группы ND и ND + E, получавшие терапию. Чтобы устранить разницу между группами, занимающимися физическими упражнениями, и группами без упражнений, вызванную погружением в воду, крыс из сидячих (контрольных и нейтральных) групп помещали в один и тот же резервуар с водой (глубина воды 7 см) на короткое время (2 минуты) каждый день. протокол обучения, также в группах по 3–5 животных, чтобы поддерживать одинаковый социальный контекст обучения плаванию.Экспериментатор присутствовал на протяжении всего протокола плавания, наблюдая за крысами. После купания крыс сушили полотенцем и помещали в чистую клетку.

Через два дня после того, как протоколы были закончены (для сохранения дизайна, установленного в этом исследовании — 5 дней плавания / 2 дня перерыва), крыс помещали в испытательную комнату на 1-2 часа, чтобы приспособиться к поведенческому тестированию (примерно в 7 дней). являюсь). Животные, проживающие в одном помещении, были протестированы в один и тот же день, начиная примерно с 9 часов утра.м. Все тесты проводились в надлежащих условиях тишины и освещения для такого рода поведенческих тестов (комната, освещенная контролируемым светом, ~ 100 лк), как описано ранее [38]. Все три поведенческих теста были выполнены один за другим (для всех исследуемых групп) в следующем порядке: тест открытого поля (OF), тест приподнятого крестообразного лабиринта (EPM) и тест вызванной ходьбы лучом (EBW). Между испытаниями был разрешен интервал приблизительно 15 минут между двумя последовательными тестами, чтобы избежать (минимизировать) кумулятивные эффекты повторных тестов, провоцирующих тревогу.Во время поведенческого тестирования лабиринты были очищены после испытания для каждого животного, чтобы удалить возможные мешающие запахи. После выполнения поведенческих задач (примерно в 13:00) крысам декапитировали после кратковременного наркоза, вызванного внутрибрюшинным введением кетамина (10 мг / кг) и ксилазина (5 мг / кг), образцы крови туловища собирали для определения тестостерона. , уровни дигидротестостерона и эстрадиола. Головной мозг удален на гистологический анализ.

Поведенческие тесты

Испытание в открытом поле.

Парадигма открытого поля (OF) была первоначально введена как мера эмоционального поведения, но она также является подходящим тестом для оценки общей двигательной активности на животных моделях [15]. Лабиринт представлял собой квадратную арену из черного дерева (60x60x30 см). Крыс помещали в центр арены и в течение пяти минут регистрировали спонтанную исследовательскую активность. Оценивались следующие параметры: общее пройденное расстояние (TDM), скорость, процент времени перемещения, совокупная продолжительность в центральной зоне и частота в центральной зоне.

Тест приподнятого крестообразного лабиринта.

Тест приподнятого крестообразного лабиринта (EPM) используется для оценки тревожного поведения. ЭПМ состоял из двух противоположных открытых (50х20 см) и двух противоположных закрытых кронштейнов (50х20х30 см), приподнятых на 100 см от пола. Каждую крысу помещали в центр приподнятого крестообразного лабиринта лицом к открытому рукаву, и ей давали 5 минут для бесплатного исследования. Были оценены следующие параметры: совокупная продолжительность в открытых рукавах, частота в открытых рукавах, общее пройденное расстояние (TDM), скорость, процент времени движения, количество стоек и количество наклонов головой.Эти параметры рассматриваются как индикаторы уровня тревожности [39, 40]. Чтобы оценить общую исследовательскую активность в тесте EPM, мы ввели новый параметр, который включал в себя оба паттерна исследовательской активности, наблюдаемые в тесте EPM (количество подъемов на корточки и количество наклонов головой), поскольку они имеют место в разных зоны ЭПМ (закрытые и открытые рукава соответственно) в разные временные интервалы и представили как совокупную исследовательскую активность — эпизоды ЧАЭ (сумма количества стоек и кувырков).

Вызванный тест ходьбы по пучку.

Тест на вызванную ходьбу с лучами (EBW) был проведен для оценки эмоциональной реактивности животных с помощью эффектов вызывающих тревогу паттернов на производительность в ранее записанном тесте ходьбы с лучами [41]. Испытание проводилось с использованием устройства, состоящего из белого деревянного ящика с отверстием в качестве аварийного ящика для мотивации животного пересечь балку и балки из нержавеющей стали (100x3x2 см), закрепленной между основанием аварийного ящика (100 см над полом. ) и вертикальный столб из нержавеющей стали (60 см над полом).Крыс предварительно обучили переходить через луч (четыре испытания были выполнены с 15-минутными интервалами). В начале испытания крысу помещали на конец луча напротив спасательного бокса и регистрировали время пересечения луча. Через пятнадцать минут после первой записи крыс помещали в такое же исходное положение, и экспериментатор начинал постукивать (примерно каждую секунду) металлической палкой у основания шеста, в то время как крыса пересекала луч (образец, вызывающий тревогу), до тех пор, пока крыса достигла спасательного ящика [42].Результаты были выражены как процент сокращения времени прохождения луча между испытаниями.

Система видеозаписи и анализ.

тестов OF и EPM были записаны цифровой камерой, установленной над лабиринтами на соответствующей высоте. Видео файлы анализировали с помощью программного обеспечения Ethovision [XT 10 base, Noldus Information Technology, Нидерланды].

Анализ гормонов сыворотки

Образцы сыворотки крови были оценены на уровень общего тестостерона и эстрадиола анализатором Elecsys 2010 с использованием метода электрохемилюминесцентного иммуноанализа (ECLIA).Использовали стандартные коммерческие наборы (Elecsys Testosterone II и Estradiol III, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany), а уровни тестостерона и эстрадиола выражали в нг / мл и пг / мл соответственно. Чувствительность анализов на тестостерон и эстрадиол составляла 0,025 нг / мл и 5 пг / мл соответственно. Коэффициенты дисперсии между анализами и внутри анализов для тестостерона и эстрадиола составляли 3,8 и 2,2 и 5 и 3,9% соответственно. Дигидротестостерон в сыворотке измеряли с помощью набора для чувствительности (ALPCO Diagnostics, Salem, NH, USA) с использованием метода ELISA, и значения выражали в пг / мл.Чувствительность теста на дигидротестостерон составляла 6,0 пг / мл. Коэффициенты вариации дигидротестостерона между и внутри анализа составляли 5,9 и 3,9% соответственно.

Иммуногистохимия

После обезглавливания головной мозг крысы (после немедленного извлечения из черепа) прошел ранее описанную процедуру [23] — фиксацию в 4% нейтральном забуференном формальдегиде, обезвоживание и заделку. Коронковые срезы головного мозга толщиной 5 мкм депарафинизировали, регидратировали и обрабатывали цитратным буфером (pH 6.0) в микроволновой печи для поиска антигена. Активность эндогенной пероксидазы блокировали 3% H ₂ O ₂ , а неспецифическое мечение блокировали коммерческим белковым блоком (Novocastra, UK). Срезы инкубировали с первичным антителом — мышиным моноклональным анти-PV (1: 1000, Sigma-Aldrich) в течение ночи при комнатной температуре. Мечение было выполнено с использованием вторичного антитела, конъюгированного с биотином, с последующим применением стрептавидин-HRP, и визуализация была выполнена с использованием хромогена 3,3’-диаминобензидина (DAB) (все компоненты из системы обнаружения пероксидазы RE 7120-K, Novocastra, UK).Наконец, срезы контрастировали гематоксилином Майера и покрывали. Подсчет проводился на светодиодном микроскопе Leica DM4000 B с цифровой камерой Leica DFC295 с использованием программного комплекса Leica Application Suite (LAS, v4.4.0). Односторонняя (попеременно левое или правое полушарие) оценка PV-иммунореактивных клеток гиппокампа проводилась для всех животных (n = 40). Число иммунореактивных нейронов всегда определяли на дорсальном гиппокампе (уровень среза составлял 3,8 мм каудальнее брегмы, согласно стереотаксическому атласу Паксиноса и Ватсона [43]) на одном срезе гиппокампа на животное и выражали на 1 мм ² исследуемой области гиппокампа (CA1, CA2 / 3 и зубчатая извилина — DG).Два независимых экспериментатора, которые производили подсчет, были слепы к протоколам экспериментов и показали высокую межэкспериментальную надежность (r = 0,95 Пирсона), и среднее значение было принято в качестве окончательного подсчета.

Статистический анализ

Представленные здесь данные были выражены как средние значения ± S.E.M. Параметры, полученные в поведенческих тестах, изначально подвергались тесту Левена на однородность дисперсии и тесту нормальности Шапиро-Уилка. Сравнения между группами проводили с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим апостериорным анализом Бонферрони для определения параметров поведенческих тестов и уровней гормонов сыворотки, а также апостериорным тестом Шеффе для морфологического анализа.Коэффициент корреляции Пирсона использовался для анализа взаимосвязей между параметрами, полученными в поведенческих тестах, и гистологическими данными, а также был проведен простой линейный регрессионный анализ. Достоверным считали р <0,05. Статистический анализ проводился с помощью статистического пакета SPSS версии 20.0 (IBM SPSS Statistics 20).

Результаты

Поведенческие тесты

Испытание в открытом поле.

Параметры двигательной активности — общее пройденное расстояние (рис. 1A), скорость (рис. 1B) и процент времени перемещения (рис. 1C), полученные в тесте OF (данные в таблице S1, раздел A), были значительно снижены в ND. группа по сравнению с упражнением (F = 14.102, 14,416 и 7,712 соответственно, df = 3, p <0,01) и контрольной группы (p <0,01 для TDM и p <0,05 для скорости). Лечение хронического ND наряду с упражнениями также значительно снизило двигательную активность за счет тех же параметров по сравнению с группой, выполнявшей упражнения (p <0,01 для TDM и скорости, и p <0,05 для процента времени движения). ND значительно снизил совокупную продолжительность (рис. 1D) и частоту в центральной зоне (рис. 1E) по сравнению с контрольной группой (F = 9,581 и 3,601, соответственно, df = 3, p <0.05). Хотя без изменений по сравнению с контролем, упражнения значительно увеличили совокупную продолжительность в центральной зоне по сравнению с группой ND (p <0,01).

Рис. 1. Параметры, рассчитанные по результатам испытаний в открытом поле.

C — контрольная группа, ND — группа нандролона деканоата, E — группа упражнений, ND + E — нандролон деканоат плюс группа упражнений. (Среднее ± SEM, * обозначает значимое различие p <0,05, ** обозначает значимое различие p <0,01, n = 8 на группу Односторонний ANOVA, апостериорный анализ Бонферрони).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595.g001

Тест приподнятого крестообразного лабиринта.

ND значительно сократил общее время (рис. 2A) и частоту в открытых рукавах (рис. 2B) по сравнению с контролем (F = 11,976 и F = 6,291, соответственно, df = 3, p <0,01). При отсутствии эффекта по сравнению с контролем, только протокол упражнений вызывал значительное увеличение совокупной продолжительности в открытых группах по сравнению с группой ND (p <0,01). Результаты, полученные в объединенной группе (данные в таблице S1, раздел B), показали, что упражнения также ослабляли сокращение кумулятивной продолжительности, вызванное ND, в то время как частота открытых рук оставалась значительно ниже по сравнению с контрольной группой (p <0.01). Эффект упражнений, наблюдаемый в объединенной группе, был достаточным для значительного увеличения совокупной продолжительности в открытых группах по сравнению с группой ND (p <0,05). Двигательная активность, наблюдаемая при EPM, была значительно снижена при хроническом лечении ND по сравнению с контрольной группой за счет снижения TDM (рис. 2C) и скорости (рис. 2D) (F = 6,611 и 4,668, p <0,01 и p <0,05, соответственно. , df = 3). Этот эффект ND был очевиден даже в объединенной группе со значительным снижением TDM по сравнению с контролем (p <0.05). Не было значительных изменений в процентном соотношении времени, проведенного в соответствии с каким-либо из применяемых протоколов. Исследовательская активность в EPM, выраженная посредством количества подъемов на корточки (рис. 2F), наклонов головы (рис. 2G) и эпизодов TEA (рис. 2H), в группе упражнений была значимой (F = 8,179, 5,693 и 5,448, соответственно). , df = 3) увеличились по сравнению с контрольной группой (p <0,05 для количества подъемов на корточки и наклонов головой, p <0,01 для TEA). Введение ND привело к значительному снижению всех трех параметров для оценки исследовательской активности в тесте EPM по сравнению с группой упражнений (p <0.01). Однако положительный эффект физических упражнений также проявился в объединенной группе, так как снижение исследовательской активности, вызванное ND, вернулось к контрольным значениям.

Рис. 2. Параметры, рассчитанные на основе теста приподнятого крестообразного лабиринта.

C — контрольная группа, ND — группа нандролона деканоата, E — группа упражнений, ND + E — нандролон деканоат плюс группа упражнений. (Среднее ± SEM, * обозначает значимое различие p <0,05, ** обозначает значимое различие p <0,01, n = 8 на группу, однофакторный дисперсионный анализ ANOVA, апостериорный анализ Бонферрони).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595.g002

Вызванный тест ходьбы по пучку.

Как показано на рис. 3, ни упражнения, ни протокол ND не вызвали значительного изменения в сокращении времени прохождения луча по сравнению с контролем (данные в таблице S1, раздел C). Тем не менее, постоянные тренировки по плаванию значительно сократили время на пересечение бревна по сравнению с группой ND (F = 4,672, df = 3, p <0,05).

Рис. 3. Параметры, рассчитанные на основе теста ходьбы на вызванной балке.

C — контрольная группа, ND — группа нандролона деканоата, E — группа упражнений, ND + E — нандролон деканоат плюс группа упражнений. (Среднее ± SEM, * обозначает значимое различие p <0,05, n = 8 на группу, однофакторный дисперсионный анализ, апостериорный анализ Бонферрони).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595.g003

Уровни гормонов сыворотки

Как показано в Таблице 1, как хроническое введение ND, так и упражнения вызвали значительное повышение уровня тестостерона в сыворотке (F = 22,390, df = 3, p <0.01) по сравнению с контрольной группой (данные в таблице S1, раздел D). Одновременное применение ND вместе с протоколом упражнений привело к более заметному увеличению T по сравнению с контрольной группой (p <0,01). На уровни ДГТ в сыворотке не повлияло нанесение ND (таблица 1). Однако протокол упражнений значительно повысил уровень DHT (F = 10,328, df = 3) по сравнению со всеми другими группами (p <0,01). Хроническое введение ND значительно увеличивало уровни E2 в сыворотке (F = 13,228, df = 3) по сравнению с контрольными значениями (p <0.01). Индуцированное ND увеличение уровней E2 в сыворотке также проявилось в комбинированной группе, что привело к значительному увеличению E2 по сравнению с контрольной (p <0,01) и тренировочной группой (p <0,05).

Иммуногистохимия

интернейронов парвальбумина во всех исследованных группах (данные в таблице S1, раздел E) располагались в основном внутри или вблизи слоя пирамидных клеток в CA1 и CA2 / 3, и в основном в слое гранулярных клеток в DG (рис. 4A). Анализ экспрессии PV показал статистическую значимость между группами в двух областях, CA1 и DG, гиппокампа (F = 5.232 и F = 12.050 соответственно, df = 3). Как показано на фиг. 4B, статистический анализ иммунореактивных нейронов PV показал, что ни упражнения, ни протокол ND не вызвали значительного изменения количества этих клеток в области CA1 по сравнению с контрольной группой. Однако хроническое введение ND привело к значительному уменьшению количества иммунореактивных нейронов PV в CA1 по сравнению с группой упражнений (p <0,05). Индуцированное ND снижение количества PV-положительных нейронов все еще сохранялось в комбинированной группе по сравнению с группой упражнений (p <0.05). В упражнении DG значительно увеличилось количество иммунореактивных нейронов PV по сравнению с контролем (p <0,01). Хотя лечение ND не оказало значительного влияния на количество интернейронов ЛВ в DG по сравнению с контролем, их количество было значительно ниже по сравнению с группой упражнений (p <0,01). Более того, уменьшение количества интернейронов PV в DG, вызванное введением ND, все еще было очевидным в объединенной группе, поддерживая количество положительных интернейронов PV значительно ниже значений, наблюдаемых в группе упражнений (p <0.01).

Рис. 4. Иммуногистохимическая экспрессия положительных интернейронов PV в гиппокампе крысы.

(A) Распределение в контрольной группе. (B) Количество иммунореактивных нейронов PV в областях гиппокампа. C — контрольная группа (n = 8), ND — группа деканоата нандролона (n = 12), E — группа упражнений (n = 11), ND + E — группа нандролона деканоата плюс группа упражнений (n = 9). (Среднее ± SEM, * обозначает значимое различие p <0,05, ** обозначает значимое различие p <0,01, однофакторный дисперсионный анализ, апостериорный тест Шеффе).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595.g004

Как показано на рис. 5, простой регрессионный анализ показал, что количество иммунореактивных нейронов PV в CA1 и DG значительно положительно коррелировало с совокупным временем, проведенным в центральная зона открытого поля, без существенной корреляции для количества иммунореактивных нейронов в области CA2 / 3. Количество нейронов PV в CA1 и DG (рис. 6) также достоверно положительно коррелировало с совокупной продолжительностью открытых плеч в тесте EPM.С другой стороны, регрессионный анализ показал, что количество нейронов PV в CA1 и DG значительно отрицательно коррелировало с сокращением времени на пересечение луча в тесте EBW, без значительной корреляции с количеством иммунореактивных нейронов в CA2 / 3. область (рис 7).

Рис. 5. Связь между количеством иммунореактивных нейронов ЛВ в различных областях гиппокампа (A — CA1, B — CA2 / 3, C — DG) и совокупной продолжительностью в центральной зоне, наблюдаемой в тесте OF (n = 8 на группа).

Простой регрессионный анализ показал, что количество нейронов PV в CA1 (F = 10,946, df = 1, Пирсона r = 0,52, p = 0,002) и DG (F = 12,715, df = 1, Пирсона r = 0,55, p = 0,001) положительно коррелировал со временем, проведенным в центральной зоне. Не было значимой корреляции для области CA2 / 3 (F = 0,674, df = 1, r = 0,15 Пирсона, p = 0,42).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595.g005

Рис. 6. Взаимосвязь между количеством иммунореактивных нейронов ЛВ в различных областях гиппокампа (A — CA1, B — CA2 / 3, C — DG). и совокупная продолжительность в открытых рукавах в тесте EPM (n = 8 на группу).

Простой регрессионный анализ показал, что количество нейронов PV в CA1 (F = 11,320, df = 1, Пирсона r = 0,52, p = 0,002) и DG (F = 7,481, df = 1, Пирсона r = 0,45, p = 0,01) положительно коррелировал с кумулятивной продолжительностью в открытых руках. Не было значимой корреляции для области CA2 / 3 (F = 1,032, df = 1, r = 0,18 Пирсона, p = 0,31).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595.g006

Рис. 7. Взаимосвязь между количеством иммунореактивных нейронов ЛВ в различных областях гиппокампа (A — CA1, B — CA2 / 3, C — DG). и сокращение времени пересечения луча в тесте EBW (n = 8 на группу).

Простой регрессионный анализ показал, что количество нейронов PV в CA1 (F = 5,617, df = 1, r = 0,40 Пирсона, p = 0,02) и DG (F = 9,621, df = 1, r = 0,50 Пирсона, p = 0,004) отрицательно коррелировал с сокращением времени пересечения луча. Не было значимой корреляции для области CA2 / 3 (F = 0,106, df = 1, r = 0,06 по Пирсону, p = 0,75).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0189595.g007

Обсуждение

Основные результаты этого исследования заключаются в том, что как хронические тренировки плаванию, так и хроническое воздействие ND оказали значительное влияние на поведенческие модели у крыс.Кроме того, всех трех применяемых протоколов было достаточно, чтобы вызвать изменения в профиле половых гормонов (Таблица 1). Данные о влиянии ААС (включая НА) на уровень половых гормонов очень противоречивы. Сообщалось, что длительное лечение ND приводило к снижению сывороточного Т у крыс [44–46] и мышей [47]. Однако повышение уровня тестостерона в сыворотке крови, наблюдаемое в этом исследовании, согласуется с многочисленными сообщениями, подтверждающими повышение уровня тестостерона после острого [48] и хронического [49–52] введения ААС (ND и других производных тестостерона) крысам.Повышение уровня тестостерона в сыворотке крови крыс, наблюдаемое в этом исследовании, можно объяснить увеличением производства тестостерона из-за стимуляции эндогенного производства в клетках Лейдига [53]. Другое объяснение такого уровня повышения Т в сыворотке может быть найдено в возможности измерения эндогенного и экзогенного тестостерона (или тестостероноподобных веществ) [49, 54]. Одновременно хроническое воздействие ААС приводило к увеличению уровней E2 в сыворотке, как это наблюдалось в нашем исследовании, также ранее сообщалось у крыс [49, 55].Повышение E2 не наблюдалось после приема станозолола из-за отсутствия ароматизации до эстрадиола [55]. Однако влияние приема ААС на уровень ДГТ оценивали редко. Сообщалось, что, несмотря на слабый эффект одного ND, суммирование различных AAS вызывало значительное повышение уровня DHT в плазме [49].

Как и в случае с AAS, данные о влиянии физических упражнений на уровень половых гормонов также расходятся. Сообщалось, что легкие упражнения не повлияли на уровни Т и ДГТ в плазме [28].С другой стороны, интенсивные плавательные упражнения вызывали снижение уровня Т в плазме [56]. Однако повышение уровней T, DHT и E2 (незначительно) после протокола упражнений, выполненного в этом исследовании, соответствует предыдущим отчетам, которые показали увеличение T [50] и E2 [57] после ступенчатого увеличения нагрузки у крыс. . Разумное объяснение различий в уровнях половых гормонов можно найти в заметной вариативности протоколов упражнений. Однако даже в том случае, если физические упражнения не оказали значительного влияния на уровень половых гормонов в крови, сообщалось, что упражнения изменяли концентрацию половых гормонов в гиппокампе [28].Повышение T, DHT и E2 в гиппокампе сопровождалось усилением нейрогенеза. Влияние уровней половых гормонов на нейрогенез было подтверждено с помощью трех постулируемых механизмов: увеличения пролиферации клеток, дифференцировки и выживаемости клеток [28]. Эти механизмы не обязательно включают действия через рецепторы андрогенов и эстрогенов в гиппокампе. С другой стороны, сообщалось, что действие ND на нейрогенез в головном мозге крысы дает совершенно противоположный эффект. Введение НА сильно повлияло (снизило) нейрогенез, а также экспрессию рецепторов андрогенов в гиппокампе [58], что может привести к поведенческим изменениям.Однако совместная локализация рецепторов половых гормонов со специфическими областями гиппокампа, предназначенными для контроля поведения (такими как ГАМКергическая система в CA1, CA2 / 3 и DG), которая позволила бы лучше понять действие половых гормонов в модуляции поведения, все еще требует оценки.

Результаты, полученные в тесте OF, показывают, что хроническое воздействие ND вызывает анксиогенный эффект (снижение TDM, процента времени движения и скорости), подтверждая ранее описанный анксиогенный эффект AAS в тесте OF [59].В отличие от анксиогенных эффектов лечения ND, хронические тренировки по плаванию вызывали типичное анксиолитическое поведение у крыс по сравнению с анаболическими эффектами в тесте OF, хотя этот эффект не был значительным по сравнению с контролем. Следовательно, по сравнению с ND, упражнения увеличивают TDM, скорость (параметры, которые используются в качестве индикаторов поведения, связанного с тревогой [60, 61]) и процент времени, в течение которого двигается, что предполагает анксиолитический эффект хронических тренировок по плаванию. Поскольку нет никаких доказательств влияния плавания на эти конкретные параметры, полученные в тесте OF, мы можем только сравнивать их с данными, полученными с помощью различных протоколов упражнений.Наши результаты аналогичны отчету о хроническом беге на колесах и протоколах беговой дорожки [6], но их также можно сравнить с ранее описанным переменным анксиолитическим эффектом упражнений с помощью аналогичных параметров теста OF на крысах [62]. Возможное объяснение этих противоречивых результатов можно найти в различных протоколах упражнений. Упражнения также увеличивали совокупную продолжительность в центральной зоне по сравнению с животными, получавшими анаболики (увеличение не было значительным по сравнению с контрольной группой), но не увеличивали частоту в центральной зоне OF.Оба параметра обычно используются в качестве надежных индикаторов уровня тревожности при ОВ [63]. Анксиолитический эффект упражнений, подтвержденный изменением этих двух специфических параметров двигательного поведения в центральной зоне ОП, был ранее описан на крысах [13]. Комбинированные эффекты хронического воздействия ND и протокола плавания напоминают комбинацию двух противоположных индивидуальных эффектов. Наблюдаемый эффект упражнений с помощью параметров теста OF был отменен, когда этот протокол был объединен с ND до уровня, который был ниже контрольных значений, что свидетельствует о том, что эффекты ND преодолевают благотворное влияние упражнений, как сообщалось для ундеканоат тестостерона [15].

Анксиолитический эффект хронических тренировок по плаванию (по сравнению с группами, получавшими ND, так и с контрольной группой) также наблюдался в тесте EPM за счет увеличения совокупной продолжительности в открытых рукавах EPM, которые наряду с количеством подъемов на корточки и головы. dippings рассматриваются как общие индикаторы поведенческих изменений происхождения тревожности [39]. Хотя наблюдаемый анксиолитический эффект хронических упражнений не согласуется с ранее описанными протоколами бега (беговая дорожка и колесо) [6], он коррелирует с сообщаемыми анксиолитическими эффектами протокола плавания у мышей [64] и бега на колесе у крыс [13].Эти различия можно объяснить отсутствием стандартизации выполняемых протоколов (различные типы упражнений (принудительные или произвольные), различия в продолжительности и нагрузке), которые могут по-разному влиять на мозг и поведение [65]. Хроническое воздействие НА вызывало противоположный эффект на параметры уровня тревожности в тесте EPM. Наши результаты по эффектам ND при EPM не коррелируют с описанным анксиолитическим эффектом высоких доз ND [66], но они согласуются с описанными анксиогенно-подобными эффектами ND [7] и других ААС у крыс [67]. .Зарегистрированные различия в влиянии ААС на уровни тревожности в тесте EPM могут возникать из-за разных доз и протоколов, используемых в этих испытаниях. Кроме того, ND отменил вызванное упражнениями увеличение совокупной продолжительности в открытых руках, а также частоты в открытых руках. Кроме того, результаты исследовательской активности в тесте EPM, наблюдаемые в этом исследовании, подтвердили пользу нового параметра, количества эпизодов TEA, поскольку он позволил определить анксиолитический эффект упражнений на исследовательскую активность в EPM (более значительное увеличение количества эпизодов TEA). Эпизоды TEA) по сравнению с двумя обычно используемыми параметрами (количество подъемов на корточки и наклонов головой — рис. 3).

Результаты теста

EBW подтвердили поведенческие изменения, связанные с тревогой. Протокол упражнений не оказал значительного влияния на время пересечения луча, что указывает на то, что общий анксиолитический эффект упражнений (явно выраженный в предыдущем тесте) оказал незначительное влияние на эту задачу. С другой стороны, хроническое воздействие супрафизиологической дозы ND уменьшало время прохождения луча в тесте EBW по сравнению с группой упражнений.

Результаты нашего исследования указывают на противоположные эффекты длительных физических упражнений и супрафизиологических доз ААС на количество иммунореактивных нейронов ЛВ в различных областях гиппокампа.Эти побочные эффекты были наиболее очевидными для CA1 и DG, без разницы в CA2 / 3. А именно, протокол упражнений, выполненный в этом исследовании, увеличил количество иммунореактивных нейронов PV почти на 40%, в то время как постоянное введение AAS уменьшило количество нейронов PV на 25% в области CA1 (незначительно). Эффект одновременного введения ND вместе с протоколом плавания, наблюдаемый в объединенной группе на интернейронах ЛВ гиппокампа, был почти таким же, как и в группе AAS, что свидетельствует о доминирующем влиянии производных тестостерона на пластичность гиппокампа в соответствии с протоколом, выполненным в нашем исследовании, как и ранее. описан в области СА1 гиппокампа крысы [68].Изменение в структуре гиппокампа за счет количества иммунореактивных нейронов PV было также замечено в DG, где физическая нагрузка почти удвоила (90%) количество нейронов PV, без значительного изменения количества нейронов PV после введения только AAS, а также сочетание с протоколом упражнений. Наши результаты согласуются с предыдущими сообщениями о влиянии различных протоколов упражнений на увеличение количества положительных клеток в PV в DG без изменения CA1 / CA3 [24]. С другой стороны, разные протоколы обучения приводили к увеличению количества иммунореактивных нейронов PV в CA1 и CA2 / 3, в то время как количество интернейронов PV в DG не влияло [25, 26].Однако о влиянии хронического введения ААС на пластичность гиппокампа за счет количества иммунореактивных нейронов ЛВ пока не сообщалось.

Наблюдаемый анксиолитический эффект упражнений с помощью параметров поведенческих тестов в этом исследовании сопровождался увеличением интернейронов ЛВ в гиппокампе. Благоприятное влияние упражнений на ГАМКергическую систему гиппокампа приписывают специфической клеточной пролиферации и нейрогенезу [24]. Тем не менее, остается неясным, происходит ли увеличение иммунореактивности PV в нейрогенезе, вызванном физической нагрузкой [69], или в ранее сформированных клетках, что предполагает сложность реакции гиппокампа на упражнения.

Влияние функции гиппокампа на тревожность анализировалось в многочисленных исследованиях [70]. Результаты корреляции между количеством нейронов гиппокампа и поведенческими паттернами, которые можно рассматривать как индикаторы повышенного уровня тревожности, наблюдаемого в этом исследовании, выявили значительную связь между этими гистологическими и функциональными изменениями. Поскольку основные изменения пластичности гиппокампа наблюдались в CA1, кажется, что это иммуногистохимическое изменение может быть причинно связано с анксиогенным эффектом ND.Кроме того, косвенные доказательства такого функционально-морфологического взаимодействия могут быть обнаружены в ослаблении положительных эффектов упражнений с помощью ND (что подтверждается как поведенческим, так и гистологическим анализом), что было даже более выраженным, чем эффект самого ND.

Таким образом, представленные результаты подтверждают положительное влияние упражнений посредством явных анксиолитических эффектов, наблюдаемых в батарее тестов, предназначенных для оценки тревожности. Изменения поведения, вызванные физической нагрузкой, сопровождались значительным увеличением количества интернейронов ЛВ в гиппокампе.С другой стороны, хроническое лечение ND в дозе, достаточной для имитации злоупотребления ААС у людей, вызывало умеренное снижение нейронов ЛВ гиппокампа с последующими тревожными поведенческими изменениями. Кроме того, примененная супрафизиологическая доза ND была достаточной для ослабления положительных эффектов физических упражнений у крыс за счет уменьшения вызванного физической нагрузкой анксиолитического эффекта, а также для обратного увеличения количества иммунореактивных нейронов ЛВ в гиппокампе, вызванного физической нагрузкой. Эти результаты предполагают возможность того, что изменения в интернейронах ЛВ гиппокампа (т.е.е. ГАМКергическая система) может участвовать в модуляции уровней тревоги, вызванных злоупотреблением ААС и / или протоколами расширенных упражнений.

Ссылки

1. 1. Woerdeman J, de Ronde W. Терапевтические эффекты анаболических андрогенных стероидов при хронических заболеваниях, связанных с истощением мышц. Мнение эксперта по исследованию наркотиков.2011. 20 (1): 87–97. pmid: 21158691
2. 2. Sjöqvist F, Garle M, Rane A. Использование допинговых агентов, особенно анаболических стероидов, в спорте и обществе.Ланцет. 2008. 371 (9627): 1872–82. pmid: 18514731
3. 3. Kindlundh AM, Hagekull B, Isacson DG, Nyberg F. Использование подростками анаболических андрогенных стероидов и отношение к самоотчетам о социальных, личностных аспектах и ​​аспектах здоровья. Eur J Public Health. 2001.11 (3): 322–8. pmid: 11582614
4. 4. Трентон А.Дж., Карриер Г.В. Поведенческие проявления употребления анаболических стероидов. Препараты ЦНС. 2005. 19 (7): 571–95. pmid: 15984895
5. 5. Пагонис Т.А., Ангелопулос Н.В., Кукулис Г.Н., Хаджихристодулу CS.Психиатрические побочные эффекты, вызванные супрафизиологическими дозами комбинаций анаболических стероидов, коррелируют с тяжестью злоупотребления. Eur Psychiatry. 2006. 21 (8): 551–62. pmid: 16356691
6. 6. Бургхардт П.Р., Фулк Л.Дж., Хэнд Г.А., Уилсон М.А. Влияние хронического бега на беговой дорожке и колесе на поведение крыс. Brain Res. 2004. 1019 (1-2): 84–96. pmid: 15306242
7. 7. Райнер К., Специали С., Рубино Т., Домингес-Лопес С., Бамбико Ф. Р., Гобби Дж. И др. Хроническое воздействие нандролона деканоата в подростковом возрасте влияет на эмоциональное поведение и моноаминергическую нейротрансмиссию во взрослом возрасте.Нейрофармакология. 2014.83: 79–88. pmid: 24721625
8. 8. Fox KR. Влияние физических нагрузок на психическое благополучие. Public Health Nutr. 1999. 2 (3A): 411–8. pmid: 10610081
9. 9. Dishman RK, Berthoud HR, Booth FW, Cotman CW, Edgerton VR, Fleshner MR et al. Нейробиология упражнений. Ожирение (Серебряная весна). 2006. 14 (3): 345–56. pmid: 16648603
10. 10. Лосось П. Влияние физических упражнений на тревожность, депрессию и чувствительность к стрессу: объединяющая теория.Clin Psychol Rev. 2001. 21 (1): 33–61. pmid: 11148895
11. 11. Варфоломей JB, Линдер DE. Состояние тревоги после упражнений с отягощениями: роль пола и интенсивности упражнений. J Behav Med. 1998. 21 (2): 205–19. pmid: 95
12. 12. Данн А.Л., Дишман РК. Упражнения и нейробиология депрессии. Exerc Sport Sci Rev. 1991. 19: 41–98. pmid: 1682151
13. 13. Яу С.Ю., Лау Б.В., Ли TM, Со К.Ф. Дифференциальный поведенческий результат тестов на тревогу у крыс-бегунов, получавших кортикостерон.Neurosci Behav Health. 2013. 5 (1): 5–12.
14. 14. Фусс Дж., Бен Абдалла Н.М., Фогт М.А., Тома С., Пацифики П.Г., Пальме Р. и др. Произвольные упражнения вызывают тревожное поведение у взрослых мышей C57BL / 6J, что коррелирует с нейрогенезом гиппокампа. Гиппокамп. 2010. 20 (3): 364–76. pmid: 19452518
15. 15. Бенто-Силва М.Т., Мартинс М.К., Торрес-Лил, Флорида, Баррос Т.Л., Карвалью И.Л., Филхо Х.А. и др. Эффекты введения ундеканоата тестостерона крысам, подвергавшимся физическим нагрузкам: влияние на эстральный цикл, моторное поведение и морфологию печени и почек.Braz J Pharm Sci, 2010. 46 (1): 79–89. URL: http://www.scielo.br/pdf/bjps/v46n1/09.pdf
16. 16. Кэмпбелл С., Маккуин Г. Роль гиппокампа в патофизиологии большой депрессии. J Psychiatry Neurosci. 2004. 29 (6): 417–26. pmid: 15644983
17. 17. Holm MM, Nieto-Gonzalez JL, Vardya I., Henningsen K, Jayatissa MN, Wiborg O et al. ГАМКергическая дисфункция гиппокампа в модели депрессии у крыс с хроническим умеренным стрессом. Гиппокамп. 2011. 21 (4): 422–33. pmid: 20087886
18. 18.Брамбилла П., Перес Дж., Барале Ф., Скеттини Дж., Соарес Дж. С.. ГАМКергическая дисфункция при расстройствах настроения. Мол Психиатрия. 2003. 8 (8): 721–37, 715. pmid: 12888801
19. 19. Хекерс С., Стоун Д., Уолш Дж., Шик Дж., Коул П., Бенес Ф.М. Дифференциальная экспрессия в гиппокампе декарбоксилазы глутаминовой кислоты 65 и 67 матричной РНК при биполярном расстройстве и шизофрении. Arch Gen Psychiatry. 2002. 59 (6): 521–9. pmid: 12044194
20. 20. Лю Ф.Ф., Ян Л.Д., Сан XR, Чжан Х., Пан В., Ван XM и др.Потеря интернейронов, опосредованная NOX2-парвальбумином, может способствовать тревожному поведению и поведению при обучении со страхом в модели посттравматического стрессового расстройства у крыс. Mol Neurobiol. 2016. 53 (10): 6680–6689. pmid: 26650043
21. 21. Шваллер Б., Мейер М., Шиффманн С. «Новые» функции «старых» белков: роль кальций-связывающих белков кальбиндина D-28k, кальретинина и парвальбумина в физиологии мозжечка. Исследования на мышах с нокаутом. Мозжечок. 2002. 1 (4): 241–58. pmid: 12879963
22. 22.Залетель И., Филипович Д., Пушкаш Н. Хронический стресс, гиппокамп и парвальбумин-положительные интернейроны: что мы знаем на данный момент? Rev Neurosci. 2016. 27 (4): 397–409. pmid: 26751865
23. 23. Joksimovic J, Selakovic D, Matovic M, Zaletel I, Puskas N, Rosic G. Роль нейропептида-Y в ослаблении антидепрессивного эффекта упражнений, вызванном деканоатом нандролона. PLoS One. 2017.12 (6): e0178922. pmid: 28582442
24. 24. Арида Р.М., Скорца СА, да Силва А.В., Скорца Ф.А., Кавальейро Э.А.Дифференциальные эффекты спонтанных и принудительных упражнений у крыс на окрашивание парвальбумин-положительных нейронов в гиппокампе. Neurosci Lett. 2004. 364 (3): 135–8. pmid: 15196661
25. 25. Гомеш да Силва С., Дона Ф., да Силва Фернандес М.Дж., Скорца Ф.А., Кавальейру Е.А., Арида Р.М. Физические упражнения в подростковом возрасте увеличивают экспрессию парвальбумина в гиппокампе. Brain Dev. 2010. 32 (2): 137–42. pmid: 1

    02

26. 26. Нгуен Дж.С., Киллкросс А.С., Дженкинс Т.А.Влияние низкоинтенсивных упражнений на беговой дорожке на поведенческие показатели и иммунореактивность парвальбумина в гиппокампе у крыс. Behav Brain Res. 2013. 256: 598–601. pmid: 24035878
27. 27. Каннингем Р.Л., Клэйборн Б.Дж., Макгиннис М.Ю. Пубертатное воздействие анаболических андрогенных стероидов увеличивает плотность позвоночника на нейронах лимбической системы самцов крыс. Неврология. 2007. 150 (3): 609–15. pmid: 17980492
28. 28. Окамото М., Ходжо Ю., Иноуэ К., Мацуи Т., Кавато С., МакИвен Б.С. и др.Легкие упражнения повышают содержание дигидротестостерона в гиппокампе, что свидетельствует об андрогенном опосредовании нейрогенеза. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2012. 109 (32): 13100–5. pmid: 22807478
29. 29. Троакс С, Инграм, компакт-диск. Тревожное поведение самца крысы в ​​приподнятом крестообразном лабиринте: ассоциированное региональное увеличение экспрессии мРНК c-fos и модуляция за счет раннего отделения от матери. Стресс. 2009. 12 (4): 362–9. pmid: 121
30. 30. Нильссон С. Использование андрогенных анаболических стероидов подростками мужского пола в Фалькенберге.Eur J Clin Pharmacol. 1995. 48 (1): 9–11. pmid: 7621856
31. 31. Bahrke MS, Yesalis CE, Brower KJ. Злоупотребление анаболическими андрогенными стероидами и препараты для повышения работоспособности среди подростков. Клиника детской подростковой психиатрии N Am. 1998. 7 (4): 821–38. pmid: 9894044
32. 32. Kindlundh AM, Isacson DG, Berglund L, Nyberg F. Факторы, связанные с использованием подростками допинговых агентов: анаболические андрогенные стероиды. Зависимость. 1999. 94 (4): 543–53. pmid: 10605850
33. 33. Лонг SF, Уилсон MC, Суфка KJ, Дэвис WM.Влияние совместного приема кокаина и нандролона на агрессию у самцов крыс. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1996. 20 (5): 839–56. pmid: 8870068
34. 34. Курлинг С., Канкаанпяя А., Эллермаа С., Карила Т., Сеппала Т. Влияние субхронического лечения нандролона деканоатом на дофаминергические и серотонинергические нейронные системы в мозге крыс. Brain Res. 2005. 1044 (1): 67–75. pmid: 15862791
35. 35. Контартез Р., Манчадо Ф., Гобатто С., Де Мелло М.Биомаркеры стресса у крыс, которые выполняли упражнения по плаванию и бегу на беговой дорожке. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2008. 151 (3): 415–22. pmid: 17428717
36. 36. Лю X, Ян ле Дж, Фан С.Дж., Цзян Х., Пан Ф. Влияние упражнений на плавание на экспрессию HSP70 и iNOS в гиппокампе и префронтальной коре при комбинированном стрессе. Neurosci Lett. 2010. 476 (2): 99–103. pmid: 20398736
37. 37. Sugizaki MM, Dal Pai-Silva M, Carvalho RF, Padovani CR, Bruno A, Nascimento AF et al.Физические упражнения увеличивают инотропный ответ миокарда у крыс с ограниченным питанием. Int J Cardiol. 2006. 112 (2): 191–201. pmid: 16356569
38. 38. Аксу И., Атес М., Байкара Б., Кирай М., Сисман А.Р., Буюк Е. и др. Тревога коррелирует со снижением уровней IGF-1 в крови и префронтальной коре головного мозга при диабете, индуцированном стрептозотоцином. Neurosci Lett. 2012. 531 (2): 176–81. pmid: 23123774
39. 39. Пеллоу С., Шопен П., Файл С.Е., Брили М. Подтверждение входа открытой: закрытой руки в приподнятый крестообразный лабиринт как мера беспокойства у крысы.J Neurosci Methods. 1985. 14 (3): 149–67. pmid: 2864480
40. 40. Pellow S, File SE. Анксиолитические и анксиогенные эффекты лекарств на исследовательскую активность в приподнятом крестообразном лабиринте: новый тест на тревожность на крысах. Pharmacol Biochem Behav. 1986. 24 (3): 525–9. pmid: 2871560
41. 41. Rosic G, Joksimovic J, Selakovic D, Milovanovic D, Jakovljevic V. Анксиогенные эффекты хронического воздействия нандролона деканоата (ND) на крыс в супрафизиологической дозе: краткий отчет. Neuro Endocrinol Lett.2014. 35 (8): 703–10. pmid: 25702299
42. 42. Селакович Д., Йоксимович Дж. Поведенческие эффекты кратковременного полного ограничения еды у крыс. Ser J Clin Res. 2014. 15 (3): 129–37. https://doi.org/10.2478/sjecr-2014-0017
43. 43. Паксинос Г. и Уотсон С. Мозг крысы в ​​стереотаксических координатах. 4-е изд. Academic Press, Сан-Диего, США; 1998.
44. 44. Джаннатифар Р., Шокри С., Фаррохи А., Неджатбахш Р. Влияние супрафизиологической дозы нандролона деканоата на яички и концентрацию тестостерона у зрелых и неполовозрелых самцов крыс: исследование времени.Int J Reprod Biomed (Йезд). 2015.13 (12): 779–86. pmid: 27141538
45. 45. Шахраки MR, Миршекари H, Шахраки AR. Хроническое введение высоких доз деканоата нандролона на гипофизарно-гонадную ось у самцов крыс. Int J, наркоман, связанный с поведением высокого риска. 2015. 4 (3): e24419 pmid: 26495259
46. 46. Ахмед М.А. Снижение токсичности яичек и спермы у крыс, вызванной нандролон деканоатом таурином: влияние на стероидогенез, окислительно-восстановительные и воспалительные каскады, а также внутренний путь апоптоза.Toxicol Appl Pharmacol. 2015. 282 (3): 285–96. pmid: 25542992
47. 47. Пуркаястха С., Маханта Р. Влияние деканоата нандролона на концентрацию ФСГ, ЛГ и тестостерона в сыворотке у самцов мышей-альбиносов. World J Life Sci Med Res. 2012. 2 (3): 123–7. URL: http://rrpjournals.org/wjlsmr/en_wjlsmr_vol_2_iss_3_pg_123_127.pdf
48. 48. Minerly AE, Wu HB, Weierstall KM, Niyomchai T., Kemen L, Jenab S. et al. Тестостерон по-разному изменяет вызванные кокаином амбулаторные и воспитательные поведенческие реакции у взрослых и подростков.Pharmacol Biochem Behav. 2010. 94 (3): 404–9. pmid: 19822170
49. 49. Такахаши М., Тацуги Ю., Коно Т. Эндокринологические и патологические эффекты анаболических андрогенных стероидов у самцов крыс. Endocr J. 2004. 51 (4): 425–34. pmid: 15351799
50. 50. Hassan AF, Kamal MM. Влияние физических упражнений и анаболических андрогенных стероидов на гемодинамику, содержание гликогена, ангиогенез и апоптоз сердечной мышцы у взрослых самцов крыс. Int J Health Sci (Касим). 2013. 7 (1): 47–60.pmid: 23559905
51. 51. Франкенфельд С.П., де Оливейра Л.П., Игнасио Д.Л., Коэльо Р.Г., Маттос М.Н., Феррейра А.С. и др. Деканоат нандролона подавляет глюконеогенез и снижает уровень глюкозы натощак у самцов крыс линии Вистар. J Endocrinol. 2014. 220 (2): 143–53. pmid: 24403377
52. 52. Zhang XW, Zhang C, Zhang W, Yang D, Meng S, Wang P et al. Подавление сперматогенеза с помощью инъекционных in situ имплантатов, нагруженных ундеканоатом тестостерона, у взрослых самцов крыс. Азиатский Дж. Андрол.2016. 18 (5): 791–7. pmid: 26459781
53. 53. Помара С., Бароне Р., Марино Гаммазза А., Сангиорджи С., Бароне Ф., Питруццелла А. и др. Влияние стимуляции нандролоном на биосинтез тестостерона в клетках Лейдига. J. Cell Physiol. 2016. 231 (6): 1385–91. pmid: 26626779
54. 54. Rocha FL, Carmo EC, Roque FR, Hashimoto NY, Rossoni LV, Frimm C et al. Анаболические стероиды стимулируют ренин-ангиотензиновую систему сердца и ухудшают полезные эффекты аэробных тренировок у крыс.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007. 293 (6): h4575–83. pmid: 17
8
55. 55. Lumia AR, McGinnis MY. Влияние анаболических андрогенных стероидов на мужчин-подростков. Physiol Behav. 2010. 100 (3): 199–204. pmid: 20096713
56. 56. Манна I, Яна К., Саманта П.К. Окислительный стресс, вызванный интенсивными плавательными упражнениями, и репродуктивная дисфункция у самцов крыс линии Вистар: защитная роль альфа-токоферола сукцината. Может J Appl Physiol. 2004. 29 (2): 172–85. pmid: 15064426
57. 57.Ганбари-Ниаки А. Концентрации обестатина, эстрадиола и АТФ в плазме в ответ на тренировки на выносливость с разной продолжительностью у самцов крыс. Int J Endocrinol Meta. 2010. 8 (3): 147–52. URL: https://pdfs.semanticscholar.org/a734/7d43f09e18abf789becf77ac4ce264a60d76.pdf?_ga=2.15644594.567871019.1501510087-1374388929.1496044010
58. 58. Brännvall K, Bogdanovic N, Korhonen L, Lindholm D. 19-Нортестостерон влияет на пролиферацию нервных стволовых клеток и нейрогенез в головном мозге крысы.Eur J Neurosci. 2005. 21 (4): 871–8. pmid: 15787693
59. 59. Минкин Д.М., Мейер М.Э., ван Хаарен Ф. Поведенческие эффекты длительного приема анаболического стероида у интактных и кастрированных самцов крыс Wistar. Pharmacol Biochem Behav. 1993. 44 (4): 959–63. pmid: 8469705
60. 60. Прут Л., Белзунг С. «Открытое поле» как парадигма для измерения воздействия наркотиков на тревожное поведение: обзор. Eur J Pharmacol. 2003. 463 (1–3): 3–33. pmid: 12600700
61. 61.Калуев А.В., Туохимаа П. Экспериментальное моделирование тревожности и депрессии. Acta Neurobiol Exp (Войны). 2004. 64 (4): 439–48. pmid: 15586660
62. 62. Дишман Р.К., Данн А.Л., Янгштедт С.Д., Дэвис Дж.М., Берджесс М.Л., Уилсон С.П. и др. Повышенная подвижность в открытом поле и снижение связывания ГАМКА в полосатом теле после запуска колеса активности. Physiol Behav. 1996. 60 (3): 699–705. pmid: 8873239
63. 63. Хайдерштадт К.М., Маклафлин Р.М., Райт, округ Колумбия, Уокер С.Е., Гомес-Санчес, СЕ. Влияние хронического ограничения пищи и воды на поведение в открытом грунте и уровни кортикостерона в сыворотке у крыс.Lab Anim. 2000. 34 (1): 20–8. pmid: 10759363
64. 64. Круз Дж. Н., Лима Д., Даль Магро Д. Д., Круз Дж. Г.. Анксиолитические эффекты упражнений по плаванию и этанола в двух поведенческих моделях: положительные эффекты и повышенная чувствительность у мышей. Rev Ciênc Farm Básica Apl. 2012. 33 (1): 115–23. URL: http://serv-bib.fcfar.unesp.br/seer/index.php/Cien_Farm/article/viewFile/1820/1820
65. 65. Лизер Дж. Л., Джонс М. Принудительные и произвольные упражнения по-разному влияют на мозг и поведение.Неврология. 2008. 156 (3): 456–65. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2008.07.041 pmid: 18721864
66. 66. Kouvelas D, Pourzitaki C, Papazisis G, Dagklis T, Dimou K, Kraus MM. Злоупотребление нандролоном снижает тревожность и ухудшает память у крыс через центральные андрогенные рецепторы. Int J Neuropsychopharmacol. 2008. 11 (7): 925–34. pmid: 18405416
67. 67. Olivares EL, Silveira AL, Fonseca FV, Silva-Almeida C, Côrtes RS, Pereira-Junior PP et al. Введение анаболических стероидов в подростковом возрасте изменяет поведение, автономный баланс сердца и потребление жидкости у взрослых самцов крыс.Physiol Behav. 2014. 126: 15–24. pmid: 24382485
68. 68. Харли CW, Мальсбери CW, Сквайрс А., Браун Р.А. Тестостерон снижает пластичность СА1 in vivo у гонадэктомированных самцов крыс. Гиппокамп. 2000. 10 (6): 693–7. pmid: 11153715
69. 69. Эйлам Р., Дэвидсон А., Гозес И., Сигал М. Двигательная активность вызывает быстрое повышение уровня вазоактивного кишечного пептида в гиппокампе крысы. Гиппокамп. 1999. 9 (5): 534–41. pmid: 10560924
70. 70. Bannerman DM, Sprengel R, Sanderson DJ, McHugh SB, Rawlins JN, Monyer H et al.Синаптическая пластичность гиппокампа, пространственная память и тревога. Nat Rev Neurosci. 2014. 15 (3): 181–92. pmid: 24552786

Определение того, что инъекция ДЕКА-ДУРАБОЛИНА (нандролона деканоат), 200 миллиграммов / миллилитр, 1 миллилитр, не была снята с продажи по причинам безопасности или эффективности

Начать преамбулу

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, HHS.

Уведомление.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) объявляет о своем решении, что ДЕКА-ДУРАБОЛИН (нандролон деканоат) для инъекций, 200 миллиграммов / миллилитр (мг / мл), 1 мл, не был изъят из продажи по соображениям безопасности или эффективности. Это решение позволит FDA утвердить сокращенные заявки на новые лекарственные препараты (ANDA) для нандролона деканоата, 200 мг / мл, 1 мл, при соблюдении всех других законодательных и нормативных требований.

Начать дополнительную информацию

Никки Мюллер, Центр оценки и исследований лекарственных средств, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 51, ком. 6312, Сильвер Спринг, Мэриленд 20993-0002, 301-796-3601.

Конец Дополнительная информация Конец преамбулы Начать дополнительную информацию

В 1984 г. Конгресс принял Закон 1984 г. о конкуренции цен на лекарства и восстановлении срока действия патентов (Публичный закон 98-417) (поправки 1984 г.), который санкционировал утверждение дублирующих версий лекарственных препаратов, утвержденных в соответствии с процедурой ANDA.Соискатели ANDA должны, за некоторыми исключениями, показать, что лекарство, для которого они запрашивают разрешение, содержит тот же активный ингредиент в той же дозировке и дозировке, что и «указанный лекарственный препарат», который является версией ранее одобренного лекарственного средства. Кандидатам в ANDA не нужно повторять обширные клинические испытания, которые в противном случае необходимы для получения одобрения новой заявки на лекарство (NDA). Единственные клинические данные, требуемые в ANDA, — это данные, показывающие, что лекарство, которое является предметом ANDA, биоэквивалентно перечисленному препарату.

Поправки 1984 года включают то, что сейчас является разделом 505 (j) (7) Федерального закона о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (21 U.S.C.355 (j) (7)), который требует от FDA публиковать список всех одобренных лекарств. FDA публикует этот список как часть «Утвержденных лекарственных препаратов с оценками терапевтической эквивалентности», которые обычно называют «Оранжевой книгой». Согласно правилам FDA, лекарства исключаются из списка, если агентство отзывает или приостанавливает утверждение NDA или ANDA лекарства по причинам безопасности или эффективности, или если FDA определяет, что перечисленный препарат был снят с продажи по причинам безопасности или эффективности (21 CFR 314.162). В соответствии с 21 CFR 314.161 (a) (1), агентство должно определить, было ли перечисленное лекарство снято с продажи по причинам безопасности или эффективности, прежде чем ANDA, который относится к этому перечисленному препарату, может быть одобрен. FDA может не одобрить ANDA, который не относится к перечисленным лекарствам.

ДЕКА-ДУРАБОЛИН (нандролон деканоат) для инъекций является предметом NDA 13-132, принадлежащего Органону, Инк. Старт Печатная страница 48352 (Органон), и был первоначально одобрен 5 октября 1962 года. В рамках исследования эффективности лекарственных средств (DESI) ), FDA пришло к выводу, что деканоат нандролона эффективен при показаниях, описанных в уведомлении Федерального регистра , опубликованном 15 июля 1983 г. (DESI 7630, 48 FR 32394).ДЕКА-ДУРАБОЛИН является анаболическим стероидом, показанным для лечения анемии при почечной недостаточности, и было показано, что он увеличивает гемоглобин и массу эритроцитов. Органон уведомил FDA в письме от 21 мая 2002 г., что он больше не продает ДЕКА-ДУРАБОЛИН (нандролон деканоат) для инъекций, 200 мг / мл, 1 мл, и этот лекарственный препарат был перемещен в раздел «Список лекарств, снятых с производства». оранжевой книги. PharmaForce, Inc. подала гражданское ходатайство от 7 мая 2009 г. (дело № FDA-2009-P-0218) в соответствии с 21 CFR 10.30 с просьбой к агентству определить, был ли снят с продажи ДЕКА-ДУРАБОЛИН (нандролон деканоат) для инъекций, 200 мг / мл, 1 мл, по соображениям безопасности или эффективности.

FDA проверило свои записи и в соответствии с § 314.161 определило, что ДЕКА-ДУРАБОЛИН (нандролон деканоат) для инъекций, 200 мг / мл, 1 мл, не был изъят из продажи по причинам безопасности или эффективности. Заявитель не привел никаких данных или другой информации, свидетельствующих о том, что инъекция ДЕКА-ДУРАБОЛИНА (нандролона деканоат), 200 мг / мл, 1 мл, была отменена по соображениям безопасности или эффективности.FDA провело независимую оценку соответствующей литературы и данных на предмет возможных постмаркетинговых побочных эффектов и не нашло информации, которая указывала бы на то, что этот продукт был снят с продажи по причинам безопасности или эффективности. Соответственно, агентство продолжит включать ДЕКА-ДУРАБОЛИН (нандролон деканоат) для инъекций, 200 мг / мл, 1 мл, в раздел «Список лекарств, снятых с производства» оранжевой книги. «Список лекарств, снятых с производства», среди прочего, определяет лекарственные препараты, которые были сняты с продажи по причинам, не связанным с безопасностью или эффективностью.ANDAs, которые относятся к DECA-DURABOLIN (нандролона деканоат) для инъекций, 200 мг / мл, 1 мл, могут быть одобрены агентством, если выполнены все другие законодательные и нормативные требования для утверждения ANDA. Если FDA решит, что маркировка этого лекарственного препарата должна быть пересмотрена для соответствия действующим стандартам, агентство посоветует заявителям ANDA предоставить такую ​​маркировку.

Начать подпись

Дата: 5 августа 2010 г.

Лесли Кукс,

Исполняющий обязанности помощника комиссара по политике.

Конец Подпись Конец дополнительной информации

[FR Док. 2010-19698 Подано 8-9-10; 8:45]

КОД СЧЕТА 4160-01-S

Биохимические эффекты злоупотребления деканоатом нандролона на экспериментальных моделях животных

Rational: Деканоат нандролона (ND) является одним из наиболее часто используемых анаболических андрогенных стероидов в мире для улучшения физической работоспособности, но злоупотребление им связано с несколькими побочными эффектами.

Цели: Настоящее исследование было выполнено для оценки влияния рекомендованной и передозировки нандролона деканоата в краткосрочной и долгосрочной перспективе на изменения биохимических маркеров, связанных с функциями почек, печени, надпочечников, щитовидной железы и уровнями оксидантов и антиоксидантов. виды деятельности.

Методы: Шестьдесят взрослых самцов крыс-альбиносов случайным образом были разделены на две основные группы. Первый лечился ND в течение 6 недель, а второй лечился тем же препаратом в течение 12 недель.Каждая из этих групп была далее подразделена на три подгруппы: 1 — контрольная (нелеченые крысы), 2 — крысы, которым внутрибрюшинно вводили 3 мг / кг. еженедельно, 3-крысам внутрибрюшинно вводили 15 мг / кг еженедельно.

Результаты: Прием крыс-самцов с высокой дозой ND для краткосрочного или долгосрочного значительного повышения биомаркеров функции почек (креатинин сыворотки, мочевина, мочевая кислота и NAG), биомаркеров функции печени (сывороточный AST, ALT, цитозольный AST, ALT и митохондриальный AST), слегка повышенная функция щитовидной железы (T3 ant T4) и незначительно сниженный уровень ТТГ.Он значительно увеличил функцию надпочечников (кортикостерон) и снизил уровень АКТГ. Более того, биомаркеры окислительного стресса (супероксид-анион и перекиси липидов) были значительно активированы, что связано с подавлением активности супероксиддисмутазы и каталазы.

Заключение: Использование высоких доз НА в краткосрочной или долгосрочной перспективе, а также повторное использование рекомендованной дозы НА в течение длительного периода, оказало вредное воздействие, проявляющееся в нарушении функций почек, печени, щитовидной железы, надпочечников, а также а также окислитель-антиоксидантный баланс.

нандролона деканоат, функция почек, функция печени, гормональный фон, окислительный стресс

Деканоат нандролона (ND) является одним из наиболее часто используемых анаболических андрогенных стероидов (AAS) в мире из-за его андрогенного потенциала, связанного с предпочтительными анаболическими свойствами [1]. Использование ND применялось в терапевтических целях и доказало свою эффективность в снижении потери массы тела и мышц у пациентов с вирусом иммунной эффективности (ВИЧ) [2], увеличивая количество сателлитных клеток на мышечное волокно [3], и контроль рефрактерной анемии [4].Он также используется при лечении гипогонадизма, синдромов недостаточности костного мозга, минерализации костей и некоторых нарушений мышечной атрофии [5].

Рекомендуемая терапевтическая доза НА для человека составляет 0,4 мг / кг / сут [6]. Однако использование ND заметно увеличилось для улучшения физической работоспособности, и используются дозы, в 10–100 раз превышающие терапевтическую дозу, и это злоупотребление привело к нескольким побочным эффектам [7].

Хроническое и нерегулируемое употребление ND приводит к нежелательным результатам, включая окислительный стресс [8], повреждение почек и печени [9], коронарные проблемы [10] и психологические расстройства [11].

Таким образом, настоящее исследование было разработано для оценки влияния рекомендуемой и хронической передозировки ND на биохимические изменения почечно-печеночной функции, гормонального фона, оксидантных и антиоксидантных биомаркеров у самцов крыс.

В настоящем исследовании использовали

взрослых крыс-самцов-альбиносов массой 150 ± 10 г. Животные были получены из животноводческой колонии Национального исследовательского центра. Животных содержали в клетках с проволочным дном при комнатной температуре (25 ± 2ºC) с контролируемым освещением (цикл 12 часов света и 12 часов темноты).Все животные были помещены в лабораторные условия на одну неделю перед лечением и содержались в одинаковых условиях в течение всего экспериментального периода. Грызунам разрешалось питаться диетой и чистой водой ad libitum . Все животные получали медицинскую помощь в соответствии с рекомендациями Этического комитета медицинских исследований Национального исследовательского центра Египта. которые соответствуют рекомендациям Руководства по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здравоохранения (Публикация No.85-23, переработка 1996 г.).

Лекарства и химикаты

Деканоат нандролона (дека-дураболин) ^® был приобретен у компании Organon Company в форме ампулы по 25 мг. все химические вещества и реагенты, использованные в эксперименте, были аналитической чистоты.

Опытный образец

Шестьдесят взрослых самцов крыс линии Wister случайным образом были разделены на две основные группы. Первая группа (группа 1) получала ND в течение короткого периода времени (6 недель), а вторая группа (группа II) получала тот же препарат в течение длительного времени (12 недель).Каждая из краткосрочных и долгосрочных групп была разделена на три подгруппы

Подгруппа (1): крысы содержались без лечения и служили необработанным контролем.

Подгруппа (2): крысам внутрибрюшинно вводили 3 мг / кг м.т. ND еженедельно.

Подгруппа (3): крысам внутрибрюшинно вводили 15 / кг м.т. ND еженедельно.

Дозы НА, вводимые крысам, и период введения были аналогичны тем, которые использовались ранее [12,13], и имитируют один цикл злоупотребления ААС спортсменами.

Отбор проб

В конце периода лечения животных не кормили в течение ночи, а затем анестезировали уретаном (1,4 мл / кг).

Забор крови

Образцы крови были взяты из ретроорбитального венозного сплетения. Одна порция каждого образца крови была собрана в сухие центрифужные пробирки и оставлена ​​для свертывания, а затем центрифугирована при 3000 g в течение 15 минут при 4ºC в виде аликвот для дальнейшего определения креатинина, мочевины, мочевой кислоты, ацетил-β-глюкозаминидазы (NAG), аспартатаминотрансферазы. (AST), аланин-аминотрансфераза (ALT), трийодтиронин (T ₃ ), тироксин (T ₄ ) и тиреотропный гормон (TSH).Другая часть каждого образца крови была собрана в гепаринизированные пробирки и затем центрифугирована при 3000 g в течение 20 минут при 4ºC для отделения плазмы. Образцы плазмы хранили при -20ºC для определения кортикостерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Взятие образца ткани

После сбора крови всех животных быстро умерщвляли, и правую почку и печень каждого животного удаляли путем препарирования, промывали от крови ледяным изотоническим физиологическим раствором и промокали между двумя фильтровальными бумагами, затем часть каждой взятой почки и печени подвергалась шоку. замораживают в жидком азоте (-170ºC) и хранят при -20ºC для дальнейшего определения супероксид-аниона (O ₂ ), малонового диальдегида (MDA), супероксиддисмутазы (SOD) и каталазы (CAT) в тканях почек и цитозольных ALT, AST и митохондриальный АСТ в тканях печени.

Биохимический анализ

Креатинин сыворотки

измеряли, как описано Генри [14], с использованием алмазных диагностических наборов (Египет), следуя инструкциям производителя. Мочевину сыворотки количественно определяли с использованием набора QCA (Quimica Clinica Apilicada SA) с модифицированным Searcy et al. [15] метод. Концентрацию мочевой кислоты в сыворотке определяли колориметрически, как описано Haisman et al. [16] с использованием набора Stabio uric acid Liquicolor Kit (США). Сыворотку N-ацетил-β-глокозаминдазу (NAG) определяли колориметрически, как описано Luqmani et al.[17] с использованием диагностического набора FAR (Италия).

Активность сывороточных АСТ и АЛТ определяли с использованием наборов, предоставленных stanbio Laboratory (США), согласно Reitman et al. [18].

концентрации трийодтиронина (T ₃ ) и тироксина (T ₄ ) в сыворотке определяли согласно Walker [19] и Schuurs et al. [20], соответственно, с помощью наборов для иммуноферментного анализа (EIA) (Cal. Tech. Diagnostics INCaaa (США). Сывороточный тиреотропный гормон (ТТГ) определяли согласно Morimoto et al.[21] с помощью наборов твердофазного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Immuno Biological Laboratories, Inc (IBL. Германия).

Плазменный кортикостерон определяли согласно Krame et al. [22] с помощью наборов для иммуноферментного анализа (IBL Immuno Biological Laboratories, Германия). Адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме определяли, как описано Odell et al. [23] с использованием набора для твердофазного твердофазного иммуноферментного анализа (Biomerica Inc., США).

Сохраненные почки гомогенизировали в гомогенизаторе из тефлонового стекла с буфером, содержащим 1.5% хлорид калия для получения 1:10 (мас. / Об.) Всего гомогената для определения окислительных биомаркеров и активности антиоксидантных ферментов в почечной ткани. Гомогенат готовили для анализа центрифугированием при 18000 × g (4 ° C) в течение 30 мин.

Супероксид-анион почечной ткани определяли согласно модифицированному методу Hassoun et al. [24], следуя принципу Babior et al. [25], которые измерили продукцию супероксид-аниона в ткани на основе восстановления цитохрома с.Перекисное окисление липидов определяли согласно Placer et al. [26], который зависит от определения содержания реактивного вещества тиобарбитуровой кислоты (TBARS).

Общий белок в гомогенате ткани определяли согласно Chromy et al. [27] с использованием диагностических наборов, предоставленных Biocon (Германия), в соответствии с инструкциями производителя.

Активность тканевой супероксиддисмутазы (СОД) измеряли по методу Марклунда [28]. Активность тканевой каталазы определяли по методу Клэрборна [29] .

Сохраненную печень гомогенизировали с использованием гомогенизатора из гончарного стекла в течение двух минут. Соответствующий гомогенат центрифугировали при 25000 xg в ультрацентрифуге Sorvall Dupont (США) в течение двух часов при 4 ° C. Цитозоль печени получали по методу Yeung et al. [30]. Определение цитозольного AST и ALT было таким же, как определение сывороточного AST и ALT с использованием 0,2 мл цитозоля печени вместо сыворотки. Митохондрии печени разделяли по методу Hogeboom [31]. Чистые митохондрии ресуспендировали в 5 мл 0.25 моль / л сахарозы и оставляли на ночь после добавления 0,06% масс. Triton X 100 для высвобождения фермента из митохондрий [32]. Определение митохондриального AST было таким же, как и для сывороточного AST с использованием 0,2 мл митохондриальной фракции печени вместо сыворотки.

Статистический анализ

Полученные данные проанализированы статистически. Значения выражены как среднее ± стандартное отклонение. Различия между группами оценивали с помощью одностороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием программного обеспечения SPSS (IBM, Нью-Йорк, США).Межгрупповые сравнения проводились с помощью многорангового теста Дункана с использованием компьютерной программы MSTAT-C. Средние значения, за которыми следует одна и та же буква алфавита, существенно не различаются. Различия были достоверными при p <0,05.

Почечная функция

Концентрация креатинина

Уровень креатинина в сыворотке крови обычно используется для контроля функции почек. В настоящем исследовании прием внутрь крыс-самцов с высокой дозой ND (15 мг / кг / неделя) в течение краткосрочного (6 недель) или длительного (12 недель) значительно повышал уровень креатинина в сыворотке, однако рекомендуемая доза ND (3 мг / кг / неделя) в течение короткого времени не оказали значительного влияния на креатинин сыворотки.В то время как низкая доза (рекомендуемая доза) ND в течение длительного времени привела к значительному увеличению уровня креатинина в сыворотке (рис. 1A).

Рисунок 1. Влияние ND на функцию почек: Концентрация креатинина в сыворотке (A) Концентрация мочевины в сыворотке (B) Концентрация мочевой кислоты в сыворотке (C) и концентрация NAG в сыворотке (D) Различные буквы в столбцах указывают на статистически наименее значимое различие (LSD). ).

Концентрация мочевины

Мочевина — основной азотсодержащий продукт распада белка.Он выводится из организма почти исключительно почками с мочой. Измерение концентрации мочевины в крови имеет клиническое применение при оценке функции почек.

Прием крысам-самцам супрафизиологической дозы ND (15 мг / кг / неделя) в течение краткосрочного (6 недель) или длительного (12 недель) значительно повышал уровень мочевины в сыворотке на 59% и 81%, соответственно, по сравнению с контроль. Однако прием крыс-самцов 3 мг ND / кг в неделю в течение короткого или длительного периода не оказал значительного воздействия на мочевину в сыворотке (рис. 1B).

Концентрация мочевой кислоты

Повышение уровня мочевой кислоты может быть следствием усиленного распада клеток, связанного с заболеванием почек. Как показывает прием внутрь крыс-самцов с высокой дозой ND (15 мг / кг / неделя) в течение короткого или длительного периода, индуцировал значительное увеличение уровня мочевой кислоты в сыворотке на 47% и 113% по сравнению с необработанными крысами. Однако низкая доза ND (3 мг / кг / неделя) в течение короткого периода (6 недель) не оказала значительного влияния на уровень мочевой кислоты в сыворотке.Напротив, низкая доза ND (3 мг / кг / сорняк) в течение длительного периода (12 недель) привела к значительному повышению сывороточной мочевой кислоты на 8% по сравнению с контролем (рис. 1C).

1,4-Сывороточная N-ацетил-β-глюкозаминидаза (NAG)

NAG в сыворотке считается чувствительным индикатором нарушения почечных канальцев. Он связан с лизосомальной мембраной, поэтому он не будет теряться с мочой, если только канальцевые клетки не будут повреждены. сывороточный NAG на 141% и 218% соответственно по сравнению с необработанными крысами.

С другой стороны, низкая доза ND (3 мг / кг / неделя) в краткосрочной перспективе не оказала значительного воздействия на сывороточный NAG. Однако прием внутрь крыс-самцов низкой дозы ND (3 мг / кг / неделя) в течение длительного периода (12 недель) привел к значительному повышению уровня сывороточного NAG на 41% по сравнению с контролем (рис. 1D).

Функция печени

Активность АСТ и АЛТ в сыворотке

Аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) являются двумя из самых надежных маркеров гепатоцеллюлярного повреждения или некроза.употребление крыс-самцов физиологической дозы ND Supra (15 мг / кг / неделя) в течение короткого или длительного периода значительно увеличивало как AST, так и ALT на 35%, 52%, 64% и 85% в том же отношении по сравнению с необработанными. крысы. Однако введение низкой дозы ND (3 мг / кг / неделя) в течение 6 недель не оказало значительного влияния как на сывороточный уровень АСТ, так и на АЛТ. Употребление крыс-самцов низкой дозы в течение 12 недель привело к значительному увеличению на 21% для AST и 18% для ALT по сравнению с необработанными крысами (рис. 2A и 2B).

Рисунок 2. Влияние ND на функцию печени: активность AST в сыворотке (A), активность ALT в сыворотке (B), цитозольная активность AST ткани печени (C) Активность цитозольной ALT ткани печени (D) и активность AST митохондрий ткани печени ( E) Различные буквы в столбцах указывают на статистически наименее значимое различие (LSD).

Цитозольные AST и ALT печени

Введение супрафизиологической дозы ND (15 мг / кг / неделя) для краткосрочного или длительного периода индуцировало значительное повышение как цитозольной активности AST, так и активности ALT на 75%, 140%, 77% и 164% по сравнению с аналогичным показателем. нелеченные крысы.Низкая доза ND (3 мг / кг / неделя) как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе не оказывала значительного влияния на активность цитозольного AST в тканях печени. Кроме того, он не оказывал значительного эффекта в случае кратковременного цитозольного АЛТ. однако в случае длительного применения он вызывал значительное повышение цитозольной активности АЛТ на 37% по сравнению с необработанными крысами (рис. 2C и 2S).

Митохондриальная активность AST

Результаты показали, что прием крыс-самцов высокой дозы ND (15 мг / кг / неделя) в течение короткого или длительного периода времени приводил к значительному увеличению митохондриального AST на 49% и 186% соответственно по сравнению с контролем.Однако введение низкой дозы ND (3 мг / кг / неделя) как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе не оказало значительного влияния на активность митохондриальной AST (рис. 2E).

Гормональный уровень

Сыворотка T ₃ , T ₄ и уровни ТТГ

Учитывая влияние ND на уровни Т ₃ , Т ₄ и ТТГ в сыворотке, результаты показали, что употребление крыс-самцов рекомендованной дозы (3 мг / кг / неделя) или передозировки (15 мг / кг / неделя) ND как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе не оказало значительного влияния на уровни T ₃ , T ₄ и ТТГ.по сравнению с нормальным контролем. Однако средние значения T ₃ и T ₄ имели тенденцию к увеличению при введении с низкой и высокой дозой ND, в то время как средние значения уровня TSH имели тенденцию к снижению (Рисунок 3A-3C).

Рисунок 3. Влияние НА на функцию щитовидной железы и надпочечников. Уровень Т3 в сыворотке (A) Уровень Т4 в сыворотке (B), Уровень ТТГ в сыворотке (C) Концентрация кортикостерона в плазме (D) и концентрация АКТГ в плазме (E). Различные буквы в столбцах указывают на статистически наименее значимое.

Концентрация кортикостерона в плазме

Текущие данные показали, что низкая доза ND в течение короткого времени не оказывает значительного влияния на концентрацию кортикостерона. Однако низкая доза в течение длительного времени вызвала значительное повышение на 26% по сравнению с нормальным контролем. Кроме того, употребление внутрь крыс-самцов с передозировкой ND (15 мг / кг / неделя) в течение короткого или длительного периода привело к значительному увеличению на 44% и 61% соответственно по сравнению с нормальным контролем (Рисунок 3D).

Концентрация АКТГ в плазме

Настоящие результаты показали, что прием внутрь крыс-самцов высокой дозы ND (15 мг / кг / неделя) в течение короткого или длительного периода значительно снижал концентрации АКТГ в плазме на -27% и -38%, соответственно, по сравнению с нормальным контролем. . Однако краткосрочный низкий ND не оказал значительного влияния на концентрацию АКТГ в плазме. Низкая доза ND в течение длительного времени значительно снизила концентрацию АКТГ в плазме на -7% по сравнению с крысами, не получавшими лечения (рис. 3E).

Биомаркеры окислителей и антиоксидантов

Супероксид-анион (O ₂ )

Введение крысам-самцам высокой дозы ND (15 мг / кг / неделя) для краткосрочного или длительного периода вызывало значительное повышение уровня супероксид-аниона на 89% и 142%, соответственно, по сравнению с контрольными крысами, не получавшими лечения. Низкая доза ND (3 мг / кг / неделя) в течение короткого периода времени (6 недель) не оказала значительного эффекта в этом отношении. Однако введение крысам-самцам низкой дозы НА в течение длительного времени (12 недель) привело к значительному увеличению уровня супероксид-аниона на 42% по сравнению с нормальным контролем (рис. 4А).

Рисунок 4. Влияние ND на биомаркеры окислительного стресса и антиоксидантную активность. Супероксид-анион почечной ткани (A), пероксиды липидов в почечной ткани (B) Активность супероксиддисмутазы почечной ткани (C) и активность каталазы почечной ткани (D) Статистически обозначают разные буквы в столбцах.

Пероксиды липидов

Данные показали, что прием крыс-самцов высокой дозы ND (15 мг / кг / неделя) в течение короткого или длительного периода значительно повышал уровень перекисного окисления липидов в тканях на 30% и 41% соответственно по сравнению с нормальным контролем.Низкая доза ND (3 мг / кг / неделя) в течение короткого периода времени (6 недель) не оказала значительного эффекта в этом отношении. Однако низкие дозы ND в течение длительного времени привели к значительному увеличению уровня перекисного окисления липидов в тканях на 8% по сравнению с необработанными крысами (рис. 4В).

Активность супероксиддисмутазы (СОД)

Супероксиддисмутаза — это фермент, который попеременно катализирует дисмутацию супероксид-аниона в обычный молекулярный кислород (O ₂ ) или пероксид водорода (H ₂ O ₂ ).Результаты показали, что прием крыс-самцов высокой дозы ND (15 мг / кг / неделя) в течение краткосрочного или длительного периода вызывал значительное снижение активности SOD в тканях почек на -34% и -45% соответственно по сравнению с нормальный контроль. Низкая доза ND (3 мг / кг / неделя) в течение короткого периода времени не оказала значительного эффекта в этом отношении. Однако длительное употребление крыс-самцов низкой дозы НА значительно ослабило активность СОД на 11% по сравнению с крысами, не получавшими лечения (рис. 4С).

Активность каталазы

Крысы, получавшие высокую дозу ND (15 мг / кг / неделю) в течение короткого или длительного периода, показали значительное снижение активности каталазы на -20% и -39%, соответственно, по сравнению с нормальным контролем.Низкая доза НА в течение короткого периода времени не оказала значительного влияния на активность каталазы. Однако прием крыс-самцов низкой дозы ND в течение длительного времени значительно снизил активность каталазы на -11% по сравнению с необработанными крысами (рис. 4D).

Деканоат нандролона (ND) — синтетический анаболический стероид AAS, полученный из тестостерона. Он используется для улучшения спортивных результатов, и этот препарат использовался тяжелоатлетами, элитными спортсменами, бодибилдерами и спортсменами-любителями для увеличения мышц и уменьшения жировой массы [33].Он становится одним из наиболее часто используемых ААС в мире [1]. Злоупотребление и хроническое употребление ND может вызвать множество побочных эффектов на почки, печень, гормоны, репродуктивную, сердечно-сосудистую, оксидантную и антиоксидантную системы, среди прочего [34,35].

Настоящее исследование направлено на изучение эффектов рекомендованной дозы ND (3 мг / кг / неделя) [6] и высокой дозы ND (15 мг / кг / eek) как для краткосрочного (6 недель), так и для долгосрочного (12) недель) на изменение почечно-печеночных функций, гормонального фона и биомаркеров окислительного стресса у самцов крыс.

Употребление крысам-самцам высокой дозы ND в течение короткого или длительного периода, а также рекомендуемой дозы ND в течение длительного времени привело к значительному увеличению уровней креатинина, мочевины, мочевой кислоты и NAG. Эти результаты согласуются с выводом Mohammed et al. [9], которые сообщили о высоком повышении уровня креатинина и мочевины в группах с высокими дозами НА, что указывает на негативное влияние НА на функцию почек. Повышение уровня мочевой кислоты может быть следствием снижения клиренса, вызванного нарушением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), или может отражать местную гипоксию тканей или усиление распада клеток, связанное с заболеванием почек [36].Кроме того, повышение уровня NAG является чувствительным индикатором почечной недостаточности канальцев [37].

NAG (N-ацетил-β-D-глюкозаминдаза — лизосомный фермент, широко распространенный в тканях организма. Он высвобождается в сыворотку из клеток путем экзоцитоза или распада клеток [38]. В связи с этим высокая доза ND для кратковременного или долгосрочная и рекомендуемая доза ND для долгосрочного значительного повышения активности NAG в сыворотке.Определение NAG может быть неинвазивным полезным тестом для раннего выявления пациентов, у которых впоследствии разовьется заболевание почек [39].Повышенная активность NAG в сыворотке может быть связана с различными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, повышенный уровень холестерина в сыворотке и повышение уровня мочевой кислоты [40]. Ли и др. [41] сообщили, что увеличение количества свободных радикалов кислорода приводит к разрушению лизосомальной мембраны с последующим высвобождением фермента NAG.

Аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) — два наиболее надежных маркера гепатоцеллюлярного повреждения или некроза [42]. Их уровень может быть повышен при различных заболеваниях печени.Передозировка ND для краткосрочного или долгосрочного значительного повышения активности AST и ALT, цитозольного AST и цитозольного ALT, а также митохондриального AST. Эти результаты согласуются с выводами Vierira et al. [43] и Мохаммед и др. . [9], который сообщил о более высоких значениях AST и ALT у крыс, получавших высокую дозу ND, и это поведение повторяется при низкой дозе ND в течение длительного времени с меньшими приращениями. Shahraki et al. [44] показали, что хроническое введение ND вызывает повышенную токсичность для печени у самцов крыс за счет изменения ферментов печени, липидного профиля и параметров крови.Кроме того, введение супрафизиологических доз НА изменяет метаболизм глюкозы и липидный профиль у крыс-альбиносов [35].

Прием внутрь крыс-самцов с низкой или высокой дозой ND как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе оказал незначительное влияние на функцию щитовидной железы (T ₃ , T ₄ ) и ТТГ). Однако T ₃ и T ₄ имели тенденцию к увеличению, а ТТГ — к снижению. Эти результаты согласуются с выводом Jepson et al. [45]. Незначительное повышение уровня Т3 и Т4 может быть связано с содержанием тирозина, который необходим для образования гормонов щитовидной железы.Однако снижение уровня ТТГ происходит из-за обратной связи между Т4 и ТТГ в сыворотке, применяемой в пределах их нормальных значений, а также в болезненном состоянии, как указывает Экинс [46]. Щитовидная железа является одним из неклассических органов-мишеней для андрогенов. Роль ND в структуре щитовидной железы до конца не изучена [47]. Сообщалось, что гонадные стероиды влияют на щитовидную железу не только напрямую через рецепторы андрогенов на фолликулярных клетках щитовидной железы, но также косвенно через гипоталамо-гипофизарную систему.

Текущее исследование показало, что инъекции крысам-самцам высокой дозы ND в течение короткого или длительного периода времени вызывали значительное повышение концентрации кортикостерона в плазме. В этом отношении аналогичный результат был получен Schlussman et al. [48], которые сообщили, что введение ND значительно увеличивало циркулирующий уровень кортикостерона.

С другой стороны, концентрация АКТГ в плазме была значительно снижена при приеме крыс-самцов низкой дозы ND в течение длительного времени и высокой дозы ND в течение короткого или длительного периода времени.Эти результаты согласуются с результатами, полученными в [49].

Секреция кортикостерона надпочечниками контролируется стимулом адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза. АКТГ секретируется в ответ на высвобождающий гормон кортикотропина (CRH) и вазопрессин из гипоталамуса. Повышение уровня кортизола оказывает отрицательный контроль по обратной связи как на CRH, так и на вазопрессин и, следовательно, на АКТГ, что приводит к ингибированию АКТГ [50].

Что касается влияния нандролона деканоата (ND) на уровни оксидантной и антиоксидантной системы, текущее исследование показало, что прием внутрь крыс-самцов с высокой дозой ND в течение короткого или длительного периода, а также с низкой дозой ND в течение длительного периода индуцировал значительное увеличение супероксидный лук (O ₂ ) и малоновый диальдегид (MDA), в то время как он значительно ослаблял активность супероксиддисмутазы (SOD) и каталазы в тканях почек крыс по сравнению с необработанными контрольными крысами.

Малоновый диальдегид — это метаболит перекисного окисления липидов, который образуется в результате реакции супероксид-аниона (O ₂ ) и полиненасыщенных жирных кислот. Это один из конечных продуктов перекисного окисления липидов [51]. Jevdevic et al. [8] указали, что самая высокая концентрация НА вызывала наиболее заметные изменения в динамике O ₂ — и H ₂ O ₂ . Кроме того, многие исследования подтверждают отрицательное влияние НА на параметры окислительного стресса [35 , 52].

Почки и печень обычно связаны с окислительным стрессом, который характеризуется нарушением окислительно-восстановительной передачи сигналов. Активные формы кислорода (ROS), такие как супероксид-анион-радикал (O ₂ -) и пероксид водорода (H ₂ O ₂ ), могут быть образованы ксантиноксидазой, цитохромом P-450 или митохондриальной цепью переноса электронов, как побочный продукт или непосредственно за счет ферментов семейства НАДФН-оксидазы (NOX) [53]. Уровни внутриклеточных АФК поддерживаются на адекватном уровне антиоксидантными системами, которые реагируют с этими молекулами, производя менее реактивные соединения.Каталаза участвует в детоксикации H ₂ O ₂ , производя непосредственно H ₂ O, тогда как супероксиддисмутаза (SOD) катализирует превращение супероксида в H ₂ O ₂ [54].

Метаболизм высоких доз ND монооксигеназами цитохрома P-450 значительно увеличил бы продукцию ROS, что привело бы к состоянию окислительного стресса и усилению активности антиоксидантных ферментов, таких как SOD и каталаза [55].

Использование высоких доз ND в течение короткого или длительного периода, а также повторное использование рекомендованной дозы ND в течение длительного времени имело пагубные эффекты, о чем свидетельствует нарушение функций почек и печени, ухудшение активности щитовидной железы, надпочечников и нарушение оксидантного / антиоксидантного баланса.

1. Eldof AC, Thurelius AM, Garle M, Rame A, Sjoqvist F (2003) Горячая линия по борьбе с допингом. средство для захвата; злоупотребление допингом в Шведском обществе и новая служебная функция в клинической фармакологии. Eur J Clin Pharmacacol 59: 571-577. [Crossref]
2. Saha B, Bajadhyaksha GC, Ray Sk (2009) Благоприятный эффект деканоата нандролона при истощении, связанном с ВИЧ. J Indian Med Assoc 107: 295-299.[Crossref]
3. Allouh MZ, Rosser BW (2010) Деканоат нандролона Увеличивает количество спутников в грудной мышце курицы. Histol Histopathol 25: 133-140. [Crossref]
4. Chawla B, Iqbal FM, Chawla MS (2009) Деканоат нандролона для лечения рефрактерной анемии эритропоэтина: серия случаев. Compr Ther 35: 199-203. [Crossref]
5. Shahidi NT (2001) Обзор химии, биологического действия и клинического применения анаболических андрогенных стероидов. Clin Ther 23: 1355-1390. [Crossref]
6. Тамаки Т., Сираиси Т., Такеда Х., Мацумия Т., Рой Р.Р. и др. (2003) Деканоат нандролона усиливает выработку биогенных аминов гипоталамуса у крыс. Med Sci Sports Exerc 35: 32-38. [Crossref]
7. Yesalis CE, Bahrke MS (1995) Анаболические андрогенные стероиды. Sport Med 19: 326-340.
8. Jevdevic M, Jovanovic M, Jeremie N, Cankovic M, Jeremic J, et al. (2015) Острые эффекты деканоата намдролона на окислительный стресс в изолированном сердце.A rch Biol Sci Belgrade 67: 331-337.
9. Mohammed ARS, Al.Galad GM, AbdElgayd AA, Mwaheb MA, Elhanbuli HM (2017) Влияние нанролона деканоата (анаболический стероид) на печень и почки самцов крыс-альбиносов и роль антиоксиданта (антокс-силимарин. Как вспомогательная терапия) . J Drug Metab Toxicol 8: 1-11.
10. Do Carmo EC, Fernandes T., Koike D, Da Silva ND Jr, Mattos KC, et al. (2011) Анаболические стероиды, связанные с физическими тренировками, вызывают вредные сердечные эффекты. Med Sci Sport Exerc 43: 1836-1848. [Crossref]
11. Su TP, Pagliaro M, Schmidt PJ, Pickar D, Wolkowitz O, et al. (1993) Нейропсихиатрические эффекты анаболических стероидов у нормальных добровольцев мужского пола. JAMA 269: 2760-2764. [Crossref]
12. Тахтамуни Л.Х., Мустафа Н.Х., Хасан И.М., Ахмад И.М., Ясин С.Р. и др. (2010) Введение деканоата нондролона самцам крыс вызывает окислительный стресс, аномалии семенных канальцев и фрагментацию ДНК сперматозоидов. Jordan J Biol Sci 3: 165-174.
13. Andreato LV, Esteves JVD, Lmeida FN, Ribeiro TAD, Barrena AC и др. (2013) Использование анаболического стероида нандролона деканоата, связанного с силовыми тренировками у крыс-альбиносов. Acta Scientiarum Biological Sciences Maringá 35: 283-291.
14. Генри Р.Дж. (1974) Клиническая химия, принципы и техника. (2 ^nd Edition) Harper and Row Publishers, Нью-Йорк, США, стр: 267.
15. Searcy RL, Reardon JE, Foreman JA (1967) Ферментативное определение мочевины в сыворотке. Am J Med Technol 33: 15-20. [Crossref]
16. Haisman P, Muller BR (1977) Словарь терминов клинической химии. Баттерворт, Лондон, Великобритания, стр: 126.
17. Лукмани Ю., Теммим Л., Мемон А., Абдулазиз Л., Паркар А. и др. (2001) Измерение сывороточной активности N-ацетил-β-глюкозаминидазы у пациентов с раком груди. Acta Oncol 38: 649-653. [Crossref]
18. Reitman S, Frankel S (1957) Колориметрический метод определения сывороточной глутаминовой оксалоацетовой трансаминазы и сывороточной глутаминовой пировиноградной трансаминазы. Am J Clin Pathol 28: 56-63. [Crossref]
19. Walker WHD (1977) Иммуноферментный анализ для количественного определения трийодтиронина (Т3) в сыворотке крови человека. Clin Chem 23: 384
20. Schuurs AH, Van Weemen BK (1977) Enzyme-Immune Assay. Clin Chim Acta 81: 1-40. [Crossref]
21. Morimoto K, Inouye K (1997) Чувствительный иммуноферментный анализ человеческого тиреотропного гормона (TSH) с использованием биоспецифических фрагментов F (ab) 2, распознающих полимеризованную щелочную фосфатазу и TSH. J. Immunol. Методы 205: 80-90. [Crossref]
22. Krame KM, Sothern RB (2001) Иммуноферментные анализы для количественного определения кортикостерона в сыворотке или плазме. Хронобиол Инт 18: 933-945.
23. Оделл В.Д., Хортон Р., Пандиан М.Р., Вонг Дж. (1989) Использование анализа АКТГ и кортизола в диагностике эндокринных расстройств. Публикация Института Николса.
24. Hassoun EA, Stohs SJ (1996) Вызванное кадмием образование супероксид-аниона и оксида азота, разрывы однонитевых ДНК и утечка лактатдегидрогеназы в J774A.1 клеточные культуры. Токсикология 112: 219-226. [Crossref]
25. Babior BM, Kipnes RS, Curnutte JT (1973) Механизмы биологической защиты, производство лейкоцитами супероксидного бактерицидного агента. J Immunol 52: 741-744. [Crossref]
26. Placer ZA, Cushman LL, Johnson BC (1996) Оценка перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид) в биохимических системах. Anal Biochem 16: 359-365. [Crossref]
27. Chromy V, Fischer J (1977) Фотометрическое определение общего белка в липемической сыворотке. Clin Chem 23: 754-756. [Crossref]
28. Marklund SL (1985) Автоокисление пирогаллола. Справочник по методам исследования кислородных радикалов. Бока-Ратон, Флорида: Crc Press : 243-247.
29. Clairborne A (1985) Активность каталазы. Справочник по методам исследования кислородных радикалов. Boca Ration Fl: Cre Press : 283-284.
30. Yeung D, Oliver IT (1967) Глюконеогенез из аминокислот в печени новорожденных крыс. Biochem J 103: 744-750.[Crossref]
31. Hogeboom GH (1955) Методы энзимологии. Pub Academic Press, Нью-Йорк, Лондон, Великобритания, стр: 16.
32. Bosron WF, Veitch RL, Lumeng L, Li TK (1978) Субклеточная локализация и идентификация пиридоксаль-5-фосфатсвязывающего белка в печени крысы. J Biol Chem 253: 1488-1492. [Crossref]
33. Бхасин С., Вудхаус Л., Касабури Р., Сингх А.Б., Бхасин Д. и др. (2001) Зависимость реакции от дозы тестостерона у здоровых молодых мужчин. Am J Physiol Endocrinol Metab 281: E1172-E1181.[Crossref]
34. Casavant MJ, Blake K, Griffith J, Yates A, Copley LM (2007) Последствия использования анаболических стероидов. Pediatr Clin North Am 54: 677-690. [Crossref]
35. Франкенфельд С.П., де Оливейра Л.П., Игнасио Д.Л., Коэльо Р.Г., Маттос М.Н. и др. (2014) Деканоат нандролона подавляет глюконеогенез и снижает уровень глюкозы натощак у самцов крыс-альбиносов. Дж. Эндокринол 220: 143-153. [Crossref]
36. Канг Д.Х., Накагава Т. (2005) Мочевая кислота и хроническое заболевание почек: возможное влияние гиперурикемии на прогрессирование почечной недостаточности. Семин Нефрол 25: 43-49. [Crossref]
37. Сато Р., Соэта С., Сюто Б., Ямагиши Н., Сато Дж. И др. (2002) Экскреция с мочой N-ацетил-β-D-глвкозаминидазы и ее изоферментов у кошек с заболеваниями мочевыводящих путей. J Vet Med Sci 64: 367-371.
38. Welman E, Selwyn AP, Peters TJ, Colbeck JF, Fox KM (1987) Активность лизосомальных ферментов плазмы при остром инфаркте миокарда. Cardiovasc Res 12: 99-105. [Crossref]
39. Bazzi C, Petrini C, Rizza V, Arrigo G, Napodano P и др.(2002) Экскреция N-ацетил-β-глюкозаминидазы с мочой является маркером дисфункции канальцев и предиктором исхода при первичном гломерулонефрите. Циферблат нефрола 17: 1890-1896. [Crossref]
40. Hashimoto R, Adachi H, Nishida H, Tsuruta M, Nomura G (1995) Активность глюкозаминидазы в прогнозировании развития гипертонии. Гипертония 25: 1311-1314.
41. Li WG, Zhang XY, Wu UJ, Tian X (2001) Противовоспалительный эффект и механизм проантоцианидинов из виноградных косточек. Acta Pharmacol Sin 22: 1117-1120. [Crossref]
42. Giboney PT (2005) Незначительно повышенные уровни печеночных трансаминаз у бессимптомных пациентов. Врач Амер Фам 71: 1105-1110. [Crossref]
43. Vieira RP, Franca RF, Damaceno-Rodrigues NR, Dolhnikoff M, Caldini EG (2008) Дозозависимый гептический ответ при субхроническом введении деканоата нандролона. Med Sci Sport Exer 40: 842-847. [Crossref]
44. Shahraki MR, Mirshekari H, Shahraki AR (2016) Хронические высокие дозы деканоата нандролона на клетки крови, профиль липопротеинов и ферменты печени у самцов крыс. Zehedan J Res Med Sci 18: 1-4.
45. Jepson MM, Bates PC, Millward DF (1988) Роль инсулина и гормонов щитовидной железы в регуляции роста мышц и обмена белка в ответ на пищевой белок у крыс. Br J Nutr 59: 397-415. [Crossref]
46. Ekins R (1990) Измерение свободных гормонов в крови. Endocr Ред. 11: 5-46. [Crossref]
47. Abdallah MA (2013) Влияние двусторонней орхидэктомии на структуру щитовидной железы взрослых крыс-альбиносов и роль введения деканоата нандролона. J Amer Sci 9: 879-888.
48. Schlussman SD, Zhou Y, Johansson P, Kiuru A, Ho A, et al. (2000) Влияние андрогенного анаболического стероида, нандролона деканоата на адренокортикотропиновый гормон, кортикостерон и проопиомеланортин, рилизинг-фактор кортикотропина (CRF) и уровни мРНК рецепторов CRF в гипоталамусе, гипофизе и миндалине крысы. Письма о неврологии 284: 190-194. [Crossref]
49. Алсио Дж., Биргнер С., Бьокблон Л., Исакссон П., Бергстром Л. и др.(2009) Влияние нандролона деканоата на экспрессию генов в эндокринных системах, связанное с побочными эффектами анаболических андрогенных стероидов. Basic Clin Pharmacol Toxicol 105: 307-314. [Crossref]
50. Моррис Д.Г., Гроссман А.Б. (2002) Нейроэндокринологический синдром гипоталамуса и гипофиза. Текст. Книга Глава: 7.
51. Karajibani M, Montazerifar F, Feizabad AK (2017) Исследование оксидантов и антиоксидантов у наркоманов. Int J Зависимый от поведения, связанного с высоким риском 6: 1-9.
52. Сунь М., Шен В., Чжун М., Ву П, Чен Х и др. (2013) Нандролон ослабляет адаптацию аорты к упражнениям у крыс. Cardiovasc Res 97: 686-695. [Crossref]
53. Aguirre J, Lambeth JD (2010) Ферменты Nox от грибов до мух и рыб и что они говорят нам о функции Nox у млекопитающих. Free Radic Biolo Med 49: 1342-1353. [Crossref]
54. Джонс Д.П. (2008) Безрадикальная биология окислительного стресса. Am J Physiol Cell Physiol 295: 849-868.
55. Pey A, Saborido A, Blazquer I, Delgado J, Megias A (2003) Влияние длительного лечения станозололом на активность антиоксидантных ферментов, маркеры окислительного стресса и уровни белка теплового шока HSP 72 в печени крыс . Дж. Стероид Биохим Мол Биол 87: 269-277. [Crossref]

Исследование по оценке эффекта деканоата нандролона у женщин с потерей веса, связанной с ВИЧ — Просмотр полного текста

USC CRS
Лос-Анджелес, Калифорния, США,
UCLA CARE Center CRS
Лос-Анджелес, Калифорния, США,
Ucsd, Avrc Crs
Сан-Диего, Калифорния, США, 92103
Ucsf Aids Crs
Сан-Франциско, Калифорния, США, 94110
Больница Университета Колорадо CRS
Аврора, Колорадо, США, 80045
Howard University Hosp., Div. инфекционных болезней, АКТУ
Вашингтон, округ Колумбия, США, 20060
Queens Med. Ctr.
Гонолулу, Гавайи, США, 96813
Univ. Гавайев в Маноа, Leahi Hosp.
Гонолулу, Гавайи, США, 96816
Северо-Западный университет CRS
Чикаго, Иллинойс, США, 60611
Tulane Med.Ctr. — Благотворительная больница. Нового Орлеана, ACTU
Новый Орлеан, Луизиана, США, 70112
CRS СПИДа у взрослых Джона Хопкинса
Балтимор, Мэриленд, США, 21287
Beth Israel Deaconess Med. Контр., ACTG CRS
Бостон, Массачусетс, США, 02215
Вашингтон U CRS
Сент-Луис, штат Миссури, США, 63110
St.Louis ConnectCare, Клиника инфекционных заболеваний,
Сент-Луис, штат Миссури, США, 63112
Beth Israel Med. Ctr. (Гора Синай)
Нью-Йорк, Нью-Йорк, США, 10003
Univ. Рочестера ACTG CRS
Рочестер, Нью-Йорк, США, 14642
UNC Aids Crs
Чапел-Хилл, Северная Каролина, США, 27514
Duke Univ.Med. Ctr. CRS для взрослых
Дарем, Северная Каролина, США, 27710
Univ. Цинциннати CRS
Цинциннати, Огайо, США, 45267
Hosp. Univ. Пенсильвании CRS
Филадельфия, Пенсильвания, США, 19104
Пуэрто-Рико-СПИД CRS
Сан-Хуан, Пуэрто-Рико, 00935
Сан-Хуан Сити Госпиталь.ПР НИЧД CRS
Сан-Хуан, Пуэрто-Рико, 00936

Frontiers | PDE7B участвует в гидролизе деканоата нандролона в цитозоле печени, и его транскрипция активируется андрогенами в HepG2

.

Введение

Тестостерон терапевтически используется в течение нескольких десятилетий, в первую очередь для заместительной андрогенной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Более того, атлеты и спортсмены часто злоупотребляют этими веществами для увеличения мышечной массы.Злоупотребление этими соединениями в косметических целях не участвующими в соревнованиях рекреационными бодибилдерами и не спортсменами является серьезной социальной проблемой и становится все более серьезной проблемой для здоровья (Pope and Katz, 1994; Eklof et al., 2003; Sjoqvist et al. , 2008; Канаяма и др., 2009). Синтетические аналоги, такие как нандролон, также могут иметь другие терапевтические показания, такие как остеопороз и апластическая анемия (Frisoli et al., 2005).

Большинство андрогенных препаратов доступны в виде сложных эфиров, например, энантат тестостерона, деканоат нандролона, поскольку сам андроген подвергается метаболизму первого прохождения.Эти препараты обладают пролонгированным депо из-за медленного высвобождения липофильного эфира стероидов из места инъекции. Неизвестно, какие ферменты катализируют гидролиз сложных эфиров, чтобы активировать эти пролекарства. Ранее мы продемонстрировали, что фосфодиэстераза 7B (PDE7B) участвует в гидролизе и активации энантата тестостерона (Ekstrom et al., 2011).

Фермент

PDE7B принадлежит к суперсемейству из 11 членов (PDE1-11), все из которых участвуют в гидролизе внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в различных клетках (Gardner et al., 2000; Гетьман и др., 2000; Сасаки и др., 2000). Механизмы, регулирующие экспрессию генов PDE, не очень хорошо известны. Есть два исследования, показывающих, что глюкокортикоиды подавляют экспрессию мРНК PDE (Hermsdorf et al., 1999; Ahlstrom et al., 2005). Однако не исследовалось, влияют ли анаболические андрогенные стероиды на экспрессию PDE.

Здесь мы проанализировали, участвует ли PDE7B в гидролизе деканоата нандролона с использованием гомогенатов печени человека, микросом и цитозолей.Кроме того, мы оценили, модифицируется ли экспрессия гена PDE7B терапевтическими и надфизиологическими дозами тестостеронэнантата и нандролона деканоата в клетках печени человека (HepG2) с помощью ПЦР в реальном времени.

Материалы и методы

In-vitro Исследования на образцах печени человека

Пять гомогенатов печени человека были получены из нашего банка печени (одобрены Советом по этике в Стокгольме). Образцы печени гомогенизировали в 50 мМ фосфате калия из буфера Merck (Дармштадт, Германия) (pH 7.4) и хранят при температуре −80 ° C до использования. Инкубацию проводили при 37 ° C с использованием различных концентраций деканоата нандролона от NMI (Линдфилд, Австралия), 20 мкл гомогенатов печени и трис-HCl от Sigma-Aldrich Chemie GmbH (Мюнхен, Германия) 50 мМ pH 7,4 для конечного объема 250 мкл. После выбранного времени инкубации реакционную смесь останавливали добавлением 100 мкл ацетонитрила от Merck и центрифугировали 10 мин при 3500 об / мин перед инъекцией 20 мкл в систему высокоэффективной жидкостной хроматографии, сопряженную с ультрафиолетовым детектированием (HPLC-UV).Активность эстеразы определяли путем мониторинга образования нандролона с помощью анализа на системе ВЭЖХ Agilent 1100 от Agilent Technologies (Пало-Альто, Калифорния, США), соединенной с УФ-детектором Agilent 1200, установленным на длине волны 242 нм. Хроматографическое разделение проводили на колонке C18 Luna (100 × 4,6, 3 мкм) от Phenomenex Inc. (Торранс, Калифорния, США) с изократическим потоком ацетонитрил / H ₂ O (40:60, об: об). при 1,0 мл / мин.

Для определения клеточного компартмента, в котором происходит гидролиз, были приготовлены цитозоли и микросомы и проведены анализы инкубации с использованием той же процедуры, что и для гомогенатов.Кусочки печени гомогенизировали в буфере (10 мМ Na / K фосфат, pH 7,4, содержащий 1,14% KCl), а затем центрифугировали (10000 × g при 4 ° C в течение 20 мин). Полученный супернатант дополнительно подвергали центрифугированию с определенной скоростью, в результате чего получали микросомальный осадок и цитозольную фракцию. Осадок гомогенизировали и смешивали с буфером (50 мМ калий-фосфатный буфер, pH 7,4), а цитозольную фракцию смешивали с дитиотреитолом, EDTA, сахарозой и глицерином перед хранением при -80 ° C. Концентрацию белка в гомогенатах, микросомах и цитозолях печени определяли согласно Lowry et al.(1951).

Чтобы оценить, участвует ли PDE7B в гидролизе деканоата нандролона, были проведены исследования ингибирования путем добавления BRL50481, растворенного в ДМСО, оба от Sigma-Aldrich Chemie GmbH, к анализу инкубации (2,5 мкл 50 мМ исходного раствора для конечная концентрация 0,5 мМ). Гидролиз деканоата нандролона также изучали в присутствии кофеина от Sigma-Aldrich Chemie GmbH, растворенного в инкубационном буфере (2,5 мкл 50 мМ исходного раствора для конечной концентрации 0.5 мМ).

Культура клеток

Все питательные среды и их ингредиенты были получены от Gibco (Life Technologies Ltd, Пейсли, Великобритания). Клетки рака печени человека HepG2 культивировали в MEM (с добавлением 5% FCS, 1% пенициллина / стрептомицина, 1% L-глутамина) и поддерживали в увлажненной атмосфере при 37 ° C и 5% CO ₂ . Перед обработкой андрогеном клетки HepG2 разделяли и помещали в 12-луночные планшеты и предварительно инкубировали в течение 2–3 дней. Энантат тестостерона от Sigma-Aldrich Chemie GmbH и деканоат нандролона разбавляли этанолом 99.5% из Кеметила (Ханинге, Швеция) (исходный раствор 1 мМ) и добавляли к клеткам на 2–48 ч в различных концентрациях (0,01–10 мкМ). Остальные соединения разводили в этаноле для инкубации с клетками до конечной концентрации 1 мкМ в течение 2 ч; свободный тестостерон и свободный нандролон от NMI, эстрадиол и эстрадиол ципионат от Sigma-Aldrich Chemie GmbH и R1881 были любезно предоставлены профессором Андерсом Бьяртеллом из Каролинского института. Необработанные контроли инкубировали только с носителем. Эксперименты проводились как минимум в четырех независимых экспериментах.Для экспериментов с РНК клетки собирали с Trizol от Invitrogen (Пейсли, Великобритания) и хранили при -80 ° C.

Экстракция РНК и кДНК

Экстракцию тотальной РНК из клеток HepG2 проводили с использованием 0,5 мл тризола на лунку в соответствии с инструкциями производителя. РНК (0,5 мкг) подвергали обратной транскрипции в кДНК с помощью гексамерного праймера с использованием набора для синтеза первой цепи кДНК от Invitrogen в соответствии с протоколом производителя и разводили в 20 раз водой.

ПЦР в реальном времени

Уровень мРНК PDE7B в обработанных тестостероном HepG2 определяли с помощью ПЦР в реальном времени.Бета-актин от Applied Biosystems (Карлсбад, Калифорния, США) был выбран в качестве гена контроля эндогенного домашнего хозяйства. Количественную ПЦР в реальном времени выполняли с использованием 7500 Fast rtPCR от Applied Biosystems. Реакционные смеси содержали реакционную смесь SYBR green от Kapa Biosystems (Woburn, MA, USA), праймеры PDE7B (как описано у Pekkinen et al., 2008), 4 мкл матрицы кДНК в общем объеме 15 мкл. Условия термоциклирования включали активацию при 95 ° C (10 мин) с последующими 40 циклами денатурации при 95 ° C (15 с) и отжига / удлинения при 60 ° C (1 мин).Каждую реакцию проводили в трех экземплярах, и в каждый эксперимент включали контроль без матрицы. Необработанный образец использовали в качестве калибратора, а дельта-CT-формулу использовали, как описано в литературе (Livak and Schmittgen, 2001). Экспрессию гена количественно оценивали как выход целевого гена по сравнению с выходом гена бета-актина.

Анализ данных

Гидролизная активность, ингибирующий эффект в субклеточных фракциях печени, а также сравнение уровней экспрессии мРНК PDE7B между подвергнутыми воздействию андрогенов и необработанными клетками сравнивали непараметрическим тестом Манна-Уитни.Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение, если не указано иное. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения GraphPrism версии 4.03 от GraphPad (Сан-Диего, Калифорния, США), и значения P <0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Исследования деятельности

Для оценки клеточного компартмента, в котором происходит гидролиз деканоата нандролона, мы измерили активность эстеразы в гомогенатах, микросомах и цитозолях печени человека.Гидролиз деканоата нандролона был аналогичным в гомогенатах (0,55 ± 0,12 мкмоль / мин / мг белка) и микросомах (0,58 ± 0,06 мкмоль / мин / мг белка), тогда как активность была значительно ниже в цитозолях ( p <0,045) ( 0,14 ± 0,02 мкмоль / мин / мг белка) (рис. 1А).

Рисунок 1. (A) Активность субклеточных фракций печени человека от кавказских доноров ( n = 5) на гидролиз деканоата нандролона. Гидролиз деканоата нандролона был ниже в цитозолях по сравнению с гомогенатной и микросомной фракциями. (B) Подавление активности гидролиза серыми столбиками специфического ингибитора PDE7B (BRL50481) и белыми столбиками неселективного ингибитора PDE (кофеина). * p <0,05.

Исследования ингибиторов

В предыдущем исследовании мы показали, что гидролиз энантата тестостерона в гомогенатах печени человека ингибируется специфическим ингибитором PDE7 BRL50481. Чтобы оценить, участвует ли PDE7B также в гидролизе деканоата нандролона, в анализ инкубации был добавлен специфический ингибитор PDE7B / PDE7A BRL50481.Когда в анализы инкубации добавляли BRL50481, активность значительно подавлялась на 62% в гомогенатах ( p = 0,034) и на 65% в цитозолях ( p = 0,006). В микросомах не было ингибирования активности эстеразы (рис. 1B).

Чтобы дополнительно оценить, могут ли другие PDE участвовать в гидролизе деканоата нандролона, был протестирован неспецифический ингибитор PDE7B кофеин. Общий ингибитор ФДЭ, кофеин, ингибировал цитозольный гидролиз ( p = 0.042) (Рисунок 1B). Не было значительной разницы между кофеином и ингибированием BRL50481, что указывает на то, что кофеин ингибирует гидролиз в той же степени, что и BRL50481. Кофеин не ингибировал гидролиз деканоата нандролона в микросомах. Эти результаты показывают, что никакие другие PDE не участвуют в расщеплении сложных эфиров стероидов.

Экспрессия мРНК PDE7B в клетках HepG2

Чтобы изучить, влияют ли андрогенные препараты на транскрипционную активность PDE7B, были добавлены энантат тестостерона и деканоат нандролона в различных концентрациях (0.01–10 мкМ) (рис. 2A) для разных моментов времени (2–24 ч) (рис. 2B) к клеткам HepG2. При использовании самой низкой концентрации (0,01 мкМ) индукции не наблюдалось. Деканоат нандролона значительно увеличивал экспрессию PDE7B примерно в 4 раза при 0,1, 1,0 и 10 мкМ. Энантат тестостерона значительно увеличивал экспрессию мРНК PDE7B при концентрации 1 мкМ. Экспрессия гена индуцировалась только через 2 часа ( p = 0,049 для энантата тестостерона и p = 0,026 для нандролона деканоата), тогда как через 5, 8 и 24 часа индукции не наблюдалось.

Рисунок 2. Относительные уровни мРНК PDE7B в клетках HepG2 после воздействия сложных эфиров андрогенов при (A) различных концентрациях (мкМ) и времени инкубации 2 часа и (B) различном времени инкубации (часы) и концентрации 1 мкМ. . Экспрессия гена PDE7B была индуцирована после 2-часового воздействия. * p <0,05.

Чтобы увидеть, будут ли сами тестостерон и нандролон вызывать транскрипцию PDE7B, к клеткам добавляли свободный тестостерон и нандролон.Свободные стероиды (1 мкМ) индуцировали экспрессию PDE7B через 2 часа ( p = 0,29) (фиг. 3) в той же степени, что и этерифицированные андрогены.

Фигура 3. Экспрессия мРНК PDE7B в клетках HepG2 после 2 часов инкубации с 1 мкМ различных гормонов (свободный тестостерон, нандролон и эстроген, ципионат эстрадиола и R1881). Андрогены, но не эстрогены, индуцировали экспрессию гена PDE7B. * p <0,05.

Чтобы убедиться, что индукция была вызвана андрогенным эффектом, а не эстрогенным эффектом, мы добавили агонист синтетических рецепторов андрогенов (AR) R1881, и наблюдалось значительное увеличение экспрессии PDE7B ( p = 0.029). Более того, когда к клеткам добавляли эстрадиол или ципионат эстрадиола, индукции экспрессии PDE7B не наблюдалось (фиг. 3).

Обсуждение

В предыдущем исследовании in vitro мы показали, что PDE7B участвует в гидролизе энантата тестостерона. Здесь мы показываем, что PDE7B также активирует деканоат нандролона. Наши исследования ингибирования показывают, что скорость гидролиза деканоата нандролона выше в микросомах, чем в цитозолях. Когда был добавлен специфический ингибитор PDE7 BRL50481, активность в цитозолях значительно снизилась на 65%, тогда как в микросомах не наблюдалось ингибирования гидролитической активности.Наши результаты показывают, что PDE7B активен в компартменте цитозоля. Это согласуется с предыдущим исследованием, показывающим, что специфическая гидролитическая активность цАМФ для PDE7B была обнаружена исключительно в цитозольных экстрактах COS-клеток (Sasaki et al., 2000). Помимо ингибирования фермента PDE7B, BRL50481 также ингибирует PDE7A, фермент, демонстрирующий 70% -ную гомологию последовательности с PDE7B. В отличие от PDE7B, PDE7A активен как в цитозоле, так и в микросомах (Han et al., 1997; Sasaki et al., 2000). Поскольку мы не обнаружили какого-либо ингибирования в микросомах, наши результаты дополнительно подтверждают, что PDE7B, а не PDE7A, участвует в гидролизе деканоата нандролона.Наши результаты показывают, что примерно 65% четверти гидролиза сложного эфира андрогена происходит за счет PDE7B. Остающийся гидролиз в цитозоле, а также высокая активность, обнаруженная в микросомах, могут катализироваться другими эстеразами и / или неферментативной активностью. Хотя PDE7B in vitro может катализировать лишь незначительную часть гидролиза андрогенов, активность PDE7B может представлять клинический интерес, поскольку было показано, что генетическая изменчивость PDE7B связана с биодоступностью тестостерона in vivo (Ekstrom et al. al., 2011).

PDE7B принадлежит к суперсемейству ферментов, включающему 11 членов (PDE1-11), которые часто демонстрируют специфическое клеточное и субклеточное распределение. Все PDE в различной степени ингибируются кофеином и теофиллином. Когда мы использовали кофеин в качестве ингибитора в наших исследованиях in vitro , дальнейшего ингибирования не наблюдалось, даже несмотря на то, что мы использовали высокие концентрации кофеина (500 мкМ), которые, как было показано в предыдущих исследованиях, ингибируют PDE. Эти результаты показывают, что никакие другие PDE не участвуют в гидролизе деканоата нандролона.

Здесь мы впервые показываем, что андрогены индуцируют экспрессию мРНК PDE7B в клетках HepG2. Индукция наблюдалась при концентрациях андрогенов, которые находятся в диапазоне концентраций, наблюдаемых у здоровых добровольцев после введения энантата тестостерона (500 мг) и нандролона деканоата (125 мг) (Bagchus et al., 2005; Ekstrom et al., 2011) . Наши результаты показывают, что активация транскрипции PDE7B может иметь значение после введения супрафизиологических доз андрогенов.Причина, по которой PDE7B индуцировалась уже через 2 часа, но не через 5–48 часов, не известна, но может быть связана с отрицательной обратной связью по экспрессии PDE7B. Увеличение PDE7B может сопровождаться снижением внутриклеточного уровня цАМФ, что может устранить андрогенный эффект, поскольку известно, что цАМФ активирует транскрипцию PDE (Manning et al., 1996; Sasaki et al., 2004). Кроме того, известно, что и тестостерон, и нандролон инактивируются ферментами UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B (Kuuranne et al., 2003; Jakobsson et al., 2006), которых очень много в клетках HepG2 (Nakamura et al., 2008). Таким образом, возможно, что биоактивная концентрация андрогенов быстро снижается после попадания в клетки, и, следовательно, эффект уменьшается.

Тестостерон ароматизируется до эстрогенных метаболитов с помощью CYP19, что приводит к эстрогенным эффектам у лиц, злоупотребляющих тестостероном, например, гинекомастии. Для нандролона эстрогенные эффекты смягчаются в результате того, что препарат является прогестином, но, тем не менее, такие эффекты, как гинекомастия, все еще могут возникать при более высоких дозах.Чтобы подтвердить, что повышающая регуляция PDE7B обусловлена ​​андрогенным эффектом, а не эстрогенным эффектом, в наших клеточных экспериментах мы использовали R1881, синтетический агонист андрогенных рецепторов, свободный эстрадиол и эстрадиол ципионат. Поскольку было показано, что R1881, но ни свободный эстрадиол, ни ципионат эстрадиола, увеличивает транскрипцию PDE7B, мы делаем вывод, что индукция экспрессии гена PDE7B действительно является андрогенным эффектом. Однако основная последовательность промотора PDE7B (номер доступа NM_018945) не содержит элемента ответа на андроген (ARE).Возможно, что ARE расположен дальше вверх по течению или что активированный AR может связываться и активировать другие цис- -активные элементы в гене PDE7B. Более того, активированный AR может взаимодействовать с другими факторами транскрипции без прямого связывания с ДНК.

Обсуждается, что

PDE7B играет роль в различных заболеваниях, включая астму, хронический лимфолейкоз, болезнь Альцгеймера, шизофрению (Perez-Torres et al., 2003; Zhang et al., 2008; Ingason et al., 2010; Peiró et al. , 2011).PDE7B также рассматривается как интересная фармакологическая мишень. Например, PDE7B был предложен в качестве гена-кандидата для ответа на лечение рисперидоном (Ikeda et al., 2010). Наш результат показывает, что PDE7B может иметь дополнительные фармакологические роли, то есть в метаболизме и активации этерифицированных пролекарств.

В заключение мы приводим данные, указывающие на то, что PDE7B играет роль в активации этерифицированных андрогенных препаратов. Более того, экспрессия PDE7B индуцируется сверхфизиологическими концентрациями андрогенных препаратов.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Это исследование было поддержано Всемирным антидопинговым агентством (WADA), Шведским национальным центром спортивных исследований и Швейцарским национальным научным фондом (проект PBGEP3-136277).

Список литературы

Альстрем, М., Пеккинен, М., Хуттунен, М., и Ламберг-Аллардт, К. (2005). Дексаметазон подавляет цАМФ-фосфодиэстеразу в клетках остеосаркомы человека. Biochem. Pharmacol . 69, 267–275. DOI: 10.1016 / j.bcp.2004.09.012

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Багхус, В. М., Смитс, Дж. М., Ферхёль, Х. А., Де Ягер-Ван Дер Вин, С. М., Порт, А. и др. (2005). Фармакокинетическая оценка трех различных внутримышечных доз деканоата нандролона: анализ образцов сыворотки и мочи у здоровых мужчин. J. Clin. Эндокринол. Метаб . 90, 2624–2630. DOI: 10.1210 / jc.2004-1526

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эклоф, А. К., Турелиус, А. М., Гарл, М., Рэйн, А., и Шоквист, Ф. (2003). Горячая линия по борьбе с допингом — средство для выявления случаев злоупотребления допингом в шведском обществе и новая служебная функция в клинической фармакологии. евро. J. Clin. Pharmacol . 59, 571–577. DOI: 10.1007 / s00228-003-0633-z

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Экстрем, Л., Шульце, Дж. Дж., Гийомет, К., Беланже, А., и Рэйн, А. (2011). Биодоступность тестостеронэнантата зависит от генетической изменчивости фосфодиэстеразы 7B, но не от гена уридин-5′-дифосфоглюкуронозилтрансферазы (UGT2B17). Pharmacogenet. Геномика . 21, 325–332. DOI: 10.1097 / FPC.0b013e328344c5c6

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фризоли А. мл., Чавес П. Х., Пинейро М. М. и Сейнфельд В. Л. (2005). Влияние деканоата нандролона на минеральную плотность костей, мышечную массу и уровень гемоглобина у пожилых женщин с остеопорозом: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci . 60, 648–653. DOI: 10.1093 / gerona / 60.5.648

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гарднер К., Робас Н., Коукилл Д. и Фидок М. (2000). Клонирование и характеристика PDE7B человека и мыши, новой цАМФ-специфической циклической нуклеотидфосфодиэстеразы. Biochem. Биофиз. Res. Коммуна . 272, 186–192. DOI: 10.1006 / bbrc.2000.2743

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хан, П., Чжу, X., и Михаэли, T. (1997). Альтернативный сплайсинг мРНК высокоаффинной цАМФ-специфической фосфодиэстеразы (PDE7A) в скелетных мышцах и сердце человека. J. Biol. Chem . 272, 16152–16157. DOI: 10.1074 / jbc.272.26.16152

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хермсдорф Т., Рихтер В. и Деттмер Д. (1999). Влияние дексаметозона и глюкагона после длительного воздействия на циклическую АМФ-фосфодиэстеразу 4 в культивируемых гепатоцитах крысы. Ячейка.Сигнал . 11, 685–690. DOI: 10.1016 / S0898-6568 (99) 00039-X

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гетман, Дж. М., Содерлинг, С. Х., Главас, Н. А. и Биво, Дж. А. (2000). Клонирование и характеристика PDE7B, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 97, 472–476. DOI: 10.1073 / pnas.97.1.472

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Икеда, М., Томита, Ю., Моури, А., Кога, М., Okochi, T., Yoshimur, R., et al. (2010). Идентификация новых генов-кандидатов для терапевтического ответа на рисперидон и восприимчивости к шизофрении: интегрированный анализ фармакогеномики, экспрессии у мышей и генетических подходов к ассоциации «случай-контроль». Biol. Психиатрия . 67, 263–269. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2009.08.030

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ingason, A., Giegling, I., Cichon, S., Hansen, T., Rasmussen, H.Б., Нильсен, Дж. И др. (2010). Большое исследование репликации и метаанализ европейских образцов обеспечивает дополнительную поддержку ассоциации маркеров AHI1 с шизофренией. Hum. Мол. Genet . 19, 1379–1386. DOI: 10.1093 / hmg / ddq009

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Jakobsson, J., Ekström, L., Inotsume, N., Garle, M., Lorentzon, M., Ohlsson, C., et al. (2006). Большие различия в экскреции тестостерона у корейских и шведских мужчин тесно связаны с полиморфизмом UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B17. J. Clin. Эндокринол. Метаб . 91, 687–693. DOI: 10.1210 / jc.2005-1643

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Канаяма Г., Брауэр К. Дж., Вуд Р. И., Хадсон Дж. И. и Поуп Х. Дж. Младший (2009). Анаболически-андрогенная стероидная зависимость: возникающее заболевание. Наркомания . 104, 1966–1978. DOI: 10.1111 / j.1360-0443.2009.02734.x

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Кууранне Т., Куркела М., Thevis, M., Schanzer, W., Finel, M., Kostiainen, R., et al. (2003). Глюкуронирование анаболических андрогенных стероидов рекомбинантными UDP-глюкуронозилтрансферазами человека. Drug Metab. Выбытие . 31, 1117–1124. DOI: 10.1124 / dmd.31.9.1117

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ливак К. Дж. И Шмитген Т. Д. (2001). Анализ данных относительной экспрессии генов с использованием количественной ПЦР в реальном времени и метода 2 (-Delta Delta C (T)). Методы 25, 402–408.DOI: 10.1006 / meth.2001.1262

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лоури, О. Х., Роузбро, Н. Дж., Фарр, А. Л. и Рэндалл, Р. Дж. (1951). Измерение содержания белка с фенольным реагентом Folin. J. Biol. Chem . 193, 265–275.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Мэннинг, К. Д., Маклафлин, М. М., Ливи, Г. П., Цеслински, Л. Б., Торфи, Т. Дж., И Барнетти, М. С. (1996). Длительная стимуляция бета-адренорецепторов усиливает активность цАМФ-фосфодиэстеразы в человеческих моноцитах за счет увеличения мРНК и белка фосфодиэстераз 4A и 4B. J. Pharmacol. Exp. Ther . 276, 810–818.

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст

Накамура А., Накадзима М., Яманака Х., Фудзивара Р. и Ёкои Т. (2008). Экспрессия мРНК UGT1A и UGT2B в нормальных тканях человека и различных клеточных линиях. Drug Metab. Выбытие . 36, 1461–1464. DOI: 10.1124 / dmd.108.021428

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пейро, А. М., Тан, К. М., Мюррей, Ф., Чжан, Л., Браун, Л.М., Чоу, Д. и др. (2011). Генетическая изменчивость фосфодиэстеразы (PDE) 7B при хроническом лимфолейкозе: обзор генетических вариантов PDE циклических нуклеотидов при заболеваниях человека. J. Hum. Genet . 56, 676–681. DOI: 10.1038 / jhg.2011.80

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Пеккинен М., Альстром М. Э., Риле У., Хуттунен М. М. и Ламберг-Аллардт К. Дж. (2008). Влияние ингибирования фосфодиэстеразы 7 посредством РНК-интерференции на экспрессию генов и дифференцировку остеобластов, происходящих из мезенхимальных стволовых клеток человека. Кость 43, 84–91. DOI: 10.1016 / j.bone.2008.02.021

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Perez-Torres, S., Cortes, R., Tolnay, M., Probst, A., Palacios, J.M., Mengod, G., et al. (2003). Изменения экспрессии мРНК изоферментов фосфодиэстеразы 7 и 8 типов в мозге при болезни Альцгеймера, исследованные с помощью гибридизации in situ. Exp. Neurol . 182, 322–334. DOI: 10.1016 / S0014-4886 (03) 00042-6

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Папа, Х.Дж. Младший и Кац Д. Л. (1994). Психиатрические и медицинские последствия использования анаболических андрогенных стероидов. Контролируемое исследование 160 спортсменов. Arch. Gen. Psychiatry 51, 375–382. DOI: 10.1001 / archpsyc.1994.03950050035004

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сасаки Т., Котера Дж. И Омори К. (2004). Активация транскрипции фосфодиэстеразы 7B1 путем стимуляции дофаминового рецептора D1 посредством пути связывания циклического АМФ / циклической АМФ-зависимой протеинкиназы / элемента циклического АМФ-ответа в первичных нейронах полосатого тела. Дж. Нейрохим . 89, 474–483. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2004.02354.x

CrossRef Полный текст

Сасаки Т., Котера Дж., Юаса К. и Омори К. (2000). Идентификация PDE7B человека, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы. Biochem. Биофиз. Res. Коммуна . 271, 575–583. DOI: 10.1006 / bbrc.2000.2661

Pubmed Реферат | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Zhang, L., Murray, F., Zahno, A., Kanter, J. R., Chou, D., Suda, R., et al.(2008). Профилирование циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы выявляет повышенную экспрессию фосфодиэстеразы 7B при хроническом лимфолейкозе.