Ростан гормон: (Rastan), , , , , 5 / (15 /), , 4 , 16
О препарате гормон роста — Вопрос детскому эндокринологу
Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 71 направлению: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.
Мы отвечаем на 97.46% вопросов.
Оставайтесь с нами и будьте здоровы!
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» запустило в эксплуатацию новый производственный участок лиофилизированных препаратов
Один из крупнейших фармпроизводителей страны - уфимское предприятие ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» — запустило в эксплуатацию новый производственный участок — лиофилизированных препаратов. Это уже вторая технологическая линия, которая работает на участке по производству асептических препаратов для инъекций. В открытии этого объекта приняли…
Один из крупнейших фармпроизводителей страны - уфимское предприятие ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» — запустило в эксплуатацию новый производственный участок — лиофилизированных препаратов. Это уже вторая технологическая линия, которая работает на участке по производству асептических препаратов для инъекций. В открытии этого объекта приняли участие заместитель Премьер-министра Правительства РБ, министр промышленности, инвестиционной и инновационной политики Юрий Пустовгаров, министр внешнеэкономических связей, торговли и предпринимательства РБ Борис Колбин, председатель Торгово-промышленной палаты республики Борис Бондаренко. Здесь же присутствовали и члены делегации Чешской Республики, которая в эти дни находится с официальным визитом в Уфе: Чрезвычайный и Полномочный Посол ЧР в РФ Мирослав Костелка, первый заместитель министра финансов Чехии Иван Фукса и другие.
Первой линией участка по производству асептических препаратов для инъекций на предприятии стала линия по производству препаратов инсулина. Она была пущена в марте 2006 года. За два года инсулины уфимского предприятия заняли 30 процентов своего сегмента российского фармрынка.
Новая же линия станет единственным участком в России, который будет производить ростан — препарат, применяемый при лечении детей, страдающих от недостатка «гормона роста». Для больных появление этого производства означает, что теперь необходимый препарат станет значительно дешевле.
На оснащение производственного участка лиофилизированных препаратов было затрачено семь миллионов евро. Площадь нового производства составляет 800 квадратных метров. Трудятся здесь 25 специалистов — все они перешли на данный участок из других цехов предприятия, но перед этим, конечно, прошли обучение в Москве.
На данном производстве, как и на всем предприятии, все площади поделены на четыре группы по классам чистоты, что позволяет сохранять на всех стадиях (розлива, упаковки и т.д.) максимальную стерильность. Участок прошел сертификацию на соответствие международным стандартам качества GMP.
Отметим, что вся производственная цепочка оснащена современным оборудованием, которое было приобретено, в том числе, и у чешских предприятий. Представители Чешской Республики посетили уфимское предприятие и смогли увидеть новое оборудование «в деле».
— Участок по производству асептических препаратов для инъекций функционирует весьма успешно, — отметил генеральный директор ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА» Владимир Крейман. — Во многом это стало возможным благодаря качественному оборудованию, которое мы закупали в Чешской Республике. В пример можно привести высококлассное оборудование, которое работает в цехе по производству воды для инъекций. Его мы приобрели у чешской компании «FAVEA Engineering».
В свою очередь, генеральный директор данного предприятия Ян Ондрушек отметил, что на российском рынке чешская компания работает давно и поставляет свою продукцию во многие города, однако наиболее тесно сотрудничает именно с Уфой.
— Для нас работа в Башкортостане — это огромный, полезный опыт, — отметил Ондрушек. — Главное, что наше сотрудничество было взаимовыгодным.
О необходимости подобной взаимозаинтресованности сказал и заместитель Премьер-министра Правительства РБ, министр промышленности, инвестиционной и инновационной политики Юрий Пустовгаров:
— В данном случае совместились два необходимых условия: заинтересованность уфимского фармпредприятия и профессионализм чешской стороны. «Фармстандарт-УфаВИТА» — одно из лучших предприятий в своей отрасли в мире. Для республики же наличие такой компании важно и почетно.
Фото Олега Яровикова. Автор: Елена Мужайлова
«Сирано де Бержерак»: громкая премьера в «Театриуме»
10 октября на большой сцене «Театриума Терезы Дуровой» состоится громкая премьера — трагикомедия с оркестром «Сирано де Бержерак» по пьесе Эдмона Ростана. Знаменитая история любви гениального поэта Сирано и главной красавицы Парижа Роксаны на этот раз развернется на фоне Первой мировой войны.«Классическая история пьесы перенесена с середины века XVII в первое десятилетие ХХ века, кончено же, осознанно. Это две абсолютно зеркальные эпохи в жизни французской столицы. Она была центром мира только в эти два периода. На фоне технических революций и научных открытий начала ХХ века человеческая природа еще сильнее требует иллюзий прекрасного и героических подвигов», — рассказывает режиссер спектакля Георгий Долмазян.
Каждая сцена — фантазия гениального художника. Зрители услышат оперу о носах, увидят ночной бой со ста убийцами, прогуляются по вечернему Парижу в сопровождении безумного оркестра и даже подслушают признание в любви в кафе обаятельнейшего кондитера Рагно. Это фантазии, в которых главная героиня — красавица Роксана, любовь всей жизни Сирано де Бержерака. Но безумец Сирано — этот борец с пошлостью, гений и изгой — добровольно уступает свою любовь и рожденную ею поэзию другому.
Однако ворвавшаяся в жизнь Франции война сотрет все иллюзии. Месяцы, проведенные в окопах под свистом и грохотом снарядов, заставят посмотреть в лицо истинным страхам и понять всю глубину чувств. По возвращению с фронта Сирано и Роксана вновь встретятся на вокзале Орсэ. Но вместо кино и представлений там будет временный госпиталь, в котором завершится яркая и короткая жизнь Сирано.
«Кто я? Поэт? Актер? Философ? Человек? Пусть запомнят человека», — в этом финальном монологе Сирано самое важное послание постановки.
Главные роли в спектакле исполнят Владимир Седлецкий, Дарья Лукьянченко, Анастасия Крылова, Мария Морозова, Сергей Батов, Борис Рывкин, Рафаэль Наджаф-Заде, Георгий Егиянц.
Увидеть постановку можно будет 10 и 24 октября, 14 и 15 ноября, 24 января, 21 февраля, 13 марта, 17 апреля и 14 мая.
Vestnik dermatologii i venerologiiVestnik dermatologii i venerologii0042-46092313-6294Rossijskoe Obschestvo Dermatovenerologov i Kosmetologov62610.25208/vdv626Научная статьяZinc, its biological role and use in dermatologyKHLEBNIKOVAA N-PETRUNIND D-I.M. Sechenov First Moscow State Medical UniversityRepresentative Office ot Astellas Pharma Europe B.V1512201389610011611032020Copyright © 2013, KHLEBNIKOVA A.N., PETRUNIN D.D.2013This literature review detines the biological role ot zinc in the human body, immune homeostasis and skin physiology as well as pathophysiology ot skin diseases. It describes the current range ot systemic and topical zinc preparations and their pharmacological characteristics. The review also describes skin diseases that may be treated with the use ot zinc preparations on a grounded basis, and discloses the clinical experience ot the use ot these drugs described in the world literature. It sets out certain recommendations tor using zinc preparations in clinical practice.Zincskin diseasesacnedermatologyimmunologypharmacologyЦинккожные заболеванияакнедерматологияиммунологияфармакология1.Воскресенский П.А., Каверина А.А., Парменов К.Я. и др. Справочник по химии. Изд. 4-е, перераб. М: Просвещение, 1978; 2872.Raulin J. Etudes cliniques sur la vegetation. Ann Sci Nat Bot Biol Veg 1869; 11: 933.Зеленин К.Н. Химия: учебник для медицинских вузов. СПб: Специальная литература, 1997; 6884.Brocard A., Dreno B. Innate immunity: a crucial target for zinc in the treatment of inflammatory dermatosis. J Eur Acad Dermatol Venerol 2011; 25: 1146—1152.5.U.S. National library of Medicine. Toxnet database. [WWW document] 2010. URL http://toxnet.nlm.nih.gov6.Coleman J. Zinc proteins: enzymes, storage proteins, transcription factors, and replication proteins. Annu Rev Biochem 1992; 61: 897—946.7.Prasad A.S. Discovery of human zinc deficiency: 50 years later. J Trace Elem Med 2012; 26(2—3): 66—9.8.Klug A. The discovery of zinc fingers and their development for practical applications in gene regulation and genome manipulation. Q Rev Biophys. 2010; 43(1): 1—21.9.Hernick M., Fierke C. Zinc hydrolases: the mechanisms of zinc-dependent deacetylases. Arch Biochem Biophys 2005; 433: 71—84.10.Berg J.M., Shi Y. The galvanization of biology: a growing appreciation for the roles of zinc. Science 1996; 271: 1081—5.11.Sternlicht M., Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior. Annu Rev Cell Dev Biol 2001; 17: 463—516.12.Schwartz J.R., Marsh R.G., Draelos Z.D. Zinc and Skin Health: Overview of Physiology and Pharmacology. Dermatol Surg 2005; 31: 837—847.13.Kazimierczak W., Maslinski C. The mechanism of the inhibitory action of zinc on histamine release from mast cells by compound 48/80. Agents Actions 1974; 3/4: 203—4.14.Hogberg B., Uvnas B. Further observations on the disruption of rat mesentery mast cells caused by compound 48/80, antigen-antibody reaction, lecithin-ase A and decylamine. Acta Physiol Scand 1960; 48: 133—45.15.Marone G., Columo A., De Paulis R. et al. Physiological concentrations of zinc inhibit the release of histamine from human basophils and lung mast cells. Agents Actions 1986; 18: 103—6.16.Chvapil M. Effect of zinc on cells and biomembranes. Med Clin North Am 1976; 60: 799—812.17.Karl L., Chvapil M., Zukoski C. Effect of zinc on the viability and phagocytic capacity of peritoneal macrophages. Proc Soc Exp Biol Med 1973; 142: 1123—7.18.Wirth J., Fraker P., Kierszenbaum F. Zinc requirement for macrophage function: effect of zinc deficiency on uptake and killing of a protozoan parasite. Immunology 1989; 68: 114—9.19.Salvin S., Harecker B.L., Pan L.X. et al. The effect of dietary zinc and prothymosin alpha on cellular immune responses of RF-J mice. Clin Immunol Immunopathol 1987; 43: 281—8.20.Singh K., Zaldi S.I., Raisuddin S. et al. Effect of zinc on immune functions and host resistance against infection and tumor challenge. Immunopharmacol Immunotoxicol 1992; 14: 813—40.21.Weston W., Huff J.C., Humbert J.R. et al. Zinc correction of defective chemotaxis in acrodermatitis entero-pathica. Arch Dermatol 1977; 113: 422—5.22.Briggs W.A., Pederson M.M., Manajan S.K. et al. Lymphocyte and granulocyte function in zinc-treated and zinc-deficient hemodialysis patients. Kidney Int 1982; 21: 827—32.23.Fernandes G., Nair M., Onoe K. et al. Impairment of cell-mediated immunity functions by dietary zinc deficiency in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1979; 76: 457—61.24.Allen J., Perri R.T., McClain C.J. et al. Alterations in human natural killer cell activity and monocyte cytotoxicity induced by zinc deficiency. J Lab Clin Med 1983; 102: 577—89.25.Nagase H., Visse R., Murphy G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardio-vasc Res 2006; 69: 562—73.26.Lansdown A.B., Mirastschijski U., Stubbs N. et al. Zinc in wound healing: theoretical, experimental, and clinical aspects. Wound Repair Regen 2007; 15(1): 2—16.27.Gomis-Ruth F.X. Structural aspects of the metzincin clan of metalloendopeptidases. Mol Biotechnol 2003; 24: 157—202.28.Springman E.B., Nagase H., Birkedal-Hansen H., Van Wart H.E. Zinc content and function in human fibroblast collagenase. Biochemistry 1995; 34: 15713—20.29.Prasad A.S., Meftah S., Abdallah J. et al. Serum thymulin in human zinc deficiency. J Clin Invest 1988; 82: 1202—10.30.Moulder K., Steward M.W. Experimental zinc deficiency: effects on cellular responses and the affinity of humoral antibody. Clin Exp Immunol 1989; 77: 269—74.31.Cunningham-Rundles C., Cunningham-Rundles S., Iwata T. et al. Zinc deficiency, depressed thymic hormones, and T lymphocyte dysfunction in patients with hypogammaglobulinemia. Clin Immunol Immu-nopathol 1981; 21: 387—96.32.Cook-Mills J.M., Fraker P.J. Functional capacity of the residual lymphocytes in zinc deficient mice. Br J Nutr 1993; 69: 835-48.33.Salas M., Kirchner H. Induction of interferon-gamma in human leukocyte cultures stimulated by Zn2+. Clin Immunol Immunopathol 1987; 45: 139—42.34.Salgueiro M., Zubillaga M., Lysionek A et al. Zinc status and immune system relationship: a review. Biol Trace Elem Res 2000; 76: 193—205.35.Bao B., Prasad A.S., Beck FWJ, Bao G.W., Singh T., Ali S. et al. Intracellular free zinc up-regulates IFN-γ and T-bet essential for Th2 differentiation in Con-A stimulated HUT-78 cells. Biosci Biotechnol Res Commun 2011; 407: 703—7.36.Jarrousse V., Castex-Rizzi N., Khammari A. et al. Zinc salts inhibit in vitro Toll-like receptor 2 surface expression by keratinocytes. Eur J Dermatol 2007; 17(6): 492—6.37.Weller R. Nitric oxide—a newly discovered chemical transmitter in human skin. Br J Dermatol 1997; 137: 665—72.38.Yamaoka J., Kume T., Akaike A., Miyachi Y. Suppressive effect of zinc ion on iNOS expression induced by interferon-gamma or tumor necrosis factor-alpha in murine keratinocytes. J Dermatol Sci 2000; 23(1): 27—35.39.Abou-Mohamed G., Papapetropoulos A., Catravas J.D. et al. Zn2+ inhibits nitric oxide formation in response to lipopolysaccharides: implications in its anti-inflammatory activity. Eur J Pharmacol 1998; 341: 265—72.40.Guéniche A., Viac J., Lizard G. et al. Protective effect of zinc on keratinocyte activation markers induced by interferon or nickel. Acta Derm Venereol 1995; 75: 19—23.41.Bray T.M., Bettger W.J. The physiological role of zinc as an antioxidant. Free Radic Biol Med 1990; 8: 281—91.42.Rostan E., DeBuus H.V., Madey D.L. et al. Evidence supporting zinc as an important antioxidant for skin. Int J Dermatol 2002; 41: 606—11.43.Record I.R., Jannes M., Dreosti I.E. Protection by zinc against UVA and UVB-induced cellular and genomic damage in vivo and in vitro. Biol Trace Elem Res 1996; 53: 19—25.44.Richard M.J., Guiraud P., Leccia M.T. et al. Effect of zinc supplementation on resistance of cultured human skin fibroblasts toward oxidant stress. Biol Trace Elem Res 1993; 37: 187—99.45.Carraro C., Pathak M. Characterization of superoxide dismutase from mammalian skin epidermis. J Invest Dermatol 1988; 90: 31—6.46.Abel J., de Reuiter N. Inhibition of hydroxyl radicalgenerated DNA degradation by metallothionein. Toxicol Lett 1989; 47: 191—6.47.Soo C., Shaw W.W., Zhang X., Longaker M.T. et al. Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue-derived inhibitors in cutaneous wound repair. Plast Reconstr Surg 2000; 105: 638—47.48.Ravanti L., Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in wound repair (review). Int J Mol Med 2000; 6: 391—407.49.Alpaslan G., Nakajima T., Takano Y. Extracellular alkaline phosphatase activity as a possible marker for wound healing: a preliminary report. J Oral Maxillofac Surg 1997; 55: 56—62.50.Tenaud I., Leroy S., Chebassier N., Dreno B. Zinc, copper and manganese enhanced keratinocyte migration through a functional modulation of keratino-cyte integrins. Exp Dermatol 2000; 9: 407—16.51.Iwata M., Takebayashi T., Ohta H., Alcalde R.E. et al. Zinc accumulation and metallothionein gene expression in the proliferating epidermis during wound healing in mouse skin. Histochem Cell Biol 1999; 112: 283—90.52.Lansdown ABG, Sampson B., Rowe A. Sequential changes in trace metal, metallothionein and calmodulin concentrations in healing skin wounds. J Anat 1999; 195 (Part 3): 375—86.53.Savlov E.D., Strain W.H., Huegin F. Radiozinc studies in experimental wound healing. J Surg Res 1962; 2: 209—12.54.Mirastschijski U., Haaksma C.J., Tomasek J.J., Agren M.S. Matrix metalloproteinase inhibitor GM 6001 attenuates keratinocyte migration, contraction and myofibroblast formation in skin wounds. Exp Cell Res 2004; 299: 465—75.55.Soderberg T., Agren M., Tengrup I., Hallmans G., Banck G. The effects of an occlusive zinc medicated dressing on the bacterial flora in excised wounds in the rat. Infection 1989; 17: 81—5.56.Fox C.L. Jr, Rao T.N., Azmeth R. et al. Comparative evaluation of zinc sulfadiazine and silver sulfadiazine in burn wound infection. J Burn Care Rehabil 1990; 11: 112—7.57.Bojar R., Eady E., Jones C. et al. Inhibition of erythromycin-resistant propionibacteria on the skin of acne patients by topical erythromycin with and without zinc. Br J Dermatol 1994; 130: 329—36.58.Rebello T., Atherton D., Holden C. The effect of oral zinc administration on sebum free fatty acids in acne vulgaris. Acta Derm Venereol. 1986; 66: 305—10.59.Scrimshaw N.S., Young V.R. The requirements of human nutrition. Sci Am 1976; 235: 50—64.60.Fox SMR. The status of zinc in human nutrition. World Rev Nutr Diet 1970; 12: 208—26.61.Osis D., Kramer L., Wiatrowski E., Spencer H. Dietary zinc intake in man. Am J Clin Nutr 1972; 25: 582—8.62.Murphy E., Willis B., Watt B. Provisional tables on the zinc content of foods. J Am Diet Assoc 1975; 66: 345—55.63.Prasad A.S. Zinc: an overview. Nutrition 1995; 11: 93—9.64.King J.C., Shames D.M., Woodhouse L.R. Zinc homeostasis in humans. J Nutr 2000; 130: 1360S—6S.65.Krebs N.E., Hambidge K.M. Zinc metabolism and homeostasis: the application of tracer techniques to human zinc physiology. Biometals 2001; 14: 397—412.66.Sandstrom B. Bioavailability of zinc. Eur J Clin Nutr 1997; 51 (Suppl. 1): S17—9.67.Wastney M.E., Aamodt R.L., Rumble W.F., Henkin R.I. Kinetic analysis of zinc metabolism and its regulation in normal humans. Am J Physiol 1986; 251: R398—408.68.Vallee B.L., Falchuk K.H. The biochemical basis of zinc physiology. Physiol Rev 1993; 73: 79—118.69.Chimienti F., Aouffen M., Favier A., Seve M. Zinc homeostasis-regulating proteins: new drug targets for triggering cell fate. Curr Drug Targets 2003; 4: 323—38.70.Michaelsson G., Ljunghall K., Danielson B.G. Zinc in epidermis and dermis in healthy subjects. Acta Derm Venereol 1980; 60: 295—9.71.Molokhia M.M., Portnoy B. Neutron activation analysis of trace elements in skin. 3. Zinc in normal skin. Br J Dermatol 1969; 81: 759—62.72.Lansdown ABG. Calcium: a potential central regulator in wound healing in the skin. Wound Repair Regen 2002; 10: 271—85.73.Forslind B., Lindberg M., Roomans G.M., Pallon J., Werner-Linde Y. Aspects on the physiology of human skin: studies using particle probe analysis. Microsc Res Tech 1997; 38: 373—86.74.Heng M.K., Song M.K., Heng M.C. Reciprocity between tissue calmodulin and cAMP levels: modulation by excess zinc. Br J Dermatol 1993; 129: 280—5.75.Lengyel I., Fieuw-Makaroff S., Hall A.L. et al. Modulation of the phosphorylation and activity of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II by zinc. J Neurochem 2000; 75: 594—605.76.Henkin R.I., Schecter P.J., Friedewald W.T. et al. A double blind study of the effects of zinc sulfate on taste and smell dysfunction. Am J Med Sci 1976; 272: 285—99.77.Gallo R.L., Dorschner R.A., Takashima S., et al. Endothelial cell surface alkaline phosphatase activity is induced by IL-6 released during wound repair. J Invest Dermatol 1997; 109: 597—603.78.Jones P.W., Williams D.R. The use and role of zinc and its compounds in wound healing. Met Ions Biol Syst 2004; 41: 139—83.79.Kury S., Dreno B., Bezieau S., Giraudet S. et al. Identification of SLC39A4, a gene involved in acrodermatitis enteropathica. Nat Genet 2002; 31: 239—40.80.Lansdown ABG. Interspecies variations in response to topical application of selected zinc compounds. Food Chem Toxicol 1991; 29: 57—64.81.Rosentul M.A., Розентул М.А. General therapy of skin diseases. М.,1952. [Общая терапия кожных болезней.М., 1952; 376.]82.Krasnoselskich T.V., Moshkalova I.A., Mikheev U.N. Basics topical treatment of skin diseases. Vasculitis of the skin. / Editor Ye.V. Sokolovsky. SPb: SO-TIS.1999. [Основы наружной терапии болезней кожи. Васкулиты кожи. Под ред. Е.В. Соколовского. СПб: Сотис, 1999; 189.]83.Sambandan D.R., Ratner D. Sunscreens: An overview and update. J Am Acad Dermatol 2011; 64: 748—58.84.Scribner M.D. Zinc sulfate and axillary perspiration odor. Arch Dermatol 1977; 113: 1302.85.Chairig A., Froebe C., Simone A. et al. Inhibitor of odor-producing axillary bacterial exoenzymes. J Soc Cosmet Chem 1991; 42: 133—45.86.Hostynek J.J. Factors determining percutaneous metal absorption. Food Chem Toxicol 2003; 41: 327—45.87.Pirot F., Millet J., Kalia Y.N., Humbert P. In vitro study of percutaneous absorption, cutaneous bioavailability and bioequivalence of zinc and copper from five topical formulations. Skin Pharmacol 1996; 9: 259—69.88.Agren M.S. Percutaneous absorption of zinc from zinc oxide applied topically to intact skin in man. Derma-tologica 1990; 180: 36—9.89.Grasso P., Lansdown ABG. Methods of measuring and factors affecting percutaneous absorption. Int J Cosmet Sci 1972; 23: 481—521.90.Scott A. The behaviour of radioactive mercury and zinc after application to normal and abnormal skin. Br J Dermatol 1959; 71: 181—9.91.Agren M.S. Influence of two vehicles for zinc oxide on zinc absorption through intact skin and wounds. Acta Derm Venereol 1991; 71: 153—6.92.Gamer A.O., Leibold E., van Ravenzwaay B. The in vitro absorption of microfine zinc oxide and titanium dioxide through porcine skin. Toxicol In Vitro 2006; 20: 301—7.93.Gorodetsky R., Andriessen A., Polyansky I., Vexler A. Measurement of breast skin viscoelasticity and a pilot study on the potential radioprotective effect of a zinc-based cream. J Wound Care 1999; 8: 514—8.94.Hallmans G. Absorption of topically applied zinc and changes in zinc metabolism during wound healing. An experimental and clinical investigation. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) 1978; 58: 1—36.95.Keen C.L., Hurley L.S. Zinc absorption through skin: correction of zinc deficiency in the rat. Am J Clin Nutr 1977; 30: 528—30.96.Gang R.K. Adhesive zinc tape in burns: results of a clinical trial. Burns 1980; 7: 322—5.97.Nitzan Y.B., Cohen A.D. Zinc in skin pathology and care. J Dermatol Treat 2006; 17: 205—210.98.Marks R., Pearse A.D., Walker A.P. The effects of a shampoo containing zinc pyrithione on the control of dandruff. Br J Dermatol 1985; 112: 415—22.99.Warner R.R., Schwartz J.R., Boissy Y. et al. Dandruff has an altered stratum corneum ultrastructure that is improved with zinc pyrithione shampoo. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 897—903.100.Pittelkow M.R., Benson L.M., Naylor S., Tomlinson A.J. Detection of corticosteroid in an over-the-counter product. JAMA. 1998; 280: 327—328.101.Kupic I.F. FDA warns consumers not to use Skin Cap. HHS News: United States Department of Health and Human Services; 1997.102.FDA Import Alert 61-06: «Detention Without Physical Examination of Skin Cap Spray, Shampoo And Cream» 10/02/2009 http://www.accessdata.fda.gov/ cms_ia/importalert_165.html103.Swanson D.L., Pittelkow M.R., Benson L.M. et al. Deja Vu All Over Again: Skin Cap Still Contains a High-Potency Glucocorticosteroid. Arch Dermatol 2005; 141: 801—803.104.Prasad A., Halsted J., Nadimi M. Syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, hypogonadism, dwarfism and geophagia. Am J Med. 1961; 31: 532—46.105.Brown M.A., Thom J.V., Orth G.L. et al. Food poisoning involving zinc contamination. Arch Environ Health 1964; 8: 657—660.106.Van Campen D.R. Copper interference with the intestinal absorption of zinc-65 by rats. J Nutr 1969; 97: 104—108.107.Myung S.J., Yang S.K., Jung H.Y. et al. Zinc deficiency manifested by dermatitis and visual dysfunction in a patient with Crohn’s disease. J Gastroenterol 1998; 33: 876—9.108.Narkewicz M.R., Krebs N., Karrer F. et al. Correction of hypozincemia following liver transplantation in children is associated with reduced urinary zinc loss. Hepatology 1999; 29: 830—3.109.Prasad A.S., Miale A. Jr, Farid Z. et al. Zinc metabolism in patients with the syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly, dwarfism, and hypog-nadism. J Lab Clin Med 1963; 61: 537—49.110.Dreno B., Trossaert M., Boiteau H.L. et al. Zinc salts effects on granulocyte zinc concentration and chemotaxis in acne patients. Acta Derm Venereol 1992; 72: 250—252.111.Danbolt N., Closs K. Akrodermatitis enteropathica. Acta Derm Venereol. 1942; 23: 127—69.112.Barnes P., Moynahan E. Zinc deficiency in acrodermatitis enteropathica: multiple dietary intolerance treated with synthetic diet. Proc R Soc Med 1973; 66: 327—9.113.Kury S., Dreno B., Bezieau S. et al. Identification of SLC39A4, a gene involved in acrodermatitis entero-pathica. Nat Genet. 2002; 31: 239—40.114.Moynahan E.J. Letter: acrodermatitis enteropathica: a lethal inherited human zinc-deficiency disorder. Lancet 1974; 2: 399—400.115.Braun O.H., Heilmann K., Pauli W. et al. Acrodermatitis enteropathica: recent findings concerning clinical features, pathogenesis, diagnosis and therapy. Eur J Pediatr 1976; 121: 247—61.116.Borroni G., Brazzelli V., Vignati G. et al. Bullous lesions in acrodermatitis enteropathica. Histopathologic findings regarding two patients. Am J Derma-topathol 1992; 14: 304—9.117.Sugimoto Y., Lopez-Solache I., Labrie F. et al. Cations inhibit specifically type I 5a-reductase found in human skin. J Invest Dermatol 1995; 104: 775—8.118.Stamatiadis D., Bulteau-Portois M.C., Mowszowicz L. Inhibition of 5a-reductase activity in human skin by zinc and azelaic acid. Br J Dermatol 1988; 119: 627—32.119.Fitzherbert J. Zinc deficiency in acne vulgaris. Med J Aust. 1977; 2(20): 685—6.120.Michaelsson G. Zinc therapy in acrodermatitis enteropathica. Acta Derm Venereol. 1974; 54: 377—81.121.Hillstrom L., Pettersson L., Hellbe L. et al. Comparison of oral treatment with zinc sulphate and placebo in acne vulgaris. Br J Dermatol. 1977; 97: 681—4.122.Goransson K., Liden S., Odsell L. Oral zinc in acne vulgaris: a clinical and methodological study. Acta Derm Venereol. 1978; 58: 443—8.123.Verma K., Saini A., Dhamija S. Oral zinc sulphate therapy in acne vulgaris: a double-blind trial. Acta Derm Venereol. 1980; 60: 337—40.124.Orris L., Shalita A., Sibulkin D. et al. Oral zinc therapy of acne. Absorption and clinical effect. Arch Dermatol. 1978; 114: 1018—20.125.Weimar V., Puhl S., Smith W., tenBroeke J. Zinc sulfate in acne vulgaris. Arch Dermatol. 1978; 114: 1776—8.126.Cunliffe W. Unacceptable side-effects of oral zinc sulphate in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol. 1979;101:363.127.Meynadier J. Efficacy and safety study of two zinc gluconate regimens in the treatment of inflammatory acne. Eur J Dermatol 2000; 10: 269—273.128.Dreno B., Amblard P., Agache P., Sirot S., Litoux P. Low doses of zinc gluconate for inflammatory acne. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1989; 69: 541—3.129.Michaelsson G., Juhlin L., Ljunghall K. A doubleblind study of the effect of zinc and oxytetracycline in acne vulgaris. Br J Dermatol 1977; 97: 561—566.130.Revuz J, Amblard P., Dreno B. et al. Efficacite’ du gluconate de zinc dans le traitement de l’acne’ inflammatoire. Abstr Dermatol 1990; 77: 2—4.131.Cunliffe W.J., Burke B., Dodman B. et al. A doubleblind trial of a zinc sulphate/citrate complex and tetracycline in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol 1979; 101: 321—325.132.Dreno B., Moyse D., Alirezai M. et al. Multicenter randomized comparative double-blind controlled clinical trial of the safety and efficacy of zinc gluconate versus minocycline hydrochloride in the treatment of inflammatory acne vulgaris. Dermatology 2001; 203: 135—140.133.Duteil L., Queille-Roussel C., Ortonne J.P. Assessment of the photosensitization potential of zinc gluconate. Ann Dermatol Venereol 2005; 132: 219—224.134.Dreno B., Blouin E. Acne, pregnant women and zinc salts: a literature review. Ann Dermatol Venereol 2008; 135: 27—33.135.Cochran R., Tucker S., Flannigan S. Topical zinc therapy for acne vulgaris. Int J Dermatol 1985; 24: 188—90.136.Illés J., Javor A., Szijartó E. Zinc-hyaluronate: ana original organotherapeutic compound of Gedeon Richter Ltd. Acta Pharm Hung. 2002; 72(1): 15—24.137.Instruction on medical application of a preparation of Zinerit. [Инструкция по медицинскому применению препарата Зинерит П №013569/01110309.]138.Dreno B., Foulc P., Reynaud A. et al. Effect of zinc gluconate on propionibacterium acnes resistance to erythromycin in patients with inflammatory acne: in vitro and in vivo study. Eur J Dermatol 2005; 15 (3): 152—5.139.Holland K.T., Bojar R.A., Cunliffe W.J. et al. The effect of zinc and erythromycin on the growth of erythromycin-resistant and erythromycin-sensitive isolates of Propionibacterium acnes: an in-vitro study. Br J Dermatol 1992; 126(5): 505—9.140.van Hoogdalem E.J., Terpstra I.J., Baven A.L. Evaluation of the effect of zinc acetate on the stratum corneum penetration kinetics of erythromycin in healthy male volunteers. Skin Pharmacol 1996; 9(2): 104—10.141.Strauss J.S., Stranieri A.M. Acne treatment with topical erythromycin and zinc: Effect on Propionibacterium acnes and free fatty acid composition. J Am Acad Dermatol 1984; 11(1): 86—89.142.Piérard-Franchimont C., Goffin V., Visser J.N. и соавт. A double-blind controlled evaluation of the sebosuppressive activity of topical erythromycin-zinc complex. Eur J Clin Pharmacol 1995; 49(1—2): 57—60.143.Schachner L., Pestana A., Kittles C. A clinical trial comparing the safety and efficacy of a topical eryth-romycin-zinc formulation with a topical clindamycin formulation. J Am Acad Dermatol. 1990; 22(3): 489—95.144.Habbema L., Koopmans B., Menke H.E. et al. A 4% erythromycin and zinc combination (Zineryt) versus 2% erythromycin (Eryderm) in acne vulgaris: a randomized, double-blind comparative study. Br J Dermatol. 1989; 121(4): 497—502.145.Chu A, Huber FJ, Plott RT. The comparative efficacy of benzoyl peroxide 5%/erythromycin 3% gel and erythromycin 4%/zinc 1.2% solution in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol. 1997; 136(2): 235—8.146.Langner A., Sheehan-Dare R., Layton A. A randomized, single-blind comparison of topical clindamycin + benzoyl peroxide (Duac) and erythromycin + zinc acetate (Zineryt) in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007; 21(3): 311—9.147.Feucht C.L., Allen B.S., Chalker D.K., Smith J.G. Jr. Topical erythromycin with zinc in acne. A doubleblind controlled study. J Am Acad Dermatol. 1980; 3(5): 483—91.148.Stainforth J., MacDonald-Hull S., Papworth-Smith J.W. et al. Single-blind comparison of topical erythromycin/ zinc lotion and oral minocycline in the treatment of acne vulgaris. J Dermatol Treat 1993; 4: 119—122.149.Сергеев А.Ю., Бурцева Г.Н., Сергеев В.Ю. Фармакоэпидемиология акне и анонимная оценка лечения пациентами. Иммунопатология, аллергология, инфектология 2012; 4: 102—111150.Белькова Ю.А., Петрунин Д.Д. О местном применении антибактериальных препаратов в терапии акне. Вестник дерматологии и венерологии 2010; 3: 75—85151.Scheinfeld N. Diaper dermatitis. A review and brief survey of eruptions of the diaper area. Am J Clin Dermatol 2005; 6(5): 273—281.152.Collipp P.J., Kuo B., Castro-Magana M. et al. Hair zinc, scalp hair quality, and diaper rash in normal infants. Cutis 1985; 35: 66—70.153.Baldwin S., Odio M., Haines S. et al. Skin benefits from continuous topical administration of a zinc oxide/petrolatum formulation by a novel disposable diaper. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001; 15(suppl 1): 5—11.154.Arad A., Mimouni D., Ben-Amitai D. et al. Efficacy of topical application of eosin compared with zinc oxide paste and corticosteroid cream for diaper dermatitis. Dermatology. 1999; 199: 319—22.155.Imokawa G., Okamoto K. The inhibitory effect of zinc pyrithione on the epidermal proliferation of animal skins. Acta Derm Venereol. 1982; 62: 471—5.156.Gibson W., Hardy W., Groom M. The effect and mode of action of zinc pyrithione on cell growth. II. In vivo studies. Food Chem Toxicol. 1985; 23: 103—10.157.Schmidt A, Ruhl-Horster B. In vitro susceptibility of Malassezia furfur. Arzneimittelforschung. 1996; 46: 442—4.158.Rapaport M. A randomized, controlled clinical trial of four anti-dandruff shampoos. J Int Med Res. 1981; 9: 152—6.159.Pierard-Franchimont C., Goffin V., Decroix J., Pierard G. A multicenter randomized trial of keto-conazole 2% and zinc pyrithione 1% shampoos in severe dandruff and seborrheic dermatitis. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2002; 15: 434—41.160.Sharquie K., Najim R., Farjou I., Al-Timimi D. Oral zinc sulphate in the treatment of acute cutaneous leishmaniasis. Clin Exp Dermatol. 2001; 26: 21—6.161.Firooz A., Khatami A., Khamesipour A. et al. Intra-lesional injection of 2% zinc sulfate solution in the treatment of acute old world cutaneous leishmaniasis: a randomized, doubleblind, controlled clinical trial. J Drugs Dermatol.2005; 4: 73—9.162.Iraji F., Vali A., Asilian A. et al. Comparison of intraiesionally injected zinc sulfate with meglumine antimoniate in the treatment of acute cutaneous leishmaniasis. Dermatology. 2004; 209: 46—9.163.Sharquie K., Najim R., Farjou I. A comparative controlled trial of intralesionally-administered zinc sulphate, hypertonic sodium chloride and pentavalent antimony compound against acute cutaneous leishmaniasis. Clin Exp Dermatol. 1997; 22: 169—73.164.Al-Gurairi F., Al-Waiz M., Sharquie K. Oral zinc sulphate in the treatment of recalcitrant viral warts: randomized placebocontrolled clinical trial. Br J Dermatol. 2002; 146: 423—31.165.Sadighha A. Oral zinc sulfate in recalcitrant multiple viral warts: a pilot study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009; 23: 715—6.166.Sharquie K.E., Khorsheed A.A., Al-Nuaimy A.A. Topical zinc sulfate solution for treatment of viral warts. Saudi Med J 2007; 28: 1418—21.167.Khattar J.A., Musharrafieh U.M., Tamim H. et al. Topical zinc oxide vs. salicylic acid-lactic acid combination in the treatment of warts. Int J Dermatol 2007; 46: 427—30.168.Rojas A., Phillips T. Patients with chronic leg ulcers show diminished levels of vitamins A and E, carotenes, and zinc. Dermatol Surg. 1999; 25: 601—4.169.Ackerman Z., Loewenthal E., Seidenbaum M. et al. Skin zinc concentrations in patients with varicose ulcers. Int J Dermatol. 1990; 29: 360—2.170.Brandrup F., Menne T., Agren M. et al. A randomized trial of two occlusive dressings in the treatment of leg ulcers. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1990; 70: 231—5.171.Stromberg H., Agren M. Topical zinc oxide treatment improves arterial and venous leg ulcers. Br J Dermatol. 1984; 111: 461—8.172.Agren M., Stromberg H. Topical treatment of pressure ulcers. A randomized comparative trial of Varidase and zinc oxide. Scand J Plast Reconstr Surg. 1985; 19: 97—100.173.Apelqvist J., Larsson J., Stenstrom A. Topical treatment of necrotic foot ulcers in diabetic patients: A comparative trial of DuoDerm and MeZinc. Br J Dermatol. 1990; 123: 787—92.174.Agren M. Studies on zinc in wound healing. Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1990; 154: 1—36.175.Wilkinson E., Hawke C. Oral zinc for arterial and venous leg ulcers. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2(CD001273).176.Berger R., Fu J., Smiles K., et al. The effects of minoxidil, 1% pyrithione zinc and a combination of both on hair density: a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2003; 149: 354—62.177.Ead R. Oral zinc sulphate in alopacia areata — a double blind trial. Br J Dermatol. 1981; 104: 483—4.178.Rushton D. Nutritional factors and hair loss. Clin Exp Dermatol. 2002; 27: 396—404.179.Najim R.A., Sharquie K.E., Abu-Raghif A.R. Oxidative stress in patients with Behcet’s disease: I correlation with severity and clinical parameters. J Dermatol 2007; 34: 308—14.180.Sharquie K.E., Najim R.A., Al-Dori W.S. et al. Oral zinc sulfate in the treatment of Behcet’s disease: a double blind cross-over study. J Dermatol 2006; 33: 541—6.181.Sharquie K.E., Najim R.A., Al-Salman H.N. Oral zinc sulfate in the treatment of rosacea: a double-blind, placebo-controlled study. Int J Dermatol 2006; 45: 857—61.182.Brocard A., Knol A.C., Khammari A. et al. Hidradenitis suppurativa and zinc: a new therapeutic approach. A pilot study. Dermatology 2007; 214: 325—7.183.Abeck D., Korting H.C., Braun-Falco O. Folliculitis decalvans. Long-lasting response to combined therapy with fusidic acid and zinc. Acta Derm Venereol 1992; 72: 143—5.184.Nofal A.A., Nofal E., Attwa E. et al. Necrolytic acral erythema: a variant of necrolytic migratory erythema or a distinct entity? Int J Dermatol 2005; 44(11): 916—21.185.de Carvalho Fantini B., Matsumoto F.Y., Arnone M. et al. Necrolytic acral erythema successfully treated with oral zinc. Int J Dermatol 2008; 47(8): 872—3.186.Khanna V.J., Shieh S., Benjamin J. et al. Necrolytic acral erythema associated with hepatitis C: effective treatment with interferon alfa and zinc. Arch Dermatol 2000; 136: 755—7.187.Abdallah M.A., Hull C., Horn T.D. Necrolytic acral erythema: a patient from the United States successfully treated with oral zinc. Arch Dermatol 2005; 141: 85—7.188.Geria A.N., Holcomb K.Z., Scheinfeld N.S. Necro-lytic acral erythema: a review of the literature. Cutis 2009; 83: 309—14.189.Bolanca I., Bolanca Z., Kuna K. et al. Chloasma—the mask of pregnancy [review]. Coll Antropol 2008; 32(Suppl 2): 139—41.190.Sharquie K.E., Al-Mashhadani S.A., Salman H.A. Topical 10% zinc sulfate solution for treatment of melasma. Dermatol Surg 2008; 34: 1346—9.Искусство лечит: как детская Морозовская больница стала самым крупным в России музеем паблик-арта
Прозрачные трубы, набитые игрушками, опоясывают фасад одного из самых мрачных корпусов московской Морозовской больницы. Это «Кардиограмма» — часть проекта, придуманного художницей Мариной Звягинцевой шесть лет назад. За это время проект вырос, окреп и вышел на федеральный уровень.
Волшебные двери и летающие коты
В прошлом году Морозовская больница впервые приняла посетителей, которые пришли сюда не за лечением, а за искусством. Морозовка участвовала в акции «Ночь в музее», по ее коридорам водили экскурсии и рассказывали о том, что такое паблик-арт, зачем он нужен вообще и российской больнице в частности. Хотя, с другой стороны, что тут объяснять? По стенам коридоров летают коты, на лестницах направление движения указывают шуточные дорожные знаки, а лекарства на плакатах ведут себя совсем как люди: ходят друг к другу в гости и играют в футбол.
Администрация, конечно, с трудом решилась на такой нестандартный шаг, как участие в «музейной ночи» — взять да и пустить в больницу людей с улицы, пусть даже и по предварительной записи. Но после первой музейной ночи объявила: «Акцию будем продолжать». Двадцатый год придется пропустить, как и всем другим музеям и галереям, но в двадцать первом — обязательно. К этому времени музей еще подрастет: своей очереди ждут еще несколько отделений, которым тоже нужно искусство.
История с продолжением
Марина Звягинцева, куратор проекта в Морозовке, стала паблик-арт-художником в 2007 году, когда лежала в Люберецком роддоме.
«Перед корпусом был разбитый асфальт, пока въедешь на территорию, тебя так растрясет, что мало не покажется. Главврач мне говорит: «Как бы сделать так, чтобы мэр города к нам приехал, обратил внимание на эту разбитую дорогу». Я предложила ему устроить в роддоме выставку. Это была простая экспозиция на тему материнства и детства, но она имела резонанс, потому что в больницах никто выставки не делал. Асфальт перед роддомом закатали, а я с этого момента поняла, что художник может не только писать картины, но и влиять на окружающую действительность. Связь между укладкой асфальта и искусством меня тогда сильно поразила», — рассказывает она «Культуре».
Следующий проект, связанный с больницей, явился через четыре года — Марину пригласили в поликлинику в Гольяново, которая после ремонта стала чистой и светлой, но сохранила скучную больничную атмосферу. Тем, кто делал ремонт, хотелось ее изменить, но они не знали, что нужно сделать. «Я сильно боялась идти на этот эксперимент, — вспоминает Марина, — мне казалось, что современное искусство и больница — вещи несовместимые. Что удивительно — художники сразу прониклись этим проектом, все, кого я позвала, откликнулись, но… реализовать его так и не удалось». Два года она ходила по инстанциям, показывала проект разным людям, но никого не смогла заинтересовать и поделилась со своей хорошей знакомой, журналисткой Ириной Ясиной, сожалением, что такой красивый замысел оказался не нужным. Ирина написала в фейсбуке, что есть сумасшедшие люди, которые хотят изменить детские поликлиники. Через два дня Марине позвонили из Морозовской больницы, где только что в одном из корпусов открыли новый диагностический центр. «В общем, меня привезли в Морозовку, — вспоминает Марина, — и сказали: «Вот пространство, делай что хочешь». В истории детской больницы, которая была построена в 1900 году и была названа в честь своего основателя, представителя славной купеческой династии Морозовых, было много событий, но платформой для арт-проекта она стала впервые.
Первая «арт-прививка»
Это был пилотный проект, он монтировался около года — диагностический центр открылся в 2014 году — и сразу получил довольно сильный резонанс. Марина решила не опускать планку и действительно впустить в больничные стены современное искусство, а не просто расписать стены персонажами анимационных фильмов. Попечительский совет эту идею одобрил, но врачи были в напряжении. Больше всего протестов вызвал один из самых концептуальных проектов — «Двери» Герасима Кузнецова.
Казалось бы, что можно сделать с обычной дверью в медицинский кабинет, чтобы она стала арт-объектом? Художник Герасим Кузнецов придумал игру с переменой ролей: вместо таблички с номером кабинета на двери висит изображение какого-нибудь овоща или фрукта. А в нижней части — нарисованная дверь размером поменьше, и на ней уже номер. Дверь словно пришла из какой-то сказки: так и хочется придумать вокруг нее какую-нибудь историю. Дети, когда видят ее впервые, замирают от неожиданности. А вот взрослые вначале даже подходить к ней не хотели. Что же это получается, заслуженного врача сажают в кабинет, на котором висит свекла или капуста? На что это похоже? «Но прошло полгода, — вспоминает Марина Звягинцева, — и мне стали звонить из хозяйственных служб и говорить: «Вы знаете, вы тут одну дверь пропустили. Приходите, пожалуйста, и продолжите!».
Лекарство против страха
В 2015 году, когда на территории Морозовки начали строить новый семиэтажный корпус, уже никто не сомневался, что там обязательно должно жить современное искусство.
Стало очевидно, что искусство работает: в диагностическом центре после «АРТ-прививки» вдруг наступила тишина. Нет того надрывного детского плача, который стал постоянным фоном для детских медицинских учреждений. Дети не плачут, потому что они заняты — кто-то рассматривает игрушки, кто-то читает «Вредные советы» Григория Остера. Художники Ольга и Олег Татаринцевы нанесли их на керамическую настенную плитку, и появилась «Стена советов». Вообще-то чужие советы никто не любит, но эти все заучивают наизусть.
Отношение врачей к арт-проектам стало меняться: скептицизм поначалу сменился любопытством, затем — желанием сотрудничать. Летающих в приемном отделении котов, например, заведующий отделением выбрал сам. Увидел эскиз Алексея Иорша и сказал: «Хочу этот проект». Работать можно было только по ночам, чтобы не мешать персоналу и пациентам, поэтому художник ездил в Морозовку в течение месяца почти каждый вечер. Самое интересное, что он сам в детстве лежал в этой больнице с аппендицитом — в одном из старых корпусов. Запомнил большие окна, холл и чувство одиночества — для него это была первая разлука с родителями. Если бы тогда в больнице были такие вот стены с летающими котами, расписанные художниками вручную стулья, интерактивные двери и смешные надписи на стенах, воспоминания, возможно, были бы немного другими.
«Когда дети попадают в больницу, они чувствуют себя на враждебной территории. Но когда они видят в больнице предметы, с которыми можно играть, у них меняется отношение, им кажется, что они попали в игровую комнату. Это основная задача нашего проекта, — объясняет Марина Звягинцева. — Я слышала от многих знакомых, что они были в Морозовской больнице и видели наши объекты. Говорят, что те очень сильно влияют на ощущения и детей, и родителей. Больница перестает восприниматься как неприятное место».
Психологам известен такой феномен, как «помогающее пространство», когда окружающая обстановка поддерживает лечебный процесс. В Морозовке «помогающим» стало искусство.
«Московские дети избалованы новшествами, — сказала «Культуре» психолог Наталья Клипинина, — но в Морозовской больнице много детей из других городов и регионов. Они приехали в Москву издалека, и этот город для них теперь — не только палата с неприятным видом из окна и болезненные уколы, но еще и новые впечатления, большое пространство, много игрушек. А персоналу это помогает лечить, потому что позволяет отвлечь внимание ребенка».
Главный врач Морозовской больницы Елена Петряйкина говорит, что искусство помогает выздоравливать, потому что улучшает настроение, делает людей счастливее, а счастливые люди быстрее выздоравливают — это медицинский факт. «Я как эндокринолог могу сказать, что выделяются гормоны удовольствия, адаптивные гормоны, которые обладают огромным противовоспалительным действием. Поэтому в Морозовской больнице — самой большой в Москве, с каждой третьей детской госпитализацией, — такой арт-проект нужен так же, как хорошие лекарства, современное оборудование и высокоспециализированный персонал».
Больница или музей?
Художникам проект тоже оказался нужен: есть возможность поработать с большим пространством, освоить территорию, которая всегда была закрыта для искусства. Задача интересная, но сложная. Мария Арендт, которая придумала для больницы «Осторожные дорожные знаки», вспоминает, что рисовала их долго и мучительно. «Мне показалось, что хорошо бы рассказать детям про дорожные знаки в форме сказочки, но все оказалось не так просто. Я потратила на этот проект много сил и очень переживала, потому что выступала в непривычном для меня жанре».
Алексей Иорш, придумавший котов, которые летают над землей, как шагаловские козы, тоже выступил в новом для себя формате: вообще-то он мастер карикатуры.
Наталья Арендт, художник и скульптор, сделала для Морозовки «Арбузную мебель» — столы и табуреты, яркие и праздничные, особенно на фоне печальных больничных стен. Мебель отчасти абсурдистская: почему на арбузах вдруг можно сидеть?
Деревянные стульчики для игровых комнат расписывали вручную известные художники, в том числе граффитист Миша Моst и живописец Владимир Дубосарский.
Марину радует, что проект развивается, хотя временами ей хочется сказать: «Ну все уже!» Потому что делать одно и то же годами для художника мучительно. «Но все время поступают какие-то запросы, предложения, и я, как член Попечительского совета, не могу отказаться. Я ведь отвечаю за этот участок. Я уже вижу, что художники, которые не испугались больничных ограничений и участвовали в первом проекте, постепенно втягиваются, предлагают что-то новое, а за ними уже идут другие. Спрашивают: «А почему вы меня не зовете?»
Среди последних поступлений — гигантские таблетки Сергея Чернова, придуманные для того, чтобы их можно было раскладывать и развешивать в любых местах больницы, с выбитыми надписями: «Дружба лечит», «Игра лечит», «Улыбка лечит». На первом этаже нового корпуса зависла «Стайка» Анны Руссовой — стая керамических птичек, которая неведомо как попала в здание и осталась там, замерла, остановилась в своем свободном полете. Ждут окончания карантина «Неваляшки» Валерия Казаса — серия объектов разной формы, но с одинаковой красно-белой полоской, и забавный автомат, задуманный группой ЕлиКука — название сложилось из первых слогов фамилий участников арт-дуэта, художников Олега Елисеева и Евгения Куковерова. В автомат нужно бросить жетон, и на нем отпечатаются «портреты» микробов. Есть еще несколько проектов, которые уже почти готовы, но были приостановлены из-за карантина. Но это уже не так важно, потому что проект набрал скорость, и его не остановить.
Его поддерживают несколько благотворительных фондов — Фонд Владимира Смирнова и Константина Сорокина, «Кораблик», «Дети — детям». Благодаря спонсорской помощи в большой столовой нового корпуса появилось огромное мозаичное панно Натальи Стручковой. Мозаика — материал дорогой, денег на него не было. И вдруг перед Новым годом позвонили из фонда «Дети — детям»: «Забирайте мозаику».
Проект потихоньку выбирается на федеральный уровень — не то чтобы все больницы страны стремились повторить опыт Морозовки, но отдельные примеры есть. «Арт-прививка» уже идет в одной из больниц Тюмени, что-то подобное планируют развернуть в Томске. Глядишь, вот так, шаг за шагом, наши больницы, по крайней мере те, что находятся в крупных городах, станут совершенно другими. Но мы все равно постараемся в них не попадать. Если только на экскурсию.
Материал опубликован в № 4 газеты «Культура» от 30 апреля 2020 года
Прогностическая ценность белкового ингибитора активированного STAT3 у больных раком груди, получающих гормональную терапию | BMC Cancer
Приготовление образцов тканей
В это исследование было включено 100 пациентов с патологически подтвержденным раком груди. Парные раковые и доброкачественные ткани груди были получены от 100 пациентов, перенесших хирургическое лечение в отделении хирургии больницы медицинского университета Гаосюн (KMUH) с 2001 по 2009 годы. Ни одна из пациенток не подвергалась лучевой или химиотерапии до операции.Экспертный совет больницы медицинского университета Каошюн одобрил исследование (KMUH-IRB-970222), и от каждого пациента было получено письменное информированное согласие. Образцы от пациентов немедленно замораживали в жидкости N 2 , хранили при -80 ° C и / или обычно фиксировали в 10% забуференном формалине и заливали парафином до дальнейшего анализа. Химиотерапия включала шесть циклов фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида или шесть циклов доцетаксела, эпирубицина и циклофосфамида.В соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети, химиотерапия в основном назначается пациентам с отрицательными лимфатическими узлами, тогда как гормональная терапия [обычно тамоксифен (там) и анастрозол] в основном назначается ER-положительным пациентам.
Вестерн-блоттинг
Замороженные образцы измельчали в жидком N 2 и растворяли в лизисном буфере Triton X-100. Клетки также растворяли в том же буфере для лизиса. Экстракты центрифугировали при 13 200 об / мин в течение 20 мин при 4 ° C.Концентрацию белка в супернатанте определяли методом Брэдфорда с использованием набора для анализа белков Bio-Rad (Bio-Rad, Геркулес, Калифорния, США). Равные количества общего белка (~ 150 мкг) разделяли на гелях для электрофореза в 8 ~ 12% додецилсульфат натрия (SDS) -полиакриламидном геле, переносили на нитроцеллюлозные мембраны с помощью полусухой переносящей клетки (Bio-Rad), гибридизовали с первичным антителом. в течение 2 часов при комнатной температуре (КТ), идентифицировали вторичным антителом в течение 1 часа при КТ и экспонировали на пленке Kodak.Кроличьи поликлональные анти-PIAS3 (H-169), мышиные моноклональные анти-p-tyr705-STAT3 (B-7), анти-STAT3 (F-2), анти-ERα (D-12) и антициклин D1 ( HD-11) были приобретены в Santa Cruz Biotechnology (Даллас, Техас, США).
Анализ пролиферации клеток
Клетки рака молочной железы MCF-7, T47D, MDA-MB-231 и SKBR3 выращивали в шестилуночных планшетах. Клетки были на 60% конфлюэнтности, когда они были трансфицированы плазмидой экспрессии PIAS3 с использованием реагента Lipofectamine ™ 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) и обработаны с Тамом или без него (10 -8 M) (Sigma-Aldrich, Санкт-ПетербургЛуис, Миссури, США). Клетки выращивали в среде Игла, модифицированной Дульбекко, с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки в течение 24 часов и собирали для анализа XTT.
Иммунопреципитация хроматина
Клетки фиксировали в 1% формальдегиде в течение 10 минут, промывали и лизировали в 500 мкл буфера для лизиса клеток (5 мМ HEPES, pH 8,0; 85 мМ KCl и 0,5% NP-40) при 4 °. C в течение 10 мин. Ядра высвобождали с помощью гомогенизатора Даунса и лизировали в 100 ~ 200 мкл буфера для лизиса ядер (50 мМ Трис-HCl, pH 8.0; 10 мМ ЭДТА; и 1% SDS). Лизат обрабатывали ультразвуком на льду, и супернатант разбавляли в 10 раз буфером для разведения (0,01% SDS; 1,1% Triton X-100; 1,2 мМ EDTA; 16,7 мМ Tris-HCl, pH 6,8; 167 мМ NaCl). Антитело против PIAS3 (1 мкг, Santa Cruz Biotechnology) добавляли к 0,5 ~ 1,0 мл лизата и образец инкубировали при 4 ° C в течение ночи. Затем иммунокомплексы разрушали с использованием конъюгированных с белком G магнитных шариков Dynabeads (Dynal Biotech, Карлсбад, Калифорния, США). Гранулы трижды промывали промывочным буфером (0.1 М натрий-фосфатный буфер, pH 6,8; 0,1% Твин-20), и связанный белок дважды элюировали 30 мкл 0,1 М цитрата (pH 3,0). Затем к объединенному элюенту добавляли 240 мкл буфера для экстракции (0,1% SDS, 50 мМ NaHCO 3 , 5 мкл 10 мг / мл РНКазы, 18 мкл 5 М NaCl) и инкубировали при 65 ° C в течение ночи. Возвращенную ДНК очищали на спин-колонке Miniprep (Qiagen, Валенсия, Калифорния, США) и элюировали 50 мкл 10 мМ Трис-HCl (pH 8,0). Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) проводили с ДНК-полимеразой Taq (Bioman, Нью-Дели, Индия) в следующих условиях: предварительный нагрев при 95 ° C в течение 2 минут, затем 35 циклов при 95 ° C в течение 30 с, 56 ° C в течение 30 с и 72 ° C в течение 45 с; с окончательным удлинением при 72 ° C в течение 8 мин.Продукты ПЦР визуализировали и анализировали электрофорезом на 2% агарозных гелях, содержащих бромид этидия. Праймеры для промоторной области гена циклина D1 были следующими: 5′-CGAACACCTATCGATTTTGCTAA-‘3 и 5’-TTGACCAGTCGGTCCTTGCGG-3. Репрезентативные эксперименты из трех независимых экспериментов показаны на рис. 3d.
Статистический анализ
Статистический анализ выполняли с использованием статистического пакета SPSS 18.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США) для ПК.Уровни экспрессии PIAS3 были нормализованы до уровней соответствующего белка β-актина. Программное обеспечение Image J использовалось для сравнения уровней экспрессии общего PIAS3 в тканях рака груди и прилегающих доброкачественных тканях одного и того же пациента после нормализации с помощью β-актина. C> N определяли как отношение общего PIAS3 к соответствующему β-актину, которое было по крайней мере на 50% выше в раковой ткани, чем в парной доброкачественной ткани. Точно так же C
Белковый ингибитор активированного преобразователя сигнала и активатор транскрипции 3 (PIAS3) был обнаружен в клинических образцах рака груди. Некоторые примеры результатов иммуноблоттинга. Общий PIAS3 определяли иммуноботтингом в тканях рака молочной железы (C) по сравнению с соседними доброкачественными тканями (N).Уровни экспрессии PIAS3 были нормализованы до уровней соответствующего белка β-актина. Программное обеспечение Image J использовалось для сравнения уровней экспрессии общего PIAS3 в тканях рака груди и прилегающих доброкачественных тканях одного и того же пациента после нормализации с помощью β-актина. C> N определяли как отношение общего PIAS3 к соответствующему β-актину, которое было по крайней мере на 50% выше в раковой ткани, чем в парной доброкачественной ткани. Точно так же C Лигандированная и нелигандированная активация рецепторов эстрогена и заместительная гормональная терапия
https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2011.05.001Получить права и содержание млекопитающие значительно расширились, поскольку мы стали более глубоко понимать роль рецепторов эстрогена альфа и бета (ERα и ERβ) в репродукции, а также в костном и метаболическом гомеостазе, депрессии, сосудистых расстройствах, нейродегенеративных заболеваниях и раке.Кроме того, наше понимание транскрипционных функций ER в клетках значительно расширилось с демонстрацией того, что активность ER не зависит строго от доступности лиганда. В самом деле, нелигандированные ERs могут быть транскрипционно активными, и посттрансляционные модификации играют важную роль в этом контексте. Открытие того, что несколько молекул внутриклеточной трансдукции могут регулировать программы транскрипции ER, указывает на то, что ER могут действовать как центр, где сходятся несколько молекулярных путей: это позволяет поддерживать транскрипционную активность ER в соответствии со всеми функциями клетки.Вероятно, биологически значимая роль ER была одобрена эволюцией как средство интеграции между репродуктивными и метаболическими функциями. Здесь мы рассматриваем посттрансляционные модификации, модулирующие транскрипционную активность ER в присутствии или в отсутствие эстрогенов, и подчеркиваем их потенциальную роль в тканеспецифической активности ER. По нашему мнению, лучшее понимание множества молекулярных событий, которые контролируют активность ER в репродуктивных и не репродуктивных органах, является основой для разработки более безопасных и эффективных методов лечения на основе гормонов, особенно при менопаузе.Эта статья является частью специального выпуска, озаглавленного «Перевод ядерных рецепторов от здоровья к болезни».
Основные моменты
► Мы описываем способы активации транскрипции эстрогеновых рецепторов. ► Рецептор эстрогена может активироваться как в присутствии лигандов, так и в их отсутствие. ► Посттрансляционная модификация важна для активации нелигандированного рецептора эстрогена. ► Механизмы активации рецепторов эстрогена важны для определения новых терапевтических стратегий. ► Тканеспецифическая осцилляторная активность рецепторов эстрогена.
Ключевые слова
Рецептор эстрогена
Заместительная гормональная терапия
Транскриптинальная осцилляция
Фармакология рецептора эстрогена
Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)
Copyright © 2011 Elsevier B.V. Все права защищены.
Рекомендуемые статьи
Цитирующие статьи
Сигналы Wnt / Β-катенина и половых гормонов при гомеостазе эндометрия и раке
Сигналы половых гормонов в эндометрии
Внутренний слой матки человека, эндометрий, представляет собой динамическую ткань, которая подвергается воздействию сотни циклов пролиферации, дифференциации и выделения в течение репродуктивного возраста женщины [1].Эндометрий можно разделить на два слоя: функциональный и базальный. В то время как слой функционалиса включает верхние две трети эндометрия и отделяется во время менструации, базальный слой включает нижнюю треть, которая остается неповрежденной и отвечает за выработку нового функционала во время каждого последующего менструального цикла [1] [2].
Это прекрасный баланс между активностью двух женских половых гормонов, эстрадиола и прогестерона, который определяет верность происхождения эндометрия.В течение первых двух недель менструального цикла текальные клетки яичника производят большое количество эстрадиола. Одновременно повышается уровень рецепторов эстрогена (ER) эндометрия (в основном ERα) [3]. После связывания лиганда димеры ER будут перемещаться в ядро, где они активируют транскрипцию нижестоящих генов-мишеней (например, инсулиноподобного фактора роста; IGF-1), которые стимулируют пролиферацию эндометрия [4]. Позже, на третьей и четвертой неделе менструального цикла, желтое тело начинает вырабатывать прогестерон, таким образом подавляя эстрадиол-индуцированную пролиферацию клеток эндометрия и стимулируя клеточную дифференцировку [5] [6].Если в матку не имплантируются оплодотворенные ооциты, желтое тело не может поддерживаться из-за недостатка гонадотропина хориона человека (ХГЧ), и уровни как эстрогена, так и прогестерона будут снижаться. Выведение прогестерона приводит к апоптозу клеток эндометрия и нарушению функциональности эндометрия, что приводит к его выделению из матки [7].
Ингибирование митотической активности эстрогенов, проявляемое прогестероном, имеет клиническое значение, так как неограниченное или повышенное действие эстрогенов у женщин является хорошо известным фактором риска рака эндометрия [8] [9].
Несбалансированная передача сигналов половых гормонов может вызвать рак эндометрия
Рак эндометрия — один из наиболее распространенных видов рака женских половых путей [10]. Ежегодно на его долю приходится около 142 000 новых диагнозов во всем мире и 42 000 случаев смерти [11] [12]. Рак эндометрия является седьмым по распространенности злокачественным заболеванием, и ожидается, что в ближайшем будущем его заболеваемость вырастет из-за увеличения продолжительности жизни и ожирения [13].
На основании эпидемиологии, традиционной гистопатологии и клинического поведения карциному эндометрия можно разделить на два подтипа.Рак эндометрия типа I, составляющий приблизительно 85% от общего бремени рака эндометрия в западных обществах, по морфологии напоминает нормальную гиперплазию эндометрия и связан с усиленной или беспрепятственной передачей сигналов эстрогена [12]. При раке эндометрия I типа часто наблюдаются мутации в генах PTEN и генах восстановления несоответствия ДНК (MLh2, MSh3, MSH6). Кроме того, онкогенные мутации в KRAS и / или CTNNB1 (β-катенин) признаны основными изменениями [14] [15] [16]. Рак эндометрия типа II встречается преимущественно у пожилых женщин в постменопаузе, не коррелирует с повышенным воздействием эстрогена и, как правило, связан с худшим прогнозом.Рак эндометрия типа II часто обнаруживает мутации в TP53 и ERBB2 (Her-2 / neu) [12] [15] [16].
В западных промышленно развитых странах две большие группы женщин подвержены повышенному риску развития рака эндометрия: (i) женщины со значительным избыточным весом [13] и (ii) женщины, получающие тамоксифен для лечения рака груди [17]. Тамоксифен — это селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), действующий как антиэстроген в ткани молочной железы, но проявляющий эстрогенную активность в эндометрии [18].В настоящее время считается, что до 40% всех случаев рака эндометрия может быть связано с ожирением [13]. Поскольку распространенность ожирения увеличивается, частота рака эндометрия, связанного с ожирением, также растет [19]. К дополнительным факторам риска развития рака эндометрия относятся: синдром поликистозных яичников, пропуск менструации, нерожавшие, позднее наступление менопаузы и использование безальтернативного эстрогена в качестве заместительной гормональной терапии [20]. Следовательно, усиленная передача сигналов эстрогена в течение продолжительных периодов времени, в том числе в результате недостаточного уровня прогестерона, представляет собой главный фактор риска рака эндометрия.
Прогестерон противодействует пролиферативной активности эстрогена, индуцируя дифференцировку эпителиальных и стромальных клеток в эндометрии [21] [22]. Фактически, хотя прогестерон (в форме ацетата медроксипрогестерона (MPA)) может использоваться для паллиативного лечения далеко зашедшего и рецидивирующего рака эндометрия, это лечение имеет умеренный ответ (15-25%) [23]. Напротив, когда прогестерон используется в качестве основного лечения (например, у женщин в пременопаузе, страдающих хорошо дифференцированным раком эндометрия и настроенных на сохранение фертильности), показатели ответа значительно улучшаются (до 60% и более) [24] [ 25].
Подавление прогестероном эстроген-индуцированной пролиферации
Механизмы, с помощью которых прогестерон вызывает свое антипролиферативное действие на эндометрий, все еще в значительной степени неизвестны. Несколько исследований показали прямое влияние прогестерона на передачу сигналов и уровни экспрессии эстрогеновых рецепторов [26], в то время как другие показали, что прогестерон влияет на доступность биоактивных эстрогенов [27] [28] [29]. Кроме того, дифференциальная экспрессия изоформ рецептора прогестерона (PR) (PRA и PRB) и относительные уровни экспрессии ERα по сравнению с ERβ также могут играть роль в контроле пролиферации эндометрия во время менструального цикла [30] [27].
Чтобы более подробно изучить молекулярный механизм (ы), лежащий в основе подавления передачи сигналов эстрогена, вызванного прогестероном, был проведен анализ профиля экспрессии образцов ткани эндометрия, полученных от женщин в постменопаузе, получавших в течение трех недель эстрогены (только E) или эстрогены. + прогестагены (E + P) и по сравнению с необработанным контролем [21] [22]. Профили генов эндометрия, полученные в этом исследовании, также сравнивали с уровнями экспрессии генов эндометрия у нелеченных женщин на разных стадиях менструального цикла [4].При рассмотрении регуляции экспрессии двадцати генов, в наибольшей степени регулируемых эстрогеном (рис. 1), было замечено, что большинство из них полностью уравновешивались одновременным введением прогестагенов (E + P). Однако эстроген-индуцированная активация определенных генов (например, IGF1 и IGFBP5) лишь частично уравновешивается прогестагенами, тогда как в других случаях (например, SCGB1D2) повышение уровня экспрессии при передаче сигналов эстрогена совсем не уравновешивается прогестагенами. Примечательно, что эти гены также по-разному ведут себя во время менструального цикла: IGF1 и IGFB5 активируются во время пролиферативной, ранней и средней секреторной фаз менструального цикла, тогда как SCGB1D2 активируется исключительно во время ранней и средней секреторной фаз (рис.1).
Рисунок 1: Ингибирование индуцированных эстрогеном генов прогестероном. Данные, использованные на этом рисунке, были получены путем объединения профилей экспрессии генов эндометрия у женщин в постменопаузе после отсутствия лечения (C), 21-дневного лечения эстрадиолом (E) или эстрадиолом + медроксипрогестерона ацетатом (E + P) [22] с геном профили экспрессии из пролиферативного эндометрия (PE), раннего секреторного эндометрия (ESE), среднего секреторного эндометрия (MSE) или позднего секреторного эндометрия (LSE) [4].Столбики представляют собой относительные уровни экспрессии указанных генов в указанных условиях. На этом рисунке показаны двадцать генов, регулируемых эстрогеном в наибольшей степени. Три выделенных гена названия подробно рассматриваются в тексте.
Наряду с исследованиями профилей генов был проведен иммуногистохимический анализ экспрессии PRA / PRB и ERα вместе с измерениями доступности эстрогенов [21]. Эти исследования показали, что помимо небольшого увеличения уровней PRA / PRB в железистых клетках после обработки только E-only, не наблюдалось явных различий в уровнях экспрессии ERα и PR между группой E-only и E + P [21].Кроме того, чтобы полностью оценить передачу сигналов эстрогена, наряду с биологически наиболее сильным эстрогеном, эстрадиолом (E2), были измерены менее активный предшественник эстрадиола, эстрон (E1), а также его инактивированная форма, сульфатированный эстрон (E1S) [ 28] [31] [32]. Было замечено, что как в сыворотке крови, так и в тканях матки эстрадиол, эстрон и сульфатированный эстрон были увеличены в результате лечения только Е и Е + Р, хотя без значительных различий между группами лечения [32] Эти исследования, по-видимому, указывают на то, что что прогестагенная регуляция передачи сигналов эстрогена на уровне рецепторов и на уровне доступности лиганда не является основным механизмом, посредством которого прогестерон уравновешивает передачу сигналов эстрогена во время менструального цикла, и дополнительные молекулярные механизмы, вероятно, будут играть роль.
В литературе имеется ряд сообщений, указывающих на важную роль передачи сигналов Wnt / β-catenin в регуляции пролиферации и дифференцировки эндометрия. Напр., Активность передачи сигналов Wnt / β-catenin, как наблюдали, изменяется между разными стадиями менструального цикла [33] и играет важную роль в подготовке эндометрия к имплантации эмбриона [34] и последующему формированию плаценты [35]. Кроме того, передача сигналов Wnt / β-катенина часто обнаруживается активированной при раке эндометрия [14] [36], и при рассмотрении регуляции регулируемых эстрогеном и прогестероном генов [21] [22] [4] также было обнаружено, что значительное количество нижестоящих мишеней и компонентов пути передачи сигналов Wnt / β-catenin регулировались [37].Более того, некоторые из нижестоящих мишеней, регулируемых половыми гормонами, и компоненты сигнального пути Wnt / β-катенина также участвуют в канцерогенезе эндометрия: экспрессия как FOXO1, так и CDh2 (E-кадгерина) снижается при раке эндометрия и индуцируется прогестероном. [38] [39], в то время как сурвивин (BIRC5) экспрессируется на высоком уровне при раке эндометрия и активируется эстрадиолом [40]. На основании этих наблюдений была выдвинута гипотеза о роли передачи сигналов Wnt / β-catenin ниже по течению от передачи сигналов половых гормонов в эндометрии, которая будет обсуждаться более подробно в следующих абзацах.
Взаимосвязь между половым гормоном и передачей сигналов Wnt / β-катенина в эндометрии
Центральным звеном в канонической передаче сигналов Wnt является комплекс деструкции, мультибелковый комплекс, состоящий из каркасных белков AXIN1 и AXIN2 (кондуктин), β-катенина ( CTNNB1), опухолевый супрессор APC (аденоматоз полипоза кишечной палочки) и Ser-Thr киназы CK1 (казеинкиназа I) и GSK3β (киназа гликогенсинтазы 3 бета) [41]. В отсутствие лигандов Wnt образование комплекса деструкции запускает Thr / Ser-фосфорилирование β-катенина с помощью CK1 и GSK3β и его последующее убиквитинирование и протеасомную деградацию.При передаче сигналов Wnt образование комплекса деструкции ингибируется, что приводит к накоплению в цитоплазме β-catenin и его ядерной транслокации [42]. Попадая в ядро, β-catenin взаимодействует с членами семейства факторов транскрипции TCF / LEF, таким образом регулируя экспрессию широкого спектра нижестоящих генов-мишеней Wnt [42] [43] [44]. Последние включают гены, кодирующие белки, играющие центральную роль в пролиферации и выживании клеток, такие как циклин D1 (CCND1) и c-MYC, в дополнение к широкому спектру других клеточных функций, т.е.е. клеточная миграция (например, CD44), клеточная адгезия (CDh2), внеклеточный матрикс (MMP7) и многие другие [42] [45].
Центральная роль передачи сигналов Wnt / β-catenin в регуляции тканевого гомеостаза широко исследовалась для кишечника [42] [46]. Вдоль кишечного тракта стволовые клетки расположены на дне крипт Либеркуна, где они дают начало новым стволовым клеткам и пролиферирующим клеткам-предшественникам (временное усиление, ТА, клетки) [47]. Эти клетки-предшественники активно делятся и продуцируют новые клетки, которые продвигаются вверх по бокам крипты к ворсинкам и в конечном итоге дифференцируются в бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки и абсорбирующие эпителиальные клетки [48].В чем-то похожий процесс, по-видимому, происходит в эндометрии, где активация рецептора эстрогена в базальной части стимулирует пролиферацию клеток эндометрия в течение первых двух недель менструального цикла, тем самым вызывая функционирование. На третьей и четвертой неделе менструального цикла желтое тело будет производить прогестерон, который снижает вызванную эстрогенами пролиферацию и индуцирует дифференциацию функциональных клеток, тем самым подготавливая эндометрий к имплантации оплодотворенного ооцита примерно на 20-22 день менструального цикла.
Активность передачи сигналов Wnt / β-catenin вдоль оси крипта-ворсинка кишечника следует за уменьшающимся градиентом от компартмента стволовых клеток (SC) и пролиферативного (TA) компартмента к более дифференцированному компартменту [49]. В эндометрии передача сигналов Wnt / β-catenin также предположительно играет роль в регуляции пролиферации и дифференцировки во время менструального цикла. Nei et al. [33] наблюдали, что в человеческом эндометрии ядерный β-катенин явно повышается во время пролиферативной фазы менструального цикла, тогда как он в основном обнаруживается в цитоплазме и на клеточной мембране во время секреторной фазы.Недавно также было обнаружено, что эстрадиол индуцирует стабилизацию внутриклеточного β-катенина в эндометрии, и при ингибировании передачи сигналов Wnt (с помощью аденовирусного SFRP2) индуцированная эстрадиолом пролиферация отменяется [50]. В двух других исследованиях [51] [52] LiCl вводили с питьевой водой мышей, чтобы ингибировать активность GSK3β и тем самым активировать передачу сигналов Wnt. Животные, получавшие LiCl, характеризовались повышенной пролиферацией и гиперплазией эндометрия, что имитировало устойчивую передачу сигналов эстрогена.
Таким образом, кажется вероятным, что во время менструального цикла половые гормоны могут модулировать передачу сигналов Wnt / β-catenin, чтобы поддерживать баланс между пролиферацией и дифференцировкой.
Регулирование эстрадиолом передачи сигналов Wnt / β-catenin
Предполагаемые механизмы, лежащие в основе эстроген-опосредованной активации Wnt / β-catenin в матке, в настоящее время плохо изучены. Прямое влияние ERα как фактора транскрипции на экспрессию лигандов, модуляторов и мишеней Wnt было описано многими авторами: было показано, что лиганды Wnt4, Wnt5A и Wnt7A индуцируются эстрадиолом [53] [54] [50]. [55] [56]; было показано, что ингибитор Wnt DKK1 ингибируется эстрогенами в остеобластах, образующих кость [57], и в области CA1 гиппокампа [58], и, наконец, было показано, что ген-мишень Wnt WISP2 (белок 2 сигнального пути, индуцированный Wnt-1) является активируется за счет прямого взаимодействия активированного ERα с его промоторной областью в клетках рака молочной железы человека [59].
ERα, однако, также может функционировать как модулятор транскрипции без прямого связывания с последовательностями ДНК в промоторной области затронутых генов. Напр., Shi et al [60] могли показать, что EZh3 (энхансер белков группы polycomb гомолога 2 zeste) физически взаимодействует с ERα и β-catenin. Следовательно, эстрадиол может влиять на транскрипцию генов-мишеней Wnt / β-катенина, не взаимодействуя напрямую с элементами ответа эстрогена на уровне ДНК.
Более того, ERα также, как было обнаружено, ассоциирован с важными путями факторов роста, такими как путь PI3K, таким образом косвенно перекрестно взаимодействуя с канонической передачей сигналов Wnt [61] [62].Связывание ERα с p85 (PIK3R2), регуляторной субъединицей PI3K, активирует AKT1, что приводит к ингибированию GSK-3β. Это, в свою очередь, предотвращает N-концевое фосфорилирование Ser / Thr β-катенина, усиливает его внутриклеточную стабилизацию и, в конечном итоге, делает возможной транслокацию в ядро, где он соединяется с членами семейства факторов транскрипции TCF / LEF и приводит к активации Гены-мишени Wnt [63] [64] (рис. 2А и рис. 3).
Рисунок 2: Эстроген (A) и прогестаген (B) регуляция передачи сигналов Wnt / β-катенина в эндометрии.
Прогестерон, регулирующий передачу сигналов Wnt / β-катенин
Роль прогестерона в регуляции передачи сигналов Wnt / β-катенина была предложена Kao et al. [65] и Tulac et al. [66], которые наблюдали значительное прогестерон-специфическое увеличение экспрессии ингибитора передачи сигналов Wnt / β-катенина DKK1 в клетках стромы эндометрия во время секреторной фазы менструального цикла. Используя антипрогестаген мефипристон (RU486), Catalano et al. [67] действительно могут подтвердить прогестагеновую регуляцию многих компонентов пути Wnt / β-catenin.Кроме того, Кейн и др. [68] впоследствии показали, что TGFβ 1 ослабляет как экспрессию PR, так и DKK1 в дифференцированных стромальных клетках эндометрия, подтверждая тесную связь между прогестероном и передачей сигналов Wnt / β-catenin.
Недавно наша группа продолжила эти наблюдения [37] и смогла показать, что прогестерон эффективно ингибирует экспрессию сигнальной репортерной плазмиды Wnt / β-катенина (TOP / FOPflash) в клеточной линии рака эндометрия Исикавы за счет индукции Ингибиторы Wnt / β-катенина DKK1 [66] и FOXO1 [38].Кроме того, когда предотвращалась индукция как DKK1, так и FOXO1, также частично обходилось прогестероновое ингибирование передачи сигналов Wnt. В этом отношении FOXO1 представляет собой интересную молекулу, поскольку было показано, что она физически взаимодействует с рецептором прогестерона для координации регуляции клеточного цикла и дифференцировки стромальных клеток эндометрия человека [69]. Более того, FOXO1 также способен взаимодействовать с β-catenin [70] [71], таким образом, возможно, напрямую ингибируя передачу сигналов Wnt / β-catenin [72].
Другой путь, который, вероятно, играет роль в регуляции взаимодействия между прогестероном и передачей сигналов Wnt / β-catenin, — это Hedgehog (Hh).Объединенные данные микроматрицы эндометрия на разных стадиях менструального цикла [4] и от пациентов, получавших только E или E + P [22], указали на глубокую регуляцию половых гормонов передачи сигналов Hh. Лиганд Hedgehog IHH (Indian hedgehog), его рецептор PTCH, фактор транскрипции и ген-мишень GLI1 все активируются при передаче сигналов эстрогена и подавляются прогестероном во время менструального цикла. Кроме того, было показано, что при нарушении экспрессии IHH последующие эффекты прогестерона теряются в матке [73].Как указано, сам прогестерон подавляет передачу сигналов Hh в матке, и было показано, что передача сигналов Wnt / β-catenin может действовать ниже передачи сигналов Indian hedgehog [74].
Недавно связь между Hedgehog и передачей сигналов Wnt / β-catenin также была подтверждена для атипичной гиперплазии эндометрия и рака эндометрия: при гиперплазии и при хорошо дифференцированном раке эндометрия избыточная экспрессия GLI1 перекрывается с ядерной иммунореактивностью β-catenin [75]. Поскольку наши собственные данные по окрашиванию CD44 гена-мишени Wnt показали, что прогестерон также может действовать как сильный ингибитор передачи сигналов Wnt / β-катенина in vivo при гиперплазии, а также при хорошо дифференцированном раке эндометрия, что является физиологической и функциональной связью между прогестероном, hedgehog и передача сигналов Wnt / β-catenin кажется правдоподобной.(Рис. 2B и Рис. 3)
Рис. 3: Гормональные и морфологические изменения во время нормального менструального цикла (A) и в случае повышенной активности эстрогенов (B). В случае усиленной или беспрепятственной передачи сигналов эстрогена в эндометрии может развиться гиперплазия, которая в конечном итоге может перерасти в рак эндометрия.
Роль передачи сигналов Wnt при раке эндометрия
Мутации гена, ведущие к конститутивной активации канонической передачи сигналов Wnt, были обнаружены при многих различных типах рака (например,грамм. грудь, толстая кишка, желудок, печень, кожа яичников и т. д.). Также в случае рака эндометрия активация передачи сигналов Wnt / β-catenin, вероятно, играет важную роль в раннем онкогенезе [14] [36]. В значительной части случаев хорошо дифференцированной карциномы эндометрия (Тип I) (31%: [76]; 85%: [77]) наблюдается ядерное окрашивание β-катенином (рис. 4). Соответственно, были идентифицированы мутации потери и увеличения функции у членов сигнального пути Wnt / β-catenin, которые, как известно, действуют как супрессоры опухолей (APC) и онкогены (β-catenin).Активирующие β-катенин мутации в его консенсусном сайте связывания GSK-3β, расположенном в экзоне 3, были идентифицированы в 15-40% опухолей эндометрия [78] [79], тогда как LOH в локусе APC наблюдалась в 24% случаев с окрашивание ядерным β-катенином [80]. Анализ мутаций APC показал усекающие мутации в 10% всех случаев рака эндометрия [81]. Более того, было обнаружено, что промотор APC A1 гиперметилирован в 46,6% случаев рака эндометрия с ядерным β-катенином [80], часто в корреляции с нестабильностью микросателлитов [82].Примечательно, что эти соматические мутации в членах канонического пути Wnt преимущественно были обнаружены при раке эндометрия I типа, на который приходится около 85% от общего числа случаев рака эндометрия. Повышенная передача сигналов эстрогена в течение длительного периода времени считается причинным фактором рака эндометрия I типа [9]. Следовательно, хотя непрерывная эстроген-индуцированная передача сигналов Wnt / β-катенина может представлять собой раннюю стадию онкогенеза эндометрия, прогрессирование опухоли и злокачественная трансформация, по-видимому, дополнительно требуют соматических мутаций, ведущих к конститутивной активации пути (рис.3).
Рисунок 4: Накопление ядерного β-катенина при хорошо дифференцированном раке эндометрия. Иммуногистохимическое окрашивание на β-катенин рака эндометрия типа I, показывающее области с накоплением ядерного β-катенина.
Текущие исследования роли передачи сигналов Wnt / β-катенин в канцерогенезе эндометрия.
Усиленная или беспрепятственная передача сигналов эстрогена является наиболее важным фактором риска гиперплазии эндометрия и рака эндометрия.С учетом наблюдений, согласно которым i. Передача сигналов Wnt / β-катенина играет центральную роль в гомеостазе эндометрия, ii. он, возможно, представляет собой один из нижестоящих эффекторов передачи сигналов эстрогена, и iii. его конститутивная активация, вероятно, лежит в основе злокачественной трансформации в матке, важно оценить, может ли канонический Wnt запускать гиперплазию эндометрия и рак в отсутствие усиленной передачи сигналов эстрогена. Другими словами, среди якобы широкого спектра нижестоящих эффекторов передачи сигналов эстрогена, играет ли конститутивная активация Wnt / β-catenin лимитирующую роль для злокачественных новообразований эндометрия?
С этой целью было использовано несколько генно-инженерных моделей мышей.Tanwar et al. [83] исследовали эффекты условной активации передачи сигналов Wnt в матке с помощью онкогенной активации β-катенина, управляемой Amhr2-Cre (Ctnnb1tm1Mmt / +). Ген Amhr2 экспрессируется начиная с 12,5 дня эмбриона в мезенхимальных клетках, окружающих мюллеров канал, и у взрослых мышей в миометрии. У соответствующих мышей Amhr2Cre / +; Ctnnb1tm1Mmt / + развиваются гиперплазия миометрия, мезенхимальные опухоли (аналогичные лейомиомам) и саркомы эндометрия. Более того, гиперплазия эндометриальных желез иногда наблюдалась в матке, предполагая, что мезенхимальная активация передачи сигналов Wnt / β-catenin играет роль в ранних событиях эпителиального туморогенеза в эндометрии.Jeong et al. [84] использовали Pgr-Cre для управления онкогенной активацией β-катенина (PgrCre / +; Ctnnb1f (Ex3) / +) и канонической передачи сигналов Wnt в широком спектре маточных клеток (эндометрий + миометрий). Эти авторы могли показать, что активация передачи сигналов Wnt / β-catenin в матке приводит к усиленной пролиферации железистых эпителиальных клеток, гиперплазии эндометрия в возрасте 6 недель и к нарушению передачи сигналов эстрогена, но не к раку эндометрия. Эти результаты предполагают, что конститутивная активация передачи сигналов Wnt / β-катенина сама по себе недостаточна для возникновения рака эндометрия и, возможно, что синергетическое действие дополнительных нижестоящих эффекторов передачи сигналов эстрогена необходимо для полномасштабной злокачественной трансформации.Однако, как предсказывает «правильная» сигнальная модель [85] [86], разные уровни активации пути могут по-разному запускать онкогенез в разных тканях. Следовательно, было бы интересно исследовать последствия гипоморфных мутаций у членов пути Wnt, отличных от β-catenin, онкогенная активация которого неизменно ведет к чрезвычайно высоким уровням передачи сигналов Wnt. Вызывая мутации Apc в миометрии [87], мы недавно наблюдали дефекты в миометриальном слое матки, где была очевидна значительная потеря мышечных волокон [Wang et al, представленный).Аналогичным образом, мы также использовали Pgr-Cre, чтобы управлять потерей функции Apc в эпителиальных клетках эндометрия и в клетках миометрия. Также в этом случае были очевидны мышечные дефекты с инвазией эндометриальных желез и стромы в мышечный слой. Примечательно, что мы также наблюдали гиперплазию и рак эндометрия на ранней стадии [рукопись в стадии подготовки]. Следовательно, возможно, что «правильные» уровни передачи сигналов Wnt / β-catenin достаточны для запуска инициации опухоли в эндометрии в зависимости от дозы и контекста.
Выводы
В этом обзоре мы обсудили роль эстрогенов и прогестагенов в регуляции передачи сигналов Wnt / β-catenin, а также участие активированной передачи сигналов Wnt / β-catenin в развитии рака эндометрия. Доказательства показывают, что эстрогены могут индуцировать передачу сигналов Wnt / β-катенина и что усиленная или беспрепятственная передача сигналов эстрогена, а также активированная передача сигналов Wnt / β-катенина могут лежать в основе гиперплазии эндометрия и рака. Кроме того, было показано, что прогестерон является сильным ингибитором передачи сигналов Wnt / β-катенина.Последнее имеет клиническое значение, поскольку хорошо известно, что прогестерон может подавлять гиперплазию эндометрия и хорошо дифференцированный рост рака эндометрия.
Эти наблюдения помещают передачу сигналов Wnt / β-catenin в центр физиологической регуляции менструального цикла и указывают на центральную функциональную роль его неконтролируемой активации в канцерогенезе эндометрия. Хотя ингибиторы передачи сигналов Wnt / β-катенина (например, CGP049090, PKF115-584 [88] и XAV939 [89]) еще не были внедрены в клиническую практику и также не рассматривались для лечения рака эндометрия, обобщенные здесь экспериментальные данные могут заключаться в следующем: основа для будущих индивидуализированных терапий, основанных на членах канонического пути Wnt или его последующих мишенях.
БЛАГОДАРНОСТИ
Мы хотели бы поблагодарить Лисбет Кун (бакалавр наук) за IHC, показанный на рисунке 4.
Работа РФ поддерживается грантами Голландского онкологического общества, программой BSIK гранта правительства Нидерландов 03038 (www. stemcells.nl), а также программа ЕС по миграции раковых стволовых клеток консорциумов FP6 и FP7 (MCSCs; www.mcscs.eu) и TuMIC (интегрированная концепция метастазирования опухолей (http://itgmv1.fzk.de/www/tumic/tumic_main .htm)
Работа LJB поддерживается грантом Голландского онкологического общества.
ЗАЯВЛЕНИЕ О КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ
Отсутствие конфликта интересов для декларирования
ССЫЛКИ
1. Джаббур Х.Н., Келли Р.В., Фрейзер Х.М., Кричли ХО. Эндокринная регуляция менструации. Endocr Rev.2006; 27: 17-46.
2. Падыкула Х.А., Коулз Л.Г., Окулич В.С., Рапапорт С.И., Маккракен Дж.А., Кинг Н.В., мл. И др. Базальная часть эндометрия приматов: бифункциональный зародышевый компартмент. Биол Репрод. 1989; 40: 681-90.
3. Виенонен А., Миеттинен С., Блауэр М., Мартикайнен П.М., Томас Э., Хейнонен П.К. и др.Экспрессия ядерных рецепторов и кофакторов в эндометрии и миометрии человека. J Soc Gynecol Investig. 2004; 11: 104-12.
4. Талби С., Гамильтон А.Е., Во К.С., Тулак С., Овергаард М.Т., Дозиу С. и др. Молекулярное фенотипирование эндометрия человека позволяет различать фазы менструального цикла и лежащие в основе биологические процессы у нормоовуляторных женщин. Эндокринология. 2006; 147: 1097-121.
5. Markee JE. Физиология репродукции. Annu Rev Physiol. 1951; 13: 367-96.
6.Фараж М.А., Нил С., Маклин А.Б. Физиологические изменения, связанные с менструальным циклом: обзор. Obstet Gynecol Surv. 2009; 64: 58-72.
7. Маруяма Т., Йошимура Ю. Молекулярные и клеточные механизмы дифференцировки и регенерации маточного эндометрия. Endocr J. 2008; 55: 795-810.
8. Gambrell RD, Jr. Эстрогены, прогестагены и рак эндометрия. J Reprod Med. 1977; 18: 301-6.
9. Шиндлер А.Е. Дефицит прогестагена и риск рака эндометрия.Maturitas. 2009; 62: 334-7.
10. Паркин Д.М., Пизани П., Ферли Дж. Глобальная статистика рака. CA Cancer J Clin. 1999; 49: 33-64.
11. Крамер Д.В., Кнапп Р.С. Обзор эпидемиологических исследований рака эндометрия и экзогенного эстрогена. Obstet Gynecol. 1979; 54: 521-6.
12. Амант Ф., Моэрман П., Невен П., Тиммерман Д., Ван Лимберген Э., Верготе I. Рак эндометрия. Ланцет. 2005; 366: 491-505.
13. Уэбб П.М. Комментарий: прибавка в весе, похудание и рак эндометрия.Int J Epidemiol. 2006; 35: 166-8.
14. Фукути Т., Сакамото М., Цуда Х., Маруяма К., Нодзава С., Хирохаши С. Мутация бета-катенина при карциноме эндометрия матки. Cancer Res. 1998; 58: 3526-8.
15. Свишер Е.М., Пайффер-Шнайдер С., Мутч Д.Г., Херцог Т.Дж., Райдер Дж.С., Элбендари А. и др. Различия в паттернах мутаций TP53 и KRAS2 в большой серии карцином эндометрия с микросателлитной нестабильностью или без нее. Рак. 1999; 85: 119-26.
16.Ди Кристофано А., Элленсон Л. Х. Карцинома эндометрия. Анну Рев Патол. 2007; 2: 57-85.
17. Бергман Л., Белен М.Л., Галли М.П., Холлема Х., Бенраадт Дж., Ван Леувен Ф.Е. Риск и прогноз рака эндометрия после приема тамоксифена при раке груди. Группа ALERT комплексных онкологических центров. Оценка риска рака печени и эндометрия после приема тамоксифена. Ланцет. 2000; 356: 881-7.
18. Гилен С.К., Кун Л.К., Юинг П.С., Блок Л.Дж., Бургер К.В. Лечение тамоксифеном рака груди усиливает определенный профиль экспрессии генов в эндометрии человека: предварительное исследование.Endocr Relat Cancer. 2005; 12: 1037-49.
19. Доступно по адресу: http://info.cancerresearchuk.org.
20. Шиндлер А.Е. Неконтрацептивное использование гормональных контрацептивов. Гинекол Эндокринол. 2008; 24: 235-6.
21. Klaassens AH, van Wijk FH, Hanifi-Moghaddam P, Sijmons B., Ewing PC, Ten Kate-Booij MJ, et al. Гистологическая и иммуногистохимическая оценка эндометрия в постменопаузе после 3 недель лечения тиболоном, только эстрогеном или эстрогеном плюс прогестаген.Fertil Steril. 2006; 86: 352-61.
22. Ханифи-Могхаддам П., Боерс-Сиймонс Б., Клаассенс А.Х., ван Вейк Ф.Х., ден Баккер М.А., Отт М.К. и др. Молекулярный анализ эндометрия человека: краткосрочная передача сигналов тиболона значительно отличается от передачи сигналов эстрогена и эстрогена + прогестагена. J Mol Med. 2007; 85: 471-80.
23. Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, et al. Пероральный ацетат медроксипрогестерона в лечении запущенной или рецидивирующей карциномы эндометрия: исследование зависимости зависимости от дозы, проведенное Группой гинекологической онкологии.J Clin Oncol. 1999; 17: 1736-44.
24. Kim YB, Holschneider CH, Ghosh K, Nieberg RK, Montz FJ. Только прогестин в качестве основного лечения рака эндометрия у женщин в пременопаузе. Отчет о семи случаях и обзор литературы. Рак. 1997; 79: 320-7.
25. Яхата Т., Фудзита К., Аоки Ю., Танака К. Долгосрочная консервативная терапия аденокарциномы эндометрия у молодых женщин. Hum Reprod. 2006; 21: 1070-5.
26. Кузьменко А.П., Такеяма К., Ито С., Фурутани Т., Саватсубаши С., Маки А. и др.Передача сигналов Wnt / бета-катенина и эстрогена сходится in vivo. J Biol Chem. 2004; 279: 40255-8.
27. Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Xue Q, Attar E, Trukhacheva E, et al. Бета-рецептор эстрогена, альфа-рецептор эстрогена и резистентность к прогестерону при эндометриозе. Semin Reprod Med. 2010; 28: 36-43.
28. Dassen H, Punyadeera C, Kamps R, Klomp J, Dunselman G, Dijcks F, et al. Регуляция прогестероном генов, связанных с имплантацией: новое понимание роли эстрогена.Cell Mol Life Sci. 2007; 64: 1009-32.
29. Уцуномия Х., Ито К., Судзуки Т., Китамура Т., Канеко С., Наката Т. и др. Стероид-сульфатаза и эстроген-сульфотрансфераза при карциноме эндометрия человека. Clin Cancer Res. 2004; 10: 5850-6.
30. Милонас И., Маковицкий Дж., Фризе К., Йешке У. Иммуногистохимическое маркирование стероидных рецепторов в нормальном и злокачественном эндометрии человека. Acta Histochem. 2009; 111: 349-59.
31. Pasqualini JR. Сульфотрансферазы эстрогенов при раке груди и эндометрия.Ann N Y Acad Sci. 2009; 1155: 88-98.
32. Верхеул HA, Блок LJ, Burger CW, Hanifi-Moghaddam P, Kloosterboer HJ. Уровни тиболона и эстрадиола и их несульфатированных и сульфатированных метаболитов в сыворотке, миометрии и влагалище женщин в постменопаузе после лечения в течение 21 дня тиболоном, эстрадиолом или эстрадиолом плюс медроксипрогестрон ацетат. Reprod Sci. 2007; 14: 160-8.
33. Ней Х., Сайто Т., Ямасаки Х., Мизумото Х., Ито Э., Кудо Р. Ядерная локализация бета-катенина в нормальном и канцерогенном эндометрии.Mol Carcinog. 1999; 25: 207-18.
34. Kao LC, Tulac S, Lobo S, Imani B., Yang JP, Germeyer A, et al. Глобальное профилирование генов в эндометрии человека в период имплантации. Эндокринология. 2002; 143: 2119-38.
35. Хаяси К., Бургхард Р.С., Базер Ф.В., Спенсер Т.Э. WNT в матке овцы: потенциальное регулирование периимплантационного развития концепции овец. Эндокринология. 2007; 148: 3496-506.
36. Schlosshauer PW, Pirog EC, Levine RL, Ellenson LH.Мутационный анализ генов CTNNB1 и APC при эндометриоидной карциноме матки. Мод Pathol. 2000; 13: 1066-71.
37. Ван И, Ханифи-Могхаддам П., Ханекамп Э. Э., Клоостербур Х. Дж., Франкен П., Велдшолте Дж. И др. Подавление прогестероном передачи сигналов Wnt / бета-катенин при нормальном эндометрии и раке эндометрия. Clin Cancer Res. 2009; 15: 5784-93.
38. Ward RD, Weigel NL. Фосфорилирование стероидных рецепторов: Приписывание функции сайт-специфическому фосфорилированию. Биофакторы.2009; 35: 528-36.
39. Морено-Буэно Дж., Хардиссон Д., Саррио Д., Санчес С., Кассия Р., Прат Дж. И др. Нарушения экспрессии E- и P-кадгерина и катенина (бета-, гамма-катенин и p120ctn) при раке эндометрия и атипичной гиперплазии эндометрия. J Pathol. 2003; 199: 471-8.
40. Эрканли С., Болат Ф., Каяселчук Ф., Демирхан Б., Куску Е. ЦОГ-2 и сурвивин сверхэкспрессируются и положительно коррелируют при карциноме эндометрия. Gynecol Oncol. 2007; 104: 320-5.
41.Беренс Дж., Джерчоу Б.А., Вуртеле М., Гримм Дж., Асбранд С., Виртц Р. и др. Функциональное взаимодействие гомолога аксина, кондуктина, с бета-катенином, APC и GSK3beta. Наука. 1998; 280: 596-9.
42. Clevers H. Передача сигналов Wnt / бета-катенина в развитии и заболевании. Клетка. 2006; 127: 469-80.
43. Хубер О., Корн Р., Маклафлин Дж., Осуги М., Херрманн Б.Г., Кемлер Р. Ядерная локализация бета-катенина посредством взаимодействия с фактором транскрипции LEF-1. Mech Dev. 1996; 59: 3-10.
44.Чо Э.А., Дресслер ГР. TCF-4 связывает бета-катенин и экспрессируется в различных областях мозга и конечностей эмбриона. Mech Dev. 1998; 77: 9-18.
45. Доступно по адресу: http://www.stanford.edu/~rnusse/pathways/targets.html.
46. Фодде Р., Смитс Р., Клеверс Х. APC, передача сигнала и генетическая нестабильность при колоректальном раке. Нат Рев Рак. 2001; 1: 55-67.
47. Рейя Т., Клеверс Х. Передача сигналов Wnt в стволовых клетках и раке. Природа. 2005; 434: 843-50.
48.Радтке Ф., Клеверс Х. Самовосстановление и рак кишечника: две стороны медали. Наука. 2005; 307: 1904-9.
49. van de Wetering M, Sancho E, Verweij C, de Lau W., Oving I, Hurlstone A, et al. Комплекс бета-катенин / TCF-4 навязывает фенотип предшественника крипт клеткам колоректального рака. Клетка. 2002; 111: 241-50.
50. Hou YF, Yuan ST, Li HC, Wu J, Lu JS, Liu G и др. ERbeta оказывает множественное стимулирующее действие на клетки карциномы груди человека. Онкоген. 2004; 23: 5799-806.
51. Гунин А.Г., Емельянов В.Ю., Миронкин И.Ю., Морозов М.П., Толмачев А.С. Обработка литием усиливает индуцированную эстрадиолом пролиферацию и образование гиперплазии в матке мышей. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004; 114: 83-91.
52. Полоцкий А.Ю., Жу Л., Санторо Н., Поллард Дж. В.. Обработка хлоридом лития вызывает пролиферацию эпителиальных клеток в ксенотрансплантате человеческого эндометрия. Hum Reprod. 2009; 24: 1960-7.
53. Катаяма С., Ашизава К., Фукухара Т., Хироясу М., Цузуки Ю., Татемото Н. и др.Дифференциальные паттерны экспрессии генов-мишеней Wnt и бета-катенина / TCF в матке незрелых самок крыс, подвергшихся воздействию 17-альфа-этинилэстрадиола. Toxicol Sci. 2006; 91: 419-30.
54. Кинтанилья Р.А., Муньос Ф.Дж., Меткалф М.Дж., Хитчфельд М., Оливарес Г., Годой Дж.А. и др. Тролокс и 17-бета-эстрадиол защищают от нейротоксичности амилоидного бета-пептида с помощью механизма, который включает модуляцию сигнального пути Wnt. J Biol Chem. 2005; 280: 11615-25.
55. Миякоши Т., Кадзия Х., Миядзима К., Такей М., Тобита М., Такекоши С. и др.Экспрессия Wnt4 регулируется эстрогеном через альфа-зависимый путь рецептора эстрогена в клетках, продуцирующих гормон роста гипофиза крыс. Acta Histochem Cytochem. 2009; 42: 205-13.
56. Вагнер Дж., Леманн Л. Эстрогены модулируют экспрессию гена Wnt-7a в культивируемых клетках аденокарциномы эндометрия. Mol Nutr Food Res. 2006; 50: 368-72.
57. Пинзон Дж. Дж., Холл Б. М., Туди Н. К., Вонау М., Цян Ю. В., Росол Т. Дж. И др. Роль Dickkopf-1 в развитии костей, гомеостазе и заболеваниях.Кровь. 2009; 113: 517-25.
58. Zhang QG, Wang R, Khan M, Mahesh V, Brann DW. Роль Dickkopf-1, антагониста пути передачи сигналов Wnt / бета-катенин, в индуцированной эстрогеном нейрозащите и ослаблении фосфорилирования тау. J Neurosci. 2008; 28: 8430-41.
59. Fritah A, Redeuilh G, Sabbah M. Молекулярное клонирование и характеристика промотора гена WISP-2 / CCN5 человека выявили его активацию эстрогенами. J Endocrinol. 2006; 191: 613-24.
60.Ши Б., Лян Дж., Ян Х, Ван И, Чжао Й, Ву Х и др. Интеграция сигнальных цепей эстрогена и Wnt белком группы поликомб EZh3 в клетки рака молочной железы. Mol Cell Biol. 2007; 27: 5105-19.
61. Hellyer NJ, Cheng K, Koland JG. Взаимодействие ErbB3 (HER3) с регуляторной субъединицей p85 фосфоинозитид-3-киназы. Biochem J. 1998; 333: 757-63.
62. Cardona-Gomez P, Perez M, Avila J, Garcia-Segura LM, Wandosell F. Эстрадиол ингибирует GSK3 и регулирует взаимодействие рецепторов эстрогена, GSK3 и бета-катенина в гиппокампе.Mol Cell Neurosci. 2004; 25: 363-73.
63. Вареа О., Гарридо Дж. Дж., Допазо А., Мендес П., Гарсия-Сегура Л. М., Вандоселл Ф. Эстрадиол активирует зависимую от бета-катенина транскрипцию в нейронах. PLoS One. 2009; 4: e5153.
64. Вареа О., Аревало М.А., Гарридо Дж. Дж., Гарсия-Сегура Л. М., Вандоселл Ф., Мендес П. Взаимодействие рецепторов эстрогена с инсулиноподобным фактором роста-I и передачей сигналов Wnt в нервной системе. Стероиды. 2010; 75: 565-9.
65. Као К.Р., Элинсон Р.П. Наследие лития влияет на развитие.Biol Cell. 1998; 90: 585-9.
66. Тулак С., Овергаард М.Т., Гамильтон А.Е., Джамбе Н.Л., Сучанек Е., Джудице Л.К. Dickkopf-1, ингибитор передачи сигналов Wnt, регулируется прогестероном в стромальных клетках эндометрия человека. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1453-61.
67. Каталано Р. Д., Кричли Х. О., Хейкинхеймо О., Бэрд Д. Т., Хапангама Д., Шервин Д. Р. и др. Отмена прогестерона, вызванная мифепристоном, выявляет новые регуляторные пути в эндометрии человека. Мол Хум Репрод. 2007; 13: 641-54.
68. Кейн Н., Джонс М., Бросенс Дж. Дж., Сондерс П. Т., Келли Р. У., Кричли ХО. Трансформирующий фактор роста-бета1 ослабляет экспрессию рецептора прогестерона и Dickkopf в дифференцированных стромальных клетках эндометрия человека. Мол Эндокринол. 2008; 22: 716-28.
69. Такано М., Лу З., Гото Т., Фуси Л., Хайэм Дж., Фрэнсис Дж. И др. Транскрипционная перекрестная связь между вилкой O1A фактора транскрипции вилки и рецептором прогестерона координирует регуляцию клеточного цикла и дифференцировку в стромальных клетках эндометрия человека.Мол Эндокринол. 2007; 21: 2334-49.
70. Эссерс М.А., де Фриз-Смитс Л.М., Баркер Н., Полдерман П.Е., Бургеринг Б.М., Корсваген ХК. Функциональное взаимодействие между бета-катенином и FOXO в передаче сигналов окислительного стресса. Наука. 2005; 308: 1181-4.
71. Hoogeboom D, Essers MA, Polderman PE, Voets E, Smits LM, Burgering BM. Взаимодействие FOXO с бета-катенином подавляет активность бета-катенина / Т-клеточного фактора. J Biol Chem. 2008; 283: 9224-30.
72. Алмейда М., Хан Л., Мартин-Миллан М., О’Брайен, Калифорния, Манолагас, Южная Каролина.Окислительный стресс противодействует передаче сигналов Wnt в предшественниках остеобластов путем отклонения бета-катенина от транскрипции, опосредованной Т-клеточным фактором, в О-опосредованную коробку вилки. J Biol Chem. 2007; 282: 27298-305.
73. Ли К., Чон Дж., Квак И., Ю. CT, Ланске Б., Соджиарто Д.В. и др. Индийский еж — главный медиатор передачи сигналов прогестерона в матке мышей. Нат Жене. 2006; 38: 1204-9.
74. Day TF, Ян Ю. Сигнальные пути Wnt и hedgehog в развитии костей. J Bone Joint Surg Am.2008; 90: 19-24.
75. Ляо Х, Сиу М.К., Ау Ч.В., Чан К.К., Чан Х.Й., Вонг Э.С. и др. Аберрантная активация сигнального пути hedgehog способствует канцерогенезу эндометрия через бета-катенин. Мод Pathol. 2009; 22: 839-47.
76. Шолтен А.Н., Кройцберг К.Л., ван ден Брук Л.Дж., Нордейк Е.М., Смит В.Т. Ядерный бета-катенин является молекулярным признаком рака эндометрия I типа. J Pathol. 2003; 201: 460-5.
77. Саэгуса М., Окаясу И. Частое накопление бета-катенина в ядрах и связанные с ним мутации в карциномах эндометрия и яичников эндометриоидного типа с плоскоклеточной дифференцировкой.J Pathol. 2001; 194: 59-67.
78. Конопка Б., Янец-Янковска А., Чапчак Д., Пашко З., Бидзинский М., Ольшевский В. и др. Молекулярно-генетические дефекты при карциномах эндометрия: микросателлитная нестабильность, мутации генов PTEN и бета-катенина (CTNNB1). J Cancer Res Clin Oncol. 2007; 133: 361-71.
79. Hecht JL, Mutter GL. Молекулярные и патологические аспекты канцерогенеза эндометрия. J Clin Oncol. 2006; 24: 4783-91.
80. Морено-Буэно Дж., Хардиссон Д., Санчес К., Саррио Д., Кассия Р., Гарсия-Ростан Дж. И др.Нарушения пути APC / бета-катенин при раке эндометрия. Онкоген. 2002; 21: 7981-90.
81. Пийненборг Дж. М., Кистерс Н., ван Энгеланд М., Дунсельман Г. А., де Хаан Дж., Де Гоей А. Ф. и др. APC, бета-катенин и E-кадгерин и развитие рецидивирующей карциномы эндометрия. Int J Gynecol Cancer. 2004; 14: 947-56.
82. Зисман М., Сака А., Миллар А., Найт Дж., Чепмен В., Бапат Б. Метилирование аденоматозного полипоза кишечной палочки при раке эндометрия чаще происходит в опухолях с фенотипом микросателлитной нестабильности.Cancer Res. 2002; 62: 3663-6.
83. Танвар П.С., Ли Х.Дж., Чжан Л., Цукерберг Л.Р., Такето М.М., Руэда Б.Р. и др. Конститутивная активация бета-катенина в строме матки и гладких мышцах приводит к развитию мезенхимальных опухолей у мышей. Биол Репрод. 2009; 81: 545-52.
84. Jeong JW, Lee HS, Franco HL, Broaddus RR, Taketo MM, Tsai SY, et al. Бета-катенин опосредует образование желез, а нарушение регуляции бета-катенина вызывает образование гиперплазии в матке мыши.Онкоген. 2009; 28: 31-40.
85. Альбукерке С., Брейкель С., ван дер Луйт Р., Фидальго П., Лаге П., Слорс Ф. Дж. И др. «Правильная» сигнальная модель: соматические мутации APC отбираются на основе определенного уровня активации сигнального каскада бета-катенина. Hum Mol Genet. 2002; 11: 1549-60.
86. Гаспар С., Фодде Р. Эффекты дозировки АРС при онкогенезе и дифференцировке стволовых клеток. Int J Dev Biol. 2004; 48: 377-86.
87. Аранго Н.А., Кобаяши А., Ван И, Джамин С.П., Ли Х.Х., Орвис Г.Д. и др.Мезенхимальная перспектива дифференцировки и регрессии мюллерова протока у мышей Amhr2-lacZ. Mol Reprod Dev. 2008; 75: 1154-62.
88. Гандираджан Р.К., Стаиб П.А., Минке К., Герке И., Пликерт Г., Шлоссер А. и др. Низкомолекулярные ингибиторы передачи сигналов Wnt / бета-катенин / lef-1 вызывают апоптоз в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза in vitro и in vivo. Неоплазия. 2010; 12: 326-35.
89. Хуанг С.М., Мишина Ю.М., Лю С., Чунг А., Стегмайер Ф., Мишо Г.А. и др. Ингибирование танкиразы стабилизирует аксин и противодействует передаче сигналов Wnt.Природа. 2009; 461: 614-20.
Ячейки | Бесплатный полнотекстовый | Борьба с гормонально-зависимым раком: биологическое влияние белков TRIM на развитие, прогрессирование и прогноз опухолей
Во всем мире ПК является вторым наиболее часто диагностируемым раком у мужчин с заболеваемостью примерно одним из девяти мужчин, у которых разовьется болезнь [43]. Возраст постановки диагноза в большинстве случаев превышает 60 лет, а общая 5-летняя выживаемость при локализованных поражениях составляет почти 100%, которая снижается примерно до 30% при возникновении метастазов [44].Белки TRIM влияют на ПК по-разному, действуя супрессивным или онкогенным образом в отношении опухолей, начиная от биомаркеров для диагностики [45] и заканчивая влиянием на эпителиальный мезенхимальный переход (EMT) [46] и взаимодействия с AR, которые будут дополнительно объяснены ниже. .4.1. TRIMs, участвующие в биологии рецепторов андрогенов
Известно, что несколько белков TRIM взаимодействуют с AR, включая TRIM24, TRIM28 и TRIM68 [47,48,49]. Первые два принадлежат к белкам TRIM класса C-VI, которые содержат растительный гомеодомен и бромодомен на своем С-конце.Оба эти домена являются эпигенетическими читателями [50], что делает эти белки TRIM способными к регуляции транскрипции, что также отражено в их альтернативных названиях как транскрипционный промежуточный фактор 1 альфа и бета (TRIM24-TIF1α, TRIM28-TIF1β). В дополнение к этим доменам, TRIM24 также содержит мотив LxxLL, который, как было описано, взаимодействует с доменом AF2 SHR, включая рецептор ретиноевой кислоты альфа или ERα [51,52]. Позже было показано, что TRIM24 также взаимодействует с AR и усиливает транскрипционный выход AR лигандозависимым и дозозависимым образом, что может быть дополнительно усилено посредством взаимодействия с гистонацетилтрансферазой TIP60 [47].В том же исследовании бромодомен-содержащий 7 был идентифицирован как взаимодействующий с TRIM24, а сверхэкспрессия обоих белков снижала активность AR по сравнению с избыточной экспрессией только TRIM24. Это снижение было менее очевидным, когда RING-домен TRIM24 был удален. Интересно, что мутантный TRIM24, лишенный домена RING, локализован в цитозоле, тогда как полноразмерный белок был обнаружен в ядре, что предполагает, что вышеупомянутый эффект обусловлен предотвращением совместной локализации мутанта TRIM24 и AR.Подобно эффектам TRIM24, TRIM68 демонстрирует дозозависимую стимуляцию андрогенного ответа и связан с коактиваторами AR, такими как TIP60 и p300, в клетках PC. В отличие от TRIM24, RING-домен TRIM68 необходим для усиления транскрипционной активности AR, и этот эффект отменялся при использовании протеасомного ингибитора. [49]. Вышеупомянутые наблюдения предполагают, что убиквитинирование субстрата и протеасомная деградация критически вовлечены в TRIM68-опосредованную регуляцию активности AR.При РПЖ назначают терапию депривацией андрогенов (ADT), чтобы блокировать передачу сигналов AR, но рецидив часто неизбежен. TRIM24 способствует пролиферации при низких уровнях андрогенов, что может быть механизмом, действующим при устойчивом к кастрации ПК [47,53]. Анализ ландшафта связывания AR-хроматина в LNCaP-abl (удаленных) клетках, которые могут пролиферировать в отсутствие андрогенов, показал, что TRIM24 связывается с промоторами, которые критически важны для пролиферации клеток. Гены, совместно регулируемые TRIM24 и AR, служат прогностическими маркерами плохого исхода, и эти гены часто сильно экспрессируются при метастатическом PC [53].Эта кооперативность дополнительно подтверждается исследованием, в котором сайты связывания TRIM24-хроматина были обогащены ДНК-консенсусными мотивами для AR и его пионерного фактора FOXA1 [54]. Влияние белков TRIM при РП на эффективность терапии недостаточно изучено, но TRIM24, по-видимому, влияет на антиандрогенное лечение бикалутамидом. Помимо пролиферативного эффекта TRIM24 при низких уровнях андрогенов, TRIM24 также снижает антиандрогенную эффективность. Одним из новых механизмов регуляции экспрессии TRIM24 является микроРНК miR-137.Анализ нескольких клеточных линий и образцов опухолей показал отрицательную корреляцию между экспрессией TRIM24 и miR-137. В качестве объяснения более высокой экспрессии TRIM24 в опухолевых клетках было предложено эпигенетическое молчание miR-137 за счет метилирования проксимальных CpG-островков промотора [55]. В клетках PC TRIM24 убиквитинируется и нацелен на протеасомную деградацию с помощью POZ спекл-типа убиквитинлигазы. белок (SPOP) [56]. SPOP мутирует примерно в 10% первичных PCs, а доминантные негативные мутации SPOP усиливают передачу сигналов AR [57], поскольку мутации нарушают SPOP в отношении корегуляторов AR или самого AR для протеасомной деградации [58].Однако эти результаты не могут объяснить, почему уровни TRIM24 выше у ПК, у которых отсутствуют мутации SPOP. Совсем недавно было сообщено, что TRIM28 активируется в опухолях SPOP дикого типа и защищает TRIM24 от SPOP-опосредованной деградации [54]. Взаимодействия с хроматином TRIM24 и TRIM28 перекрывались почти на 60%, и эти сайты больше не были заняты TRIM24 после нокдауна TRIM28. Это исследование также показало, что нокдаун TRIM28 снижает общее связывание AR-ДНК, тогда как нокдаун TRIM24 сдвигает цистром AR в разные сайты [54].В целом, TRIM28 имеет более разнообразное распределение хроматина, чем TRIM24, и с присутствием в основном мотивов цинкового пальца и CTCF в цистроме TRIM28, он, скорее всего, является репрессивным фактором транскрипции [59]. Несмотря на это, профили взаимодействия хроматина TRIM28 также обнаруживают частичное перекрытие с паттернами связывания в масштабе всего генома AR, но взаимодействия хроматина TRIM28 не зависят от стимуляции андрогенами [48]. Следовательно, нокдаун TRIM28 уменьшал образование колоний AR-зависимых PC клеток и уменьшал развитие опухоли ксенотрансплантата [54].Пути, ведущие к этому фенотипу, можно частично объяснить взаимодействиями TRIM28-AR, поскольку TRIM28, как сообщалось, способствует активности AR в репортерном анализе [60]. Однако другие механизмы, такие как EMT, реакция на повреждение ДНК и деградация p53, которые связаны с TRIM28 при др. Раках, также могут иметь значение в биологии PC (rev. [61]). В дополнение к вышеупомянутым белкам TRIM, TRIM36 также связан с AR. TRIM36 находится под прямым транскрипционным контролем AR и часто высоко экспрессируется в PC [62].Однако вместо этого TRIM36 проявляет активность по подавлению опухолей в опухолях простаты. С одной стороны, сверхэкспрессия TRIM36 увеличивает экспрессию проапоптотических генов, таких как BAX и TNFSF10, усиливая апоптотическую передачу сигналов [63]. С другой стороны, нокдаун TRIM36 активирует передачу сигналов MAPK / ERK [64] с повышенным фосфорилированием ERK. В соответствии с антипролиферативными эффектами TRIM36, сверхэкспрессия этого белка синергична с ADT, чтобы уменьшить рост клеток LNCaP. Поскольку TRIM36 является прямым AR-чувствительным геном, соединение AR / TRIM36 может функционировать как механизм отрицательной обратной связи [65].Тем не менее, TRIM36 может все еще слабо экспрессироваться в PC, несмотря на активную передачу сигналов AR, которая может быть опосредована посредством гиперметилирования промотора TRIM36, как сообщалось при раке яичников (OC) и нейробластоме [66,67]. В недавнем препринте было обнаружено, что TRIM59 также находится под прямым транскрипционным контролем AR [68]. В отличие от TRIM36, активированный AR репрессирует экспрессию TRIM59. Этот регуляторный механизм был исследован в свете вызванного лечением нейроэндокринного рака простаты (t-NEPC), где лечение АР-ингибирующими препаратами приводило к усилению регуляции TRIM59, что, как было показано, важно для роста ксенотрансплантата в клеточных линиях LAPC4 и DU-145. .Более того, авт. Связали ростовые преимущества TRIM59-сверхэкспрессирующих LNCaP и LAPC4 клеток с посттрансляционным подавлением RB1 и p53 в сочетании со сверхэкспрессией SOX2, что кажется критическим для фенотипа t-NEPC [68]. В более ранней работе TRIM59 был связан с андроген-независимым ростом, который он стимулирует за счет активации общих пролиферативных белков, таких как циклины и их соответствующие циклин-зависимые киназы. Для TRIM59 было обнаружено, что нокдаун увеличивает процент клеток, находящихся в фазе G0 / G1 или S, в отличие от G2 / M, связывая TRIM59 с развитием клеточного цикла, что дополнительно подтверждается снижением уровней белка Cyclin B1 и Cdc2 на TRIM59. сбить.Более того, TRIM59 экспрессируется на более высоких уровнях в раковой ткани по сравнению с прилегающей нормальной тканью, а исследования in vitro и ксенотрансплантатов показали, что снижение уровней TRIM59 снижает скорость клеточной пролиферации и образование колоний из клеток PC-3 и DU-145 [69].4.2. TRIMs и AR-независимые сигнальные пути
Несмотря на то, что PC сильно управляется AR, многие другие механизмы способствуют пролиферации опухолевых клеток и увеличивают метастатический потенциал, особенно при метастатическом резистентном к кастрации PC.Известными путями андроген-независимой пролиферации являются, например, передача сигналов MAPK, нарушение регуляции цитокинов или передача сигналов PI3K / Akt [64]. В дополнение к вышеупомянутым нарушениям измененная экспрессия белков TRIM может также способствовать PC независимо от передачи сигналов AR, например как TRIM44. В серии экспериментов по нокдауну на AR-отрицательных клетках PC-3 пролиферация и миграция снижались после нокдауна TRIM44. Эти эффекты были связаны с изменениями статуса фосфорилирования PI3K и Akt, поскольку нокдаун TRIM44 снижал уровни фосфорилированных вариантов [70].Как эти изменения связаны с биологией TRIM44 и как TRIM44 регулируется в опухолях, не исследовалось. Связанный с цитокинами путь, на который влияют белки TRIM, — это ось передачи сигналов JAK / STAT, которая контролируется TRIM66. После нокдауна TRIM66 в клетках PC-3 и DU-145 пролиферация снижалась, что объяснялось подавлением STAT2 и IL-2 [71]. Однако точный механизм остается неизвестным. Поскольку TRIM66 принадлежит к семейству TIF1, можно предположить, что TRIM66 напрямую изменяет экспрессию целевых генов.Другим членом семейства TIF1 является TRIM33, который, как сообщается, действует на ЕМТ, поскольку было обнаружено, что эпителиальные маркеры снижают регуляцию при опосредованном shRNA нокдауне TRIM33. Эта положительная регуляция эпителиальных белков может быть возможным механизмом действия вальпроевой кислоты на ингибирование ЕМТ при PC, поскольку вальпроевая кислота индуцирует экспрессию TRIM33 [72]. Точно так же TRIM16 слабо экспрессируется в опухолях простаты по сравнению со здоровыми эпителиальными клетками простаты и отрицательно регулирует EMT. Однако механизм действия TRIM16 на PC отличается от других членов TRIM, описанных выше, и был связан с управляющим EMT фактором транскрипции Snail, который снижается в клетках с более высокими уровнями TRIM16 [46].Более тщательно изученный TRIM, который действует независимо от AR, — это TRIM25. Исследование на клетках LNCaP и 22Rv1, которое было дополнительно подтверждено экспериментами на мышах с ксенотрансплантатом 22Rv1, показало, что TRIM25 необходим для образования комплекса p53 и GTPase-активирующего белка, связывающего белок 2 (G3BP2). Этот комплекс впоследствии рекрутирует SUMO-лигазу RanBP2, что приводит к SUMOилированию p53 и его экспорту из ядра [73]. Этот эффект увеличивал миграцию и пролиферацию в клетках ПК, поскольку р53-зависимые механизмы, такие как старение или апоптоз, были уменьшены [74].Анализ данных пациентов показал, что TRIM25 активируется при раковых поражениях и служит отрицательным прогностическим фактором для выживаемости. В соответствии с этими данными, нокдаун TRIM25 снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro и in vivo. Интересно, что RING-домен TRIM25 не требовался для взаимодействия с G3BP2, поскольку мутант с усечением TRIM25 показал сходные эффекты по сравнению с белком дикого типа [73]. Однако домен RING необходим для протеасомной деградации фактора транскрипции ERG (родственный ген ETS).ERG управляет пролиферацией PC-клеток и часто оказывается слитой с AR-чувствительным геном TMPRSS2, что приводит к аберрантной экспрессии и активности ERG и злокачественному росту клеток простаты [75]. Интересно, что TRIM25 является геном-мишенью для ERG и тем самым вносит вклад в петлю отрицательной обратной связи, контролирующую уровни ERG. В опухолях со сверхэкспрессией TRIM25 деубиквитиназа USP9x удаляет TRIM25-опосредованную полиубиквитиновую цепь из ERG, чтобы предотвратить ее деградацию, даже когда TRIM25 сверхэкспрессируется посредством слияния ERG [76].Уникальным белком TRIM с точки зрения функции является TRIM19, который более известен как белок промиелоцитарного лейкоза (PML). В ядре TRIM19 олигомеризуется и формирует сферические ядерные тельца (TRIM19-NB или PML-NB), которые могут быть видны как пятнышки в иммунофлуоресцентной микроскопии и обладают свойствами немембранного компартмента разделения фаз жидкость-жидкость (rev. [77]). Эти TRIM19-NBs представляют собой динамические структуры, которые участвуют в нескольких связанных с раком механизмах, включая альтернативное удлинение теломеров (ALT), p53-индуцированное старение, ингибирование передачи сигналов Akt или хроматина и динамику SUMOylation (rev. [77,78]).TRIM19 был ранее идентифицирован как белок, подавляющий опухоль, в исследованиях сверхэкспрессии в различных клеточных линиях ПК [79]. В нескольких трансляционных исследованиях сообщалось, что TRIM19 часто неправильно регулируется в PC напрямую, когда он теряется вместе с PTEN, вызывая более агрессивный рост, чем в противном случае вялотекущие опухоли с дефицитом только PTEN [80,81,82], или косвенно через дерегуляцию корегуляторов TRIM19. Для последнего было показано, что белки, которые вызывают дезинтеграцию TRIM19-NB посредством посттрансляционных модификаций TRIM19, притупляют передачу сигналов TRIM19-NB в противном случае про-старение.Эти опухоли имеют более высокую скорость пролиферации и худшие клинические исходы [83,84,85,86,87]. Что касается биологии AR, существуют лишь ограниченные доказательства функции TRIM19, но некоторые результаты показывают, что TRIM19 может подавляться при стимуляции AR в клетках CWR22R [88]. Более того, статус AR является важным детерминантом ALT, управляемого TRIM19, который управляет AR-независимой пролиферацией клеток [89].Частая мутация и ядерная локализация β-катенина при анапластической карциноме щитовидной железы
Реферат
β-катенин представляет собой повсеместно экспрессируемый цитоплазматический белок, который играет решающую роль как в E-кадгерин-опосредованной клеточной адгезии, так и в качестве нижестоящей сигнальной молекулы в бескрылом пути.Стабилизация β-катенина с последующей ядерной транслокацией и последующей активацией транскрипции, опосредованной T-клеточным фактором / лимфоидным фактором, была предложена как важный этап в онкогенезе. Стабилизация может происходить за счет активации мутаций в экзоне-3 в сайтах фосфорилирования для убиквитинирования и деградации β-катенина. Иммуногистохимическая субклеточная локализация β-катенина и мутационный анализ экзона-3 гена β-катенина с помощью однонитевого конформационного полиморфизма с последующим секвенированием ДНК были выполнены на 37 образцах от 31 пациента с анапластической карциномой щитовидной железы.Иммунофлуоресцентное окрашивание показало ядерную локализацию в 15 (42%) из 36 исследованных образцов. Нуклеотидное секвенирование сдвигов подвижности, обнаруженных с помощью однонитевого конформационного полиморфизма, выявило соматические изменения у 19 (61%) из 31 проанализированного пациента. Мы пришли к выводу, что мутации β-катенина распространены при анапластическом раке щитовидной железы и что они могут активировать транскрипцию, о чем свидетельствует частая ядерная локализация белка. Эти данные подтверждают идею о том, что β-катенин действует как онкоген и способствует очень агрессивному поведению этой опухоли.
Сноски
Расходы на публикацию этой статьи были частично покрыты за счет оплаты страницы. Таким образом, данная статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания этого факта.
№1 Работа поддержана грантами Фонда медицинских исследований Уильяма и Кэтрин Уэлдон Донахью и NIH RO-1 GM57604 (Д.L. R.) и армии Соединенных Штатов [DAMD17-94-J4366 (Д. Л. Р.)] и грант Fondo Investigacion Sanitaria (FIS) (файл 98/5022) от правительства Испании (G.G.R.).
№2 Кому следует обращаться с просьбами о перепечатке, на кафедре патологии Медицинской школы Йельского университета, зал 2–608 Восточный павильон, больница Йель-Нью-Хейвен, 20 Йорк-стрит, Нью-Хейвен, CT 06510. Телефон: (203 ) 737-1237; Факс: (203) 737-2922; Электронная почта: ginesa.rostan {at} yale.edu
- Получено 10 ноября 1998 г.
- Принято 2 марта 1999 г.
- © 1999 Американская ассоциация исследований рака.
Пептидные гормоны сердца: вспомогательные средства и первичное лечение рака
Резюме
Четыре сердечных гормона, а именно предсердный натрийуретический пептид (ANP), натрийуретический пептид длительного действия (LANP), расширитель сосудов и калийуретический пептид снижают до 97% раковые клетки in vitro. Эти четыре сердечных гормона устраняют до 80% аденокарцином поджелудочной железы человека, две трети карцином груди человека и до 86% мелкоклеточных карцином легких человека, растущих у бестимусных мышей.ПНП, вводимый внутривенно в течение 3 часов после «лечебной» операции на легких в качестве дополнения к операции, приводит к 2-летней безрецидивной выживаемости 91% по сравнению с 75% для тех, кто лечился только хирургическим вмешательством. Противоопухолевые механизмы действия этих пептидов включают связывание с рецепторами на раковых клетках с последующим 95% ингибированием превращения неактивных киназ гуанозинтрифосфата (RAS) -митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), связанной с саркомой крысы, в активные 1 / 2 (MEK 1/2) (98% ингибирование) -внеклеточные сигнальные киназы 1/2 (ERK1 / 2) (96% ингибирование) каскад в раковых клетках.Они являются двойными ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецептора VEGF2 (до 89%). Они также ингибируют MAPK9, то есть c-JUN-N-концевую киназу 2. Одной из нижестоящих мишеней VEGF является β-катенин, который эти пептиды ингибируют до 88%. Эти четыре пептидных гормона ингибируют путь сайта интеграции Wingless-related (WNT) на 68%, а белок WNT-секретируемый-Frizzled снижается до 84%. Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3 (STAT3), последний «переключатель», который активирует экспрессию гена, ведущую к злокачественному новообразованию, специфически снижается этими пептидами до 88%, но они не влияют на STAT1.Существует перекрестное взаимодействие между каскадом киназы RAS-MEK 1/2-ERK 1/2, путями VEGF, β-катенина, JNK, WNT и STAT, и каждый из этих путей и их перекрестное взаимодействие ингибируются этими пептидными гормонами. Они проникают в ядро раковых клеток, где ингибируют протоонкогены c-FOS (до 82%) и c-JUN (до 61%). Заключение: эти множественные ингибиторы киназ обладают как дополнительным, так и первичным противоопухолевым действием.
Аминокислотные последовательности предсердного натрийуретического пептида (ANP) и прогормона ANP, из которого он получен, были определены в 1984 г. (1-8).ANP обладает противоопухолевым действием как in vitro, (9-20), так и in vivo (21, 22). ПНП уничтожает 80% карцином поджелудочной железы человека (21) и 43% мелкоклеточных карцином легких человека, растущих у мышей (22). Недавно ANP использовался внутривенно в течение 3 часов в качестве дополнительного средства после «лечебной» хирургии рака легких, что привело к 2-летней безрецидивной выживаемости 91% (77 пациентов) против 75% ( p = 0,018). у 390 пациентов, получавших только хирургическое лечение (23). Когда сопоставимые пациенты (77 каждый) были проанализированы с помощью сопоставления баллов склонности, 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 91% для пациентов, получавших ANP , по сравнению с 67% для тех, кто лечился только хирургическим вмешательством ( p = 0.0013) (23). Это исследование предполагает, что добавление ANP после операции в качестве дополнительного средства может помочь предотвратить рецидив после операции (23). Настоящий обзор посвящен механизму того, как ANP и другие сердечные пептидные гормоны устраняют первичные карциномы in vivo и метастатические поражения (21, 22).
ANP
Прогормон ANP может продуцировать четыре гормона, одним из которых является ANP. Ген прогормона ANP, кодирующий синтез прогормона ANP из 126 аминокислот, состоит из трех последовательностей экзонов, разделенных двумя интронами, которые кодируют зрелый транскрипт мРНК длиной примерно 900 оснований (3, 24-27).Трансляция мРНК прогормона человеческого ANP приводит к образованию пре-прогормона из 151 аминокислоты (3, 24-26). Сигнальный пептид на N -конце пре-прогормона отщепляется от пре-прогормона в эндоплазматическом ретикулуме с образованием прогормона из 126 аминокислот, который является формой хранения четырех гормонов этого прогормона, и они являются основными. составляющие предсердных гранул, обнаруженные в сердце (24-26). Прогормон ANP расщепляется на четыре пептидных гормона при высвобождении из сердца (28, 29).Эти четыре пептидных гормона состоят из первых 30 аминокислот N -концевого конца прогормона (, т.е. аминокислот 1-30), названных натрийуретическим пептидом длительного действия (LANP), аминокислот 31-67 производимых прогормоном ANP. расширитель сосудов, аминокислоты 79-98 продуцируют калийуретический пептид, а аминокислоты 99-126 продуцируют ANP (27, 28). Эти пептиды были названы из-за их наиболее мощных известных биологических эффектов на момент их присвоения (28). Каждый из этих четырех пептидных гормонов обладает противоопухолевым действием in vitro, (9-20) и in vivo, , где они устраняют до 86% карцином малых легких человека у мышей (21, 22).
Метастатические поражения
Nojiri et al. сообщил, что мыши, предварительно обработанные ANP, продемонстрировали резкое снижение индуцированного липополисахаридом (который имитирует хирургический стресс) легочных метастазов введенных раковых клеток, предполагая, что ANP может предотвратить метастазирование опухоли у мышей (23). Это мнение подтверждается открытием авторов, что у мышей, которые сверхэкспрессируют рецептор ANP в эндотелии сосудов, уменьшаются метастазы (23). Это согласуется с тем фактом, что ANP (и три других пептидных гормона, происходящие из прогормона ANP) ингибируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор VEGFR2 (до 87%) (30), которые вызывают рост эндотелия сосудов. рак (31-33).Ингибирование VEGF и рецептора VEGFR2 уменьшило бы количество метастазов, поскольку они перерастут кровоснабжение, доставляя кислород и питательные вещества к метастазам (30). Помимо помощи в предотвращении образования метастатических поражений, уже существующие метастатические поражения могут быть значительно уменьшены и даже устранены с помощью ПНП и других сердечных пептидных гормонов при использовании по отдельности или в комбинации последовательным образом (21, 22).
Другие противораковые пептиды
В дополнение к четырем противораковым пептидам, синтезируемым из прогормона ANP в сердце (27–29), существуют другие пептиды с противораковым действием (27–29).Таким образом, C-натрийуретический пептид (CNP), также синтезируемый в сердце, обладает противоопухолевым действием, но только в концентрациях, в 100 раз превышающих концентрации четырех пептидных гормонов, полученных из прогормона ANP (13, 19). При воздействии 100 мкМ CNP в течение 24 часов наблюдалось уменьшение количества клеток карциномы почек человека на 10% ( p = 0,04) (13). Натрийуретический пептид головного мозга (BNP), первоначально обнаруженный в головном мозге свиньи, но ошибочно названный так, как BNP, в 50 раз превышающий количество BNP, обнаруживается в сердце, не оказывает значительного противоракового действия ни в одной из изученных концентраций (11-13, 16, 19).
В почках, в отличие от всех других тканей, происходит дифференцированный процессинг прогормона ANP, где вместо расщепления прогормона между аминокислотами 98 и 99 с образованием ANP и калиуретического пептида он расщепляется между аминокислотами 95 и 96 ( 29, 34-36). Это приводит к тому, что четыре аминокислоты от C -конца калиуретического пептида (, т.е. треонин-аланин-пролин-аргинин) присоединяются к N -концу ANP, в результате чего пептид называется уродилатином (29, с. 34-36).Важно отметить, что аминокислоты в уродилатине идентичны четырем C -концевым аминокислотам калиуретического пептида и идентичны всем аминокислотам в ANP (29, 34-36). Уродилатин снижает количество клеток карциномы почек на 66% при 100 мкМ, в то время как ANP и калиуретический пептид в той же концентрации устраняют 70% и 74% клеток карциномы почек за 24 часа (13). Аналогичные результаты были обнаружены в отношении воздействия уродилатина на клетки мелкоклеточного рака легких (22).
Пептид Dendroaspis augusticeps (DNP), обнаруженный в яде зеленой змеи мамбы, Dendroaspis augusticeps , имеет сходные с ANP аминокислоты (37), а также обладает противораковым действием (18). DNP оказывает противоопухолевое действие на клетки глиобластомы человека, но четыре пептидных гормона, происходящие из прогормона ANP, уничтожают в 4 раза больше клеток глиобластомы (18).
Механизм действия сердечных гормонов на раковые клетки
Механизм действия противоопухолевых эффектов сердечных пептидных гормонов был подробно рассмотрен ранее (38), поэтому в этом обзоре будет представлено краткое изложение их эффектов.
Рецепторы. Раковые клетки человека имеют рецепторы натрийуретических пептидов (NPR) A и C, которые опосредуют эффекты ANP в раковых клетках (рис. 1) (10-12, 19). Вестерн-блоттинг подтвердил, что рецепторы NPR A и C присутствуют на раковых клетках человека (19). Метастатические аденокарциномы поджелудочной железы адаптированы к лечению ANP за счет снижения рецептора NRP A на 33% при метастазах в брюшную полость и на 55% при метастазах в печени по сравнению с количеством рецепторов в первичной аденокарциноме поджелудочной железы; тем самым снижая способность ANP устранять метастатические поражения (21).Таким образом, метастатические поражения теряют значительное количество рецептора, что позволяет ANP оказывать противораковое действие (21). Однако такие метастатические поражения можно устранить, используя один из других сердечных пептидных гормонов (расширитель сосудов, LANP или калийуретический пептид), эффекты которого не опосредуются через рецептор NPR A, который связывает только пептиды с кольцевой структурой, такие как ANP; линейные пептидные гормоны (без кольцевой структуры) имеют свои собственные рецепторы, которые опосредуют их противораковые эффекты (39-41).
Рисунок 1.Гормоны сердца ингибируют клеточные онкогены c-FOS (до 82%) и c-JUN (до 65%) и ингибируют 95% превращения гуанозиндифосфата, связанного с саркомой крысы (RAS-GDP), в крысиный связанный с саркомой гуанозинтрифосфат (RAS-GTP). Они ингибируют каждую стадию пути киназы киназы митоген-протеинкиназы RAS (MEK1 / 2; 98% ингибирование фосфорилирования) и регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1/2 (ERK1 / 2; 96% ингибирования фосфорилирования). Другими мишенями, которые сердечные гормоны ингибируют в раковых клетках, являются β-катенин, c-JUN-N-терминальная киназа 2 (JNK), секретируемый белок 3 (sFRP3), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор VEGFR2. Путь бескрылого сайта интеграции (WNT) и преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3).Как указано (-), сердечные гормоны ингибируют несколько этапов в петле обратной связи, которые стимулируют друг друга (киназы) и ядерные онкогены c-FOS и c-JUN, прерывая порочный цикл роста рака. RKT: рецептор тирозинкиназы; SRC: тирозинкиназа вирусного протоонкогена саркомы Рауса; SHC: адаптерный белок С-концевого связывающего домена Sh3 саркомы Рауса; GRB2: белок, связанный с рецептором фактора роста 2: SOS: сын гена Sevenless; RAF: быстро ускоряющаяся серин / треониновая протеинкиназа фибросаркомы; AKT: линия мышей AK с буквой «Т» для тимомы.Изменено с разрешения (45).
Саркома крысы (RAS) — митоген-активированная протеинкиназа (MEK) 1/2 — внеклеточные сигнально-регулируемые киназы (ERK) 1/2 каскад киназ. Внутри раковых клеток у сердечных пептидных гормонов есть несколько мишеней (рис. 1). Расширитель сосудов, LANP, калиуретический пептид и ANP являются множественными ингибиторами киназ, которые ингибируют превращение неактивного гуанозиндифосфата, связанного с саркомой крысы (RAS-GDP), в активный связанный с саркомой крысы гуанозинтрифосфат (RAS-GTP) на 95%, 90%, 90% и 83% соответственно (42, 43).Это ингибирование, по-видимому, опосредуется циклическим гуанозинмонофосфатом (циклический GMP), который ингибирует само это преобразование на 89% (42, 43). Помимо прямого ингибирования превращения в RAS-GTP, эти четыре сердечных гормона подавляют стимуляцию RAS митогенами, такими как эпидермальный фактор роста (EGF) и инсулин (44, 45).
На следующем этапе (рис. 1) в каскаде киназ RAS – MEK1 / 2 – ERK1 / 2 участвуют две киназы, MEK1 и MEK2 (46, 47). Расширитель сосудов, LANP, калиуретический пептид и ANP ингибируют фосфорилирование киназ MEK1 / 2 на 98%, 97%, 81% и 88% соответственно (48, 49).
ERK1 / 2 являются важными мишенями для подавления роста рака (50, 51). Факторы роста, такие как EGF и VEGF, опосредуют свои раковые эффекты через активность киназы ERK (50). Расширитель сосудов, LANP, калиуретический пептид и ANP ингибируют фосфорилирование киназ ERK на 96%, 88%, 70% и 94% соответственно (52, 53). Киназы ERK1 / 2 могут напрямую перемещаться в ядро, чтобы стимулировать продукцию нескольких ядерных онкопротеинов, таких как c-FOS (50, 51). С помощью иммуноцитохимических методов было продемонстрировано, что эти четыре пептидных гормона проникают в ядро раковых клеток (54, 55), где они снижают экспрессию протоонкогенов c-FOS и c-JUN (56).
N-концевые киназы c-JUN . c-JUN N -терминальная киназа-2 связана с развитием рака (57,58) и инвазией раковых клеток (59). В рамках перекрестного взаимодействия киназ в раковых клетках JNK активируется киназами MEK (60). Кроме того, связанная с этим перекрестным взаимодействием, активация JNK с помощью EGF зависит от активации H-Ras (61, 62). Потеря активации JNK в сочетании с потерей активации ERK способствует гибели клеток (63). Расширитель сосудов, LANP, калиуретический пептид и ANP максимально снижают экспрессию JNK в клетках мелкоклеточного рака легких человека на 89%, 88%, 77% и 89% (64).Таким образом, они подавляют еще одну важную мишень — раковые клетки (рис. 1).
β-Катенин. Одной из нижестоящих мишеней VEGF является β-катенин (65). β-Катенин — это многофункциональный белок, расположенный на внутриклеточной стороне цитоплазматической мембраны и вызывающий рост множества различных типов рака (68-80). Расширитель сосудов, LANP, калиуретический пептид и ANP снижают экспрессию β-катенина до 88%, 83% и 73% в клетках поджелудочной железы, колоректальной аденокарциномы и аденокарциномы почек человека соответственно (81).ANP связан с перераспределением β-катенина из ядерных и цитоплазматических компартментов в места соединения клетки с клеткой и снижением пролиферации аденокарциномы толстой кишки (82). β-Катенин активирует JNK и VEGF, как показано на рисунке 1 (65, 83).
Сигнальный путь WNT. Сигнальный путь WNT — это путь передачи сигнала, который усиливается при ряде типов рака (68, 84). Передача сигналов WNT стимулируется RAS и VEGF (85), и оба вносят вклад в патобиологию рака толстой кишки, частично через путь WNT (86) (Рисунок 1).Четыре пептидных гормона сердца максимально снижают WNT3a до 68% в раковых клетках поджелудочной железы человека (87). Сложное взаимодействие WNT и RAS в возникновении рака и VEGF в поддержании его роста (84-89) прерывается четырьмя сердечными пептидными гормонами, что помогает объяснить их противоопухолевые эффекты (22).
Секретируемый белок 3, связанный с завитками. Секретируемый белок-3, связанный с завитками (sFRP3), представляет собой гликопротеин из 300 аминокислот (57–91), который способствует росту рака почек при введении бестимусным мышам (92).sFRP3 также вызывает рост других типов рака (93). ANP влияет на активацию рецептора Frizzled (94, 95). ПНП и рецептор с завитками совместно локализуются на клеточной мембране в течение 30 минут после добавления ПНП в среду для культивирования клеток (82). Расширитель сосудов, LANP, калиуретический пептид и ANP снижают уровень sFRP на 77-78% в клетках рака поджелудочной железы человека, на 82-83% в клетках колоректального рака человека и на 66-68% в клетках рака почки человека (96).
Преобразователи сигналов и активаторы транскрипции (STAT) .STAT представляют собой цитоплазматические факторы транскрипции (рис. 1) (97, 98), которые являются последними «переключателями», активирующими экспрессию генов, ведущими к раку (97-103). Расширитель сосудов, LANP, калиуретический пептид и ANP снижают STAT3 на 88%, 54%, 55% и 65% соответственно в клетках мелкоклеточного рака легкого человека и на 66%, 57%, 70% и 77% в клетках рака поджелудочной железы ( 104). Эти пептидные гормоны сердца не снижают STAT1 ни при аденокарциноме поджелудочной железы, ни в клетках мелкоклеточного рака легких (104). Таким образом, эти пептидные гормоны сердца являются значительными ингибиторами STAT3, но не влияют на STAT1, что предполагает специфичность их противоопухолевого механизма (ов) действия.
Лучший способ введения сердечных гормонов
Лечение аденокарциномы поджелудочной железы человека (21) и мелкоклеточной карциномы легких (22) у мышей сердечными гормонами составляло с помощью осмотических насосов в течение 28 дней. С другой стороны, лечение застойной сердечной недостаточности с помощью расширителя сосудов у людей составило с помощью внутривенной инфузии (105). Чтобы определить, какой из этих методов лучше всего подходит для лечения людей с раком, сравнивали фармакокинетику внутривенного болюса (IvB), подкожного болюса (ScB) и подкожной инфузии в течение 3 часов у самцов крыс Fischer 344 (106).Период полураспада расширителя сосудов после ScI, IvB и ScB составлял 54, 43 и 30 минут (106). Время достижения пиковых концентраций в плазме (t max ) после IvB, ScB и ScI расширителя сосудов составляло 1,5, 23 и 156 минут (106). Пиковые концентрации в плазме (C max ) с I ScI, IvB и ScB составляли 3749, 887 и 471 нг / л (нормализованные по отношению к дозе, используемой для ScB и IvB) (106). Площадь под кривой (AUC) для расширителя сосудов составляла 1166, 880 и 1652 нг ч / мл (нормализовано) после введения IvB, ScB и ScI (106).Объем распределения для расширителя сосуда составлял 2,38, 0,92 и 1,08 л после введения IvB, ScB и ScI с соответствующим клиренсом 1,69, 1,50 и 0,78 л / ч соответственно (106). Концентрации расширителя сосудов в плазме после каждого из этих трех методов введения отражали их прогнозируемые профили концентрации (106). Расширитель сосудов, введенный через ScI, привел к значительно более высоким AUC и периоду полувыведения и замедлению клиренса по сравнению с IvB и SCB ( p <0.001), предполагая, что на основании фармакокинетики подкожная инфузия является предпочтительным методом введения для лечения рака.
Благодарности
Исследования, представленные в настоящем документе, финансировались за счет грантов Департамента по делам ветеранов США, грантов Американской кардиологической ассоциации, Фонда Мама Маре, Фонда Даррена Манельски, Программы биомедицинских исследований Джеймса и Эстер Кинг во Флориде и многих других лиц. который внес свой вклад в Исследовательский фонд Университета Южной Флориды.Исследования с участием людей проводились в соответствии с принципом Хельсинкской декларации и Разделом 45 Свода федеральных нормативных актов США, часть 46. Защита людей, вступившим в силу 13 декабря 2001 г. Исследования на крысах или мышах проводились в соответствии с Руководящими принципами в Уход за животными и их использование одобрено Советом Американского физиологического общества.
- Получено 20 февраля 2016 г.
- Исправление получено 13 мая 2016 г.
- Принято 24 мая 2016 г.
- Copyright © 2016 International Institute of Anticancer Research (Dr.John G. Delinassios), Все права защищены. Мелазма может возникнуть без гормональных таблеток или беременности — только 25% женщин сообщают о мелазме, возникшей после начала приема оральных противозачаточных таблеток. Таким образом, мелазма может возникать при нормальном или эндогенном уровне гормона. Мелазму следует рассматривать как хроническое заболевание, которое у многих пациентов длится годами.
Меланодермия — это нарушение пигментных клеток нашей кожи, называемое меланоцитами. Меланоциты называются дендритными клетками и напоминают то, что мы можем представить себе как форму осьминога с центральным телом и длинными щупальцами или пальцами, выходящими из центрального тела. Эти щупальца или пальцы меланоцитов откладывают пигмент или меланин в верхний слой нашей кожи, эпидермис. Пигмент хранится в мелких частицах, называемых меланосомами. Кожа, пораженная мелазмой, имеет увеличенное количество меланоцитов и меланоцитов с более многочисленными дендритами или щупальцами / пальцами.Меланоциты пораженной меланодермией кожи также демонстрируют более высокую биологическую активность, чем меланоциты нормальной или непораженной кожи.
Некоторые мелазмы содержат больше пигмента в более глубоком слое кожи или дерме, где пигмент больше не в меланоцитах, а в другой клетке, называемой меланофагом, которая представляет собой воспалительную клетку, пытающуюся удалить пигмент. Этот пигмент в более глубоком слое кожи может объяснить, почему меланодермию так трудно искоренить.
До сих пор не известно, почему одни участки лица предрасположены к развитию меланодермии, а другие не вовлечены.Рецепторы гормонов, кровеносные сосуды, факторы стволовых клеток и кожные нервы могут играть роль.
Лечение
Лечение меланодермии — очень сложная задача, и даже при отличных результатах лечения пигмент меланодермии может рецидивировать и очень часто действительно повторяется. Если меланодермия развивается после начала приема гормональных таблеток, рекомендуется прекратить прием этих таблеток и избегать приема всех подобных гормональных таблеток в будущем; однако, по опыту многих страдающих меланодермией, изменение цвета сохраняется даже после прекращения приема всех гормонов.Мне нравится ссылаться на эту лечебную пирамиду, которая показывает этапы лечения — первым и наиболее важным является защита от солнца, затем средства местного действия и химический пилинг и, наконец, лазерное лечение. Пирамида является важным символом — даже если выбрано лазерное лечение, необходимо сохранить основные методы лечения пирамиды — защиту от солнца и средства местного действия.
Солнцезащитный крем и защита от солнца:
Самая основная и самая важная часть любого режима лечения меланодермии — ежедневное — каждый день, даже в пасмурные дни — использование солнцезащитного крема широкого спектра действия, содержащего физический блокирующий агент — цинк или оксид титана.К сожалению, эти солнцезащитные кремы не продаются на массовом рынке, потому что ингредиенты более дорогие и их немного сложнее превратить в красивый, приятный продукт. Ищите крем для загара с концентрацией цинка или титана 5% или выше (это можно найти на этикетке солнцезащитного крема в активных ингредиентах). Оба этих продукта являются мелкими и предназначены для невидимого использования; однако титан отражает видимый свет (не солнечный свет) больше, чем цинк, поэтому на поверхности кожи он выглядит более белым.Если у вас более темная кожа и вы беспокоитесь о том, чтобы она выглядела белой, используйте продукт с цинком, а не с титаном в качестве активного ингредиента. Еще один активный ингредиент, который полезен для более темных типов кожи, — это антелиосы, которые содержатся в продуктах бренда La Roche-Posay.Пациентам, желающим лечить меланодермию, следует использовать дополнительные методы защиты от солнца, включая как можно больше избегать солнца в пиковые часы дня, носить шляпу (и солнцезащитную одежду, если у вас меланодермия на руках или груди) и искать по возможности растушевывать.
Продукты для местного применения
Поскольку мелазма — это нарушение пигментации, продукты для местного применения, блокирующие процесс образования пигмента, полезны при лечении меланодермии. Производство пигментов — сложный процесс, и существует множество продуктов, которые действуют на разных этапах этого процесса. Ни один продукт не на 100% эффективен в предотвращении и лечении пигментации, поэтому часто используется несколько разных продуктов, поскольку все они работают на разных этапах процесса.Гидрохинон:
Считается, что гидрохинон (HQ) улучшает пигмент за счет ингибирования триозиназы, фермента, важного для производства пигмента.Он используется более 50 лет и имеет долгую и хорошо задокументированную историю безопасности и эффективности при лечении пигментации.Я часто получаю вопросы о безопасности HQ из-за того, что пациенты читают в Интернете. Я резюмирую разногласия: за последние несколько лет возникла озабоченность по поводу использования HQ. Одна из проблем — развитие охроноза или сине-серого обесцвечивания кожи. В странах за пределами США HQ был доступен без рецепта в высоких концентрациях и в сочетании с другими продуктами, и охроноз был более распространен при использовании этих продуктов, но исключительно редко для продуктов, одобренных для использования в США.Еще одна проблема, связанная с HQ, — это потенциальные риски от производства производных бензола после метаболизма в печени; однако HQ, применяемый местно, не метаболизируется в печени, растворим в воде и выводится через почки. Поэтому опухоли почек вызывают беспокойство, но при местном применении HQ никогда не сообщалось о почечной токсичности или опухолях.
HQ — это соединение, которое обычно содержится во многих продуктах и напитках, включая ягоды, чай, кофе, красное вино, пшеницу и кожуру груш.У рабочих, занятых в производстве HQ и подвергающихся воздействию больших количеств этого агента, не было обнаружено значительного повышения риска преждевременной смерти или повышенной распространенности рака, и при испытаниях на животных не было зарегистрировано злокачественных новообразований. Обширный научный обзор вопросов безопасности HQ показал отсутствие реального риска злокачественных новообразований и чрезвычайно низкий риск развития охроноза или других побочных эффектов у пациентов, принимающих доступные рецептурные препараты HQ для местного применения под наблюдением врача.
Лучше всего использовать HQ как для лечения, так и для предотвращения потемнения пигмента. Для многих пациентов это означает, что эти продукты лучше всего использовать в месяцы сильного пребывания на солнце или до ожидаемого длительного пребывания на солнце (тропические каникулы или горнолыжные склоны). HQ следует использовать под руководством и наблюдением врача. Рекомендуемая практика — делать перерывы в лечении в штаб-квартире, что означает использование в течение 3-6 месяцев за раз, а затем прекращение использования на 3-4 месяца. Если есть какие-либо признаки раздражения кожи, такие как покраснение, жжение, зуд, тогда HQ следует прекратить для одного или нескольких приложений перед возобновлением использования.Важно, чтобы кожа не раздражалась при попытке обработать пигмент.
Ретиноиды:
Ретиноевая кислота и ее производные (ретин-А, третиноин, ретинол, адапален, тазаратен) уменьшают пигмент меланодермии и солнечных лучей. Они действуют, стимулируя обновление клеток кожи или кератиноцитов, уменьшая перенос пигмента в клетки кожи и увеличивая проникновение других активных ингредиентов. Кроме того, ретиноиды являются неотъемлемой частью антивозрастного ухода за кожей, поскольку они блокируют распад коллагена в коже под воздействием солнца.Комбинированные продукты:
Одним из наиболее успешных комбинированных препаратов был 4% HQ, 0,05% третиноин и 0,01% флуоцинолон в креме под названием Triluma®. Triluma недавно снова стала доступной после того, как не была представлена на рынке в течение нескольких лет. Если вы используете этот крем, рекомендуется делать перерывы в несколько месяцев, потому что он содержит стероид для местного применения, который может иметь побочные эффекты на коже при длительном использовании.Азелеиновая кислота:
Азелеиновая кислота (АК) — слабый ингибитор тирониназы, фермента, продуцирующего пигмент.Он также может замедлить рост меланоцитов и уменьшить образование свободных радикалов. АК также полезен при угревой сыпи, поэтому ее часто используют при лечении прыщей, особенно у людей с темной кожей, из-за ее осветляющих свойств.Койевая кислота:
Койевая кислота подавляет активность тирозиназы путем связывания с медью, необходимым кофактором для функционирования тирозиназы. Это, вероятно, второй по эффективности осветляющий агент после HQ, но из-за раздражения кожи он должен быть в низкой концентрации.Арбутин:
Арбутин получают из растения толокнянки и действует как осветлитель, ингибируя тирозиназу и другой фермент (DHICA), а также блокируя созревание меланосом. Арбутин больше изучал осветление солнечных пятен, чем меланодермию.Аскорбиновая кислота или витамин C:
Витамин C в сыворотках и кремах для кожи не только является мощным антиоксидантом, но и может блокировать медь при ее взаимодействии с тирозиназой. Антиоксиданты являются важной частью любой программы против старения, поскольку они предотвращают окислительное повреждение кожи под воздействием солнца.Другие местные средства:
Экстракт солодки, соя, ресвератрол, экстракт толокнянки, экстракт эмблики.Химический пилинг
Химический пилинг может улучшить или уменьшить появление пигмента на коже, вызванного меланодермией, солнечным повреждением, акне, сыпью или другими пятнами. Поскольку эти пилинги также могут вызывать некоторое раздражение, их следует использовать с осторожностью и с меньшей дозировкой у пациентов с более темной кожей. Раздражение или плохое заживление ран от пилинга могут вызвать гиперпигментацию или потемнение, что называется поствоспалительной гиперпигментацией.Пилинги с гликолевой кислотой, особенно в сочетании с другими ингредиентами, показали наибольшую эффективность при лечении меланодермии. Существует ряд патентованных пилингов, таких как Vi Peel, SkinCeuticals Pigment Balancing Peel, Perfect Peel и CSL Renewal peel, которые помогают осветлить пигментацию. Для более темных типов кожи ожидайте больше процедур с пилингом, потому что пигмент более обильный и его трудно удалить на темных типах кожи, а темные типы кожи также склонны к PIH или пигментации из-за раздражения от пилинга, поэтому необходимо использовать более светлые уровни.
Лазеры:
Для лечения мелазмы использовалось множество различных лазеров, и, как местные средства и химические пилинги, ни один из них не работает идеально. Существует очень небольшой риск ухудшения меланодермии или повышенного потемнения после лазерного лечения, и даже в тех случаях, когда меланодермия красиво исчезает после лазерной обработки, она очень склонна к возвращению.В Charlotte Skin & Laser мы добились наибольшего успеха с длинноимпульсным александритовым лазером GentleLase, Fraxel Re: store или двойными фракционными неабляционными лазерами, отдельно или в сочетании с GentleLase и IPL или интенсивным импульсным светом.
Новое лечение с использованием низкоэнергетического, короткоимпульсного (с переключением добротности) лазера 1064 нм заменяет другие лазерные методы лечения меланодермии благодаря мягкому, нераздражающему эффекту, который обеспечивает повышенную безопасность и эффективность. Этот лазер — Spectra — нацелен на меланосому — крошечный накопитель пигмента в коже.
Важно помнить о пирамидальной природе плана лечения и не отказываться от лечения, рекомендованного на нижних уровнях — защиты от солнца и местных средств, — даже если начаты химические пилинги или лазерные процедуры.Мелазму следует рассматривать как хроническое состояние, подобное высокому кровяному давлению, при котором можно добиться контроля, но не вылечить.
Резюме:
Меланодермия — очень сложное состояние для лечения и лечения. В Charlotte Skin & Laser мы помогли многим женщинам улучшить их меланодермию и сохранить здоровье кожи, даже если невозможно получить постоянное излечение.К лечению меланодермии относятся:
- UVA / UVB Крем для загара с SPF 30 или выше (предпочтительно цинк)
- Отбеливающий крем по рецепту — гидрохинон
- Третиноин или ретинол для местного применения
- Космецевтические отбеливающие средства (арбутин, койевая кислота, шелковица)
- Антиоксиданты для местного применения
- Химический пилинг
- Лазерное лечение
Лечение дерматолога часто улучшает внешний вид меланодермии и предотвращает рецидивы в будущем.
Добавить комментарий