Состав ярина таблетки: Ярина инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Yarina Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (3182)
инструкция по применению, аналоги, состав, показания
При назначении лекарственного средства Ярина® в каждом отдельном случае необходимо учитывать факторы риска, особенно риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), и различия в степени ВТЭ среди комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. раздел «Противопоказания»).
Предупреждения
• При наличии любого из указанных ниже состояний или факторов риска, необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения лекарственного средства Ярина®.
• При обострении или возникновении впервые любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщина должна обязательно обратиться к врачу. После этого врач принимает решение о необходимости отмены лекарственного средства Ярина®.
• В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию в связи с тератогенным влиянием антикоагулянтов (кумаринов).
• Нарушения кровообращения.
Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
Использование любых комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в сравнении со случаем неиспользования данной группы лекарственных средств. Лекарственные средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Другие лекарственные средства, такие как Ярина®, могут повышать данный уровень риска до двух раз. Решение о применении любого КГК, в том числе и с наименьшим риском ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной понимания ею рисков развития ВТЭ, связанных с приемом лекарственного средства Ярина®; факторов, увеличивающих риск развития ВТЭ; а также того, что риск развития ВТЭ выше в течение первого года применения КГК. Риск развития ВТЭ также повышается после перерыва между приемами КГК в 4 недели и более.
У женщин, не принимающих КГК, риск развития ВТЭ составляет 2 случая на 10 000 женщин в год.
Однако этот риск может значительно увеличиваться в зависимости от индивидуальных факторов риска каждой женщины.
Установлено1, что у женщин, принимающих КГК, содержащих дроспиренон, риск развития ВТЭ составляет от 9 до 12 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с риском приблизительно 62 случаев на 10 000 женщин в год для левоноргестрела.
В обоих случаях частота развития ВТЭ ниже, чем ожидаемая при беременности и в послеродовом периоде.
ВТЭ может привести к смерти в 1-2 % случаев.
Очень редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки.
2 Средняя точка диапазона 5-7 на 10 000 пациенто-лет, на основании относительного риска для левоноргестрел-содержащих КОК, против отсутствия применения приблизительно 2.
3-3.6
Факторы риска развития ВТЭ
Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу).
Лекарственное средство Ярина® противопоказано для женщин с несколькими факторами риска развития ВТЭ. Если у женщины имеется более одного фактора риска венозного тромбоза, увеличение риска больше чем сумма индивидуальных факторов риска – в таком случае должен быть оценен общий риск. Если соотношение пользы и риска негативное, то лекарственное средство не должно быть назначено.
Таблица: факторы риска развития ВТЭ
| Фактор риска | Примечание |
| Ожирение(индекс массы тела более чем 30 кг/м2) | Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела.Требует особого внимания при наличии других факторов риска. |
| Длительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или органах таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма.Примечание: временная иммобилизация, в том числе перелеты > 4 часов, также могут быть фактором риска развития ВТЭ, особенно у женщин с другими факторами риска. | В этих ситуациях желательно прекратить применение лекарственного средства (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Во избежание нежелательной беременности следует применять другие методы контрацепции.Следует рассмотреть целесообразность антитромботической терапии, если применение лекарственного средства Ярина® не было прекращено предварительно. |
| Семейный анамнез (венозная тромбоэмболия когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте, например до 50 лет). | В случае подозрения на наследственную предрасположенность перед применением любых КГК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом. |
| Другие состояния, связанные с ВТЭ | Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия. |
| Возраст | Особенно в возрасте старше 35 лет |
Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.
Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и послеродовом периоде, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Беременность и лактация»).
Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)
В случае появления нижеуказанных симптомов женщинам следует посоветовать немедленно, обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.
Симптомы ТГВ могут включать:
— односторонний отек нижней конечности и/или стопы или отек вдоль вены на ноге;
— боль или повышенную чувствительность в ноге, могут ощущаться только во время стояния или ходьбы;
— усиленное ощущение тепла в больной ноге, покраснение или изменения цвета кожи нижней конечности.
Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать:
— внезапную одышку непонятного происхождения или учащенное дыхание;
— внезапный кашель, может сопровождаться кровохарканьем;
— острая боль в грудной клетке;
— головокружение;
— учащенное или нерегулярное сердцебиение.
Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) не являются специфичными и могут быть неверно интерпретированы как признаки других более часто встречающихся или менее серьезных (например, инфекции дыхательных путей).
Другие признаки окклюзии сосудов могут включать: внезапная боль, отек, незначительное посинение конечности.
При окклюзии сосудов глаза симптоматикой может быть нечеткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, и которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.
Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)
По данным эпидемиологических исследований применения каких-либо КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальный исход.
Факторы риска развития АТЭ
При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу). Применение лекарственного средства Ярина® противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЭ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см.
Таблица: факторы риска развития АТЭ
| Фактор риска | Примечание |
| Возраст | Особенно в возрасте старше 35 лет |
| Курение | Женщинам, которые пользуются КГК, рекомендуется воздерживаться от курения. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить, настоятельно рекомендуется применять другой метод контрацепции. |
| Артериальная гипертензия | |
| Ожирение(индекс массы тела более чем 30 кг/м2) | Риск значительно повышается при увеличении индекса массы тела. Требует особого внимания при наличии других факторов риска. |
| Семейный анамнез (артериальная тромбоэмболия когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте, например до 50 лет). | В случае подозрения на наследственную предрасположенность перед применением любых КГК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом. |
| Мигрень | Рост частоты или тяжести мигрени во время применения КГК (могут быть продромальные состояния перед развитием цереброваскулярных событий) может стать причиной немедленного прекращения применения КГК. |
| Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, недостатки клапанов сердца, фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка. |
Симптомы АТЭ
В случае появления нижеперечисленных симптомов женщинам необходимо немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.
Симптомами инсульта могут быть:
— внезапное онемение или слабость мышц лица, рук или ног, особенно одной стороны тела;
— внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или нарушения координации;
— внезапная спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием языка;
— внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз;
— внезапная, сильная или длительная головная боль без явной причины;
— потеря сознания или обморок с эпилептическим приступом или без него.
Преходящий характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке.
Симптомами инфаркта миокарда могут быть:
— боль, дискомфорт, давление, чувство тяжести, сдавливания или переполнения в грудной клетке, руке или за грудиной;
— дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, гортань, руки, желудок;
— чувство переполнения, расстройства пищеварения и приступ удушья;
— потливость, тошнота, рвота или головокружение;
— выраженная слабость, беспокойство, одышка;
— учащенное или нерегулярное сердцебиение.
• Опухоли
В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных оральных контрацептивов (более 5 лет), однако это утверждение все еще имеет противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например половое поведение и другие факторы, например папилломавирусную инфекцию человека.
Метаанализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированный у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время (относительный риск 1,24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих лекарственных средств. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания.
Его связь с приемом комбинированных оральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы. У женщин, когда-либо использовавших комбинированные оральные контрацептивы, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.
В редких случаях на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких – злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.
При применении КПК в более высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) риск развития рака эндометрия и яичников снижается. Остается неясным, распространяется ли это на низкодозированные КПК.
• Другие состояния
Прогестиновый компонент лекарственного средства Ярина® является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не предполагается повышения уровня калия. Но в клиническом исследовании у некоторых пациенток с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек сопутствующий прием калийсберегающих лекарственных средств незначительно повышал сывороточные уровни калия при приеме дроспиренона. Поэтому рекомендуется проверять уровень сывороточного калия в ходе первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых сывороточный уровень калия до лечения был на верхней границе нормы, и которые дополнительно используют калийсберегающие лекарственные средства.
У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных оральных контрацептивов.
Несмотря на то, что небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко.
Тем не менее, если во время приема лекарственного средства развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления, следует отменить данное лекарственное средство и начать лечение артериальной гипертензии. Прием лекарственного средства может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения артериального давления.
Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных оральных контрацептивов, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.
У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.
Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены лекарственного средства до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму.
Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема лекарственного средства.
Хотя комбинированные оральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема данного лекарственного средства.
На фоне применения КОК описаны случаи болезни Крона и неспецифического язвенного колита, а также утяжеления эндогенной депрессии и эпилепсии.
Подавленное настроение и депрессия являются известными нежелательными явлениями при применении гормональных контрацептивных препаратов (см. раздел «Побочное действие»). Депрессия может быть серьезной, а также она является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида.
Женщинам следует рекомендовать обратиться к своему лечащему врачу в случае изменений настроения и появления признаков депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.
Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема лекарственного средства Ярина® должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.
Лекарственное средство Ярина® содержит 46 мг лактозы в одной таблетке. Женщинам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы, находящимся на диете с контролируемым потреблением лактозы, необходимо учитывать это количество.
Увеличение уровней АЛТ
В ходе проведения клинических исследований с участием пациентов, проходящих курс терапии вирусного гепатита С и принимающих лекарственные препараты, содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, в сочетании с рибавирином или без, повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы было зарегистрировано значительно чаще у пациенток, применяющих этинилэстрадиолсодержащие препараты, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (см.
разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Медицинские осмотры
Перед началом или возобновлением применения лекарственного средства Ярина® необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, исключить беременность. Как правило, измеряется артериальное давление, частота сердечных сокращений, определяется индекс массы тела, проверяется состояние молочных желез, брюшной полости и органов малого таза, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки (тест по Папаниколау). Важно обратить внимание женщин на информацию об артериальной и венозной тромбоэмболии, включая риск образования тромбов при приеме лекарственного средства Ярина® в сравнении с другими КГК; симптомы артериальной и венозной тромбоэмболии; факторы, увеличивающие риск образования тромбов и необходимые действия в случае предполагаемого тромбоза.
Необходимо тщательно читать инструкцию по применению и четко следовать ей.
Объем исследований и частота контрольных осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки.
Необходимо иметь в виду, что гормональные контрацептивы не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем!
Снижение эффективности
Эффективность лекарственного средства Ярина® может быть снижена в следующих случаях: при пропуске таблеток, при рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Недостаточный контроль менструальноподобного цикла
На фоне приема лекарственного средства Ярина® могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровянистые выделения / кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.
Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Оно может включать кюретаж.
У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечения отмены. Если лекарственное средство Ярина® принималось согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее при нерегулярном применении лекарственного средства и отсутствии двух подряд менструальноподобных кровотечений прием лекарственного средства не может быть продолжен до исключения беременности.
противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – таблетки, покр. пленочной оболочкой в справочнике лекарственных средств
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Принимают по одной таблетке в день непрерывно в течение 21 дня.
Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого обычно развивается менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены). Как правило, оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.
Как начать прием Ярины
При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце
Прием Ярины начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.
При переходе с других комбинированных пероральных контрацептивов, вагинального кольца или контрацептивного пластыря
Предпочтительно начать прием Ярины на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).
Прием Ярины следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива (Мирена)
Можно перейти с «мини-пили» на Ярину в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном — в день его удаления, с инъекционной формы — со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.
После аборта в I триместре беременности
Можно начать прием препарата немедленно — в день проведения аборта. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацепции.
После родов или аборта во II триместре беременности
Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта во втором триместре беременности.
Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема Ярины должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.
Прием пропущенных таблеток
Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая — принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита снижается. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность наступления беременности.
При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:
- прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней;
- 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.
- первая неделя приема препарата
- вторая неделя приема препарата
- третья неделя приема препарата
Соответственно, могут быть даны следующие советы, если опоздание в приеме таблеток превышает 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки — более 36 ч):
Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половое сношение имело место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.
Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер.
В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.
Риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.
1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Прием таблеток из следующей упаковки следует начать сразу же без перерыва. Кровотечение «отмены» маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток.
2. Можно прервать прием таблеток из текущей упаковки, начав, таким образом, 7-дневный перерыв (включая и день пропуска таблеток), а затем начать прием таблеток из новой упаковки.
Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения «отмены», необходимо исключить беременность.
Рекомендации в случае рвоты и диареи
В случае рвоты или диареи в период до 4 ч после приема таблеток, всасывание может быть не полным и должны быть приняты дополнительные меры предохранения от нежеланной беременности. В таких случаях следует ориентироваться на вышеизложенные рекомендации при пропуске таблеток.
Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения
Для того чтобы отложить начало менструальноподобного кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки Ярины без 7-дневного перерыва. Таблетки из новой упаковки могут приниматься так долго, как это необходимо, в том числе до тех пор, пока таблетки из упаковки не закончатся.
На фоне приема препарата из второй упаковки возможны мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием Ярины из очередной упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.
Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, женщине следует сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения «отмены», и в дальнейшем будут наблюдаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток из второй упаковки (так же как в случае, когда она хотела бы отсрочить начало менструальноподобного кровотечения).
Дополнительная информация для особых категорий пациентов
Дети и подростки: препарат Ярина® показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста: не применимо.
Препарат Ярина® не показан после наступления менопаузы.
Пациенты с нарушениями со стороны печени
Препарат Ярина® противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются.
Пациенты с нарушениями со стороны почек
Препарат Ярина® противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью.
Ярина Плюс, таблетки, 84 шт.
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день в одно и то же время, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Принимают по 1 таб./сут непрерывно в течение 28 дней. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать сразу после завершения приема предыдущей упаковки.
Кровотечение отмены, как правило, начинается на 2-3 день после начала приема неактивных таблеток и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.
В упаковку препарата Ярина® Плюс входят 1 или 3 блистера, в которых содержатся 21 активная таблетка и 7 вспомогательных таблеток (последний ряд). В упаковку также вложен календарь приема, состоящий из 7 самоклеящихся полосок с отмеченными на них названиями дней недели. Необходимо выбрать полоску, где первым указан тот день недели, в который начинается прием таблеток. Например, если начало приема таблеток приходится на среду, следует использовать полоску, которая начинается со «Ср».
Полоску следует наклеивать вдоль верхней части упаковки, так, чтобы обозначение первого дня находилось над той таблеткой, на которую направлена стрелка с надписью «Старт». Таким образом, будет видно, в какой день недели следует принять каждую таблетку.
Начало приема препарата Ярина® Плюс
При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце прием препарата Ярина® Плюс следует начать в 1-й день менструального цикла (т.
е. в 1-й день менструального кровотечения). Препарат Ярина®Плюс начинает действовать сразу же, поэтому нет необходимости в использовании дополнительных барьерных методов контрацепции.
Допускается начинать прием препарата на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.
При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов, вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием препарата Ярина® Плюс на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но, ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Ярина® Плюс следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена можно перейти с «мини-пили» на препарат Ярина® Плюс в любой день (без перерыва), с имплантата или ВМС с гестагеном — в день его удаления, с инъекционного контрацептива — в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.
После аборта (в т.ч. самопроизвольного) в I триместре беременности можно начать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацепции.
После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре беременности прием препарата рекомендуется начинать не ранее 21-28 дня после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта во II триместре беременности.
Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Если половой контакт имел место до начала приема препарата Ярина® Плюс, необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.
Прием пропущенных таблеток
Пропуск неактивных таблеток можно игнорировать. Тем не менее, их следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема неактивных таблеток. Следующие рекомендации относятся только к пропуску активных таблеток:
Если опоздание в приеме любой активной таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита препарата Ярина® Плюс сохраняется. Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующие таблетки принимать в обычное время.
Если опоздание в приеме любой активной таблетки составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше подряд таблеток пропущено и чем ближе пропуск к началу приема или концу приема, тем больше вероятность наступления беременности.
При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:
1. Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней.
2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема активных таблеток.
Соответственно, если опоздание в приеме активных таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч), можно рекомендовать следующее:
Первая неделя приема препарата
Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки следует принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.
Вторая неделя приема препарата
Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки следует принимать в обычное время. При условии соблюдения режима приема таблеток в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции в течение 7 дней.
Третья неделя приема препарата
Риск беременности повышается из-за приближающейся фазы приема неактивных таблеток. Необходимо строго придерживаться одного из двух следующих вариантов:
— если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, использовать дополнительные контрацептивные методы нет необходимости. При приеме пропущенных таблеток следует руководствоваться пунктами 1 или 2;
— если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, таблетки принимались неправильно, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) и в этом случае следует руководствоваться пунктом 1 для приема пропущенных таблеток.
1. Необходимо принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся оранжевые (активные) таблетки в упаковке. Семь светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток следует выбросить и незамедлительно начать прием оранжевых (активных) таблеток из новой упаковки. Пока не закончатся оранжевые (активные) таблетки из второй упаковки, кровотечение отмены маловероятно, однако могут отмечаться мажущие выделения и/или прорывные кровотечения.
2. Прервать прием оранжевых (активных) таблеток из текущей упаковки, затем сделать перерыв на 7 или менее дней (включая дни пропуска таблеток), после чего следует начинать прием препарата из новой упаковки.
Если женщина пропустила прием оранжевых (активных) таблеток и во время приема светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток кровотечение отмены не наступило, необходимо удостовериться в отсутствии беременности.
Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах
При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Если рвота или диарея развиваются в течение 3-4 ч после приема активной таблетки, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, дополнительную активную таблетку следует принять из другой упаковки.
Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения
Для того чтобы отсрочить наступление менструальноподобного кровотечения следует пропустить прием 7 неактивных (светло-оранжевых) таблеток из текущей упаковки и начать прием активных (оранжевых) таблеток из следующей упаковки препарата Ярина® Плюс. Если женщина приняла все активные таблетки из второй упаковки, следует принять также 7 неактивных (светло-оранжевых) таблеток и сразу начать прием таблеток из новой упаковки.
Таким образом, цикл может быть продлен по желанию на любой срок, вплоть до 3 недель, в т.ч. пока не будут приняты все активные таблетки из второй упаковки.
Если необходимо, чтобы менструальноподобное кровотечение началось раньше, следует прекратить прием активных (оранжевых) таблеток из второй упаковки, выбросить ее и сделать перерыв в приеме препарата не более чем на 7 дней, а затем начать прием таблеток из новой упаковки. В этом случае менструальноподобное кровотечение начнется приблизительно через 2-3 дня после приема последней активной (оранжевой) таблетки из второй упаковки. Во время приема препарата Ярина® Плюс из второй упаковки могут отмечаться мажущие выделения и/или прорывные кровотечения.
Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения
Если женщина принимает таблетки в соответствии с рекомендациями, менструальноподобные кровотечения будут наступать приблизительно в один и тот же день каждые 4 недели.
Если женщина хочет изменить день начала менструальноподобного кровотечения, следует прекратить прием неактивных (светло-оранжевых) таблеток на столько, на сколько дней необходимо изменить начало менструальноподобного кровотечения.
Например, если цикл обычно начинается в пятницу, а в будущем женщина хочет, чтобы он начинался во вторник (на 3 дня раньше), прием таблеток из следующей упаковки следует начать на 3 дня раньше, чем обычно, т.е. не принимать 3 последние неактивные (светло-оранжевые) таблетки из текущей упаковки и начать прием таблеток из следующей упаковки. Чем меньше неактивных (светло-оранжевых) таблеток женщина примет, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит.
Во время приема препарата Ярина® Плюс из следующей упаковки могут отмечаться мажущие выделения и/или прорывные кровотечения.
Прекращение приема препарата Ярина® Плюс
Можно прекратить прием препарата Ярина® Плюс в любое время. Если беременность не планируется, следует позаботиться о других методах контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата.
Особые категории пациентов
Эффективность и безопасность препарата Ярина® Плюс изучены у женщин репродуктивного возраста.
Предполагается, что эффективность и безопасность препарата в постпубертатном возрасте до 18 лет аналогичны таковым у женщин после 18 лет. Применение препарата противопоказано до установления менструального цикла.
Препарат не показан после наступления менопаузы.
Препарат противопоказан к применению у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени.
Препарат противопоказан к применению у женщин с тяжелыми нарушениями функции почек и с острой почечной недостаточностью.
Ярина плюс таблетки №28х3 — АптекаМосква
Ярина плюс инструкция
Ярина плюс инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ярина плюс таблетки №28х3
Ярина Плюс Ярина плюс
Форма выпуска Ярина плюс
Таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав Ярина плюс
1 таблетка содержит дроспиренон (микронизированный) 3,000 мг: этинилэстрадиола бетадекс клатрат (микронизированный) в пересчете на этинилэстрадиол 0,030 мг, кальция левомефолат (микронизированный) 0,451 мг
Упаковка Ярина плюс
84 шт.
Фармакологическое действие Ярина плюс
Ярина Плюс — низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат, включающий активные таблетки и вспомогательные витаминные таблетки, содержащие кальция левомефолат.
Контрацептивный эффект препарата Ярина Плюс в основном осуществляется за счет подавления овуляции и повышения вязкости цервикальной слизи.
У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы (КОК), цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность, интенсивность и продолжительность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Имеются также данные о снижении риска рака эндометрия и яичников.
Дроспиренон, содержащийся в препарате Ярина Плюс, обладает антиминералокортикоидным действием и способствует предупреждению гормонозависимой задержки жидкости, что может проявляться в снижении массы тела и уменьшении вероятности появления периферических отеков.
Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению акне (угрей), жирности кожи и волос. Такой эффект дроспиренона подобен действию естественного прогестерона, вырабатываемого в женском организме. Это следует учитывать при выборе контрацептива, особенно женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости, а также женщинам с акне и себореей. При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.
Кальция левомефолат. Кислотная форма кальция левомефолата, по своей структуре идентична естественному L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), основной фолатной форме содержащейся в пище. Средняя концентрация в плазме крови людей, не использующих пищу, обогащенную фолиевой кислотой, составляет около 15 нмоль/л. Левомефолат, в отличие от фолиевой кислоты, является биологически активной формой фолата.
Благодаря этому он усваивается лучше, чем фолиевая кислота. Левомефолат показан для удовлетворения повышенной потребности и обеспечения необходимого содержания фолатов в организме женщины во время беременности и в период кормления грудью. Введение кальция левомефолата в состав перорального контрацептивного препарата снижает риск развития дефекта нервной трубки плода, если женщина забеременеет неожиданно, сразу же после прекращения применения контрацепции (или, в очень редких случаях, при применении пероральной контрацепции).
Показания Ярина плюс
Контрацепция, предназначенная, в первую очередь, для женщин с симптомами гормонозависимой задержки жидкости в организме.
Контрацепция и лечение умеренной формы акне (acne vulgaris).
Контрацепция у женщин с дефицитом фолатов.
Противопоказания Ярина плюс
Препарат Ярина Плюс противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приёма, препарат должен быть немедленно отменен.
- Тромбоз (венозный и артериальный) и тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения.
- Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе.
- Наличие множественных или выраженных факторов риска венозного или артериального тромбоза.
- Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе.
- Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.
- Печеночная недостаточность и тяжёлые заболевания печени (до нормализации печёночных проб).
- Тяжёлая и/или острая почечная недостаточность.
- Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.
- Выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в том числе половых органов или молочных желез) или подозрение на них.
- Кровотечение из влагалища неясного генеза.
- Беременность или подозрение на неё.
- Период кормления грудью.
- Повышенная чувствительность или непереносимость любого из компонентов препарата Ярина Плюс.
- Препарат Ярина Плюс содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Способ применения и дозы Ярина плюс
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день в одно и то же время, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Принимают по 1 таблетке в день непрерывно в течение 28 дней. Приём таблеток из следующей упаковки начинается сразу после завершения приема предыдущей.
Побочные действия Ярина плюс
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.
Со стороны половой системы: изменения влагалищной секреции.
Со стороны эндокринной системы: нагрубание, болезненность молочных желез, выделение из них секрета; изменение массы тела, изменение либидо.
Со стороны ЦНС: снижение настроения, головная боль, мигрень.
Прочие: различные кожные реакции, плохая переносимость контактных линз, задержка жидкости в организме, аллергические реакции.
Лекарственное взаимодействие Ярина плюс
Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может привести к «прорывным» маточным кровотечениям и/или снижению надёжности контрацепции.
Взаимодействия, приводящие к снижению эффективности препарата Ярина Плюс
Влияние на печеночный метаболизм: применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, возможно также — окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный. Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на метаболизм в печени.
Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию: по данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут снижать кишечно-печёночную рециркуляцию эстрогенов, тем самым снижая концентрацию этинил эстрадиола.
Во время приёма препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию: по данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут снижать кишечно-печёночную рециркуляцию эстрогенов, тем самым снижая концентрацию этинилэстрадиола.
Во время приёма препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Во время приёма антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции.
Если период применения барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем гормоносодержащис оранжевые таблетки в упаковке, следует пропустить прием оставшихся вспомогательных светло-оранжевых таблеток и начать приемпрепарата Ярина Плюс из новой упаковки без перерыва в приёме таблеток.
Взаимодействия, снижающие эффективность кальция левомефолата
Влияние на метаболизм фолатов: некоторые лекарственные препараты снижают концентрацию фолатов в крови или уменьшают эффективность кальция левомефолата путем ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат. триметоприм, сульфасалазин и триамтерен) или за счет уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или за счет неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).
Влияние на метаболизм КОК (ингибиторы ферментов)
Основные метаболиты дроспиренона образуются в плазме без участия системы цитохрома Р450.
Поэтому влияние ингибиторов системы цитохрома Р450 на метаболизм дроспиренона маловероятно.
Влияние КОК или кальция левомефолата на активность других лекарственных препаратов
КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.
На основании исследований взаимодействия, а также исследований с участием женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве исследуемых субстратов, можно заключить, что влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных средств маловероятно.
Фолаты могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых препаратов, влияющих на обмен фолатов. например, противоэпилептических препаратов (фенитоин), мстотрексата или пириметамина. что может сопровождаться снижением (в основном, обратимым, при условии увеличении дозы влияющего на обмен фолатов препарата) ихтерапевтического действия.
Назначение фолатов на фоне лечения такими препаратами рекомендуется, главным образом, для снижения токсичности последних.
Условия хранения Ярина плюс
При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Ярина плюс — это хороший выбор. Качество товаров, в том числе Ярина плюс, проходят контроль качества нашими поставщиками. Купить Ярина плюс Вы сможете на нашем сайте, нажав на кнопку «Добавить в корзину». Мы с удовольствием доставим Вам Ярина плюс по любому адресу, в пределах зоны нашей доставки, указанные в разделе «Доставка», либо Вы можете заказать Ярина плюс самовывозом.
Клиника Фомина — сеть многопрофильных клиник
Методов гормональной контрацепции существует множество, разобраться в них непросто. В этой статье мы отвечаем на самые частые вопросы и подробно рассматриваем плюсы, минусы и тонкости использования гормональных противозачаточных.
Всеми процессами, связанными с деторождением, в женском организме управляют гормоны. При помощи препаратов, в которых содержатся синтетические аналоги женских гормонов, можно предотвратить беременность еще на этапе созревания яйцеклетки.
Современные гормональные контрацептивы умеют делать три вещи:
не дают яйцеклетке выйти из яичников — то есть останавливают овуляцию;
делают слизь в шейке матки густой и липкой, чтобы сперматозоиды не смогли добраться до яйцеклетки и оплодотворить ее;
нарушают рост слизистой оболочки матки (эндометрия) — в результате оплодотворенная яйцеклетка не может закрепиться в матке.
Обычно этого достаточно, чтобы предотвратить беременность.
Женщинам, которые применяют гормональные контрацептивы, презерватив нужен не «для страховки», а чтобы уберечься от инфекций, передаваемых половым путем. Гормональные контрацептивы от микробов не защищают.
По оценкам британского Минздрава, при правильном применении гормональные контрацептивы эффективны более чем на 99%. Но даже если использовать их не совсем по инструкции (например, выпить таблетку не вовремя, или вообще пропустить прием одной таблетки), результат все равно будет достаточно надежным: около 91% эффективности.
Важно понимать, что 100% надежного метода контрацепции не существует. Сотрудники Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) посчитали долю супружеских пар, которые целый год использовали гормональные контрацептивы в полном соответствии с существующими рекомендациями — то есть по инструкции и регулярно. Даже в этом случае 0,05-0,3% женщин все-таки забеременели.
И это прекрасный результат. Для сравнения, доля женщин, забеременевших при использовании мужского презерватива, составила 2%. Убивающие сперматозоидов влагалищные суппозитории и гели подвели обладательниц в 18% случаев, а влагалищные диафрагмы, которые использовали вместе с гелями — в 6% случаев.
Как и у любых препаратов, у гормональных контрацептивов есть побочные эффекты, однако польза от них в большинстве случаев значительно превышает вред. Например, недавно выяснилось, что противозачаточные таблетки защищают женщин от рака яичников и эндометрия.
Интересно, что даже полная «отмена месячных» не вредит женскому организму. Это даже полезно — если до начала приема контрацептивов женщина страдала от эндометриоза, гормональные контрацептивы помогут облегчить симптомы.
Но чтобы от контрацепции была польза, нужно соблюдать важное условие: препарат должен быть подобран верно. Делать это должен врач.
Нет. У большинства женщин способность иметь детей восстанавливается в первый месяц после отказа от гормональной контрацепции.
Единственное исключение — инъекционные методы контрацепции, которые действуют 3-6 месяцев. Чтобы вероятность зачатия была выше, с момента последнего укола стоит подождать 6-10 месяцев.
Гормональные контрацептивы делятся на две большие группы: прогестиновые и комбинированные, в состав последних входят прогестины и эстрогены. Хотя препараты из обеих групп предотвращают беременность, работают они немного по-разному, и у них отличаются побочные эффекты.
Например, помимо защиты от незапланированной беременности, комбинированные препараты лечат акне и уменьшают менструальные боли — зато чаще прогестиновых средств вызывают головные боли, и их нельзя курящим.
Кроме того, разница в составе позволяет подбирать контрацептив под потребности конкретной женщины. Препарат, необходимый подростку, может отличаться от средства, необходимого сорокалетней матери двоих детей.
Какими бывают. Прогестиновые контрацептивы выпускают в форме таблеток, подкожных имплантатов и инъекций.
Кому подходят. Универсальное средство, подходит практически всем. Чаще всего рекомендуется пациенткам, у которых есть противопоказания для комбинированных средств контрацепции: кормящим мамам и женщинам, у которых есть противопоказания для приема комбинированных контрацептивов.
Частые побочные эффекты. Акне, болезненность молочных желез, головные боли. Иногда возникают мажущие выделения, либо эти контрацептивы приводят к полному отсутствию месячных, что устраивает не всех.
Нюансы:
Если женщина выбрала таблетки, и с момента последней менструации прошло больше 5 дней, еще 2 дня после приема первой таблетки нужно пользоваться дополнительными способами контрацепции. Если прошло меньше 5 дней, дополнительная контрацепция не нужна.
Если у женщины нет менструального цикла, и она не беременна, начинать пить препарат можно в любой день цикла. На всякий случай нужно пользоваться дополнительными средствами предохранения еще 2 дня.
Принимать таблетки можно сразу после рождения ребенка, но лучше начать через месяц после родов. Так меньше опасность тромбоэмболии — закупорки вены сгустком крови.
Если женщина выбрала инъекцию или имплантат, и с момента последней менструации прошло больше 7 дней, нужно использовать дополнительные средства предохранения еще неделю. Если прошло меньше 7 дней, дополнительная контрацепция не нужна.
Как принимать. Начать принимать таблетки можно в любой день цикла. Прекратить прием — тоже, «допивать» упаковку до конца не обязательно.
Плюсы:
- Подходят для женщин любого возраста
- Подходят и для рожавших, и для не рожавших женщин
- Перед приемом препарата не нужно обследоваться у гинеколога
Минусы
- Нужно принимать каждый день
Как использовать. Под местным обезболиванием вводится под кожу один раз в 3 года в любой день цикла. Извлечь можно в любой момент.
Плюсы:
- Самый надежный метод (менее 0,5 беременностей на 100 женщин за год использования)
- Действуют максимально возможный для гормональных контрацептивов срок: 3 года
- Подходят и для рожавших, и для не рожавших женщин
- Уменьшают количество менструальных выделений
Минусы
- Могут возникать болезненные ощущения при установке и извлечении имплантата
Как использовать. В зависимости от препарата, раз в 2-3 месяца в любой день цикла делается инъекция в ягодичную мышцу или в дельтовидную мышцу плеча.
Плюсы:
- Удобны в сравнении с таблетками: о контрацепции нужно задумываться всего раз в 2-3 месяца
- Подходят женщинам любого возраста
- Подходят и для рожавших, и для не рожавших женщин
Минусы
- Инъекция может быть болезненной, иногда появляются синяки и шишки
- Чаще выражены побочные эффекты: акне, повышенное оволосение (гирсутизм)
Какими бывают. Комбинированные контрацептивы выпускают в форме таблеток, вагинальных колец и пластырей.
Кому подходят. Большинству здоровых некурящих женщин до наступления менопаузы. Однако все люди (и препараты) разные, поэтому подбирать таблетки нужно вместе с гинекологом.
Кому не подходят. Кормящим мамам, женщинам старше 35 лет, которые курят больше 15 сигарет в день, и женщинам, страдающим сердечно-сосудистыми болезнями, онкологическими заболеваниями, нарушениями свертываемости крови, мигренью с аурой, осложненным сахарным диабетом и болезнями печени.
Нюансы:
Перед тем, как назначать комбинированный контрацептив, врач должен подробно расспросить пациентку о самочувствии и измерить артериальное давление. Препарат не подходит женщинам с артериальной гипертензией. Если давление ниже 140/90 мм рт. ст., лекарство использовать можно.
Если с момента последней менструации прошло больше 5 дней, чтобы не забеременеть, нужно еще неделю использовать дополнительные методы контрацепции. Если с момента последней менструации прошло меньше 5 дней, дополнительная контрацепция не нужна. Если у женщины нет менструального цикла, и она не беременна, начинать пить препарат можно в любой день цикла. На всякий случай нужно еще неделю использовать дополнительные методы контрацепции.
Комбинированные контрацептивы не рекомендуется применять первые 3-6 недель после рождения ребенка. Это позволит уменьшить риск тромбоэмболии.
Как принимать. Таблетки нужно принимать по штуке в день, в одно и то же время. Если пропустить хотя бы один день, появляется небольшой риск забеременеть.
Большинство современных комбинированных препаратов — это 21 таблетка, после которых женщина не принимает препарат 7 дней, либо 24 таблетки с действующим веществом и 4 «пустышки» без действующего вещества. Такие таблетки удобнее, потому что их можно принимать непрерывно.
Плюсы:
- Женщинам с нерегулярными месячными помогают нормализовать цикл
- Уменьшают количество менструальных выделений на 40-50%
- Уменьшают менструальные боли у 70-80% пациенток
- Могут применяться для лечения акне
- Уменьшают кровопотерю и боли при миоме и эндометриозе
- Уменьшают риск некоторых онкологических заболеваний (рак яичников, рак эндометрия и колоректальные рак)
- Укрепляют кости
Минусы:
- Нужно принимать каждый день в одно и то же время
- Не рекомендуются кормящим матерям
- Подходят не всем: есть противопоказания
- Побочные эффекты: от мажущих выделений в первый месяц приема до головных болей и депрессии
Как использовать. Ввести во влагалище 1 раз в месяц, как тампон. Через 3 недели кольцо нужно вынуть, и сделать недельный перерыв. Через неделю — вставить новое кольцо.
Плюсы:
- Все плюсы таблеток, но кольцом удобнее пользоваться
- По сравнению с пластырем: незаметно на теле
Минусы:
- Может ощущаться внутри влагалища
- Может выпасть — тогда его нужно промыть под проточной водой и вставить снова
- Повышается риск нарушений микрофлоры влагалища, могут усилиться симптомы у людей с вагинозами и кандидоозами
- Может мешать во время полового акта
Как использовать. Приклеить на живот, бедро или плечо. Пластырь нужно менять раз в неделю. Через три недели — сделать перерыв на одну неделю.
- Все плюсы таблеток, но пластырем удобнее пользоваться
- По сравнению с вагинальным кольцом: нет проблем с неприятными ощущениями и с микрофлорой влагалища
Минусы:
Быстро загрязняется и не эстетично выглядит — Может часто отклеиваться, особенно летом — Чаще нуждается в замене, чем кольцо — Может вызывать раздражения на коже — Мало вариантов: сложно подобрать альтернативный пластырь, если вызывает побочные эффекты
Если у женщины регулярный цикл, а контрацептивы нужны только для того, чтобы не наступила незапланированная беременность, сдавать анализы на половые гормоны, биохимию и свертываемость крови не надо.
Если у женщины были проблемы со здоровьем, врач может назначить дополнительные анализы. Это поможет убедиться, что выбранный метод контрацепции принесет больше пользы, чем вреда.
Если не смущает отсутствие месячных, отменять гормональные контрацептивы не нужно, здоровью это не повредит, и на способности иметь детей в будущем не скажется.
Чтобы месячных не было, применять противозачаточные таблетки можно непрерывно. А если вживить имплантат или регулярно делать инъекции, есть шанс, что месячные пройдут и сами.
Контрацептивы с прогестинами: таблетки. Если вы вспомнили про пропущенную таблетку в течение 3 часов, просто выпейте ее и продолжайте прием по обычной схеме. Два дня после этого придется дополнительно предохраняться.
Если вы вспомнили о таблетке позднее, рекомендации будут такими же. Проблема только в том, что надежность контрацепции в этой ситуации под большим вопросом. Если вы все время забываете о таблетках, возможно, вам больше подойдет другой метод контрацепции. Контрацептивы с прогестинами: инъекции. Если вы опоздали с инъекцией меньше, чем на 2 недели, просто сделайте ее — дополнительные меры контрацепции при этом не нужны. Если дольше — тоже. Главное, убедитесь, что вы не беременны, и дополнительно предохраняйтесь в течение недели.
Комбинированные контрацептивы: таблетки. Если вы вспомнили про пропущенную таблетку в течение двух дней, просто примите ее, и дальше продолжайте принимать таблетки «по расписанию». Не страшно, если придется принять две таблетки в один день. Дополнительно предохраняться при этом не надо.
Если прошло больше двух дней, нужно принять только последнюю пропущенную таблетку, а дальше пить по «по расписанию». Правда, в этом случае придется неделю использовать дополнительные методы предохранения — например, презерватив.
Риск забеременеть зависит от того, о какой именно таблетке вы забыли. Если это случилось в начале или в конце приема таблеток с действующим веществом, шанс забеременеть выше. В этой ситуации стоит посоветоваться с врачом и подстраховаться, даже если прошло меньше 2 дней.
Комбинированные контрацептивы: кольцо, пластырь. Если прошло меньше двух дней, просто введите новое кольцо или приклейте пластырь. Дополнительно предохраняться не надо. Если прошло больше 2 дней, воспользуйтесь контрацептивом и дополнительно предохраняйтесь неделю. Стоит посоветоваться с врачом: если у вас были незащищенные контакты, могут потребоваться экстренные методы контрацепции.
В этой ситуации врачи советуют просто принять еще одну таблетку — вне зависимости от того, какой контрацептив вы применяли. Если тошнота и диарея не проходят дольше двух дней, надо действовать, как будто вы пропустили прием таблетки.
Побочные эффекты не прошли за 2-3 месяца с начала приема контрацептива. Если кровянистые выделения и тошнота никак не проходят, нужно обратиться к врачу, чтобы сменить препарат.
Чувствуется горечь во рту, сильные головокружения и кровоточивость. Со временем эти симптомы не проходят. Если они появились, нужно сразу же обратиться к врачу, чтобы сменить препарат.
- Правильно подобранный метод гормональной контрацепции — надежный и безопасный способ избежать незапланированной беременности.
- У гормональных контрацептивов есть противопоказания, ограничения и побочные эффекты. Выбирать средство контрацепции нужно вместе с врачом.
- Если отсутствие месячных вас не смущает, делать перерыв в приеме контрацептивов не обязательно. Для поддержания здоровья терпеть месячные необходимости нет.
- Если побочные эффекты от контрацептивов не проходят за 2-3 месяца, нужно обратиться к врачу, чтобы он помог подобрать более подходящий контрацептив.
Контрацептив ЯРИНА: уникальный набор дополнительных преимуществ
|
Надежда Жилка:
— Статья 25 Всеобщей декларации прав человека в гласит: «Материнство и младенчество дают право на особое попечение и помощь». Сохранение репродуктивного здоровья и обеспечение безопасного материнства — первостепенная задача современного общества. Путями ее решения является профилактика незапланированной беременности, уменьшение количества медицинских и криминальных абортов, заболеваемости и материнской смертности в результате абортов.
Количество абортов в Украине за последние 10 лет сократилось почти в 3 раза. Благодаря реализации Национальных программ планирования семьи и программы «Репродуктивное здоровье 2001–2005», повышения квалификации медицинских работников и информированности населения уменьшилось не только общее количество абортов, но и частота их осложнений.
На рубеже тысячелетий треть женщин в Украине не пользовались контрацепцией вообще, еще треть — применяли ненадежные, так называемые традиционные методы, к которым относятся прерванный половой акт, температурный или календарный методы. К 2003 г. наблюдалась некоторая положительная динамика в использовании контрацепции; но тем не менее общее количество легальных абортов достигало почти 130 тыс., а мини абортов, проводимых методом вакуум-аспирации, превышало 97 тыс.
Основным методом предупреждения искусственного прерывания беременности является использование эффективных современных средств контрацепции, к которым относятся далеко не все применяемые нашими пациентками средства. К высоконадежным методам предупреждения нежелательной беременности относятся: стерилизация и гормональные контрацептивы, в том числе внутриматочная система Мирена, а также пероральная контрацепция. К надежным методам относится негормональная внутриматочная контрацепция. Остальные методы по надежности уступают перечисленным выше. Каждый метод контрацепции имеет свои преимущества и недостатки. Так, один из наиболее надежных способов защиты от нежелательной беременности — стерилизация, относится к необратимым методам контрацепции. Гормональные методы и негормональные внутриматочные системы (ВМС) не защищают от заболеваний, передающихся половым путем, кроме того, ВМС порой негативно влияют на течение менструального периода (менструации могут становиться более обильными и болезненными).
Методы, относящиеся к высоконадежным и надежным, предохраняют от нежелательной беременности гораздо эффективнее, чем «традиционные», а некоторые из них (пероральные контрацептивы, левоноргестрелвыделяющая внутриматочная система) обеспечивают дополнительно неконтрацептивные положительные эффекты — профилактические, лечебные и косметические.
Борис Венцковский:
— Характер рождаемости в Украине определяет малодетность, многие семьи откладывают рождение детей или ограничивают их количество в связи с социально-экономической ситуацией. Если применение контрацепции косвенно способствует увеличению рождаемости здоровых детей в будущем, то аборт нередко сопровождается осложнениями, среди которых невынашивание беременности и бесплодие. Поэтому на фоне малорождаемости крайне важно применение надежной, безопасной и обратимой контрацепции, чтобы обеспечить рождение желанных детей в наиболее подходящее время.
Опыт развитых стран показал, что уровень рождаемости при использовании эффективной контрацепции не снижается. Более того, применение надежных методов предотвращения нежелательной беременности позволяет предупредить аборт и тем самым сохранить здоровье женщине и ее будущим детям.
Недавнее исследование, проводившееся в пяти странах Европы с участием 22 млн женщин показало, что сегодня наиболее широко используемым методом контрацепции во Франции, Германии, Италии, Испании и Великобритании является пероральная контрацепция (Skuby S.O., 2004). Этот метод подходит здоровым женщинам любого репродуктивного возраста, уже имеющим детей или планирующим их в будущем. Некурящими женщинами, не имеющими противопоказаний, современные низкодозированные пероральные контрацептивы могут применяться вплоть до менопаузы.
Пероральные контрацептивы обеспечивают ряд следующих эффектов: споcобствуют уменьшению объема и продолжительности, а также болезненности менструального кровотечения; положительно влияют на течение предменструального периода; оказывают косметический эффект при акне и себорее (только препараты с антиандрогенным влиянием). Кроме того, пероральные контрацептивы снижают риск развития рака эндометрия и яичников, доброкачественных заболеваний молочных желез, эндометриоза, внематочной беременности, апоплексии яичников, меноррагии и железодефицитной анемии.
Останавливаясь на дополнительных, неконтрацептивных эффектах пероральных контрацептивов, необходимо отметить новый препарат ЯРИНА®, одна таблетка которого содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Кроме вышеперечисленных полезных эффектов, свойственных и другим современным низкодозированным препаратам, ЯРИНА® обладает уникальным свойством — предупреждать задержку жидкости вследствие регулирующего влияния на водно-солевой обмен.
Увеличение массы тела, возникающее у некоторых женщин при приеме пероральных контрацептивов, связано не с увеличением жировых отложений, а именно с задержкой жидкости, обусловленной эстрогеновым компонентом. ЯРИНА® содержит дроспиренон — единственный прогестин, препятствующий эстрогензависимой задержке жидкости в плазме и межклеточном пространстве. Антиминералокортикоидный эффект инновационного прогестина, который относится к производным спиролактона, предупреждает увеличение массы тела, возникновение мастодинии и отечности, а также повышение артериального давления у женщин, склонных к задержке жидкости (W. Oelkers, 2002).
Создание дроспиренона и препаратов, содержащих прогестин — еще одна ступень в развитии гормональной контрацепции, открывающая новые возможности в индивидуализации подхода к каждой женщине.
Ирина Вовк:
— Дроспиренон, входящий в состав препарата ЯРИНА® по эндокринным эффектам более близок к природному прогестерону, чем гестагены, используемые до сих пор в пероральной контрацепции. В частности, только дроспиренон, подобно прогестерону, обладает антиминералокортикоидным (антиальдостероновым) действием, чего лишены другие синтетические прогестины. Уникальное свойство нового прогестина объясняет целый ряд положительных эффектов препарата ЯРИНА®, включая отсутствие задержки жидкости и, как следствие, предупреждение таких негативных симптомов, как отечность, увеличение массы тела, нагрубание молочных желез. Перечисленные симптомы знакомы подавляющему большинству женщин как использующим, так и не использующим пероральную контрацепцию.
Современные низкодозированные пероральные контрацептивы практически не влияют на массу тела, тем не менее, некоторые женщины все же прибавляют в весе несколько килограммов за счет задержки жидкости, обусловленной эстрогеновым компонентом. В настоящее время ЯРИНА® — единственный пероральный контрацептив, который содержит дроспиренон, препятствующий задержке жидкости. Прием препарата способствует выведению только лишней жидкости, накопившейся в результате влияния эстрогена; его влияние на водно-солевой обмен сравним с малосолевой диетой, что обеспечивает улучшение самочувствия, внешнего вида и настроения женщины.
С августа 2001 г. по апрель 2002 г. в семи медицинских центрах Украины под наблюдением опытных акушеров-гинекологов наблюдалось 175 женщин, принимавших новый контрацептив ЯРИНА®. Результаты наблюдения, полученные в Киеве, Львове, Донецке, Днепропетровске, Харькове и Одессе, продемонстрировали отличную переносимость нового препарата. Обратила на себя внимание динамика массы тела: она оставалась стабильной, а у части пациенток даже умеренно снижалась. При этом улучшилось состояние кожи у женщин с акне и себореей. В целом, пациентки отметили отличную переносимость и улучшение настроения. Подавляющее большинство из них желали продолжать принимать препарат и после окончания наблюдения.
Изучив богатый опыт использования препарата в Европе и США, а также полагаясь на собственный опыт применения препарата ЯРИНА® в 2002 г., мы с нетерпением ожидали его появление в наших аптеках.
Елена Гнатко:
— Увеличение массы тела даже на 1–2 кг во время периода адаптации к пероральному контрацептиву нередко приводит к прекращению приема препарата. Согласно результатам зарубежных исследований, увеличение массы тела является наиболее частой причиной прекращения приема пероральных контрацептивов (D. Mansour, 2002). Этот нежелательный эффект доминировал у женщин, прекративших использовать пероральные контрацептивы в 36% случаев. Поэтому создание дроспиренон-содержащего контрацептива, обладающего позитивным влиянием на водно-солевой обмен, открывает новый этап в гормональной контрацепции и дополнительные возможности для врача и пациентки.
ЯРИНА®, не вызывая задержку жидкости, обеспечивает стабильность массы тела, улучшает течение предменструального и менструального периодов, а также благоприятно влияет на кожу при акне и себорее, способствуя сохранению хорошей физической формы и настроения, что в целом выражается в повышении качества жизни.
В одном из исследований (J.M. Foidart, W. Wuttke, J.M. Bouw, 2000), было показано, что средняя масса тела при применении препарата ЯРИНА®, несколько снижалась на протяжении первых циклов приема и затем оставалась ниже основного показателя в течение 13 циклов наблюдения. Тем не менее, важно обратить внимание, что препарат не показан женщинам с выраженным ожирением, равно как и все другие пероральные контрацептивы. ЯРИНА® является препаратом для предупреждения нежелательной беременности с уникальным набором дополнительных преимуществ, но при этом не является препаратом для похудения.
Дроспиренонсодержащий контрацептив впервые появился в 2000 г. в Германии под названиями Yasmin® и Petibelle®. С тех пор информация о новом контрацептиве звучит с трибун большинства международных форумов акушеров-гинекологов. В настоящее время препарат зарегистрирован и используется в 69 странах мира. С 2003 г. препарат с большим успехом реализуется на рынке США, где представлен очень широкий выбор пероральных контрацептивов. Появление препарата ЯРИНА® в Украине позволит по-новому оценить пероральную контрацепцию и получить контрацептив, которого давно ожидали и врачи, и пациентки.?o
Николай Холоденко, фото Евгения Чорного
Ярина №21 табл.п.о.
Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Яринаâ
Торговое название
Ярина â
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: дроспиренон 3 мг, этинилэстрадиол 0,03 мг,
вспомогательные вещества:
ядро: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал модифицированный, повидон К 25, магния стеарат,
оболочка:
гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид Е171, железа (ІІІ) оксид желтый Е172.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «DО» в правильном шестиугольнике на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Половые гормоны и модуляторы половой системы. Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестагены и эстрогены (фиксированные сочетания). Дроспиренон и эсрогены
Код АТХ G03AA12
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Дроспиренон
Абсорбция
При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приёма внутрь максимальная концентрация дроспиренона в сыворотке, равная 37 нг/мл, достигается через 1-2 часа. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Распределение
Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3-5% общего сывороточного уровня гормона находится в свободной форме, 95-97% специфически связаны с ГСПС.
Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения составляет приблизительно 3,7-4,2 л/кг.
Метаболизм
после перорального приема дроспиренон полностью метаболизируется.
Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом, и 4,5-дигидро-дросперинон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системы Р450.
По данным исследований in vitro дроспиренон в малом количестве метаболизируется с участием цитохрома Р450 3А4.
Скорость клиренса из сыворотки составляет приблизительно 1,2-1,5 мл/мин/кг.
Элиминация
Содержание дроспиренона в сыворотке крови подвергается двухфазному снижению. Период полувыведения в терминальную фазу составляет около 31 часов. Дроспиренон в неизмененной форме не выводится, выводится в виде метаболитов с периодом полувыведения метаболитов около 1,7 дня с желчью и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4.
Равновесная концентрация
На фармакокинетику дроспиренона не влияет уровень ГСПГ в сыворотке крови. В результате ежедневного приема препарата уровень содержания веществ в сыворотке увеличивается примерно в два-четыре раза, a равновесная концентрация достигается во второй половине курса.
Этинилэстрадиол
Абсорбция. После приёма внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме крови, равная примерно 54-100 пг/мл, достигается за 1-2 часа. Во время всасывания и первого пассажа через печень этинилэстрадиол экстенсивно метаболизируется, в результате чего его биодоступность при приеме внутрь составляет в среднем около 45%, причем отмечаются значительные индивидуальные различия в пределах 20-65%.
Распределение Этинилэстрадиол практически полностью (98%) связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПС. Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола равен 2,8 — 8,6 л/кг. Метаболизм Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъгированию в слизистой тонкого кишечника и в печени, первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуются различные гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет приблизительно 2,3 — 7,0 мл/мин/кг. Элиминация Содержание этинилэстрадиола в сыворотке крови подвергается двухфазному снижению; первая фаза характеризуется периодом полувыведения около 1 часа, вторая – 10-20 часов. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 4:6; с периодом полувыведения около 24 часов. Равновесная концентрация
Равновесная концентрация достигается примерно во второй половине цикла лечения.
Фармакодинамика
Яринаâ – низкодозированный монофазный пероральный контрацептив с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием.
Контрацептивный эффект Яриныâ основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение вязкости шеечной слизи. Помимо контрацептивного действия, комбинированные пероральные контрацептивы оказывают позитивное воздействие, которое следует учитывать при выборе метода контроля за рождаемостью. Цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.
Дроспиренон, содержащийся в Яринеâ, обладает антиминералокортикоидной активностью, что может предупреждать повышение массы тела и другие симптомы, связанные с задержкой жидкости, предотвращает задержку натрия, вызванную эстрогенами, обеспечивает очень хорошую переносимость и оказывает положительное воздействие при предменструальном синдроме. В комбинации с этинилэстрадиолом, дроспиренон улучшает липидный профиль и повышает уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Дроспиренон обладает антиандрогенной активностью, что ведет к уменьшению проявлений акне и снижению продукции сальных желез.
Дроспиренон не противодействует индуцированному этинилэстрадиолом повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что является полезным для связывания и инактивации эндогенных андрогенов.
Дроспиренон лишен какой-либо андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это, в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический эффект, подобный натуральному гормону прогестерону. Существуют также данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников. Высокодозированные оральные контрацептивы (0,05 мг этинилэстрадиола) снижают частоту развития кист яичников, воспалительных заболеваний малого таза, доброкачественных заболеваний молочной железы и внематочной беременности. Насколько эти данные относятся к низкодозированным контрацептивам, требует дальнейшего изучения.
Показания к применению
— оральная контрацепция
— назначение комбинированного контрацептива с антиминералокортикоид-ными и антиандрогенными свойствами (Яриныâ) также может быть полезно женщинам с гормонозависимой задержкой жидкости и при обусловленных ею симптомах у женщин, а также женщинам с угревой сыпью (акне) и себореей.
Способ применения и дозы
Комбинированные оральные контрацептивы, в том числе и Яринаâ, отличаются высокой контрацептивной надежностью. Показатель «неудачи метода» составляет не более 1% в год. Контрацептивная надежность может снижаться при пропуске таблеток или неправильном их приеме.
Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды. Принимают по одной таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдается менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается на 2-3 день от приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема новой упаковки.
Как начать прием Яриныâ
— при отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце
Прием Яриныâ начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.
— при переходе с комбинированных гормональных контрацептивов (комбинированного орального контрацептива, вагинального кольца, трансдермального пластыря)
Предпочтительно начать прием Яриныâ на следующий день после приема последней гормонсодержащей таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней не содержащей гормона таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря предпочтительно начать прием Яриныâ в день удаления кольца или пластыря, но ни в коем случае не позднее того дня, когда следующее кольцо или пластырь должны были быть применены.
— при переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантант)
Можно перейти с мини-пили на Яринуâ в любой день (без перерыва), с имплантанта — в день его удаления, с инъекционной формы – со дня, когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.
— после аборта в первом триместре беременности
Можно начать прием немедленно, при соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительной контрацептивной защите.
— после родов или аборта во втором триместре беременности
Рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема Яриныâ должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.
Прием пропущенных таблеток
Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается, необходимо принять таблетку как можно скорее, следующая принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:
· Прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней.
· 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.
Соответственно следующие советы могут быть даны, если опоздание в приеме таблеток составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 часов):
Первая неделя приема препарата
Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблеток, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.
По мере увеличения количества пропущенных таблеток и приближения периода регулярного перерыва в приеме, возрастает вероятность наступления беременности.
· Вторая неделя приема препарата
Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.
Если женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первому пропуску таблеток, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.
· Третья неделя приема препарата
Риск снижения надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток.
Женщина должна строго придерживаться одного из двух следующих вариантов.
1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (даже, если это означает, прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток.
2. Можно также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием новой упаковки.
Необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер нет, если в предыдущие 7 дней до пропуска таблеток прием препарата был правильный.
Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время 7-дневного перерыва в приеме таблеток не наблюдалось менструальноподобного кровотечения, следует исключить наличие беременности.
Советы в случае желудочно-кишечных расстройств
При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным. В этом случае следует принять дополнительные меры контрацепции. Если у женщины в течение 3-4 часов после приема таблеток Яриныâ наблюдалась рвота, что может быть равносильным пропуску приема таблеток следует ориентироваться на советы, касающиеся пропуска таблеток. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько таблеток из другой упаковки).
Изменение дня начала менструального цикла
Для отсрочки дня начала менструации, необходимо продолжить прием таблетки из новой упаковки Яриныâ сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из этой новой упаковки могут приниматься так долго, как желает женщина (можно до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием Яриныâ из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.
Для переноса дня начала менструации на другой день недели, следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо перенести начало менструации. Чем короче интервал, тем выше риск отсутствия возникновения кровотечения отмены и, в дальнейшем, возникновения мажущих кровянистых выделений и прорывных кровотечений во время приема второй упаковки (так же как в случае, когда женщина желает отсрочить начало менструации).
Побочные действия
часто (³1/100, <1/10):
— эмоциональная лабильность, депрессия, снижение настроения
— тошнота
— мигрень
— снижение или потеря либидо
— боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного характера
Редко (³1/10 000, <1/1000):
— венозные или артериальные тромбоэмболические процессы (с частотой, как и у других оральных контрацептивов, включая окклюзию периферических глубоких вен, тромбоз и эмболию/окклюзию сосудов легких, инфаркт миокарда, церебральный инсульт негеморрагического характера).
С неизвестной частотой (выявлены в процессе постмаркетинговых наблюдений)
— мультиформная эритема
Для обозначения конкретной побочной реакции или её синонима или сопутствующего состояния приводится наиболее подходящий термин из MedDRA – Медицинского словаря для регуляторной деятельности (версия 12.1).
Описание отдельных побочных реакций
Побочные реакции с очень низкой частотой или с отсроченным началом возникновения симптомов, которые рассматриваются как возможно взаимосвязанные с препаратами группы комбинированных оральных контрацептивов, перечислены ниже:
Опухоли
— частота диагноза рака молочной железы слегка повышена среди женщин, принимающих оральные контрацептивы. Поскольку рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, увеличение числа диагнозов является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания, его связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.
— опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)
Другие состояния
— узловатая эритема
— женщины с гипертриглицеридемией имеют повышенный риск возникновения панкреатита при использовании комбинированных оральных контрацептивов
— артериальная гипертензия
— появление или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитический уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом
— у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания
— нарушения функции печени
— изменения толерантности к глюкозе или эффекты периферической инсулинорезистентности
— болезнь Крона и неспецифический язвенный колит
— хлоазма
— реакции гиперчувствительности (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница)
Противопоказания
Комбинированные пероральные контрацептивы не должны применяться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема, препарат должен быть немедленно отменен.
— гиперчувствительность к любому из компонентов препарата
— тромбозы/тромбоэмболии (венозные и артериальные) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения
— состояния, предшествующие тромбозу (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе
— высокий риск развития венозного или артериального тромбоза
— мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе
— сахарный диабет с сосудистыми осложнениями
— тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных тестов)
— тяжелая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность
— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе
— выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (например, половых органов или молочных желез) или подозрение на них
— вагинальное кровотечение неясного генеза
— беременность или подозрение на нее
Лекарственные взаимодействия
Эффекты других препаратов на Ярину â
Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими ферменты печени, что может способствовать к возрастанию клиренса половых гормонов и вести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности препарата.
Во время приема таких препаратов, женщине следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к Яринеâ или выбрать другой метод контрацепции. При этом барьерный метод контрацепции следует использовать в течение периода сопутствующего приема препаратов и в течение 28 дней после их отмены.
Если период использования барьерного метода предохранения заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке Яриныâ без обычного перерыва в приеме таблеток.
Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижающие эффективность комбинированных гормональных контрацептивов вследствие индукции ферментов печени), например:
фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина, топирамата, фелбамата, гризеофульвина и препаратов, содержащих зверобой.
Вещества с различными эффектами на клиренс комбинированных оральных контрацептивов
При сочетанном применении с комбинированными оральными контрацептивами многие ингибиторы ВИЧ/HCV-протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут повышать или снижать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Указанные изменения в некоторых случаях могут иметь релевантное значение.
Вещества, снижающие клиренс комбинированных оральных контрацептивов (ингибиторы ферментов)
Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как противогрибковые препараты (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию эстрогена или прогестина, или обоих веществ, в плазме крови.
Эторикоксиб в дозе от 60 до 120 мг/день повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме в 1,4-1,6 раза при одновременном приеме с комбинированными гормональными контрацептивами, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола.
Влияние комбинированных оральных контрацептивов на другие препараты
Комбинированные оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорина) или уменьшению (например, ламотриджина) их концентрации в плазме крови и тканях.
Исходя из результатов исследований взаимодействий in vivo среди добровольных участниц, использовавших в качестве маркерных субстратов омепразол, симвастатин или мидазолам, клинически значимое влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарств, опосредованного системой цитохрома Р450, маловероятно.
В клинических исследованиях назначение гормональных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или хотя бы к слабому повышению концентраций субстрата CYP3A4 (например, мидазолама) в плазме крови, в то время как концентрации субстрата CYP1A2 в плазме крови могут повышаться в слабой степени (например, теофиллина) или в умеренной (например, мелатонина и тизанидина).
Другие формы взаимодействия
Имеется теоретическая возможность повышения сывороточного уровня калия у женщин, получающих таблетки Яриныâ одновременно с другими препаратами, которые могут увеличивать сывороточный уровень калия. К этим препаратам относятся антагонисты рецепторов ангиотензина-II, калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако при изучении взаимодействия между дроспиреноном (в комбинации с эстрадиолом) и ингибитором АПФ или индометацином каких-либо статистически значимых изменений уровней калия в сыворотке крови не определялось.
Помимо вышесказанного, при назначении сопутствующей терапии необходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого из назначаемых препаратов.
Особые указания
Меры предосторожности и предупреждения
Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу лечения Яриныâ в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска необходимо принять решение об отмене препарата.
Заболевания сердечно-сосудистой системы
Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением комбинированных пероральных контрацептивов и повышенным риском развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболических процессов, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и цереброваскулярные нарушения. Данные заболевания отмечаются редко.
Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема оральных контрацептивов. Повышенный риск присутствует после первоначального использования комбинированных пероральных контрацептивов или возобновления использования одного и того же или разных комбинированных пероральных контрацептивов (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациентов показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.
Общий риск венозной тромбоэмболии у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола) в 2-3 раза выше, чем у женщин, не использующих их при отсутствии беременности, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском венозной тромбоэмболии при беременности и родах.
Венозная тромбоэмболия может быть жизнеугрожающей или привести к летальному исходу в 1-2% случаев.
Венозная тромбоэмболия, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен и/или эмболия легочной артерии, может произойти при использовании любых комбинированных пероральных контрацептивов.
У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных, церебральных артерий и вен, а также сосудов сетчатки.
Симптомы тромбоза глубоких вен включают следующее: односторонний отек в ноге или вдоль вены на ноге, боль или дискомфорт в ноге только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на ноге.
Симптомы тромбоэмболии легочной артерии заключаются в следующем: внезапное начало необъяснимой одышки или учащенного дыхания, внезапная атака кашля, которая может сопровождаться кровохарканьем, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком дыхании, чувство тревоги, сильное головокружение; учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, «одышка» и «кашель») являются неспецифическими и в этой связи могут быть ошибочно интерпретированы как признаки более частых и менее тяжелых нарушений (например, инфекции дыхательных путей).
Артериальная тромбоэмболия может включать в себя цереброваскулярные нарушения, окклюзию сосудов или инфаркт миокарда.
Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть внезапная слабость или онемение лица, верхних и нижних конечностей, особенно с одной стороны тела, внезапная спутанность сознания, нарушение речи или трудности с восприятием; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз, внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с припадком или без него. Другими признаками окклюзии сосудов могут быть также внезапная боль, отек или слабая синюшность конечностей, симптомы «острого живота».
Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной, чувство дискомфорта с иррадиацией в спину, скулы, гортань, руку, желудок, чувство полноты или распирания в желудке, чувство удушья, холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, чувство тревоги, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.
Артериальные тромбоэмболические процессы могут быть жизнеугрожающими или привести к летальному исходу.
Следует учитывать вероятность повышенного синергического риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска или более высокой выраженностью одного из факторов риска. В таких случаях повышенный риск может быть выше, чем просто совокупный риск с учетом всех факторов.
Комбинированные пероральные контрацептивы не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения риск/преимущество (см. раздел «Противопоказания»).
Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболических или цереброваскулярных нарушений повышается:
— с возрастом
— у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет)
— при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). Если наследственная предрасположенность известна или предполагается, женщине необходимо проконсультироваться с врачом для решения вопроса о возможности приема комбинированных пероральных контрацептивов
— при ожирении (индекс массы тела более чем 30 кг/м2)
— при дислипопротеинемии
— при артериальной гипертензии
— при мигрени
— при заболеваниях клапанов сердца
— при фибрилляции предсердий
— при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В этих ситуациях желательно прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации.
Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозных тромбоэмболий остается спорным. Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.
Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или неспецифический язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.
Биохимические параметры, которые могут быть показателями наследственной или приобретенной предрасположенности к венозному или артериальному тромбозу, включают резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
При оценке соотношения риск/преимущество, врачу следует принять во внимание, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск развития тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных комбинированных пероральных контрацептивов (меньше 0,05 мг этинилэстрадиола).
Опухоли
Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является вирусная инфекция — персистирующая папиллома человека (HPV). Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако остаются противоречивыми данные о том, в какой степени это может быть связано с другими факторами, в том числе со скринингом шейки матки и особенностями полового поведения, включая использование барьерных методов контрацепции.
Ярина (этинилэстрадиол) таблетки покрытые оболочкой №21 купить на Farmasco.info
Описание
Состав и форма выпуска
Основными действующими веществами препарата являются этинилэстрадиол и дроспиренон. В качестве вспомогательного компонента используются: моногидрат лактозы, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, повидон, стеарат магния, макрогол 6 тыс., Диоксид титана и др.
Выпускается в таблетированной форме. Таблетки содержат 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола.
Фармакологические свойства
Препарат относится к группе пероральных контрацептивов, включает гормоны половых желез, их фиксированные эстроген-гестагенные комбинации.
Гормональный препарат, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон (аналог природного прогестагена).
Противозачаточное действие этого препарата основано на взаимодействии различных свойств входящих в его состав веществ, важнейшим из которых является способность подавлять овуляцию и оказывать качественное воздействие на эндометрий матки.
Дроспиренон при применении в терапевтических дозах обладает антиандрогенными и умеренными антиминералокортикоидными свойствами.
Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью, что обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, очень похожий на профиль природного гормона прогестерона.
Слабые антиминералокортикоидные свойства приводят к слабому антиминералокортикоидному эффекту.
Показания
Используется в качестве орального гормонального контрацептива.
Помимо противозачаточных свойств, он обладает и другими свойствами. В частности, он оказывает антиандрогенное действие, в результате оказывает влияние на андрогенную алопецию, угри, себорею, гормонозависимую задержку жидкости в организме.
Также обладает свойствами для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства у женщин, использующих оральные контрацептивы.
Этинилэстрадиол, входящий в состав препарата, способен предотвращать возникновение остеопороза, воздействуя на остеокласты. Также он благотворно влияет на кожу, замедляет образование на ней морщин, снижает концентрацию глюкозы и инсулина в крови.
Дроспиренон — прогестаген. Он противодействует задержке воды в организме и, как следствие, возникновению артериальной гипертонии, увеличению веса, болезненности груди, отекам.
Препарат также способен нормализовать липидный обмен, снижать уровень холестерина в крови. Это лекарство также может предотвратить появление злокачественных новообразований.
Противопоказания
Не применяется при повышенной чувствительности (аллергии) к одному из компонентов, входящих в состав препарата.
Этот лекарственный препарат нельзя применять пациентам, у которых есть:
- вагинальное кровотечение;
- онкологическое заболевание, доброкачественная опухоль;
- печеночная, почечная недостаточность;
- артериальный / венозный тромбоз, тромбоэмболия;
- острое нарушение мозгового кровообращения;
- тяжелая артериальная гипертензия;
- панкреатит, опухоль печени;
- ожирение;
- диабет;
- мигрень.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Способ применения и дозировка
Препарат Ярина принимают по 1 таблетке в день в одно и то же время дня. При приеме следует придерживаться последовательности, указанной на обратной стороне блистера.
Таблетки принимают подряд 21 день. Каждый следующий пакет начинается через 7 дней после окончания предыдущего.
Кровотечение, подобное менструации, начинается через 2-3 дня после окончания упаковки и не обязательно должно заканчиваться до начала следующей упаковки.
Если прием пропущен, то следующую таблетку следует принять, как только вы об этом вспомните. Следующая таблетка принимается на следующий день в обычное время. Причем, если перерыв был менее 24 часов, то противозачаточные свойства препарата не снижаются. Если перерыв больше 24 часов, то противозачаточный эффект может снизиться.
Если аборт производится в первом триместре, то препарат принимают в день операции.
Если аборт был произведен во втором триместре беременности, или женщина хочет начать прием оральных контрацептивов после родов, то прием начинают на 21-28 день.
Противозачаточный эффект не гарантируется в первую неделю приема. Поэтому в наши дни следует использовать барьерные методы контрацепции.
Перерыв в приеме может быть менее 4, но не более семи дней.
Передозировка
Передозировка этим препаратом еще не наблюдалась и не описывалась.
Теоретически передозировка этим препаратом может вызвать:
- диспепсия;
- тошнота;
- рвота;
- вагинальное кровотечение.
Рекомендуется симптоматическое лечение. Противоядия пока не найдено.
Побочные действия
В самом начале заместительной терапии данным препаратом могут возникнуть кровотечения, мажущие выделения из влагалища женщины, боли в молочных железах.
При применении этого препарата наблюдались побочные реакции:
- анемия, анорексия, повышение аппетита, изменение массы тела, запор;
- раздражительность, депрессия, эмоциональная нестабильность, тахикардия, флебит;
- нарушение зрения, шум в ушах, тремор, головокружение, кандидозный стоматит;
- тромбоэмболия, артериальная гипертензия, варикозное расширение вен, тромбофлебит, венозный тромбоз;
- одышка, боли в животе, тошнота, диспепсия, рвота, ксеростомия;
- камня в желчном пузыре, холецистит;
- гирсутизм, алопеция, угри;
- Инфекции мочевыводящих путей, дисменорея, миома матки, доброкачественные опухоли молочных желез, матки, шейки матки;
- опухоль, боль в груди, озноб;
- хлоазма, пурпура, многоформная эритема.
Если в результате приема этого препарата у вас возникнут какие-либо необычные побочные эффекты, вам следует проконсультироваться с врачом о возможных изменениях в схеме лечения.
Условия и сроки хранения
Хранить до 3 лет при температуре не выше 25 ° C.
Keto Advanced 1500 Обзоры: Внимание! Поддельные жалобы или опасные побочные эффекты?
* Контент партнера по бренду *
Обновлено Keto Advanced 1500 : Ожирение — глобальная проблема, и существует множество способов ее решения.Но не каждый метод подходит для каждого типа тела и жира. Выбрать лучший метод похудения и потратить деньги непросто. По данным, на этой планете проживает более миллиарда людей с избыточным весом. Это число растет в геометрической прогрессии из-за малоподвижного образа жизни и увеличения потребления нездоровой пищи.
У большинства людей нет времени и сил тратить на спортзал. Также непросто соблюдать строгий план диеты в течение длительного времени. Это причина того, что люди не могут легко достичь стройного тела.У нас есть совершенно другое решение, которое не требует жестких тренировок или диет. Keto Advanced 1500 — это здоровая натуральная добавка для удаления всего лишнего жира. Это продукт, который может выявить первопричину этой проблемы и легко устранить ее. Эта добавка ускоряет обмен веществ и увеличивает выработку гормонов, отвечающих за процесс сжигания жира.
>>>> Посетите официальный веб-сайт, чтобы заказать Keto Advanced 1500!
Keto Advanced 1500 — это эффективная диетическая смесь, которая помогает избавиться от лишнего жира без особых усилий.Вы можете избавиться от всего упрямого жира без особых усилий и всего за несколько недель. Он также справится с привычкой переедать. Это снизит аппетит, и вы будете чувствовать себя сытым на более длительное время после того, как закончите один прием пищи. Он также может снизить уровень сахара в крови и холестерина.
Иногда ожирение может повлиять на психическое здоровье человека. Это может вызвать стресс и беспокойство. Ваш плохой внешний вид может снизить уровень уверенности, что не очень хорошо. Но Keto Advanced 1500 также справится с этими проблемами.Это может повысить концентрацию внимания, и вы не будете страдать от стресса или беспокойства. Поможет достичь желаемой формы тела без каких-либо негативных последствий для здоровья в целом. Это даст положительные результаты только в том случае, если вы будете принимать его регулярно. Прочтите полный обзор, чтобы узнать все подробности.
Что такое Keto Advanced 1500?
Keto Advanced 1500 — это чистый и растительный продукт, который может работать на лучшее производство желчи и важных пищеварительных ферментов для сжигания жира.Он содержит лучшие ингредиенты, которые могут вызвать производство полезных бактерий, отвечающих за процесс сжигания жира. Это повысит микробный метаболизм и поможет сжечь много жира. Это также повысит общую температуру тела, и этот процесс также известен как термогенез. Это потрясающий способ сжечь жир и снизить вес. Таким образом, вы будете сжигать жир, даже когда вы работаете в офисе или занимаетесь чем-либо. В его состав входят проверенные и регулируемые ингредиенты для достижения желаемых результатов.Он производится на сертифицированном GMP предприятии и также одобрен FDA. Это совершенно безопасно, и вы получаете очень качественные таблетки Keto Advanced 1500 Pills по удивительной цене.
Читайте также: ОБЗОРЫ KETO 1500: ЖАЛОБЫ НА КЕТО ADVANCED 1500 ЦЕНА НА ПИЛЛЫ И ИНГРЕДИЕНТЫ
Его полностью органический состав делает его очень эффективным, и вы никогда не столкнетесь с какими-либо проблемами при регулярном использовании этого предмета. Он позаботится о вашем психическом здоровье, и вы не будете страдать от стресса или депрессии.Это может увеличить силу концентрации и ясность ума. После использования этого продукта вы можете легко сосредоточиться на работе. Это будет поддерживать вашу активность в течение всего дня, и вы можете работать сколько угодно долго. Keto Advanced 1500 удалит жир с каждой части тела, где его нелегко сжечь, например, с бедер, бедер и щек. Это естественным образом улучшит пищеварительную систему, а также предотвратит производство жировых клеток. Ваше тело сможет усваивать питательные вещества, и пища будет эффективно расщепляться. Эта добавка поможет сбалансировать проблемы с высоким или низким кровяным давлением.Это может снизить вероятность проблем с сердцем, и вы легко сможете оставаться здоровым.
Как работает Keto Advanced 1500?
Этот продукт следует естественным путем для достижения желаемых результатов по снижению веса. Он обращается к первопричине проблемы, чтобы эффективно ее решить. Обмен веществ замедляется из-за старения и неправильного образа жизни. Но это не единственная причина ожирения. При создании этого продукта было проведено множество исследований, и ученые выяснили, что медленная пищеварительная система и нерегулируемое производство бактерий в кишечнике являются факторами, вызывающими проблемы с лишним весом.Есть еще несколько факторов, которые могут вызвать производство жировых клеток в организме. Keto Advanced 1500 запускает выработку желчи и пищеварительных ферментов, таких как липаза и кислоты, которые помогают эффективно и легко расщеплять пищу в организме. В его состав входят мощные травы для борьбы с ожирением, и при регулярном использовании он может дать потрясающие результаты.
ДОЛЖЕН ПОСМОТРЕТЬ: Нажмите здесь, чтобы заказать Keto Advanced 1500 по лучшей цене!
Keto Advanced 1500 помогает снизить вес тела без каких-либо дополнительных усилий, и это причина того, что его любят тысячи пользователей по всему миру.В долгосрочной перспективе может быть трудно соблюдать диету, и у всех нет ресурсов. Выполнение упражнений может занять много времени, и вам придется делать это регулярно, чтобы оставаться в правильной форме. Но этот продукт не заставляет вас делать ничего подобного. Вам просто нужно принимать пару таблеток каждый день, и это подействует на вас наилучшим образом.
Какие основные составляющие Keto Advanced 1500?
Формула безопасна и на 100% натуральна. Каждый ингредиент добавляется в правильной пропорции для достижения наилучших результатов, и это причина того, что этот состав очень эффективен.Он не покажет нежелательных эффектов в краткосрочной или долгосрочной перспективе. Вот некоторые из важных ингредиентов, добавленных в эту добавку.
Черный грецкий орех: Keto Advanced 1500 содержит этот ингредиент, улучшающий пищеварительную систему и устраняющий стойкий жир в организме. Он используется во многих лекарствах и травяных составах из-за его удивительных противовоспалительных свойств. Это также может помочь уменьшить проблемы, связанные с воспалением.
Филлий: это один из важных ингредиентов в таблетках Keto Advanced 1500 Pill, а также натуральное волокно, которое помогает снизить аппетит.После еды вы надолго почувствуете сытость. Он может увеличить обмен веществ в организме и очень эффективен для снижения уровня холестерина и сахара в крови.
Алоэ вера: Этот ингредиент обладает удивительными целебными свойствами. Это может помочь вам при запорах, изжоге и проблемах с пищеварением. Это поможет предотвратить производство жировых клеток в организме. Он используется для уменьшения спазмов и вздутия живота.
Льняное семя: оно очень богато пищевыми волокнами и помогает снизить эмоциональное переедание.Это уменьшит потребление пищи и поможет высвободить вредные инородные частицы из организма. Это также может помочь улучшить здоровье кишечника.
Эти элементы работают вместе, обеспечивая потрясающие результаты похудания. Они могут помочь организму правильно расщеплять пищу. Таким образом, организм легко усваивает питательные вещества наилучшим образом. Нет смеси наполнителей и других вредных ингредиентов, которые могут негативно повлиять на организм.
ДОЛЖЕН СМОТРЕТЬ: (ОФИЦИАЛЬНАЯ СДЕЛКА) Нажмите здесь, чтобы заказать Keto Advanced 1500 в официальном интернет-магазине
Преимущества Keto Advanced 1500
Это вегетарианский продукт, который дает наилучшие результаты за короткий промежуток времени.Вот некоторые из основных преимуществ этого продукта:
- Он может восстановить уровень энергии за минимальное время, и вы можете чувствовать себя активным в течение всего дня.
- Увеличивает скорость метаболизма в организме даже на микробной стадии.
- Этот продукт уменьшит переедание и поможет контролировать тягу к еде.
- Может быстро дать результат с помощью сильнодействующих растительных ингредиентов.
- Поставляется с 90-дневной гарантией возврата денег. Если вам не нравятся преимущества, вы можете вернуть товар в течение 90 дней.
- Keto Advanced 1500 также может улучшить здоровье суставов.
- Помогает в производстве желудочного сока и желчи для расщепления пищи.
- Этот продукт улучшит работу пищеварительной системы, уменьшив выработку жировых клеток.
- Он изготовлен без наполнителей и дешевых качественных ингредиентов, которые могут вызывать любые побочные эффекты.
Keto Advanced 1500 Отзывы клиентов
Это единственные таблетки для похудения Keto Advanced 1500 Pills, которые получили удивительный отклик от каждого пользователя.На официальном сайте есть все отзывы, и ни один покупатель не пожаловался на это дополнение. Они очень довольны и довольны эффектами этого предмета. Вот несколько отзывов:
Кларк, 51 год
Мой друг попросил меня доверять Keto Advanced 1500 и употреблять его в течение 90 дней подряд. Я хотел снизить уровень жира и неукоснительно употреблял этот продукт. Я был шокирован результатами, потому что мне удалось уменьшить каждый грамм жира в моем теле.Никогда не думала, что смогу получить стройную и подтянутую фигуру в этом возрасте. Моя семья тоже очень довольна этим изменением здоровья. Это также уменьшило мои проблемы с кровяным давлением, и я хотел бы порекомендовать этот продукт.
ТАКЖЕ СМОТРИ: Является ли Keto Advanced 1500 законным и стоит ли покупать? Узнайте больше перед покупкой!
Джессика, 49 лет
Я искал добавку для естественной потери веса и купил Keto Advanced 1500 .Это эффективное решение для похудания, и за пару месяцев я достигла желаемой структуры тела. У меня нет времени каждый день ходить в спортзал и хотелось только этого. Я очень рад, что купил правильную добавку, и она улучшила мое общее состояние здоровья. Я рекомендовал этот продукт некоторым из моих друзей, страдающих от тех же проблем, и они также достигли потрясающих результатов после использования его в течение двух месяцев. Это мощный Keto Advanced 1500 Pills , который никогда не оказывал отрицательного воздействия.
Является ли Keto Advanced 1500 на 100% безопасным и эффективным?
Наша команда потратила много времени на проверку ингредиентов, присутствующих в этой формуле. Мы также узнали, что этот продукт одобрен FDA. В его состав входят только натуральные ингредиенты, и они на 100% безопасны по своей природе. Он состоит из лучших ингредиентов и никогда не вызывает побочных эффектов. Нет добавления дешевых консервантов или синтетических ингредиентов, которые могут оказать какое-либо негативное влияние на организм. Он также одобрен экспертами в области здравоохранения, и они не обнаружили ничего, о чем следует беспокоиться в лабораторных тестах.Его любят все прошлые покупатели, и это полностью видно в обзорах и отзывах.
Читайте также: KETO ADVANCED 1500 ОТЗЫВОВ — ПОСЛЕДНИЕ KETO ADVANCED 1500 DIET PILLS ДЛЯ США И КЛИЕНТОВ КАНАДЫ
Как употреблять Keto Advanced 1500 для достижения наилучших результатов?
Принимать эту добавку для похудения несложно, потому что она выпускается в форме таблеток. Он поставляется с руководством, в котором есть подробное описание этого продукта, и инструкции также присутствуют в этом руководстве.Вы можете прочитать инструкции, и вы можете есть таблетки ежедневно, запивая водой. Не злоупотребляйте этим продуктом для похудения, и это не принесет никакой дополнительной пользы. Просто выпейте рекомендованную дозу, запивая водой, и все готово. Если вы хотите добиться лучших результатов, вы можете включить в свой рацион здоровую пищу или начать делать упражнения. Держите его подальше от детей.
Сводка
Keto Advanced 1500 — единственный продукт для похудения, который может показывать результаты естественным путем, без соблюдения какой-либо жесткой диеты или режима тренировок.Это доступное решение для похудения с гарантией возврата денег. Если вы хотите похудеть, не проводя много времени в тренажерном зале или не соблюдая строгую диету, то это лучшее решение. Эта травяная добавка обладает способностью ускорять обмен веществ и помогает получать энергию из накопленного жира. Это вызовет выработку гормонов, которые помогают избавиться от лишнего жира в организме. Людям старше 40 лет нелегко избавиться от жира, но этот продукт подойдет им наилучшим образом.
Он будет работать, увеличивая температуру, сжигая весь лишний жир, и таким образом вы будете сжигать жир, когда вы также не выполняете никакой физической работы. Он содержит все питательные вещества, которые очень важны для похудания и поддержания активности в течение всего дня. Это может помочь не только в сжигании жира, но и в улучшении здоровья сердца. Это снизит уровень холестерина и поможет регулировать уровень артериального давления. Этот продукт покажет наилучшие результаты, когда вы будете принимать его ежедневно. Покупайте этот товар на официальном сайте с последними предложениями и скидками.Спешите оформить заказ, иначе его закончатся.
ДОЛЖЕН ПОСМОТРЕТЬ: (ОГРАНИЧЕННАЯ АКЦИЯ) Нажмите здесь, чтобы купить Keto Advanced 1500 с официального сайта
FAQ
Где я могу получить Keto Advanced 1500?
Его нет в наличии в обычных магазинах, и вам просто нужно посетить веб-сайт компании, чтобы заказать его. Keto Advanced 1500 Pill следует брать только с основного веб-сайта, потому что там вы получите только оригинальный продукт.Высокие шансы найти на рынке подделку. Производители предлагают отличные предложения на этот продукт в течение ограниченного времени. Вы можете легко зайти на сайт и оформить заказ. Введите основные данные, такие как имя, идентификатор электронной почты, адрес и многое другое. На следующем шаге вы можете выбрать желаемый способ оплаты, и здесь ваши данные будут в полной безопасности. Он не будет передан или использован неправильно. После подтверждения заказа вы получите его в течении 4-8 рабочих дней. Команда поддержки клиентов также готова помочь, если у вас возникнут какие-либо проблемы при покупке этого продукта.
Какие меры предосторожности?
Этот продукт для похудения предназначен только для взрослых. Он не предназначен для детей, и ваш возраст должен быть старше 18 лет. Беременным или кормящим женщинам не следует принимать этот продукт. Желательно по возможности избегать употребления алкоголя, потому что это улучшит общие результаты. Вы должны стараться употреблять только здоровую пищу и все время избегать обезвоживания. Это не повлияет на ваш организм каким-либо негативным образом, если вы будете принимать рекомендуемую дозу ежедневно. Не злоупотребляйте этим продуктом, чтобы получить быстрые результаты, потому что он так не работает.Держите его подальше от солнца и влаги.
СМОТРИ ТАКЖЕ: (ЭКСКЛЮЗИВНОЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ) Нажмите здесь, чтобы заказать Keto Advanced 1500 по самой низкой цене в Интернете
Сколько времени может потребоваться Keto Advanced 1500, чтобы показать желаемые результаты?
Он предназначен как для мужчин, так и для женщин, но нет фиксированной продолжительности, в течение которой вы сможете увидеть результаты. Количество и тип жира у каждого человека разный. Продолжительность достижения наилучших результатов может значительно различаться.Но эта таблетка Keto Advanced 1500 покажет удивительные изменения в течение 3-4 недель, и за это время вы узнаете, работает ли этот продукт для вас или нет. Большинство пользователей увидели удивительные преимущества в течение 3 недель. Это будет работать естественно, и вы должны принимать его ежедневно для достижения желаемых результатов.
Нужно ли мне выписывать рецепт для использования этого продукта для похудения?
Рецепт не является обязательным для этого продукта, и вы можете легко использовать его, прочитав руководство пользователя. В руководстве есть вся важная информация об этом продукте, и нет необходимости получать рецепт на таблетки Keto Advanced 1500 Pills.Это уже проверено врачами, и они на 100% довольны формулой. У этого продукта нет отрицательных эффектов, и если вы страдаете каким-либо другим серьезным заболеванием, вам необходимо проверить, подойдет ли этот продукт вам или нет. В этом случае вам может потребоваться помощь медицинского работника.
Источники: https://www.laweekly.com/keto-advanced-1500-reviews-latest-keto-advanced-1500-diet-pills-for-united-states-and-canada-customers/
https://www.laweekly.com/keto-1500-reviews-complaints-of-keto-advanced-1500-pills-price-and-ingredients/
Фармацевтика | Бесплатный полнотекстовый | Гомогенизация аморфных твердых дисперсий, полученных методом электропрядения в составе таблеток с низкой дозой
1.Введение
Таблетки обычно считаются наиболее популярными и принятыми лекарственными формами в фармацевтической технологии. Их простота изготовления и высокая приверженность пациентов делают их идеальным выбором как для промышленности, так и для терапевтов [1]. Таблетки доступны с дозами от очень низких (микрограммы) до очень высоких (1-2 г). В таких крайних случаях производство становится более сложным, что особенно актуально для дозированных микрограмм препаратов. Работа с небольшими количествами активных фармацевтических ингредиентов (API) часто может приводить к снижению содержания лекарственного средства и высоким значениям относительного стандартного отклонения (RSD) в конечных партиях [2].Надлежащая однородность содержимого (CU) среди прочего является одним из основных требований Фармакопеи к таблеткам во всем мире [3], обеспечивающим высокое качество и безопасность пациентов. Что касается разработки рецептур, аморфные твердые дисперсии (ASD) получают все большее признание благодаря усиленному растворению. и таким образом может быть достигнута биодоступность [4]. Технологии, позволяющие производить ASD в промышленных масштабах, такие как распылительная сушка (SD) [5] и экструзия горячего расплава (HME) [6], уже позволили получить одобренные FDA составы, такие как Raplixa [7] и NuvaRing [8].Однако SD обычно требует больших капиталовложений в оборудование и его обслуживание, в то время как он имеет низкий тепловой КПД из-за большого объема горячего воздуха, циркулирующего в сушильной камере [9]. HME обычно работает при еще более высоких температурах, которых следует избегать в случае термочувствительных компонентов, и он не применим для образования ASD в случае API с очень высокими температурами плавления [10]. С другой стороны, как SD, так и HME являются непрерывными технологиями, которые активно поощряются ведущими регулирующими агентствами [11].Непрерывное производство имеет множество преимуществ по сравнению с традиционными серийными методами, такими как значительное повышение производительности, экономия времени, меньшие энергозатраты и меньшее количество фактических отходов [12]. На сегодняшний день три продукта были произведены и одобрены таким образом в следующем хронологическом порядке: Orkambi (lumacaftor / ivacaftor), произведенный Vertex [13], Prezista (дарунавир), произведенный Janssen [14] и Symdeko (tezacaftor / ivacaftor и ivacaftor). ), также разработанный Vertex [15]. Электропрядение (ES) — уникальный метод, позволяющий производить ASD из раствора или расплава полимера [16,17].Применяемые полимерные волокна ES образуются в микро- и нанометровом масштабе путем создания и удлинения струи наэлектризованной жидкости [18]. По сравнению с вышеупомянутыми технологиями производства ASD, ES работает в условиях окружающей среды, что приводит к щадящему процессу сушки с минимальными затратами [19]. Электропряденые волокна имеют огромную площадь поверхности, на которой АФИ часто молекулярно диспергирован в полимерной матрице, образуя наноаморфную твердую дисперсию (NASD) [20,21,22,23]. ES также исследуется для различных биомедицинских целей на предмет его преимуществ в контролируемой доставке [24,25,26,27], тканевой инженерии [28,29], перевязке ран, иммобилизации ферментов и доставке биопрепаратов [30].Что касается масштабного производства нановолокон, технология высокоскоростного электропрядения (HSES) позволяет производить примерно пол кг продукта в час [31] в соответствии с промышленными стандартами, в то время как традиционная технология одноигольного электропрядения (SNES) позволяет производить только производят в лучшем случае несколько граммов в час [32,33]. HSES достигает этой повышенной производительности за счет сочетания электростатической и высокоскоростной вращательной генерации струи [34,35]. Существуют также другие альтернативные методы, такие как вращение под давлением [36], инфузионное вращение [37] и связанное под давлением инфузионное вращение [38], которые показали возможность увеличения выхода нановолокон.Последние результаты и их возможное применение в будущем собраны в последней обзорной статье [39]. Таблетирование электропряденых нановолоконных материалов — довольно новая концепция, поэтому было опубликовано лишь несколько исследований, посвященных этой области [40,41,42]. Однако нет публикаций, посвященных проблемам однородности таблеток. Основываясь на нашем предыдущем опыте, это можно в основном объяснить проблемами текучести во время последующей обработки материала ES. Более того, обеспечение однородности и, таким образом, соответствующего CU может быть сложной задачей, когда требуются очень низкие дозы, особенно в случае таблеток на основе электропряденых волокон [43].Для производства таблеток на основе ЭС в промышленных масштабах в любой дозе необходимо лучше понять и реализовать характеристики гомогенизации. Эта работа была направлена на разработку подходящей технологии для получения таблеток с низкой дозой, обладающих надлежащей однородностью, содержащих электропряденое вещество, полученное с помощью промышленного процесса ОТОСБ. Для этой цели планировалось применить технологию прямого прессования (DC) наряду с промышленным таблетированием на роторном прессе для таблеток. Была выбрана модельная система, содержащая карведилол (CAR, рис. 1), антигипертензивный препарат, и PVPVA64, сополимер в качестве агента, формирующего матрицу (модельное лекарство было выбрано по аналитическим причинам, а не из-за какой-либо биологической значимости при такой низкой концентрации).2. Материалы и методы
2.1. Материалы
Карведилол (CAR) был предоставлен Sigma-Aldrich (Будапешт, Венгрия) с чистотой ≥ 98% и температурой плавления 117 ° C. Коллидон VA 64 (коповидон, PVPVA64) был поставлен BASF (Людвигсхафен, Германия), представляет собой аморфный сополимер винилпирролидона и винилацетата (6: 4) с молекулярной массой в диапазоне 45–70 кДа. Моногидрат лактозы (Flowlac 100 меш) был предоставлен Meggle Pharma (Вассербург, Германия), а микрокристаллическая целлюлоза (Vivapur 112), кроскармеллоза натрия (Vivasol) и стеарилфумарат натрия (Pruv) были поставлены JRS Pharma (Розенберг, Германия).
2.2. Одноигольное электропрядение (SNES)
Эксперименты с одноигольным электропрядением проводили с использованием фильеры, снабженной высоковольтным источником постоянного тока NT-35 (Unitronik Ltd., Надьканижа, Венгрия). На электрод фильеры подавали электрический потенциал 25 кВ. Сбор образцов производился с помощью заземленной алюминиевой пластины, полностью покрытой алюминиевой фольгой. Расстояние фильеры от коллектора было установлено на 15 см, и эксперименты проводились при температуре окружающей среды (25 ° C).Раствор для электропрядения (таблица 1) дозировали с помощью шприцевого насоса типа SEP-10S Plus (Aitecs, Вильнюс, Литва). Скорость подачи составляла 6 мл / ч.2.3. Высокоскоростное электропрядение (HSES)
Масштабирование производства электропрядения было достигнуто за счет использования высокоскоростной электростатической прядильной установки, состоящей из фильеры из нержавеющей стали с острыми краями и сферической геометрией крышки, управляемой высокоскоростным двигателем. Раствор для электропрядения дозировали с помощью шприцевого насоса SEP-10S Plus.Скорость потока была установлена на уровне 750 мл / ч. К фильере была приложена скорость вращения 35000 об / мин, в то время как в экспериментах напряжение составляло 35 кВ (высоковольтный источник постоянного тока NT-65 Unitronik Ltd., Надьканижа, Венгрия). Заземленный коллектор, полностью покрытый алюминиевой фольгой, располагался в каждом случае на расстоянии 35 см от фильеры. Изготовление волокон осуществлялось при температуре окружающей среды (25 ° С). Более подробную информацию о HSES можно найти в литературе [44].2.4. Гомогенизация с низким и высоким сдвиговым усилием.
Гомогенизация проводилась в пластиковых пакетах (смешивание с низким усилием сдвига, LSM) или в смесителе с большим усилием сдвига Diosna P-06 (HSM).Состав таблеток подробно представлен в таблице 1.Аморфная лактоза размером 100 меш, называемая Flowlac, использовалась в качестве наполнителя, микрокристаллическая целлюлоза типа 112 применялась в качестве связующего, кроскармеллоза натрия (CCS) применялась в качестве супердезинтегранта и стеарилфумарата натрия (SSF). ) была реализована как смазка.
В установке HSM лопасти измельчителя установлены горизонтально, что является стандартным для смесителей Diosna с большими сдвиговыми усилиями.
На практике все ингредиенты, кроме API и SSF, были помещены в пластиковые пакеты (LSM) или в HSM, где они были предварительно гомогенизированы в течение 2 минут (крыльчатка 200 об / мин, измельчитель 600 об / мин для HSM).Затем к смеси добавляли продукт электропрядения или кристаллический CAR, где он гомогенизировали в течение 7 мин (рабочее колесо 200 об / мин, измельчитель 850 об / мин для HSM). По завершении смеси просеивали с использованием сита 500 мкм. Наконец, был добавлен SSF и смешан с другими компонентами за 30 с (крыльчатка 200 об / мин, измельчитель 0 об / мин для HSM).
2,5. Тесты на таблетирование и контроль процесса (IPC)
Средний вес таблетки был установлен на уровне 100 мг с дозой CAR 50 мкг. Таблетирование проводили на роторном прессе для таблеток Riva Piccola с использованием 8 штампов для таблеток диаметром 6 мм и без маркировки.Скорость стола составляла 40 об / мин, Fill-O-Matic — 7 об / мин, а сила сжатия составляла 1–1,5 кН. Также была произведена контрольная партия, содержащая кристаллический карведилол в качестве API. Каждая партия состояла из 5000 таблеток.
Прессованные таблетки оценивали с помощью тестов IPC, таких как вес таблетки, толщина, твердость, измерение хрупкости и время распадаемости. Первые 3 были определены на приборе Erweka MultiCheck, в то время как тесты на хрупкость были проведены на анализаторе Pharmatest PTFR-A, а время распадаемости было измерено на приборе для проверки распадаемости Pharmatest PTZ-Auto.Всего 10 таблеток были исследованы с помощью MultiCheck, 6 таблеток были изучены с помощью PTZ-Auto, а таблетки с общим весом 6,5 г были оценены с помощью PTFR-A. Испытания на ломкость проводились по Фармакопеям со 100 оборотами за 4 мин [45].2,6. Сканирующая электронная микроскопия (SEM) и анализ диаметра волокна.
Морфологию образца изучали с использованием сканирующего электронного микроскопа типа JEOL 6380LVa (JEOL, Токио, Япония). Первоначально образцы были закреплены с помощью токопроводящей двусторонней углеродной клейкой ленты, а затем перед исследованием были покрыты сплавом, состоящим из золота и палладия.Приложенное ускоряющее напряжение составляло от 15 до 25 кВ, а рабочее расстояние — от 12 до 16 мм. Метод рандомизированного определения диаметра волокна, разработанный собственными силами, был реализован, как описано в нашей предыдущей работе [46], на каждом образце было выполнено n = 100 измерений.2,7. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Эксперименты по дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) проводили на приборе DSC 92 Setaram (Caluire, Франция). Образец средней массой ~ 10–15 мг помещали в закрытую алюминиевую чашку.Во всех экспериментах использовали продувочный газообразный поток азота 50 мл / мин. Температурная программа началась с предварительного изотермического периода, который длился 1 мин при 25 ° C. По завершении последовала последующая фаза линейного нагрева от 25 ° C до 200 ° C со скоростью 10 ° C / мин. Для калибровки использовали очищенный стандарт индия.
2,8. Рамановское картирование
Рамановское картирование было выполнено с использованием микроспектрометра типа LabRAM фирмы Horiba Jobin-Yvon с внешним источником диодного лазера 785 нм и оптическим микроскопом Olympus BX-40.Лазерный луч фокусировался объективом 20 × (NA = 0,4) на поверхность таблетки. В конфокальной системе использовалось конфокальное отверстие 1000 мкм. Решетчатый монохроматор 950 штр. / Мм рассеивал обратно рассеянный свет. Спектральный диапазон 460–1680 см –1 был обнаружен как релевантный диапазон с разрешением 5 см –1 . Спектральные данные были собраны из 41 × 41 точки с размером шага 25 мкм. Время сбора данных составляло 40 с, и два спектра усреднялись на точку. Классический метод наименьших квадратов (CLS) был применен для расчета концентрации различных материалов.Все эталонные спектры (наполнители и образцы ES) были записаны, и их комбинация была использована для аппроксимации спектров карт. Полученные таким образом коэффициенты отображались на картах.
2.9. Анализ однородности содержания
Однородность содержания (CU) измеряли спектрометрией в УФ-видимом диапазоне. Десять случайных таблеток по отдельности помещали в мерные колбы на 10 мл, где они дезинтегрировались в кислотном буфере (pH 1) в ультразвуковой ванне за 15 мин. По завершении они были отфильтрованы по 0.Шприцевой фильтр из политетрафторэтилена (ПТФЭ) 45 мкм и концентрацию CAR в кислотном буфере (pH 1) определяли с помощью спектрофотометра Hewlett-Packard HP 8453G UV-Vis (Пало-Альто, Калифорния, США) при длине волны 241 нм на основе бывшая калибровка.
2.10. Ситовый анализ
Ситовой анализ был проведен на чистом материале ES и готовых порошковых смесях с помощью вибрационного ситового шейкера Fritsch Analysette 3 Pro (Idar-Oberstein, Германия). В каждом случае исследовали общий вес 25 г.Чистый материал ES и конечные порошковые смеси просеивали в течение 10 мин с амплитудой, установленной на 0,5. По завершении просеянные фракции взвешивали и оценивали.
3. Результаты и обсуждение
Как кратко упоминалось в начале этой статьи, целью было получение высокогомогенных таблеток, содержащих NASD, с низкими дозами API. Таким образом, мы смогли разработать стандартный метод производства высококачественных изделий из электропрядения, отвечающих требованиям Фармакопеи.Морфология волокон HSES была изучена и сравнена с образцами SNES с помощью SEM. CU оценивали спектрометрией в УФ-видимом диапазоне, в то время как распределение API в таблетках также изучали с помощью рамановского картирования, а конечную однородность порошковой смеси оценивали с помощью ситового анализа.
3.1. Электропрядение
Подготовка образцов ES подробно описана в Таблице 2.Электропрядение с одной иглой (SNES) является основным методом получения NASD; однако его производительность (несколько граммов продукта в час) слишком ограничена для промышленных целей и применений.Наши результаты совпали с этими оценками, поскольку наше производство волокна с помощью SNES составляло всего 1,8 г в час. С другой стороны, HSES предлагал гораздо более высокую производительность, в результате чего производилось 225 г волокна в час. В обоих случаях 96% этанол был принят в качестве растворителя, поскольку он принят Фармакопеей. Использование этой новой технологии позволило в 125 раз увеличить производительность по сушеному продукту. Обнадеживает то, что объем производства можно было увеличить, но в данном случае это была лишь второстепенная цель.
3.2. Морфология волокна
После получения материалов ES их морфологию исследовали с помощью SEM. Изображения показаны на рисунке 2. После их осмотра средний диаметр составил 1,02 ± 1,00 мкм и 0,80 ± 0,31 мкм для образцов HSES и SNES, соответственно. Однако образец HSES содержал больше гранул, что указывает на необходимость дальнейших исследований для достижения оптимальной морфологии. Этот результат, вероятно, является результатом технологии формования волокон. Ни в том, ни в другом случае не было видно никаких кристаллических объектов, что свидетельствует об их аморфном состоянии.3.3. Дифференциальная сканирующая калориметрия
Для изучения физического состояния карведилола в образцах, полученных методом электроспряжения, были проведены измерения дифференциальной сканирующей калориметрии. Физическая смесь и чистый полимер использовали в качестве эталона.
Кривые DSC подробно представлены на рисунке 3.Согласно термограммам, в электроспряденных волокнах не наблюдались пики эндотермического плавления по API, и только очень небольшая кривизна была обнаружена при 120 градусах Цельсия в физической смеси (3.б). Основываясь на этих результатах, мы можем предположить, что этот слабый сигнал исходит от минимального количества плавления кристаллического карведилола в вышеупомянутом образце.
Эти данные также указывают на то, что полная аморфизация была достигнута как в увеличенных (HSES), так и в обычных (SNES) образцах ES. Широкие пики эндотермы при более низких температурах связаны с испарением воды.
3.4. Таблетирование
После того, как продукты ES оказались аморфными, была разработана технология прямого сжатия (DC) для их сжатия.Технология постоянного тока является наиболее безопасным, простым и экономичным способом производства таблеток, поскольку она требует наименьших затрат на ингредиенты за счет простых и коротких этапов гомогенизации [47]. Однако для успешного применения технологии необходимы подходящие материалы для таблетирования. . Для наших целей, как они кратко изложены в Таблице 1, аморфная лактоза с исключительной текучестью под названием Flowlac была обработана совместно с микрокристаллической целлюлозой (с низким содержанием воды 48). Образцы, полученные методом электропрядения, могут прилипать к их поверхностям.В конечном итоге это явление закладывает основу для достижения надлежащей гомогенизации. Кроскармеллоза натрия, специально разработанная для производства таблеток, была использована в качестве супердезинтегранта. Эти агенты обеспечивают превосходные дезинтегрирующие свойства по сравнению с обычными разрыхлителями, сохраняя при этом низкие дозы (1–4%) в составе [49]. Наконец, для смазывания таблеток был использован стеарилфумарат натрия (Pruv). Это гидрофильный агент, который имеет преимущества по сравнению со стеаратом магния, такие как меньшая чувствительность к избыточной смазке [50].Для технологии постоянного тока потребовались только пластиковые пакеты, смеситель с большими сдвиговыми усилиями и роторный пресс для таблеток. Только образцы HSES были спрессованы в таблетки, поскольку для производства достаточного количества ингредиентов с помощью SNES потребовались бы дни. Всего было произведено 6 партий, 4 из которых содержали продукт ЭС. Два были гомогенизированы вручную в пластиковых пакетах, имитирующих гомогенизацию промышленных контейнеров, а два других были гомогенизированы в HSM. Последние две партии содержали кристаллический карведилол в качестве эталона.Один был гомогенизирован в условиях LSM, а другой — в HSM. Характеристики партии подробно представлены в таблице 3. Ожидалось, что HSM, пригодный для выполнения нескольких технологических этапов, таких как гомогенизация, гранулирование и сушка, будет хорошо работать с продуктом ES [51]. После завершения гомогенизации смеси без каких-либо проблем прессовали в таблетки с помощью роторного пресса для таблеток. Были проведены тесты IPC для оценки пероральных лекарственных форм. Сводка результатов подробно представлена в таблице 3.Согласно результатам IPC, все партии имели примерно одинаковые свойства без каких-либо неприемлемых данных. Хрупкость была значительно ниже предела 1%, в то время как распад [52] легко достигался в течение 30 минут — оба критерия установлены Фармакопеями.3,5. Однородность содержания
Измеренное среднее содержание API и его однородность подробно представлены в таблице 4. Партии, содержащие кристаллический карведилол, дали ожидаемые результаты с приемлемым содержанием API и высокими значениями RSD. Эти результаты могут быть связаны с небольшим количеством применяемого API (250 мг) и с тем фактом, что средний размер частиц кристаллического карведилола довольно велик, что затрудняет его надлежащую гомогенизацию в такой небольшой дозе.Это явление не могло быть решено даже в HSM, поскольку значения SD и RSD все еще были слишком высокими, 4,65 и 5,13 соответственно. Из образцов ES партии, гомогенизированные в HSM, оказались намного лучше, чем таблетки LSM, гомогенизированные в пластиковых пакетах в условиях низкого сдвига. Для различения образцов были проведены дополнительные измерения.3,6. Результаты картирования комбинационного рассеяния
Для оценки различий в однородности между таблетками LSM и HSM ES были взяты карты комбинационного рассеяния вышеупомянутых твердых лекарственных форм.Рамановское картирование — это неразрушающий аналитический метод, позволяющий измерять однородность API в фармацевтических препаратах [53]. Анализы проводились на отдельных поверхностях таблеток, по одному из каждой партии. Поскольку прямой поиск API в такой низкой дозе (50 мкг) с помощью рамановской спектрометрии является очень сложной задачей, был применен косвенный метод. Учитывая тот факт, что API молекулярно диспергирован в полимерной матрице PVPVA64 [54], мы можем предположить, что гомогенность API связана с однородностью полимера.Следовательно, карты были взяты соответственно. Эти результаты показаны на Рисунке 4.После изучения карт распределение API можно было исследовать косвенно, но внутри отдельных планшетов были обнаружены лишь незначительные различия. Этот результат указывает на то, что полимер, содержащий API, равномерно распределен в единичных твердых лекарственных формах. Однако это все еще не объясняет большие отклонения неоднородности, обнаруженные при измерении CU, которое является результатом одновременной оценки нескольких таблеток.
3,7. Ситовой анализ
Поскольку анализ отдельных таблеток не прояснил отклонения между LSM и HSM, ситовый анализ был выбран в качестве альтернативного метода. Общий вес 25 г (эквивалент 250 таблеток) смесей конечных порошков LSM и HSM вместе с чистыми волокнами был проанализирован, результаты которого подробно представлены в Таблице 5. Таблетки LSM и HSM в основном (более 90%) производятся таблеток из лактозы и микрокристаллической целлюлозы, средний размер частиц которых составляет 150 и 130 мкм соответственно.Согласно взвешенным фракциям сита, гомогенизация HSM смогла уменьшить часть 355 мкм более чем в десять раз по сравнению со смешиванием LSM. Это очень важно, поскольку основная масса чистых материалов электропрядения была восстановлена на этом сите и, что более важно для полной гомогенизации, размеры частиц должны быть как можно ближе друг к другу, чтобы избежать сегрегации [55]. Основываясь на этих результатах, высокопроизводительное рабочее колесо и лопасти измельчителя, присутствующие в HSM, могут дополнительно уменьшить средний размер частиц (из-за высоких сил сдвига) волокнистых материалов, таким образом, может быть реализовано превосходное смешивание материалов.Эти вышеупомянутые фракции также оценивали с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния для поиска следов материала, полученного методом электропрядения. Спектры показаны на фиг.5. Ясно, что спектр просеянного материала почти идентичен спектру исходного ES-материала, что в конечном итоге доказывает, что полимер, содержащий API, был обнаружен в просеянной смеси. В конце концов, это привело к более высокой неоднородности среди таблеток LSM по сравнению с таблетками HSM. Этот результат можно связать с таблицей 4, где высокие значения SD и RSD планшетов LSM подтверждают эти результаты.На основании этих результатов становится ясно, что для определения причин различий в однородности, наблюдаемых между методами смешивания, необходимо было оценить образец большего размера. С помощью ситового анализа можно было просеивать эквивалент 250 таблеток, что дает возможность более широкого исследования по сравнению с рамановским картированием одного планшета.
Этот результат доказывает, что смеситель с большим усилием сдвига в сочетании с технологией прямого прессования должен быть первым методом выбора, когда требуется надлежащая гомогенизация электропряденых образцов.
4. Выводы
Низкодозированная, высокогомогенная таблеточная композиция, изготовленная из электропряденых волокон, нагруженных лекарством, была продемонстрирована путем применения гомогенизации HSM. Карведилол, антигипертензивный препарат, был использован в качестве модельного API, в то время как PVPVA64 был принят в качестве полимера, образующего матрицу. Электропрядение проводилось HSES с повышенной производительностью, а технология SNES использовалась в качестве эталона. Гомогенизацию проводили в пластиковых пакетах (LSM) и в HSM, а таблетирование производили на роторном прессе для таблеток.Партии таблеток, содержащие кристаллический карведилол, служили эталоном. Ситовой анализ использовали для изучения распределения частиц по размерам в конечных смесях порошков LSM и HSM. Содержание и гомогенность API измеряли с помощью спектрометрии в УФ-видимой области, в то время как последняя также изучалась с помощью рамановского картирования.
Гомогенизация HSM, по-видимому, является предпочтительным методом выбора для приготовления высокогомогенных таблеток, содержащих NASD с помощью электропрядения. Их значения RSD были намного ниже, чем у их аналогов LSM.Обнадеживает тот факт, что этого удалось достичь, несмотря на то, что для таблеток была установлена низкая доза API (50 мкг). Технологию можно легко масштабировать, что может быть действительно полезно как для академических исследователей в университетах, так и для фармацевтических технологов в отрасли.
Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее частые причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
- Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
- Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
Электропряденый твердый состав анаэробных бактерий кишечного микробиома
Материалы
Гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HP-β-CD) (Kleptose® HPB, MS = 0,62) был получен от Roquette Pharma (Лестрем, Франция). Clostridium butyricum Prazmowski 1880 был получен из Национальной коллекции сельскохозяйственных и промышленных микроорганизмов (Будапешт, Венгрия). Клостридиальная питательная среда (CNM), триптический соевый бульон (TSB) и триптический соевый агар (TSA) были приобретены у Merck KGaA (Дармштадт, Германия). Чашки с кровяным агаром Columbia были получены от Biolab Zrt. (Будапешт, Венгрия). Пакеты-саше AnaeroGen ™ объемом 2,5 л (пакеты-саше, генерирующие анаэробный газ) были приобретены у Diagon Ltd. (Будапешт, Венгрия). Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (Vivapur 200) была приобретена у JRS Pharma (Розенберг, Германия).Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol) была получена от DuPont (Мидленд, Мичиган, США). Диоксид кремния (Аэросил 200) был приобретен у Evonik Industries (Эссен, Германия). Маннитол (Pearlitol 400 DC) был любезным подарком от Roquette Pharma (Лестрем, Франция). Стеарат магния предоставлен Hungaropharma Ltd. (Будапешт, Венгрия). В экспериментах использовалась вода из системы сверхчистой воды Millipore Milli-Q.
Культивирование C. Butyricum
C. butyricum выращивали в CNM при 37 ° C в анаэробных условиях в течение 48 часов, что приводило к смеси спор и вегетативных клеток. C. butyricum выращивали в TSB при 37 ° C в анаэробных условиях в течение 24 часов, что приводило к появлению исключительно вегетативных бактерий. Анаэробные условия создавали с помощью пакетиков, генерирующих анаэробный газ AnaeroGen, в герметичных сосудах. Культуры центрифугировали при 9000 об / мин в течение 10 мин. Затем споры / клетки дважды промывали фосфатно-солевым буфером (pH = 7,4) и ресуспендировали в соответствующем объеме стерильной воды для получения концентраций бактерий от 10 7 до 10 8 колониеобразующих единиц (КОЕ) / мл.
Микроскопический анализ
Лабораторный световой микроскоп (Olympus BH-2, Токио, Япония) использовали при увеличении × 2000 для изучения бактериальных клеток и спор. Окрашивание спор с использованием малахитового зеленого применялось для дифференциации спор от вегетативных клеток (40). Волокна растворяли в очищенной воде, бактерии центрифугировали и промывали перед окрашиванием спор.
Электроформование C. Butyricum в увеличенном масштабе
Электроформование проводили с использованием установки HSES, включающей фильеру (нержавеющая сталь, d = 34 мм), снабженную отверстиями ( d = 330 мкм), соединенными с высоким скоростной двигатель (21) (рис.1). HP-β-CD добавляли к очищенным и ресуспендированным бактериальным клеткам / спорам, и смеси перемешивали при комнатной температуре в аэробных условиях до полного растворения циклодекстрина (около 30 мин). Электроспиннинг проводили в аэробных условиях сразу после приготовления растворов. В каждом эксперименте использовался шприцевой насос типа SEP-10S Plus для подачи 60 мл раствора со скоростью потока 300 мл / ч. Скорость вращения прядильной головки составляла 40 000 об / мин. Приложенное напряжение составляло 40 кВ (положительный, постоянный ток) (Unitronik Ltd., Надьканижа, Венгрия). Высушенный материал удаляли из внутренней части сушильной камеры воздушными ножами. Применяли постоянный поток воздуха (120 м 3 / ч, комнатная температура, относительная влажность 40–45%), чтобы помочь высушенным волокнам достичь циклона. Полученный волокнистый материал собирали в сборный сосуд, соединенный с циклоном. Эксперименты по электроспиннингу проводили при температуре окружающей среды (25 ° C) и в условиях пониженного риска микробного загрязнения.
Сканирующая электронная микроскопия
Морфология образцов изучалась с помощью сканирующего электронного микроскопа (JEOL 6380LA, Токио, Япония) в высоком вакууме.Образцы напыляли золотом (толщина слоя ~ 5–8 нм) с помощью ионного распылителя типа JEOL 1200 (Токио, Япония). Использовалось ускоряющее напряжение 10–15 кВ и рабочее расстояние 10 мм.
Измерение остаточного содержания воды
Для определения остаточного содержания воды в образцах использовали прибор Q5000 TGA (TA Instruments, New Castle, USA) ( n = 3). Измерения проводились в атмосфере азота. Скорость нагрева 10 ° C / мин использовали для нагрева образцов от 25 до 105 ° C, которые выдерживали при 105 ° C в течение 10 минут.Во время измерения применялась продувка азотом со скоростью 50 мл / мин.
Тест на жизнеспособность
Жизнеспособность C. butyricum в культурах, в растворе HP-β-CD и в волокнах HP-β-CD (измеренная сразу после электроспиннинга) определялась методом измерения КОЕ. Серийные десятикратные разведения готовили из образцов в стерильной воде, и 100 мкл каждого разведения наносили на чашки с колумбийским кровяным агаром. Планшеты инкубировали в анаэробных условиях при 37 ° C в течение 48 ч.Подсчитывали чашки с соответствующим количеством колоний (от 10 до 200).
Измерение продукции бутирата
Способность бактерий продуцировать масляную кислоту в волокнах была проверена путем инокуляции 50 мл CNM с 50 мг содержащего бактерии материала для электропрядения. Засеянную среду инкубировали в анаэробных условиях при 37 ° C в течение 24 ч. Содержание масляной кислоты в образцах измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (RP-HPLC) (система ЖХ Agilent серии 1200).Изократическое элюирование воды, содержащей 0,5% фосфорной кислоты и ACN (соотношение объем / объем 85:15), проводили при скорости потока 1,0 мл мин -1 и 25 ° C в течение 5 минут. Длину волны УФ-детектирования устанавливали равной 210 нм. 3 мкл объема образца (после 10-кратного разбавления) вводили в колонку Phenomenex Luna C18 (3 мкм; 100 × 4,6 мм).
Тест стабильности при хранении
Подготовленные волокна, содержащие бактерии, хранили в закрытых стеклянных флаконах при -20 ° C, 4 ° C и комнатной температуре в аэробных и анаэробных условиях.Жизнеспособность бактерий в образцах оценивали через 1 неделю, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев хранения. Анаэробные условия создавали с помощью пакетиков, генерирующих анаэробный газ AnaeroGen, в герметичных сосудах.
Измельчение / измельчение волокон
Осциллирующая мельница (Quick 2000 Kft., Tiszavasvári, Венгрия) с ситом 1,0 мм при скорости 100 об / мин использовалась для измельчения содержащих бактерии волокон с целью получения порошка.
Определение характеристик порошка
Тестер плотности утряски ERWEKA SVM12 (Heusenstamm, Германия) использовался для измерения объемной и утряской плотности образцов.
Таблетирование
Таблетирование с прямым прессованием было выполнено для получения 600 мг круглых таблеток выпуклой формы из измельченных, загруженных бактериями электропряденых волокон с помощью эксцентрического таблеточного пресса CPR-6, оборудованного 14-миллиметровыми вогнутыми пуансонами (Dott. Bonapace, Limbiate , Италия). Состав таблеток был следующим: 31,5% МКЦ, 31,5% маннита, 10,0% кроскармеллозы натрия, 1,0% аэросила, 1,0% стеарата магния и 25,0% волокнистого порошка. Сила сжатия составляла около 0,7 кН.
Характеристика таблеток
Измеритель твердости Schleuniger 4M (Thun, Швейцария) был использован для измерения силы разрыва 5 таблеток.Хрупкость 5 таблеток оценивали на приборе Pharma Test PTF 20E (Хайнбург, Германия) после 100 раундов.
Статистический анализ
Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD). Данные о диаметре волокна, жизнеспособности бактерий и долгосрочной стабильности были проанализированы с применением одностороннего дисперсионного анализа с апостериорным тестом Тьюки (с уровнем достоверности 95%) с использованием программного обеспечения Statistica 13.3 (TIBCO Software, Пало-Альто, США).
инструкция по применению, показания, состав
Jess — однофазный пероральный контрацептив с антиандрогенными свойствами.
Форма выпуска и состав
Джесс выпускается в форме таблеток (двух видов).
Активные таблетки светло-розового цвета содержат:
- 3 мг дроспиренона;
- 20 мкг этинилэстрадиола;
- Вспомогательные компоненты: 48,18 мг моногидрата лактозы, 28 мг кукурузного крахмала, 0,8 мг стеарата магния;
- Состав оболочки: диоксид титана, гипромеллоза, тальк и красный краситель.
Белые неактивные таблетки содержат:
- Вспомогательные вещества: 52.1455 мг моногидрата лактозы, 24 мг кукурузного крахмала, 3,0545 мг повидона, 0,8 мг стеарата магния;
- Состав оболочки: диоксид титана, гипромеллоза и тальк.
Таблетки Джесс продаются в книжках-раскладушках по 28 шт. (24 активных таблетки и 4 неактивных) в комплекте с самоклеящимся календарем приема.
Показания к применению
Препарат Джесс предназначен для контрацепции.
Также по инструкции Джесс может быть назначен для лечения:
- Вульгарные угри средней степени тяжести;
- Тяжелый предменструальный синдром.
Противопоказания
Применение Гесса противопоказано:
- Повышенная чувствительность к препарату;
- Состояния, предшествующие тромбозу, в том числе стенокардия и преходящие ишемические атаки, а также в том случае, если данная патология наблюдалась в прошлом;
- Тромбоз (артериальный или венозный) и тромбоэмболия, включая инфаркт миокарда, тромбоэмболию легких и тромбоз глубоких вен, в том числе при наличии аналогичных нарушений в анамнезе;
- Цереброваскулярные расстройства;
- Сахарный диабет, если он сопровождается сосудистыми осложнениями;
- Мигрень, характеризующаяся очаговыми неврологическими симптомами, в том числе в анамнезе:
- Вагинальное кровотечение неизвестного происхождения;
- Наличие или подозрение на гормонозависимые злокачественные опухоли;
- Острая печеночная недостаточность;
- Опухоли печени (независимо от того, злокачественные они или доброкачественные), в том числе в анамнезе;
- Надпочечниковая недостаточность;
- Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени заболевания печени до нормализации печеночных тестов;
- Почечная недостаточность тяжелой степени;
- Панкреатит, сопровождающийся тяжелой гипертриглицеридемией, в том числе в анамнезе;
- Наличие множественных или выраженных факторов риска артериального или венозного тромбоза, к которым относятся: курение в возрасте старше 35 лет, неконтролируемая артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, серьезное хирургическое вмешательство, тяжелое поражение клапанного аппарата сердца, заболевания коронарные артерии, сосудистые заболевания головного мозга;
- Беременность и подозрения на нее;
- Грудное вскармливание.
Если какое-либо из состояний / заболеваний впервые развилось в период применения Джесса, препарат следует немедленно отменить.
С особой осторожностью, после оценки соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска, в послеродовом периоде назначают противозачаточное средство Джесс, а также с:
- Заболевания печени;
- Наличие фактора риска тромбоза или тромбоэмболии, к которым относятся: курение, сердечная аритмия, порок клапанов сердца, обширная травма, длительная иммобилизация, дислипопротеинемия, хирургические вмешательства, мигрень, ожирение, артериальная гипертензия, наличие в семейном анамнезе указаний на инфаркт миокарда головного мозга у родственников в молодом возрасте;
- Наследственный ангионевротический отек;
- Заболевания, при которых возможно нарушение периферического кровообращения, в том числе системная красная волчанка, сахарный диабет, флебит поверхностных вен, язвенный колит, гемолитико-уремический синдром, серповидно-клеточная анемия, болезнь Крона;
- Гипертриглицеридемия;
- Заболевания, которые обострились или впервые появились во время предыдущей беременности или во время приема половых гормонов, включая холестаз, желтуху, порфирию, хорею Sydenhem, желчнокаменную болезнь, герпес беременных, отосклероз с нарушением слуха.
Способ применения и дозы
Согласно инструкции к Хесу, таблетки следует принимать по 1 шт. каждый день примерно в одно и то же время в порядке, указанном в раскладной книге.
Одна упаковка рассчитана на 28 дней, нет необходимости делать перерыв в приеме этого противозачаточного средства, поэтому, как только закончится одна упаковка, на следующий день нужно начать новую.
Лучше всего начинать прием Гес в первый день менструального цикла.Разрешено начинать использование и на 2-5 дней, но в этом случае следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.
Через 2-3 дня после начала приема белых таблеток (неактивных) обычно развивается кровотечение отмены.
Схема правильного перехода на Джес с других средств или методов контрацепции должна быть согласована с вашим гинекологом.
Побочные эффекты
Относительно частыми (более 3% случаев) нежелательными реакциями организма на применение Джесса, согласно инструкции, являются:
- Боль в молочных железах;
- тошнота;
- Кровотечение из половых путей неустановленного происхождения;
- Нерегулярное маточное кровотечение.
В некоторых случаях могут возникнуть такие серьезные побочные эффекты, как венозная или артериальная тромбоэмболия.
специальные инструкции
Как и многие комбинированные пероральные контрацептивы, Джесс может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая метаболизм углеводов, уровень белка в плазме, параметры фибринолиза и коагуляции, а также параметры функции почек, печени, надпочечников и щитовидной железы.
Аналоги
Структурными аналогами Иеш являются Дайла, Димия, Медиан и Ярин.
Условия хранения
Согласно аннотации, Джесс следует хранить в сухом, защищенном от солнца месте при температуре до 30 ºС. Срок годности таблеток — 5 лет.
Европа PMC
Реферат
Покрытие горячим расплавом (HMC) порошка активного фармацевтического ингредиента (API) с наполнителями на основе липидов — это инновационный метод производства удобных для пациента лекарственных форм. Однако нестабильность высвобождения лекарственного средства по-прежнему остается его главной промышленной проблемой.Корреляция между нестабильными характеристиками фармацевтического продукта и изменением липидов в твердом состоянии в настоящее время хорошо изучена. Остающейся проблемой является непоследовательное изменение высвобождения различных API, покрытых одним и тем же липидом, после хранения, такое как более быстрое высвобождение в некоторых случаях и более медленное высвобождение в других. В этой работе были исследованы взаимодействие между поверхностью API и покрытием на основе липидов и его изменение во время хранения. Поверхностные свойства пяти различных API и состав покрытия из трипальмитина и полисорбата 65 были проверены методами Уошберна и висячей капли, соответственно.Каждую из частиц метформина гидрохлорида и гидрохлоротиазида покрывали композицией покрытия. Изменение сорбции воды покрытыми частицами и рост кристаллов трипальмитина в покрытии после хранения измеряли с помощью тензиометрии и дифракции рентгеновских лучей. Работа расщепления, необходимая для преодоления адгезии состава покрытия на поверхности ядра, была рассчитана для каждого API. Ускоренное высвобождение полярного ядра (метформина) после хранения коррелировало с низкой работой расщепления и отчетливым фазовым разделением.Напротив, замедленному высвобождению гидрофобного ядра (гидрохлоротиазида) способствовал рост кристаллов покрытия на основе липидов. Полученные знания могут быть использованы для расчета стабильности продукта во время разработки рецептуры.
Ключевые слова: покрытие из горячего расплава, рецептура на основе липидов, нестабильность продукта, характеристики поверхностной энергии, рост кристаллов, разделение фаз
1. Введение
Прямое покрытие из расплава на порошке API без предварительной обработки в гранулы или пеллеты является инновационным и экономичный способ производства систем из множества частиц (MPS) в виде удобных для пациента лекарственных форм.MPS легко глотать, и для их производства требуется меньшее количество вспомогательных веществ, чем для других пероральных лекарственных форм, например таблеток. Кроме того, покрытие на основе липидов обеспечивает подходящее маскирование вкуса и модифицированное высвобождение [1,2]. Однако проблема составов на основе липидов заключается в их нестабильности при хранении [3]. В течение последних десятилетий большое количество исследований показало корреляцию между монотропным полиморфизмом липидов и нестабильностью их фармацевтических продуктов [3,4,5,6,7,8,9,10].Помимо этого, в нашей группе исследовалась взаимосвязь между изменением уровня микроструктуры, включая рост кристаллов и разделение фаз, и нестабильными характеристиками продукта [3,6]. В предыдущих работах мы разработали двухстадийный состав покрытия на основе липидов, состоящий из трипальмитина (PPP) и полисорбата 65 (PS 65) для нанесения термоплавкого покрытия кристаллов N-ацетилцистеина (NAC) [1,3].
MPS с маскированным вкусом и стабильным модифицированным высвобождением может быть получен путем подбора соотношения PPP и PS 65 в качестве покрытия.Индуцированное полиморфное превращение PPP из нестабильной α-формы в наиболее стабильную β-форму в зависимости от соотношения PS 65 и температуры было показано сразу после получения [1]. Кроме того, несмотря на стабильную полиморфную форму, произошел рост кристаллов PPP и разделение фаз системы покрытия PPP / PS 65 после хранения в ускоренных условиях, что привело к более быстрому высвобождению NAC после хранения [3]. Недавно, используя один и тот же состав покрытия PPP / PS 65 для разных API, мы наблюдали непостоянное поведение в изменении высвобождения после хранения.В некоторых случаях выпуск был более быстрым, а в других — более медленным. В этом исследовании изучалось это явление, чтобы предоставить полезные сведения о взаимодействиях между различными API, используемыми в качестве основных материалов, с составом покрытия на основе липидов. Для получения MPS с покрытием из горячего расплава использовались два API с разной полярностью. Были исследованы изменения в поведении сорбции воды и высвобождении API после хранения. Малоугловое рассеяние рентгеновских лучей предоставило информацию о росте кристаллов PPP.
Кроме того, характеристики поверхностной энергии, такие как поверхностная энергия и поверхностное натяжение пяти различных API и рецептуры покрытия PPP / PS 65, были исследованы при воздействии факторов напряжения, температуры и относительной влажности.На основе характеристик поверхностной энергии был разработан подход для прогнозирования сродства между ядрами API с различной липофильностью и покрытием. Это исследование дает более глубокие знания и понимание механизмов нестабильности МПС с покрытием.
2. Материалы и методы
2.1. Материалы
Hermes Arzneimittel GmbH (Пуллах, Германия) любезно предоставила API и материал покрытия. Компания PharmaZell GmbH (Раублинг, Германия) поставила N-ацетилцистеин (NAC).Гранулы безводного кофеина были от Siegfried Pharma Chemikalien Minden GmbH (Минден, Германия) и ацетилсалициловая кислота (ASA) 40–80 меш от Shandong Xinhua Pharmaceutical Co. LTD (Цзыбо, Китай). Гидрохлоротиазид (HCT) и метформин HCl (MET) были приобретены у Suzhou Lixin Pharmaceutical Co., Ltd. (Сучжоу, Китай) и Shouguang Fukang Pharmaceutical Co., Ltd. (Shouguang, Китай) соответственно.
Стеарат магния LIGAMED MF-2-V E470 был получен от Peter Greven Nederland C.V. (Венло, Нидерланды).Трипальмитин (PPP, точка плавления: 63–68 ° C), коммерчески доступный как Dynasan ® 116, был приобретен у IOI Oleo GmbH (Виттен, Германия). Полисорбат 65 (PS 65, точка плавления: 33,3 ° C, HLB = 10,5), доступный как Tween TM 65, был получен от Croda International Plc (Снайт, Великобритания). Использовали дважды дистиллированную деионизированную воду (система сверхчистой воды, Milli-Q Merck Life Science, Дармштадт, Германия). Жидкий α-бромнафталин (чистота 95%) был приобретен у TCI Deutschland GmbH (Эшборн, Германия), а этиленгликоль (чистота 99%) и н-гексан (чистота 99%) были получены от Carl Roth GmbH + Co.KG (Карлсруэ, Германия). Фольга PTFE была получена от Walfront (Ухань, Китай).
изображает химическую структуру и данные о растворимости выбранных API и материалов покрытия.
Химическая структура, значение logP и растворимость в воде исследованных API и материала покрытия. Данные были получены из PubChem [11], а химические структуры — из Molinspiration [12].
2.2. Методы
В этом исследовании изучали сродство между ядром API и покрытием на основе липидов, а также характеристики поверхностной энергии для MET, HCT, кофеина, NAC и ASA с различным гидрофильным и липофильным поведением.Кроме того, HCT и MET выступали в качестве материалов сердцевины и были покрыты горячим расплавом смесью PPP и PS 65. MPS с покрытием были исследованы с точки зрения характеристик высвобождения API из покрытия и изменения высвобождения после хранения, поведения сорбции воды, и рост кристаллов PPP в покрытии.
2.2.1. Процесс нанесения покрытия из горячего расплава
Процесс HMC выполнялся в лабораторной системе Romaco Innojet для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое (Ventilus ® 2.5), оснащенной устройством Romaco Innojet Hot-Melt-Device IHD-1 (Romaco Innojet GmbH, Штайнен, Германия). .Игольчатый МЕТ с размером частиц x 50 = 239,04 ± 2,95 мкм и пластинчатый НСТ со значением x 50 204,10 ± 6,00 мкм использовали в исходном виде, без какой-либо предварительной обработки до гранул или пеллет. , в качестве основного материала. Размер партии 225 г. МЕТ с углом естественного откоса 26,6–35,0 ° обладал хорошей сыпучестью согласно USP 43 (<1174> текучесть порошка). Плохая текучесть HCT с углом естественного откоса 43,33 ± 1,24 ° была улучшена путем добавления 1% стеарата магния к порошку HCT для достижения хорошей текучести (угол естественного откоса = 37.2 °, удовлетворительно, помощь не требуется). Партии
МЕТ были покрыты смесью ППС и ПС 65 в соотношении 90 к 10 и 80 к 20 соответственно, чтобы получить 60% покрытия мас. / Мас. для каждой партии. Две партии HCT были покрыты одинаковыми соотношениями PPP и PS 65, но для увеличения на 25% мас. / Мас. покрытия. Количество покрытия было выбрано в соответствии с гидрофильным поведением двух API, чтобы гарантировать видимое изменение высвобождения после хранения.
Смесь для покрытия плавили при 90 ° C.Условия помещения для испытаний HMC составляли 23 ± 1 ° C и относительную влажность 50 ± 3%. Были выбраны следующие параметры процесса: температура воздуха на входе 20 ° C, давление воздуха распыления 0,9 бар и скорость распыления 7 г / мин. Расход воздуха варьировался от 30 (HCT) до 35 (MET) м 3 / ч для каждого материала сердцевины, чтобы обеспечить наилучшее псевдоожижение в технологическом контейнере.
Партии МЕТ и НСТ с покрытием были использованы для исследования изменения поведения сорбции воды и роста кристаллов PPP и их корреляции с изменением высвобождения API после длительного хранения (25 ° C и 75% относительной влажности) и ускоренного условиях (40 ° C и 75% относительной влажности).
2.2.2. Профиль высвобождения HCT и MET
in vitro. Использовали лопаточный аппарат II (Европейская Фармакопея 2.9.3) (Erweka DT826 LH, ERWEKA GmbH, Ланген, Германия) при 37 ± 0,5 ° C и 50 об / мин. Тестер растворения был оборудован автоматической станцией отбора проб ASS8, перистальтическим насосом IPC 8 и коллектором фракций FRL624. Среда растворения — 900 мл 0,1 н. HCl. Образцы объемом 1,5 мл отбирали автоматически и анализировали с помощью Waters Acquity UPLC H-Class, оборудованного детектором УФ / видимого света (Waters GmbH, Эшборн, Германия).Колонку Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 × 150 мм устанавливали на 40 ° C. Элюирование 0,3 мкл (MET) и 3 мкл (HCT) в градиенте подвижной фазы 0,1% фосфорной кислоты и ацетонитрила со скоростью потока 0,3 мл / мин обеспечило расчет высвобожденного MET (поглощение при 221,5 нм) и HCT ( поглощение при 271,0 нм). УФ-спектры поглощения HCT и MET показаны на рисунке S1 в дополнительном материале.
2.2.3. Малоугловое рассеяние рентгеновских лучей
Молекулярное расположение и количество уложенных друг на друга ламелей были исследованы с помощью камеры с точечной фокусировкой S3-MICRO от Bruker AXS (Карлсруэ, Германия) соответственно.Он содержит два линейных детектора положения в диапазонах 10–1500 Å (SAXS) и 3,3–4,9 Å (WAXS), питаемые от микроисточника рентгеновского CuKα-излучения с длиной волны 1,542 Å. Стеклянный капилляр диаметром ок. 2 мм заполненный образец МПС с покрытием помещали в капиллярный ротационный узел. Время выдержки заполненного капилляра и холостого капилляра составляло 1300 с при комнатной температуре. Образцы измеряли в трех экземплярах.
Дифракция когерентных рентгеновских лучей на группах атомных плоскостей, разделенных расстоянием d, показывает интерференционную картину, которую можно объяснить законом Брэгга,
где λ — длина волны рентгеновского излучения (1.542 Å), θ — угол дифракции, n — порядок дифракции [13,14].
Уравнение Шеррера рассчитало среднюю толщину ламелей молекулярной кристаллической структуры D,
где λ — длина волны, θ — угол дифракции, а K — постоянная Шеррера, которая зависит от формы кристалла [14]. Значение K 0,9 является подходящим приближением при отсутствии подробной информации о форме [3]. Полная ширина на половине максимума (FWHM) пика SAXS (плоскость 001) требуется для уравнения Шеррера, которое вычисляется с помощью функции амплитуды Гаусса.Схема SAXS покрытых MPS HCT1, HCT2, MET1, MET2 в нулевой момент времени (T0) и после хранения в течение одного и трех месяцев при 25 ° C / 60% относительной влажности и 40 ° C / 75% RH показана на рисунке S2. в дополнительном материале. Количество уложенных друг на друга липидных ламелей рассчитывали по соотношению D и d. Анализ Шеррера применяется для наноразмерных частиц размером менее 100 мкм [14].
2.2.4. Мониторинг фазового разделения покрывающей смеси с помощью конфокальной рамановской спектроскопии. Порошки
HCT и MET прессовали каждый в 18-миллиметровую таблетку и покрывали 100 мкл расплавленной смеси PPP и PS 65 в равном соотношении.
Конфокальный рамановский спектроскоп Bruker Senterra (Bruker Optik GmbH, Эттлинген, Германия), оснащенный моторизованным XYZ-столиком для химического картирования, тремя увеличениями (4 ×, 20 × и 50 ×) и цифровой камерой Lumenera Infinity 1B. использовал. Лазерный источник с длиной волны 785 нм и мощностью 100 мВт направлялся на образец через отверстие-точечное отверстие размером 25 мкм. Разрешение 3–5 см –1 и время интегрирования 30 с обеспечивали регистрацию спектров. Измерительная сетка из 3 × 3 спектров была исследована от каждого образца на расстоянии 20 мкм в направлениях x и y.В направлении оси z была еще одна измерительная сетка на глубине 25 мкм ниже поверхности. Спектры комбинационного рассеяния регистрировались после фокусировки на образце при 20-кратном увеличении в диапазоне волновых чисел от 1530 до 400 см -1 . Эталонные спектры HCT, MET, PPP и PS 65 были записаны в тех же условиях измерения.
Чтобы устранить дрейф базовой линии спектров, для каждого спектра выполнялась асимметричная коррекция сглаживания базовой линии методом наименьших квадратов с коэффициентом асимметрии, равным 0.0001, порог 0,0002, коэффициент сглаживания 8 и 5 итераций. Этап нормализации зависел от системы API, поскольку она подавляла сигнал API и выделяла PPP и PS 65. Поэтому спектры таблеток HCT и соответствующие спектры эталонных порошков (IPPP и IPS 65) были нормализованы до их значения интенсивности на 903 см — 1 , где HCT имеет устойчивый пик. Этот пик можно отнести к сульфонамидной функциональной группе [15].
Аналогичная процедура была проведена для спектров таблеток МЕТ и эталонных спектров PPP и PS 65.Пик нормализации находился на 738 см −1 , где MET имеет сильный пик, связанный с колебательными колебаниями N-H [16]. Для извлечения содержания PPP и PS 65 в композиции таблеток MET и HCT, соответственно, весовая функция Уравнение (3) с соответствующими эталонными спектрами (IPPP и IPS 65) была адаптирована к измеренному спектру таблеток с покрытием (IPPP + PS 65). Нормализованные спектры комбинационного рассеяния (IPPP, IPS 65, IPPP + PS 65) изображены в дополнительном материале (рисунок S3). Распределение различных компонентов соответствует пропорциональным весовым коэффициентам PPP (fPPP) и PS 65 (fPS 65).
IPPP + PS 65 = IPPP ∗ fPPP + IPS 65 ∗ fPS 65
(3)
2.2.5. Исследование поверхностной энергии АФИ и их поведения при сорбции воды с помощью тензиометрии
Уравнение Юнга и Дюпре описывает контакт между жидкой единицей и твердой единицей. Он указывает на взаимосвязь между твердым и парообразным γsv, жидким паром γlv , и твердым жидким γsl, если пар (v) находится в равновесии с твердым телом (твердыми телами) и жидкостью [17,18,19,20 , 21].
γsv = γsl + γlv ∗ cosθ
(4)
Угол смачивания θ между 0 и 90 ° показывает характеристики смачивания.0 ° соответствует идеальному смачиванию, тогда как краевые углы θ более 90 ° позволяют избежать смачивания [20].
Поверхностная энергия (γs) твердых порошков API MET, HCT, NAC, ASA и кофеина была рассчитана с использованием краевого угла θ между порошком API и двумя эталонными жидкостями, этиленгликолем и α-бромнафталином с известным поверхностным натяжением γ л . Использовали тензиометр Krüss K100 (Krüss GmbH, Гамбург, Германия), снабженный весами. Цилиндрическая трубка с внутренним диаметром 12 мм была заполнена порошком API с использованием воронки для обеспечения равномерного переноса порошка (1200–2000 мг, в зависимости от насыпной плотности порошка API) в цилиндр.Затем по заполненному цилиндру осторожно постукивали пять раз, чтобы получить однородный слой порошка. Эталонной жидкостью наливали цилиндрический стеклянный сосуд. Мембрана разделяла границу раздела между порошком API и эталонными жидкостями. Время измерения составляло 120 с при 20 ° C. Увеличение веса измеряли как функцию времени. Уравнение Уошберна (5) использовалось для расчета угла смачивания θ [22]
м2t = c ∗ ρ2 ∗ γ ∗ cosθη
(5)
где m 2 — квадрат прироста массы, t — время измерения, c — капиллярная постоянная твердого порошка, ρ — плотность жидкости, γ — поверхностное натяжение жидкости, θ.- краевой угол смачивания, η — вязкость. Капиллярная постоянная c была рассчитана для дисперсного низкоэнергетического жидкого н-гексана, угол смачивания которого равен нулю [23]. Константу использовали для определения краевого угла θ твердого API.
Рассчитан контактный угол θ между этиленгликолем с его полярной и дисперсной частью и порошком API. Угол смачивания θ между α-бромнафталином с его диспергирующей частью и порошком API был проанализирован аналогичным образом.Диспергирующая часть связана с силами ВДВ. Полярная часть связана с водородными связями и диполь-дипольными взаимодействиями [24]. Подход Оуэнса и Вендта представляет собой стандартный метод расчета поверхностной энергии твердого тела γ s на основе капиллярной постоянной c, а θ получается из уравнения Уошберна (5) с двумя эталонными жидкостями. Модель Оуэнса и Вендта не учитывает равновесное давление π, т.е. адсорбированный пар жидкости на твердом теле [24].
Измеренные краевые углы θ α-бромнафталина и этиленгликоля были взяты для исследования поверхностной энергии γs, а также полярной (γs p) и дисперсионной (γs d) части порошков API.перечислил свойства материалов эталонных жидкостей.
Таблица 1
Свойства материалов стандартных жидкостей.
| Эталонная жидкость | Поверхностное натяжение γl [мН · м −1 ] | Дисперсная часть γsd [мН · м −1 ] | Полярная часть γsp [мН · м −1 ] | Плотность ρ [кг · м −3 ] | Вязкость η [мПа · с] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Этиленгликоль 3 | 48.0 | 29,0 | 19,0 | 1113 | 15,4 | |||||
| α-Бромнафталин 1,4 | 44,6 | 44,6 | 0,0 | 1478 902 | n1478 902 908 3 | 18,4 | 18,4 | 0,0 | 659 | 0,31 |
Подход к вычислению твердой поверхностной энергии γs с ее геометрическим средним полярным γsp и дисперсными частями γsd с двумя различными эталонными жидкостями описан в Оуэнс и Вендт, 1969 [24]
γsl = γs + γl − 2 ∗ (γld ∗ γsd + γlp ∗ γsp)
(6)
где γlpγsp — произведение полярных частей жидкости и твердого тела, а γldγsd — дисперсионный член.Объединяя уравнения (4) и (6) вместе, получаем линейное уравнение с пересечением γsd и наклоном γsp:
γl ∗ (cosθ + 1) 2 ∗ γld = γsp ∗ γlpγld + γsd
(7)
Следовательно, сумма рассчитанных γsp и γsd составляет полную поверхностную энергию γs в мДж · м −2 . Кроме того, тензиометрические измерения предоставили информацию о водосорбционных свойствах МПС с покрытием. Предварительная обработка МПС с покрытием для исследования поведения сорбции воды была такой же, как описано выше для расчета поверхностной энергии, за исключением использования 1000 мг каждого образца, с использованием очищенной воды в качестве испытательной жидкости и продолжительности 3600 с для тензиометрических измерений.
2.2.6. Исследование поверхностного натяжения жидкого материала покрытия методом висячей капли
Был использован прибор Krüss EasyDrop (Гамбург, Германия), оснащенный источником света галогенной лампы, монохромной межстрочной ПЗС-камерой (25/30 кадров в секунду) и программным обеспечением DSA1. использовал. Определение поверхностного натяжения расплавленного материала покрытия γl было выполнено с помощью метода висячей капли, анализа изображений, основанного на аппроксимации Юнга-Лапласа, в которой гравитационные силы, поверхностное натяжение и межфазное натяжение влияют на форму капли [28].
Предварительно нагретые (90 ° C) шприц и игла диаметром 1,8 мм гарантировали контролируемое дозирование одной капли расплавленного материала покрытия при 90 ° C. Плотность расплавленного материала покрытия ρ определялась в мерном цилиндре и использовалась для расчета поверхностного натяжения γl. Для расчета полярной части γl p и дисперсионной части γl d жидкого покрытия потребовался предварительный этап измерения контакта угол θ между расплавленным покрытием и полностью диспергирующей твердой поверхностью Политетрафторэтилен (ПТФЭ) с поверхностной энергией 19 мДж · м −2 [29].
2.2.7. Исследование поверхностной энергии твердого материала покрытия с использованием метода висячей капли
Krüss EasyDrop использовали для получения изображения сидящей гониометрической капли исследуемой жидкости α-бромонафталина (дисперсионного) и этиленгликоля (полярного и дисперсионного) на твердой поверхности. Этот метод вычисляет краевой угол θ на границе между формой капли испытуемой жидкости и заданной базовой линией твердой поверхности.
Определение поверхностной энергии твердого материала покрытия PPP и PS 65 γs потребовало предварительной обработки, включающей плавление и перекристаллизацию липида на стеклянной пластине.Шприц с иглой 0,5 мм гарантировал контролируемое дозирование каждой капли эталонных жидкостей α-бромонафталина и этиленгликоля. Было проведено измерение не менее 10–15 капель. Поверхностная энергия γs определялась методом Оуэнса и Вендта с использованием измеренных углов смачивания θ между эталонной жидкостью и твердым материалом покрытия [24].
3. Результаты и обсуждение
3.1. Профиль высвобождения in vitro HCT и MET
отражает изменение высвобождения in vitro MPS с покрытием после трех месяцев хранения в длительных и ускоренных условиях (25 ° C / 60% RH и 40 ° C / 75% RH) соответственно.
In vitro высвобождение по API покрытых HCT и MET MPS с PPP и 10% ( a , c ) и 20% ( b , d ) PS 65 в среде для растворения 0,1 N HCl, соответственно .
Как правило, после хранения наблюдалось замедленное высвобождение HCT, которое было более заметно в частицах, покрытых PPP и 20% PS 65, после трех месяцев хранения в ускоренных условиях. Более гидрофильный МЕТ, покрытый PPP и 10% PS 65, показал ускоренное высвобождение после хранения в тех же условиях.Коэффициент подобия f 2 был рассчитан в соответствии с рекомендациями FDA для сравнения профиля выпуска каждой партии после хранения с профилем начального выпуска с использованием следующего уравнения [30] ():
f2 = 50 ∗ log {[1+ 1n∑t = 1n (Rt − Tt) 2] −0,5 ∗ 100}
(8)
где n — количество моментов времени растворения, а Rt и Tt — средние проценты скоростей растворения двух кривых растворения в момент времени t. Если f 2 находится между 0 и 49, существует значительная разница между двумя профилями выпуска.Согласно руководству FDA, только один дополнительный момент времени после 85% выброса должен быть включен в расчет [30]. Расчет значения f 2 для HCT1 и HCT2 был выполнен для всех точек измерения. Из-за гидрофильности MET расчет MET1 был ограничен тремя (1, 5, 10 мин), а MET2 — двумя (1, 5 мин) точками измерения.
Таблица 2
Фактор подобия f 2 профилей высвобождения (f 2 [50, 100]: аналогичные профили), однофакторный дисперсионный анализ ( p -значение (T0 / 1 мин) <0 .05: статистически значимая разница).
| MPS | f 2 T0 / 3M_25 ° C / 60% RH | p -Значение (1 мин) T0 / 3M_25 ° C / 60% RH | 907 907 2 p -Значение (1 мин) T0 / 3M_40 ° C / 75% RH | |
|---|---|---|---|---|
| HCT1_25% PPP / PS 65 (90:10 ) | 87,79 | 59,55 | ||
| HCT2_25% PPP / PS 65 (80:20) | 51.88 | 27,25 | ||
| MET1_60% PPP / PS 65 (90:10) | 41,13 | 0,21 | 40,58 | 7,41 × 10 −5 |
| 70,71 | 0,10 | 67,54 | 0,13 |
In, можно заметить, что во всех случаях профили начального высвобождения аналогичны профилям после трех месяцев хранения в долгосрочных условиях, за исключением партии MET1 MPS (f 2 = 41.13). Во время хранения при 40 ° C и относительной влажности 75% было заметно значительное снижение MPS HCT2 (f 2 = 27,25) и значительное увеличение MPS MET1 (f 2 = 40,58). Из-за гидрофильности MET и большего количества эмульгатора (20% PS 65) в покрытии из MET2 MPS изменение высвобождения API после хранения не было четко выражено по сравнению с HCT MPS. Модель Хигучи, основанная на диффузии Фика, хорошо описана в литературе и была определена как лучшая модель для описания кинетики высвобождения HCT1 и HCT2 MPS [31,32,33,34].
Наклон графика описывает корреляцию между процентом выпуска API и квадратным корнем из времени. Затем константу выпуска можно извлечь из наклона графика. Константа выпуска и коэффициент регрессии (R 2 ) показаны на. Изменение константы высвобождения K после хранения было более выражено для HCT2 MPS с 20% PS 65.
Таблица 3
Константа высвобождения K, рассчитанная по модели Хигучи, и коэффициент регрессии (R 2 ) HCT1 и HCT2 MPS в нулевой момент времени и после трех месяцев хранения при 25 ° C / 60% относительной влажности и 40 ° C / 75% относительной влажности [31,32,33,34].
| MPS | K [мин − 12] T0 | R 2 | K [мин − 12] 3M_25 ° C / 60% относительной влажности | R 2 | K [мин − 12] 3M_40 ° C / 75% относительной влажности | R 2 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HCT1_25% PPP / PS 65 (90:10) | 9,96 ± 0,49 | 0,9951 | 10,31 ± 0,55 | 0,9943 | 0,9943 | 9 835 | HCT2_25% PPP / PS 65 (80:20) | 12.85 ± 1,11 | 0,9852 | 10,47 ± 0,83 | 0,9875 | 7,95 ± 0,28 | 0,9975 |
Была исследована двойственность изменения высвобождения API после хранения с учетом растворимости в воде различных API и материалы покрытия, изображенные на фиг. 4, характеристика поглощения воды MPS с покрытием и поверхностное натяжение между API и покрытием в стрессовых условиях.
3.2. Поведение сорбции воды
Сорбцию воды и смачиваемость MPS с покрытием с 10% (HCT1 и MET1) и 20% (HCT2 и MET2) PS 65 исследовали сразу после процесса HMC, после трех и шести месяцев хранения под долгосрочные и ускоренные условия (25 ° C / 60% RH и 40 ° C / 75% RH) соответственно.Изменение сорбции воды во время хранения в зависимости от температуры и относительной влажности указывает на поверхностные изменения МПС с покрытием и вытекающие из этого последствия. Поэтому был исследован капиллярный поток, на который влияет капиллярное давление воды через однородный слой порошка, разделенный мембраной. Капиллярное давление зависит от пористости упаковки, плотности, удельной поверхности и смачиваемости порошка [35]. В идеальной концепции слой порошка представляет собой расположение параллельно ориентированных капилляров с постоянным радиусом, в котором капиллярный подъем воды происходит из-за сил притяжения между жидкостью и стенкой капилляра [35,36,37].Капиллярный поток воды был измерен гравиметрически как функция времени (квадрат увеличения веса за время) с использованием модифицированного метода Уошберна, описанного в Разделе 2.2.5, где масса m воды используется вместо высоты капиллярного потока h, поскольку там является линейной зависимостью между h и m [38,39]. Нормированные кривые сорбции воды были построены в логарифмическом масштабе, чтобы наблюдать незначительные изменения в поведении сорбции воды ().
Нормализованные кривые водопоглощения покрытых HCT1 и MET1 с 10% PS 65 ( a , c ) и HCT2 и MET2 с 20% PS 65 ( b , d ), построенные в логарифмической шкале на 25 ° C / 60% относительной влажности ( a , b ) и 40 ° C / 75% относительной влажности ( c , d ).Вертикальными линиями отмечен переход между стадиями водосорбции шести месяцев хранения для HCT MPS ( ………. ) и MET MPS (- — -).
Теоретическая кривая сорбции воды состоит из четырех различных стадий. Следующее уравнение описывает каждый этап
где m2 — нормализованная квадратная прибавка в весе, a — y-сечение, b — наклон, t — время поглощения воды и c — удельный показатель степени. На первом этапе увеличение веса m пропорционально времени t2 (m2 ~ t4), когда силы инерции исходной жидкости возрастают, как сила трения, потеря входного давления и кривизна свободной поверхности в жидкости преобладают при сорбции воды [35,36].Начальная высота жидкости влияет на этот режим [23,36]. Начальная высота жидкости в этом исследовании составляла 2 мм. Следовательно, первый режим не мог быть соблюден из-за установленной по умолчанию начальной высоты в начале эксперимента.
Вторая стадия описывается линейной зависимостью между m и t и характеризуется конвективными потерями на входе в трубу (m2 ~ t2). Гидрофильные МПС МЕТ1 и МЕТ2 почти подавляют эту стадию, а поведение сорбции воды преобладает на третьей стадии, где проявляется поведение Лукаса-Уошберна.Силы вязкости и трения противодействуют силам капиллярного потока [36]. Кривая зависимости веса от времени линейно увеличивается, где m пропорционально квадратному корню из времени t (m2 ~ t). Последний этап определяется преобладанием сил тяжести, приводящих к увеличению поглощения массы жидкости, близкому к нулю [35]. Глядя на наиболее интересную стадию III, поведение Лукаса-Уошберна, MET MPS с более гидрофильным ядром представляет более быстрое поглощение воды, чем HCT MPS с более гидрофобным исходным значением ядра.В качестве индикатора третий этап начинается на ранней стадии, а к концу кривая сглаживается. Кривая постепенно приближается к равновесию, и, следовательно, жидкость больше не поглощается. Это явление наблюдается для MET2 MPS при начальном значении. Следовательно, более высокая доля PS 65 усиливает это поведение. Количество PS 65 играет жизненно важную роль в поведении сорбции воды, что можно объяснить его значением HLB, равным 10,5. Этот эффект можно увидеть, сравнив кривые водопоглощения HCT1 и HCT2, а также MET1 и MET2 MPS при исходном значении ().Интересно, что стадия III сорбции воды достигается раньше для MET MPS, хранящегося в течение 6 месяцев при 25 ° C и относительной влажности 60%, по сравнению с MET MPS, хранящимся при 40 ° C и 75% RH. Противоположный феномен можно наблюдать в более липофильном НСТ MPS, где стадия III начинается позже для MPS с покрытием, хранящегося 6 месяцев при 25 ° C и 60% относительной влажности, чем при 40 ° C и 75% RH.
Кроме того, стадия IV не была превышена для HCT1 и MET1 MPS после хранения при 40 ° C / 75% относительной влажности. Чем выше капиллярный поток, тем быстрее происходит переход от I к IV стадии.Как описано выше, стадия I не наблюдалась из-за установленной по умолчанию начальной высоты в начале экспериментов.
Относительная влажность во время хранения влияет на сорбцию воды хранящимися образцами, поскольку существует равновесие между насадкой для водяного пара и смачиванием жидкостью [40,41]. Больше водяного пара уже прикрепляется к поверхности при более высокой относительной влажности во время хранения, что приводит к снижению скорости сорбции или, скорее, способности сорбции воды [40]. Увеличение количества эмульгатора PS 65 может усилить поглощение водяного пара во время хранения.Обратите внимание, что МПС с покрытием хранились в открытых контейнерах в течение длительного времени в ускоренных условиях.
Измененная водопоглощающая способность HCT и MET MPS может повлиять на скорость их растворения. Таким образом, механизм растворения включает три этапа. Во-первых, происходит диффузия растворяющей среды через покрытие к ядру с последующим растворением API и, как следствие, диффузия растворенного API в среду растворения. В общем, второй этап контролирует скорость высвобождения, за исключением чрезвычайно нерастворимых API [31].В этом случае растворимость API определяет скорость высвобождения. После хранения при 40 ° C и относительной влажности 75% измененная водопоглощающая способность может повлиять на диффузию из основной среды через слой покрытия в API и наоборот. API с низкой растворимостью характеризуются более низкой скоростью диффузии в соответствии с более низким градиентом концентрации. Градиент концентрации между границей раздела MPS и окружающей средой определяет диффузию и, следовательно, скорость высвобождения [31].
3.3. Малоугловое рассеяние рентгеновских лучей
Учитывая доказательства наличия стабильной β-полиморфной формы PPP, вызванной добавлением PS 65 сразу после процесса HMC, исследование других факторов, таких как рост кристаллов, которые могут влиять на нестабильность скорости высвобождения, кажется оправдано. По определению, рост кристаллов означает включение липидных молекул на растущую поверхность липидных кристаллов [42]. Влияние внешних факторов на зарождение и рост кристаллов липидов описано в литературе [42,43].Примерами являются факторы окружающей среды и обработки, такие как динамические изменения температуры, силы сдвига и обработки ультразвуком, давление и добавки в качестве «второстепенных» компонентов в липидной композиции. Добавки, в зависимости от их структуры, могут стимулировать или запрещать зародышеобразование или рост кристаллов, либо и то, и другое. Их растворимость может определять критическую концентрацию добавок, влияющих на кристаллизацию в переохлажденном липиде [42]. Принимая во внимание этот фактор, низкие концентрации ниже 0,1% могут быть достаточными для воздействия на зародышеобразование, а более высокие концентрации требуются для воздействия на рост кристаллов [43].
В этой работе указал на температурно-индуцированный рост кристаллов.
Среднее количество уложенных друг на друга липидных пластинок PPP после хранения при 25 ° C / 60% относительной влажности ( a , b ) и 40 ° C / 75% RH ( c , d ), оцененное с помощью уравнения Шерера (2). * p Значение (T0 / 1M, T0 / 3M или 1M / 3M) <0,05: статистически значимо.
Одним из факторов, влияющих на замедленное высвобождение HCT после хранения в ускоренных условиях, может быть рост кристаллов PPP, приводящий к более гидрофобной поверхности и, следовательно, к разделению фаз между PPP и PS 65.Обратите внимание, что PS 65 находился в жидком состоянии во время хранения из-за его температуры плавления 33,3 ° C. Ранее мы описали это явление в Lopes et al., 2017 [3]. Однако существуют дополнительные причины измененного высвобождения, поскольку более гидрофильный MET MPS показал ускоренное высвобождение после хранения.
Свойства материалов сердцевины и их взаимодействие с фазовым разделением бинарного покрытия во время хранения описаны ниже.
3.4. Мониторинг фазового разделения покрывающей смеси с помощью конфокальной рамановской спектроскопии
Для исследования фазового разделения бинарно-липидной системы PPP и PS 65 использовалась конфокальная рамановская спектроскопия с горизонтальным сканированием и сканированием профиля по глубине.Расчет количества ППФ и ФС 65 в смеси подразумевал весь предварительно обработанный диапазон спектров (1525–400 см, –1 ). Эталонные спектры PPP и PS 65 очень сильно различались в диапазоне от 770 до 900 см −1 . Пик при 890 см −1 был обнаружен из-за колебательных колебаний CH 2 (890–740 см −1 ) и специфичен как для PPP, так и для PS 65 [15]. На стороне нижнего волнового числа этого пика характерное плечо PS 65 появилось между 845 и 765 см -1 и могло соответствовать тетрагидрофурановой молекуле PS 65 с ее деформационными колебаниями CH 2 (860-760 см — 1 ).Валентные колебания CO тетрагидрофурана также вызвали сильный пик при 1100–1075 см −1 , и O-CH 3 валентная часть (1315–1195 см −1 ) может быть отнесена к PS 65 в пике. 1245 см −1 [15]. O-CH 3 растягивающаяся часть (1315–1195 см −1 ) может быть отнесена к ПС 65 на пике 1245 см −1 .
Пик PPP в 1337 см −1 можно объяснить сложноэфирной группой с качающимися колебаниями CH 2 (1385–1335 см −1 ) или CH 3 качательными колебаниями (1195–1135 см ). −1 ) [15].Предварительные испытания показали, что измерение MPS не может обеспечить надежные спектры из-за низкого отношения сигнал / шум. Таким образом, порошок API был спрессован в таблетки диаметром 18 мм, которые соответствовали заданному критическому сопротивлению раздавливанию не менее 60 Н на однопуансонном прессе Korsch (Korsch AG, Берлин, Германия). Затем планшет был покрыт 100 мкл жидкого материала покрытия, состоящего из 50% PPP и 50% PS 65, чтобы облегчить отслеживание двух компонентов. Толщина покрытия составляла ок.390 мкм. В рамках этого подхода предполагается, что морфология поверхности и пористость имеют незначительное влияние на различия в поведении отделенного PS 65 в системе. Хотя было изменение свойств поверхности прессованных таблеток по сравнению с MPS, можно было отследить тенденцию подвижности PPP и PS 65 в смеси для покрытия.
Как описано в разделе 2.2.4, были записаны измерительная сетка из 3х3 спектров ( n = 9) на поверхности покрытия и сканирование по глубине сетки 3х3 спектров на 25 мкм ниже поверхности.Количество PPP и PS 65 в смеси для покрытия таблеток рассчитывали с использованием уравнения (3). Данные представлены в.
Распределение компонентов покрытия PPP и PS 65 в смеси для покрытия на прессованной таблетке с покрытием на поверхности и на 25 мкм ниже поверхности, оцененное с помощью конфокальной рамановской спектроскопии: ( a ) HCT и ( c ) MET таблетки хранить при 25 ° C / 60% относительной влажности и таблетках ( b ) HCT и ( d ) MET, хранимых при 40 ° C / 75% относительной влажности.
Как изображено на фиг. 9, какого-либо значительного фазового разделения PPP / PS 65 не наблюдалось ни для таблеток HCT, ни для таблеток MET, хранящихся при 25 ° C / 60% относительной влажности в течение трех и шести месяцев, соответственно.Также не было значительного разделения фаз PPP / PS 65 для таблеток HCT после трех и шести месяцев хранения при 40 ° C / 75% относительной влажности.
Напротив, таблетки МЕТ показали увеличение PPP и уменьшение областей PS 65 на поверхности таблетки и на 25 мкм ниже поверхности во время хранения при 40 ° C / 75% относительной влажности, что считается индикатором разделения фаз. , что может способствовать изменению выпуска. Эти результаты хорошо согласуются с ускоренной абсорбцией воды покрытым МЕТ MPS и ускоренным высвобождением МЕТ из покрытия после хранения при 40 ° C и 75% относительной влажности.Эффект разделения фаз приводит к полидисперсной смеси двух фаз и может быть объяснен явлением созревания Оствальда, поскольку смесь не находится в своем низком энергетическом состоянии [44]. Этот эффект возникает, когда многие мелкие частицы объединяются в меньшее количество крупных частиц, чтобы уменьшить свободную энергию системы и достичь термодинамического равновесия [44,45].
3.5. Свободная поверхностная энергия API-ядра и материала покрытия
Поверхностная энергия API-интерфейсов была определена с использованием метода Уошберна, чтобы исследовать, насколько энергетически выгодно соединение между API-ядром и расплавленным покрытием и, следовательно, сродство друг к другу.Метод Уошберна — это метод косвенного измерения для регистрации массового поглощения жидкости в цилиндре, заполненном порошком [37]. Хотя метод подвесной капли быстрее, чем метод Уошберна, и требуется меньше контрольной жидкости, предварительные испытания показали, что последний метод является более перспективным для этой цели. С помощью метода Оуэнса-Вендта и исследованных углов контакта между API и эталонными жидкостями была рассчитана свободная поверхностная энергия порошка API γs.Поверхностная энергия γs является выражением избыточной энергии на поверхности и влияет на смачиваемость твердой поверхности [19,46]. Кроме того, это необходимо для расчета энергии адгезии Wsl в разделе 3.6.
Расчетная капиллярная постоянная c с эталонной жидкостью н-гексаном и измеренные углы смачивания θ твердых порошков приведены в.
Таблица 4
Расчетная капиллярная постоянная c и краевые углы θ различных API с использованием метода Уошберна.
| Порошок API | c (API / н-гексан) | θ (API / α-бромнафталин) [°] | θ (API / этиленгликоль) [°] | |
|---|---|---|---|---|
| MET | 3,2 × 10 −5 ± 5,1 × 10 −6 | 34,8 ± 4,6 | 45,0 ± 2,3 | |
| NAC | 2,8 × 10 −5 ± 2,7 × 10 −6 | 59,0 ± 0,6 | 41,1 ± 1,6 | AS |
| 46,0 ± 4,8 | 48,0 ± 0,9 | |||
| Кофеин | 5,0 × 10 −5 ± 2,9 × 10 −6 | 41,6 ± 3,9 | 73,1 ± 2,9 | |
| HCT | 2,7 × 10 −5 ± 1,8 × 10 −6 | 54,2 ± 3,0 | 72,5 ± 1,4 |
Общая энергия свободной поверхности различные API γs изображены в. Кроме того, график демонстрирует расчетную полярную γsp и дисперсионную часть γsd свободной поверхностной энергии γs.
Расчет свободной поверхностной энергии API γs по методу Вашберна.
отражает тот факт, что MET имеет самую высокую поверхностную энергию γs, а HCT — самую низкую. Это хорошо согласуется с более высокой полярностью MET, чем HCT, как видно из значений растворимости в воде и logP этих двух молекул, представленных на рис. Более высокая поверхностная энергия γs для более гидрофильных веществ может быть объяснена более высокой долей полярных сил. И вторичные силы, и силы Ван-дер-Ваальса, и силы связывания водорода вносят вклад в поверхность с сильными адгезионными силами [24].
Поверхностное натяжение расплавленного покрытия γl оценивалось методом висячей капли. Плотность ρ PPP, PS 65 и двух смесей с 10 и 20% PS 65, а также поверхностное натяжение (γl) расплавленных материалов, их полярная γlp и дисперсная γld части суммированы в.
Таблица 5
Характеристика материала покрытия. Поверхностное натяжение рассчитывалось методом висячей капли.
| Материал покрытия | Плотность ρ [кг · м −3 ] | Поверхностное натяжение γl [мН · м −1 ] | Дисперсная часть γld [мН · м −1 ] | Полярная часть γlp [мН · м −1 ] | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ППС | 8467 ± 0.01 | 23,84 ± 2,37 | 21,19 ± 2,36 | 2,65 ± 0,80 | ||||||
| ПС 65 | 9350 ± 0,04 | 26,41 ± 2,55 | 21,65 ± 2,56 | 908 907 (90:10) | 8545 ± 0,00 | 26,84 ± 3,44 | 22,54 ± 0,98 | 4,30 ± 0,34 | ||
| PPP / PS 65 (80:20) | 8654 ± 0,07 | 24,735 ± 1,90 19,57 ± 1,04 | 5,19 ± 0.13 |
Сравнивая поверхностное натяжение γl in, полярная часть чистого эмульгатора PS 65 со значением HLB 10,5 немного выше, чем поверхностное натяжение чистого PPP. Это явление можно объяснить большей полярной частью молекулы, как показано на химических структурах в. Однако, учитывая относительно высокие стандартные отклонения, добавление PS 65 в смеси не оказывает заметного влияния на поверхностное натяжение покрытия.
3.6. Теория расщепления
Смачиваемость — это способность жидкости вступать в контакт с твердой поверхностью, в которой участвуют адгезионные и когезионные силы [20]. Правильное и стабильное смачивание достигается, когда силы адгезии сливают два макроскопических тела [20].
Образование новых поверхностей двух обратимых тел, находящихся в контакте в равновесии, означает разность свободной энергии на единицу площади, то есть свободную энергию адгезии ΔG (мДж · м −2 ) или, таким образом, работу адгезии Wsl ( мДж · м −2 ) [20,47].Энергия адгезии Wsl между ядром API s и расплавленным материалом покрытия l была рассчитана с использованием уравнения (10)
ΔG = Wsl = γl + γs− γsl
(10)
где γl — свободное поверхностное натяжение расплавленного материала покрытия на единицу площади (мН · м −1 ), γs — свободная поверхностная энергия API на единицу площади (мДж · м −2 ), а γsl — межфазное натяжение. (мН · м −1 ). Межфазное натяжение γsl рассчитывали по уравнению (6). Во время хранения МПС с покрытием в ускоренных условиях, факторы напряжения, температура и относительная влажность могут влиять на межфазное натяжение γsl и работу адгезии Wsl между ядром API и покрытием, и затем система пытается минимизировать свое межфазное натяжение γsl и общую поверхность. энергия γs.Если образование новой границы раздела с фактором напряжения является энергетически предпочтительным, результатом может быть разрыв связи API / покрытие. Условие 40 ° C / 75% относительной влажности рассматривалось как фактор напряжения, и работа (Wlws (мДж · м -2 )) по отщеплению покрытия от API в этих условиях и, следовательно, сродство между ядром API и материал покрытия рассчитывался по следующему уравнению:
Wlws = Wsl + Www− Wlw− Wsw
(11)
Этот подход основан на сравнении работы, которая потребовалась бы для разрушения всех существующих интерфейсов (Wsl + Www) и работа по созданию новых поверхностей между отдельными компонентами MPS API и покрытием и фактором напряжения водяного пара (Wlw + Wsw).Требуемая работа адгезии Wsl в мДж · м -2 для разрыва существующей связи между API и покрытием рассчитывается с помощью уравнения (10). Необходимая работа для преодоления межмолекулярных сил в пределах фактора напряжения для создания новых образований с отдельными компонентами MPS равна работе сцепления капель водяного пара (Www (мН · м −1 )) [20,47]:
Согласно Pérez-Díaz et al. 2012 [48], поверхностная энергия молекул воды уменьшалась с уменьшением относительной влажности.Pérez-Díaz et al., 2012 исследовали в своем исследовании поверхностную энергию примерно 70 мН · м −1 , применяемую для 40 ° C / 75% относительной влажности. Энергия когезии водяного пара Www соответствует удвоенной его поверхностной энергии, а именно 140 мН · м -1 . Это значение использовалось для следующих расчетов. Наконец, работа по созданию новых границ раздела между водяным паром и липидным покрытием (Wlw (мН · м −1 )) и водяным паром и API (Wsw (мДж · м −2 )) была рассчитывается по уравнению (10).
Результаты представлены в. График показывает, что требуется большая работа, чтобы повлиять на существующую границу раздела между покрытием и более липофильным API, таким как HCT и кофеин, в присутствии фактора стресса. Две липофильные поверхности (липофильный API и материал покрытия) обладают большей силой притяжения друг к другу в присутствии относительной влажности. NAC, ASA и MET имели более низкую адгезию из-за их гидрофильного поведения и, по-видимому, имели более низкую устойчивость к стрессовому фактору.В таком случае силы притяжения могут затем преобразоваться в силы отталкивания, облегчая разделение фаз [20]. При сравнении NAC и MET заметно, что работа спайности уменьшается с увеличением полярной части поверхностной энергии (). Не было существенной разницы в поверхностном натяжении композиций покрытия и чистого материала покрытия PPP и PS 65 (), а также никакой разницы в их работе раскола ().
Рабочий слой по удалению покрытия от API при наличии фактора напряжения.
Как упоминалось ранее, в напряженном состоянии, 40 ° C / 75% относительной влажности, эмульгатор PS 65 находится в расплавленном состоянии из-за его низкой температуры плавления 33,3 ° C, тогда как PPP является твердым. Как и ожидалось, поверхностная энергия PPP и PS 65 в твердой форме при комнатной температуре (39,05 ± 0,78 и 40,62 ± 1,08 мДж · м −2 соответственно) была выше, чем у расплавленного PPP (23,84 ± 2,37 мН · м). м -1 ) и расплав ПС 65 (26,41 ± 2,55 мН · м -1 ) при 90 ° C, что можно объяснить, например, ослаблением сил Ван-дер-Ваальсова взаимодействия [20,49] .Межфазное натяжение PPP и PS 65 как в расплавленном состоянии (γll) составляло 0,31 мДж · м -2 , а межфазное натяжение между твердым PPP и расплавленным PS 65 (γsl) (коррелировало с состоянием покрытия, хранящимся при 40 ° C). ° C / 75% RH) составило 3,35 мДж · м -2 . Последнее состояние имеет значительно более высокое межфазное натяжение, что в сочетании с ростом кристаллов PPP может способствовать разделению фаз PPP и PS 65 во время хранения. Разделение фаз основано на эффекте созревания Оствальда, где термодинамическое равновесие достигается за счет уменьшения межфазной площади [44].
Фазовое разделение бинарной липидной системы PPP и PS 65 и влияние температуры описано в Lopes et al., 2017 [3]. Обратите внимание, что в этой работе использовался материал ядра NAC, который был покрыт горячим расплавом бинарной смесью PPP и PS 65. Следствием разделения фаз было более быстрое высвобождение NAC из покрытия после хранения в ускоренных условиях. Такое поведение согласуется с результатами текущего исследования, в котором более низкая работа адгезии рассчитана для гидрофильных NAC, ASA и MET в качестве материалов сердцевины.Более быстрое высвобождение МЕТ из покрытия после хранения в ускоренных условиях, как описано выше (c).
Наши неопубликованные данные также показали более быстрое высвобождение ASA из того же покрытия после хранения в ускоренных условиях. Напротив, сродство между липофильным ядром с липофильным покрытием в сочетании с ростом кристаллов PPP после хранения при 40 ° C и относительной влажности 75% приводит к замедлению высвобождения HCT после хранения (a, b).
Добавить комментарий