Вход в личный кабинет | Регистрация
Избранное (0) Список сравнения (0)
Ваши покупки:
0 товаров на 0 Р
Итого: 0 Р Купить

Протеин островит отзывы: Протеин OstroVit Standard WPC80.eu | Отзывы покупателей

Содержание

Протеин OstroVit WPC80.eu В целом, довольно неплохой протеин за свою цену (эконом класса). Три реинкарнации одного протеина.

Моя оценка: 3 из 5

Сначала он назывался OstroVit Standard WPC80.eu, затем убрали слово Standard из названия, немного изменили пакет и описание, и третья реинкарнация – опять небольшие изменения в дизайне и оформлении упаковки.

Цена на него, в общем-то, может довольно сильно отличаться в разных магазинах, но в среднем он, как и многие польские бренды, часто стоит дешевле даже отечественных (не знаю почему так).
Пакет приятный, белый с глянцевой поверхностью, из плотной плёнки, простой и надёжный. Срок годности выбит на верхнем шве пакета (а не написан/наклеен) – ещё один плюс. Несколько раз покупал, и, в отличие от отечественных аналогичных пакетов, застёжки зип-лок почему-то работали, герметично закрывая пакет всё время пока он не заканчивался (может случайное везение – эти застёжки, скорее всего, одинаково китайского происхождения что у польских, что у наших).
Переписывать ничего не буду, так как на фотографиях всё достаточно неплохо видно и читабельно получилось. Сфотографировал все три варианта пакетов, которые я покупал в разное время.

Это было сначала:





В первом варианте этого протеина, в рекламном описании на пакете, была допущена очевидная глупость:
…применение сывороточного протеина идеально для тех, кто хочет избавиться от лишнего жира, так как данный вид протеина обладает способностями жиросжигателя.
При последующем редизайне упаковки это убрали – одумались или прочитали мой отзыв на этот протеин, ещё на сайте отзывов, где я указал на эту несуразность. Подобные глупости нередко встречаются в описаниях спортпита – но редко когда их исправляют.

Это было потом:



Это было в последний раз, когда я его покупал:


Состав принципиально не менялся, с изменениями упаковки – это в любом случае был 78%-й концентрат сывороточного белка (ксб), и на порцию 30 г, соответственно, приходилось примерно 23 г белка. Ничего лишнего в составе – помимо непосредственно ксб, только рапсовый лецитин, ароматизатор, подсластители (сукралоза и экстракт стевии).

Вкусы, смешиваемость, усвоение, изменения

Первый раз, ещё со словом Standard в названии, я взял вкус «wild berry» (дикие ягоды), и когда открыл пакет запах оказался весьма приятным, что-то типа смородиново-ежевичным что-ли. Порошок довольно «пыльный», мелкодисперсный, размешивался в воде сам по себе неплохо, но как это нередко бывает с сывороточными протеинами пенился очень сильно и пена нифига не оседала. Коктейль жидкий – каким и должен быть сывороточный протеин, если в него не натолкали дополнительно загустителей. Вкус – ничего так, едва ли его можно было сделать лучше на ягодных ароматизаторах, и плюс, что не переслащен. Это вообще на любителя, и зависит от ситуации – я брал для смешивания с водой сразу после тренировки и с утра – мне такой освежающий ягодный напиток в этих случаях показался уместен, а вот для смешивания с молоком/кефиром я бы взял другой вкус. Вообще же редко беру экзотику – последний раз перед этим, из необычного, у меня был

генетиклаб с апельсиновым вкусом, и это был полный восторг. Здесь же никакого восторга не было и в помине, но пить вполне можно.

И кстати, некоторые вкусовые наполнители – например какао-порошок, могут выступать отчасти как пеногасители и эмульгаторы, а может это от партии сырья зависит или от чего ещё, но факт, что у разных вкусов одной и той же сыворотки пенообразование может быть очень разным. У меня это было очень выражено на примере

ультрафильтрейшн вей от макслера – шоколадный вкус практически не пенился, а клубничный – пены просто выше крыши.

Порция написано 30 г – полтора мерника (мерник, кстати, был точно такой же как в гейнере от кфд – с длиннющей ручкой), не стал заморачиваться со взвешиванием на весах, а просто сыпал на порцию два мерника без горки. Дело в том, что когда я вижу на пакете отечественного или польского протеина в составе указан только концентрат сывороточного белка (ксб), а процент белка указан под 80% меня одолевают сомнения (ну не верю я, что там такой высококачественный концентрат – это же не голд вей от вейдера, который и стОит совсем по другому), поэтому предпочитаю сыпануть больше – граммов 40-45 на порцию (на 300 мл воды). Подстраховаться так сказать. К тому же часть коктейля приходится недопивать просто потому, что она превращается в пену, давиться которой у меня нет желания.

Во второй раз купил этот протеин уже без слова Standard в названии и с другими отличиями в оформлении и описании на пакете. Посмотрев сайт производителя, обнаружил там именно такое название и пакет как у меня, т.е. этот протеин пришёл на смену Standard WPC 80.

Отличий в содержании белка нет – всё те же 78% белка (по крайней мере, так написано на пакете), но соотношение жиров и углеводов различное: в Standard WPC 80 был 1 г жиров и 14 г углеводов на 100 г порошка, а в этом 6 г жиров и 8 г углеводов на 100 г (практически это малосущественно – существенен только процент белка, а он не изменился).
По внешнему виду и свойствам порошка разница очень большая: если Standard WPC 80 со вкусом «лесные ягоды» был очень мелкодисперсным, «пыльным» и сыпучим порошком, то этот, со вкусом «клубничный крем», вообще не сыпучий, держит форму при зачерпывании с горкой, рыхлый и мягкий, совсем не скрипит при сдавливании пакета пальцами.
Раньше бы меня это удивило, но сейчас я знаю, что сыворотка, даже с одним и тем же процентным содержанием белка, очень разная бывает (отсюда и разница в соотношении жиров и углеводов), об этом писал в этой заметке. Т.е., похоже, не просто сделали небольшой редизайн упаковки, а сменили сырьё (сырьевой ксб).

Вкус, в этот раз клубничный, крайне разочаровал – вообще ни о чём, запах порошка в пакете приятный, а вот клубничного вкуса практически и нет, зато отчётливо выражен какой-то посторонний привкус. Охарактеризовать его затрудняюсь, могу лишь сказать из своего опыта, что этот привкус не свойственен сывороточным протеинам, не имеет к ним никакого отношения, и откуда он взялся непонятно. Сначала было пить весьма неприятно – но и не пить нельзя – пакет был герметичный, срок годности свежий, и никаких расстройств жкт не было даже при увеличенной порции. Со временем привык к отсутствию клубничного вкуса и постороннему привкусу, так и съел. Благо, что он был малосладкий – если к такому привкусу добавить ещё и приторную сладость, это была бы жесть.

Мерник, уже другой, тоже вообще ни о чём – какой-то колпачок, а не мерник, и порция 30 г – 2,5 таких мерника. Издевательство над потребителем. Смешивается с водой в шейкере в принципе неплохо – пены умеренно, но иногда могут быть комочки не растворившегося порошка.

И когда в третий раз купил этот протеин, опять сделали небольшой редизайн упаковки, вроде даже пакет стал чуть больше, что удобнее. Но содержимое не изменилось на этот раз – порошок рыхлый и мягкий, по прежнему больше жиров и меньше углеводов.

Взял попробовать вкус «ореховый крем» или «лесной орех» (hazelnut cream) и не ошибся на этот раз. Запах порошка в пакете, скажем так, неоднозначный, но вкус как сухого порошка (лизнул), так и коктейля на воде вполне приятный, с выраженным ореховым привкусом. Посторонний привкус о котором говорил выше (в клубничном вкусе), в общем-то тоже чувствуется, но гораздо слабее и не портит общего хорошего впечатления.

На волне своего интереса к варке протеинов в этот раз проверил кипятком – свернулся и очень даже неплохо. Может там и меньше заявленных 78% белка (всё же это не Вейдер Голд Вей), но это однозначно высокобелковый сывороточный концентрат за цену ниже даже многих отечественных аналогов.

Автор: Добрый Аллигатор

Применение WPC Economy позволит удовлетворить потребность организма

Высокобелковая смесь из качественного белка молочной сыворотки. Получают его способом ультрафильтрации сыворотки и концентрирования ее, отделяя лишний молочный жир и сахар. Предназначенная специально для людей, которые хотят нарастить мышечный объем и массу. Не содержит белков растительного происхождения, которые не особо эффективны для атлетов силовых видов спорта. 

Содержит в себе белки наивысшего качества, а также комплекс аминокислот. Последние способствуют активным процессам метаболизма и жирового обмена для превращения жиров в энергию, используемую в активных тренировках.

Препарат обладает анаболическими и антикатаболическим действиями. Он влияет на метаболические процессы в организме и помогает расщеплять жиры для получения сил и большей работоспособности. Применение WPC Economy позволит удовлетворить потребность организма в белке, но не является его полным заменителем. Поэтому используйте средство вместе со сбалансированной диетой для достижения наилучшего результата.

Максимальное действие наблюдается при интенсивных тренировках. Мышечные волокна начинают активно расти, получая необходимый белок без лишних жиров и калорий. При потреблении в пищу, например, одного лишь мяса, такого эффекта не достигнуть.

Таким образом, энергия тратится только на тренировки, а не на энергозатратные процессы сжигания жира. Результат не заставит себя долго ждать, вы получите красивое накачанное тело и сбросите лишние килограммы.


Состав:
Комплекс Аминокислот
Концентрат белка
Вспомогательные вещества
Вкусовая добавка

На 100 грамм:
Протеин – 70 г
Комплекс аминокислот – 18,3 г
Лейцин – 8,8 г

Рекомендации к применению:

Для одной порции разведите 3 столовых ложки (30 г) в 100-250 мл воды и сразу выпейте.  Принимать от одного до трех раз в день. Утром, до и после тренировок.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов продукта. Не предназначен для использования при беременности, лактации, а также лицами до 18 лет. Перед приемом препарата проконсультируйтесь с врачом.

Примечание: не является лекарственным средством.

Условия хранения: хранить плотно закрытым, в сухом прохладном месте вдали от нагревательных элементов, избегать попадания прямых солнечных лучей. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: указан на упаковке.

Внешний вид упаковки может изменяться производителем без предупреждения.

Wpc 80 от ostrovit: как принимать, состав и отзывы

OstroVit WPC80.eu — обзор, отзывы!

Концентрат сывороточного протеина

OstroVit WPC80.eu — это польский бюджетный протеин с высоким содержанием белка и говорящим названием:) OstroVit — производитель, WPC — концентрат сывороточного протеина, а 80 — это содержания белка в процентах.

Сравнить по цене можно с российскими производителями, да и то некоторые будут заметно дороже. На этом сходство заканчивается…

  • Состав wpc80 eu ostrovit максимально чистый и без лишних добавок типа аспартама и других «E»
  • Белка, как я уже сказал, много, 23 г для этой ценовой категории, отличный результат
  • Минимум жиров и углеводов
  • Европейское качество по цене 1 р за 1 г белка. Немного сэкономили на вкусе и растворимости. Но, относительно небольшие расходы на рекламу и экономия на упаковке, я думаю, сыграли бОльшую роль в удешевление. Кстати, некоторые пишут, что упаковка не закрывается. Решением может послужить покупка другого протеина в банке и в дальнейшем использование этой банки под протеин ostrovit wpc80 eu. Вот такой, простецкий, lifehack:)
  • Ostrovit standard wpc80 eu соответствует стандартам GHP, GMP и европейским требованиям к безопасности пищевых продуктов

Состав

Количество питательных веществ в одной порции (3 столовых ложки или 30 г):

  • Калории – 119 ккал
  • Всего жиров – 1,8 г, в том числе насыщенных — 0,15 г
  • Всего углеводов – 2,4 г, сахара — 0,9 г
  • Протеин – 23 г
  • Соль — 0,15 г

Ингредиенты:

концентрат сывороточного белка молока, вкусовая добавка, порошковый лецитин из семян рапса (эмульгатор — улучшает растворимость продукта), соль, сукралоза (подсластитель). Может содержать сою и орехи.

Как принимать

Размешайте 3 столовых ложки или 30 г в 200 мл воды или нежирного молока.

Принимать ostrovit wpc80.eu нужно сразу после тренировки и/или за час до неё. Также пейте сывороточный протеин между основными приёмами пищи и утром, сразу после пробуждения.

Сравнение цен

Для возврата до 30% с каждой покупки, воспользуйтесь кэшбэк-сервисом Cash5brands.

Проходите по ссылкам в надёжные Интернет — магазины, где можно выгодно купить ostrovit wpc80 eu. Сравнивайте актуальные цены, может, получиться дешевле, чем там, где сейчас берёте…

WPC80 eu OstroVit отзывы

Вот несколько отзывов из интернета, а в комментариях прошу писать свои впечатления о протеине…

Отзыв № 1

Отличная замена дорогим протеинам, платишь за белок, а не за бренд и добавки. После приёма чувствуется энергия и сила, прибавляется мышечная масса потихоньку, но не хуже, чем от других сывороточных протеинов. Советую пить после пробуждения, и после тренировки, так эффективно и для кошелька WPC80 будет незаметен!

Отзыв № 2

Хороший сырьевой протеин со своими плюсами и минусами. Плюсы: цена, без добавок, высокое содержание белка. Минусы: растворимость,  вкус не топовый и густота.

Отзыв № 3

Обратите внимание

Хорошее постоянное качество без изменений и низкая цена. Знаю тех, кто перешёл с дорогого спортивного питания из-за кризиса и доволен. Высокое содержание белка и низкая жирность — это тоже большой плюс помимо цены.

Обзоры спортивного питания:

  • Syntrax Whey Shake
  • Mutant Whey
  • PureProtein Whey Protein
  • Geneticlab Whey Pro

Источник: https://online-obzor.ru/ostrovit-wpc80-eu/

Протеин OstroVit: отзывы, описание. Как принимать OstroVit WPC 80

Здоровье 23 сентября 2016

В ежедневном употреблении достаточного количества белка нуждаются не только активно тренирующиеся спортсмены, но и те люди, которые намерены избавиться от лишнего веса, и те, кто восстанавливается после травмы.

OstroVit WPC 80 – протеин высокого качества

Дополнением к правильно сбалансированному меню станет продукт WPC 80 компании OstroVit, при производстве которого используется высококачественное сырье. Источником протеина в WPC 80 является концентрат сывороточного белка молока, который считается одним из лучших протеинов среди белковых препаратов.

Отзывы о протеин OstroVit WPC 80 подтверждают эффективность данного спортивного питания и его высокое качество. В составе его отсутствуют белки растительного происхождения и модификаторы, которые улучшают вкусовые качества протеина. В него входит сахарозаменитель в виде стевии, что позволяет использовать продукт людям, которые страдают сахарным диабетом.

Высококонцентрированный протеин OstroVit WPC 80 не относится к добавкам, которые дополняют глютамин пептидом. Источником данного вещества является пшеничная клейковина, которая несовместима с протеиновыми смесями с высоким содержанием белка.

Многие недобросовестные компании добавляют в протеиновые препараты комплекс глютаминовых пептидов, что значительно сокращает себестоимость продукции.

Производители протеина OstroVit не придерживаются подобных технологий и выпускают качественный продукт для атлетов.

Многие соревнующиеся атлеты во время подготовительного процесса выбирают протеин OstroVit. Отзывы о нем от спортсменов всегда положительные.

Особенности

К основным плюсам белка молочной сыворотки можно причислить:

  • Эффективное наращивание мышечной массы.
  • Укрепление иммунитета.
  • Снижение катаболизма.
  • Увеличение секреции природного гормона роста.
  • Повышение силовых показателей.

Видео по теме

Противопоказания

Прежде чем употреблять спортивное питание OstroVit, отзывы о котором свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, необходимо все же получить консультацию специалиста по этому поводу. С продуктом молочного происхождения должны быть осторожны те люди, которые не переносят лактозу.

Как принимать добавку WPC 80 от OstroVit

Употреблять WPC 80 необходимо 1-2 раза в день. Чтобы приготовить спортивный коктейль, нужно развести 30 г протеина в 300-350 мл воды или молока с низким процентом жирности.

Рекомендуется принимать протеин за час до начала тренировки и в течение 30 минут после ее окончания. В период сушки следует употреблять по половине порции протеина OstroVit.

Отзывы о препарате свидетельствуют о том, что повысить его эффективность поможет одновременное применение других спортивных добавок. Некоторые культуристы принимают порцию протеиновой смеси утром.

OstroVit WPC 80: отзывы потребителей

Отзывы о протеине данной марки можно почитать на спортивных форумах. Большинство спортсменов положительно отзываются о протеине OstroVit. Как правило, пользователей подкупает высокое качество европейской продукции, отсутствие противопоказаний и приемлемая стоимость.

Компания OstroVit предлагает сывороточный протеин в 5 разновидностях: со вкусом клубники, лесных ягод, тирамису, лесных орехов и безвкусный. Среди атлетов наибольшей популярностью пользуется клубничный OstroVit. Отзывы о безвкусном протеине также положительные. Его плюс в том, что пользователи имеют возможность добавлять в него ягоды, фрукты, мед.

Источник: fb.ru

Источник: https://monateka.com/article/82802/

Отзывы о Ostrovit WPC 80

Вкусный протеин, по доступной цене

Достоинства:

  • интересные вкусы
  • вкусно
  • не приторно сладко
  • цена

Отзыв:

Спортивное питание я использую в качестве замены еды, поэтому протеин у меня всегда есть на полочке. Предпочитаю брать более дорогие, чтобы были качественными и вкусными, но как-то не было возможности сделать заказ на сайте и я пошла в специализированный магазин в городе.

Там не обнаружила своего любимого протеина, поэтому взяла по совету консультанта OstroVit. Цена его приятно порадовала 300 гривен за 700 г, производитель Польша. взяла из-за вкуса печенье с кремом, давно хотела попробовать, но в серии которую покупаю такого ароматизатора нет.

По вкусу он очень нежный, не насыщенный, не особо сладкий (в моем случае это хорошо, сладость в коктейлях не люблю). Консистенция напитка получается жидкая, в сравнении с другими непривычно, но это не особо принципиально. Главное что получается очень вкусно и сытно. Надолго утоляет аппетит, пью обычно мест ужина.

Пишут что даже для тех кто хочет похудеть, данный коктейль можно пить перед сном, что не может не радовать.

ссылка на отзыв

Был ли полезен отзыв?

да 0 нет 0

Протеин по доступной цене хорошего качества

Достоинства:

  • Большое содержание белка в порции;
  • хороший состав;
  • приятный вкус;
  • доступная цена

Недостатки:

Не удобная упаковка

Отзыв:

Протеин является самой популярной добавкой среди лиц, занимающихся в тренажёрных залах. Для того, чтобы достичь результата в тренировках, необходимо потреблять адекватное количество белка. Мой отзыв о протеине Ostrovit WPC 80, который, несмотря на относительно небольшую стоимость является достаточно качественным продуктом спортивного питания.

Данная спортивная добавка содержит в своём составе концентрат сывороточного белка. В одной порции, которая составляет 30 грамм продукта, содержится целых 23,40 грамм протеина. Продукт очень хорошо усваивается. Послевкусия после приёма не оставляет. Очень приятный на вкус, особенно с наполнителем тирамису. Клубничный тоже достаточно вкусный.

Помимо вышеуказанных достоинств, продукт достаточно хорошо работает. Заметно ускоряется восстановление после нагрузок. Принимал я его два раза в день между приёмами пищи. В дни тренировок выпивал одну порцию сразу по её окончании. Протеин данного производителя легко растворяется в обычном шейкере.

Если вы серьёзно занимаетесь в тренажёрном зале и нацелены на результат, то протеин Ostrovit WPC 80 поможет вам быстрее достичь намеченной цели.

ссылка на отзыв

Был ли полезен отзыв?

да 1 нет 0

Источник: https://imho24.info/recommendation/71021/

Ostrovit wpc 80 отзывы — отзывы

Доброго времени суток, всем читателям, заглянувшим на огонек на эту страничку. Свой сегодняшний отзыв я хочу посвятить протеину под названием «OstroVit WPC80» и рассказать вам о своем опыте его использования.

При производстве протеина OstroVit WPC80, используется только высококачественное молочное сырье.

Источником протеина в WPC 80 является концентрат сывороточного белка молока, который считается одним из лучших протеинов среди группы белковых препаратов. В составе его полностью отсутствуют белки растительного происхождения и геномодификаторы, которые улучшают вкусовые качества протеина.

В него входит заменитель сахара в виде стевии, что позволяет использовать продукт даже людям, страдающим сахарным диабетом.

Высококонцентрированный протеин OstroVit WPC 80 не относится к пищевым добавкам, которые дополняют глютамин пептидом.

Источником данного вещества, является пшеничная клейковина, которая несовместима с протеиновыми смесями с высоким содержанием белка.

Производит его польская компания «Ostrovit» она появилась на рынке спортивного питания в 2015 году, но ее продукция уже завоевала свою популярность среди спортсменов, благодаря доступным ценам и отличного качеству.

Не так давно, я решила заняться своей фигурой и записалась в спортзал с целью нарастить мышечную массу, так как я очень худая. Но одних занятий спортом оказалось для этого недостаточно и мой тренер посоветовал мне еще начать употреблять с пищу специальное спортивное питание. В магазине продавец-консультант порекомендовал протеин OstroVit WPC 80.

Стала я употреблять в пищу этот протеин, согласно инструкции, один — два раза в день. Для того, чтобы приготовить специальный спортивный коктейль, необходимо развести тридцать граммов порошка в 300-350 миллилитров воды или молока с низким процентом жирности. Также, можно добавлять в него ягоды, фрукты, орехи и мед.

Так получается еще вкуснее и питательнее и он дарит чувство сытости надолго. Рекомендуется принимать протеин за один час до начала тренировки и в течение получаса после ее окончания. Так что, я обычно развожу его дома и беру шейкер с коктейлем на тренировку.

В период сушки следует употреблять по половине порции протеина OstroVit.

Важно

Из несомненных плюсов данного продукта, хочу отметить его достойное соотношение цена и качество, разнообразные вкусы (их ровно пять видов: со вкусом клубники, лесных ягод, тирамису, лесных орехов и безвкусный), удобная мерная ложка и чувство сытости надолго. Ну и конечно же очень эффективное наращивание мышечной массы, укрепление иммунитета, снижение катаболизма. Увеличение секреции природного гормона роста и повышение общих силовых показателей.

Ну а к недостаткам, отнесу пожалуй его неудобную упаковку, уж лучше бы в баночке делали. Упаковка не закрывается, так что после ее открытия, пересыпать порошок в другую, более удобную тару.

Также, как бы его не перемешивал и не болтал, все равно, практически всегда на дне остаются глинистые комки, которые тяжело отмываются от шейкера. Протеин очень сильно пенится.

И напиток получается очень густой в готовом виде, так что его тяжело пить.

В общем, если ваш бюджет ограничен или не видите смысла тратить уйму денег на свое спортивное хобби, то смело берите этот продукт. Самое главное, что протеин рабочий и от его употребления действительно есть положительный результат.

Спасибо, что уделили мне свое время и дочитали мой отзыв до конца. Надеюсь, что он был вас полезен и вы тоже захотите попробовать этот протеин.

Источник: https://otzyvy.pro/reviews/otzyvy-ostrovit-wpc-80-otzyvy-213611.html

WPC80 (900 гр.)

OstroVit WPC80

Высокое содержание белка делает WPC80 великолепным выбором не только для интенсивно тренирующихся атлетов применяющих высокобелковые диеты, но и для людей, стремящихся похудеть или восстанавливающихся после травмы.

При производстве WPC80.

eu не используются запрещенные или считающиеся вредными вещества.

Пищевые технологи компании OstroVit сделали всё возможное, чтобы добиться приятного вкуса, не применяя сомнительные модификаторы, такие как аспартам (Е951), ацесульфам калия (Е950), цикламаты (Е952), неогесперидин дигидрохалкон (Е959).

www.arhsportfood.ru
Единственным источником протеина в WPC80 — OstroVit служит концентрат сывороточного белка молока, считающийся наилучшим протеином среди белковых препаратов. WPC80 — OstroVit не содержит белков растительного происхождения, в частности соевого протеина, которые менее ценны для атлетов силовых видов спорта и культуристов. 

Всем покупателям WPC80 — OstroVit гарантируется реальное высокое содержание белка, полностью соответствующее заявленной на упаковке цифре.

Совет

Процент белка является главной характеристикой протеиновой добавки, поэтому компания OstroVit считает контроль за процентным содержанием белка в WPC80 — OstroVit и подобных продуктах главным приоритетом для обеспечения качества продукции, как на этапе исследований, так и при производстве, начиная с сырья и до готового продукта на прилавке. 

WPC80 — OstroVit не относится к препаратам «обогащенных» глютамин пептидом. Источник глютаминовых пептидов — гидролизованная пшеничная клейковина — не сочетается с протеиновыми добавками с высоким содержанием белка. Введение в протеиновую смесь глютаминовых пептидов позволяет снизить стоимость препарата, но приводит к уменьшению содержания ценного белка, что, по мнению компании OstroVit, является недопустимым компромиссом для действительно качественного продукта для атлетов.

www.arhsportfood.ru
Применение и дозировка WPC80 — OstroVit
Для приготовления одной порции смешать 30 г препарата (3 столовых ложки) с 100-250 мл воды или обезжиренного молока. Принимать 1-3 раза в день: утром после пробуждения, до тренировки и после тренировки. Выпить сразу после приготовления. 

WPC80 — OstroVit

Состав и пищевая ценность. (30 г)
www.arhsportfood.ru
Калорийность: 111 ккал / 473 кДж
Углеводы: 4,29 гр (в том числе сахар: 0,87 гр)
Белок: 23.40 гр
Жиры: 0,30 г (в т. ч. насыщенные жирные кислоты: 0,15 гр)
Клетчатка: 0,14 гр
Натрий: 0,09 г р
Кальций: 136 мг (17%*)
Железо: 2,27 мг (16%*)

Состав и пищевая ценность. (100 г)

www.arhsportfood.ru
Калорийность: 391 ккал / 1576 кДж
Углеводы: 14,3 г (в том числе сахар: 2,90 г)
Белок: 78.00 г
Жиры: 1,00 г (в т. ч. насыщенные жирные кислоты: 0,50 г)
Клетчатка: 0,45 г
Натрий: 0,30 г 
Кальций: 452 мг (57%*)
Железо: 7,58 мг (54%*)
* % рекомендуемой суточной дозы
www.arhsportfood.ru
Состав WPC80 — OstroVit : концентрат сывороточного белка молока WPC80 (производитель Ostrowia Sp.z o.o., Grupa Milkiland), вкусовая добавка, порошковый лецитин из семян рапса (эмульгатор — улучшает растворимость продукта), соль, сукралоза (подсластитель).

Доступные вкусовые добавки WPC80 — OstroVit : шоколад, ваниль, клубника, тирамису, банан, фундук, лесные ягоды. 

Расфасовка, масса нетто 900 гр. 
Количество порций в упаковке — 30.

Источник: http://arhsportfood.ru/item/2032

OSTROVIT WPC80.eu 900г

Великолепный выбор!

OstroVit WPC80.eu  — великолепный выбор для интенсивно тренирующихся спортсменов и для людей, стремящихся похудеть или восстанавливающихся после травмы.

Полезные эффекты и особенности OstroVit WPC80.eu 

Высокое содержание белка, полностью соответствующее цифре заявленной на упаковке.

5,43 ВСАА на порцию.

При производстве WPC80.eu не используются запрещенные или считающиеся вредными вещества.

Не содержит аспартам и ацесульфам калия.

Не содержит белков растительного происхождения.

 
Процент белка является главной характеристикой протеиновой добавки, поэтому компания OstroVit считает контроль процентного содержания белка в WPC80.

eu и подобных продуктах главным приоритетом для обеспечения качества продукции, как на этапе исследований, так и при производстве, начиная с сырья и до готового продукта на прилавке. 

OstroVit WPC80.eu не относится к препаратам «обогащенных» глютамин пептидом.

Источник глютаминовых пептидов — гидролизованная пшеничная клейковина — не сочетается с протеиновыми добавками с высоким содержанием белка.

Введение в протеиновую смесь глютаминовых пептидов позволяет снизить стоимость препарата, но приводит к уменьшению содержания ценного белка, что, по мнению компании OstroVit, является недопустимым компромиссом для действительно качественного продукта для атлетов.

Состав OstroVit WPC80.eu 

содержание веществ в одной порции (30 г)
Энергетическая ценность 111 ккал
Углеводы 4,29 г 
Белок 23,4 г 
Всего жиров 0,3 г
в т. ч. насыщенные жирные кислоты 0,15 г 
Клетчатка 0,14 г
Натрий 0,09 г
Кальций 136 мг 
Железо 2,27 мг
Аминокислотный профиль на 100 г
L-лейцин (ВСАА) 8,43 г
L-изолейцин (ВСАА) 4,67 г
L-валин (ВСАА) 4,85 г
L-лизин 6,86 г
L-треонин 5,34 г
L-метионин 1,71 г
L-фенилаланин 2,78 г
L-триптофан 2,00 г
L-аргинин 2,04 г
L-аспарагиновая кислота 8,29 г
L-цистеин 1,44 г
L-аланин 4,01 г
L-глютаминовая кислота 14,46 г
L-глицин 1,45 г
L-гистидин 1,57 г
L-пролин 4,71 г
L-серин 4,09 г
L-тирозин 2,45 г

Ингредиенты: концентрат сывороточного белка молока WPC80 (производитель Ostrowia Sp.z o.o., Grupa Milkiland), вкусовая добавка, порошковый лецитин из семян рапса (эмульгатор — улучшает растворимость продукта), соль, сукралоза (подсластитель).

Рекомендации по применению: Для приготовления одной порции смешать 30 г препарата (3 столовых ложки) с 100-250 мл воды или обезжиренного молока.

Принимать 1-3 раза в день: утром после пробуждения, до тренировки и после тренировки.

Выпить сразу после приготовления. 

Выбор спортсменов мирового уровня!

Предупреждения

Не  предназначен для использования лицами моложе 18 лет. Не превышайте рекомендуемой суточной дозы. Консультируйтесь с врачом перед использованием любых пищевых добавок.

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов продукта. Беременность и период лактации.

Условия хранения: Хранить в сухом месте. В оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Источник: http://power-nk.ru/sportivnoe_pitanie/protein/ostrovit_wpc80_eu_900.html

Протеин OstroVit: отзывы, описание. Как принимать OstroVit WPC 80

В ежедневном употреблении достаточного количества белка нуждаются не только активно тренируются спортсмены, но и те люди, которые намерены избавиться от лишнего веса, и те, кто восстанавливается после травмы.

OstroVit WPC 80 – протеин высокого качества

Дополнением к правильно сбалансированного меню станет продукт WPC 80 компании OstroVit, при производстве которого используется высококачественное сырье. Источником протеина в WPC 80 является концентрат сывороточного белка молока, который считается одним из лучших протеинов среди белковых препаратов.

Отзывы о протеин OstroVit WPC 80 подтверждают эффективность данного спортивного питания и его высокое качество. В его составе отсутствуют белки растительного происхождения и модификаторы, которые улучшают вкусовые качества протеина.

В него входит сахарозаменитель в виде стевии, что позволяет использовать продукт людям, которые страдают сахарным диабетом. Высококонцентрированный протеин OstroVit WPC 80 не относится к добавкам, которые дополняют глютамин пептидом.

Источником этого вещества является пшеничная клейковина, которая несовместима с протеиновыми смесями с высоким содержанием белка. Многие недобросовестные компании добавляют в протеиновые препараты комплекс глютаминовых пептидов, что значительно сокращает себестоимость продукции.

Производители протеина OstroVit не придерживаются подобных технологий и выпускают качественный продукт для атлетов. Многие атлеты соревнуются во время подготовительного процесса выбирают протеин OstroVit. Отзывы о нем от спортсменов всегда положительные.

Особенности

К основным плюсам белка молочной сыворотки можно отнести:

  • Эффективное наращивание мышечной массы.
  • Укрепление иммунитета.
  • Снижение катаболизма.
  • Увеличение секреции естественного гормона роста.
  • Повышение силовых показателей.
  • Противопоказания

    Прежде чем употреблять спортивное питание OstroVit, отзывы о котором свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов, необходимо получить консультацию специалиста по этому поводу. С продуктом молочного происхождения должны быть осторожны те люди, которые не переносят лактозу.

    Как принимать добавку WPC 80 OstroVit

    Употреблять WPC 80 необходимо 1-2 раза в день. Чтобы приготовить спортивный коктейль, нужно развести 30 г протеина в 300-350 мл воды или молока с низким процентом жирности.

    Рекомендуется принимать аргинин за час до начала тренировки и в течение 30 минут после ее окончания. В период сушки следует употреблять по половине порции протеина OstroVit.

    Отзывы о препарате свидетельствуют о том, что повысить его эффективность поможет одновременное применение других спортивных добавок. Некоторые культуристы берут порцию протеиновой смеси утром.

    OstroVit WPC 80: отзывы потребителей

    Отзывы о протеине данной марки можно почитать на спортивных форумах. Большинство спортсменов положительно отзываются о протеине OstroVit. Как правило, пользователей подкупает высокое качество европейской продукции, отсутствие противопоказаний и приемлемая стоимость.

    Компания OstroVit предлагает купить протеин в 5 разновидностях: со вкусом клубники, лесных ягод, тирамису, лесных орехов и невкусный. Среди атлетов наибольшей популярностью пользуется клубничный OstroVit. Отзывы о безвкусном протеине также положительные.

    Его плюс в том, что пользователи имеют возможность добавлять в него ягоды, фрукты, мед.

    Источник: https://stomatlife.ru/medicina/protein-ostrovit-otzyvy-opisanie-kak-prinimat-ostrovit-wpc-80.html

    WPC 80 (OstroVit) 900г

    WPC 80 (OstroVit)

    OstroVit WPC 80 представляет собой протеиновый препарат для построения качественной мышечной массы с высоким содержанием (около 80%) качественного концентрата сывороточного белка молока (Whey Protein Concentrate, WPC).

    Как спортивная пищевая добавка WPC 80 в первую очередь рекомендуется принимать атлетам в период набора мышечной массы, а также силового тренинга.

    Продукт получен путём ультрафильтрации, в процессе которой фракции сывороточного белка молока отделяются от молочных жиров и сахара.

    Получаемый в результате препарат содержит широкий набор полезных аминокислот и концентрированный сывороточный белок, что делает его идеальной добавкой, помогающей построить качественную сухую мышечную массу.

    В состав WPC 80 входят незаменимые аминокислоты, в том числе и аминокислоты с разветвлёнными боковыми цепочками (ВСАА).

    Препарат демонстрирует отличную эффективность и как анаболическое средство, способствующее синтезу белка в мышечных тканях, и в качестве ингибитора катаболических процессов.

    Высокое содержание белка делает WPC 80 великолепным выбором не только для интенсивно тренирующихся атлетов применяющих высокобелковые диеты, но и для людей, стремящихся похудеть или восстанавливающихся после травмы.

    Состав одна порция (30гр):               
    Пищевая ценность одной порции (30 г) 
    Энергетическая ценность 111 ккал / 473 кДж 
    Углеводы 4,29 г 
    из которых сахара 0,87 г 
    Белок в S.

    M. 23.

    40 г 
    Всего жиров 0,30 г 
    Насыщенные жирные кислоты 0,15 г 
    Пищевые волокна 0,14 г 
    Натрий 0,09 г 
    Кальций 136 мг (17%) * 
    Железо 2,27 мг (16%) * 
    *% От рекомендуемой суточной дозы

    Обратите внимание

    Аминокислотный профиль на 100 г продукта: 
    BCAA BCAA 17.95 г 
    Лейцин 8,43 г 
    Изолейцин 4,67 г 
    Валин 4,85 г 
    Тирозин 2,45 г 
    Триптофан 2,00 г 
    Треонин 5,34 г 
    Серин 4,09 г 
    Proline 4,71 г 
    Метионин 1.

    71g 
    Лизин 6,86 г 
    Глутаминовая кислота 14,46 г 
    Аспарагиновая кислота 8,29 г 
    Гистидин 1,57 г 
    Глицин 1,45 г 
    Фенилаланин 2,78 г 
    Цистеин 1,44 г 
    Аргинин 2,04 г 
    Аланин 4,01 г
    Компоненты продукта: Концентрат сывороточного белка WPC 80 (производства Grupa Milkiland) аромат, вкус (шоколад — вкус шоколада, ванили — ваниль, клубника — для клубники, тирамису — вкус тирамису, банан — вкус банана ; фундук — лесной орех вкус, фрукты леса — лес фруктовым вкусом) порошок, рапсовое лецитин (эмульгатор — улучшает растворимость продукта), соль (регулятор вкуса), сукралоза (подсластитель). 
    Вкус природный состав содержит только концентрат сывороточного белка        

    Рекомендации по применению:

    В дни тренировок использовать непосредственно до и после тренировки. В дни без тренировки использовать сразу после пробуждения. Дополнительные порции можно употреблять в перерывах между едой в зависимости от суточной нормы белка.

    Источник: http://musclesmart.ru/magazin/product/wpc-80-ostrovit-900g

    WPC 80.eu (OstroVit) 1-972 — Протеины — Магазин спортивного питания SportGain.ru

    Каталог » Протеины » WPC 80.eu (OstroVit) Доставка в регионы через ПЭК, постаматы PickPoint и Почтой России!

    Высокое содержание белка делает WPC80.eu великолепным выбором не только для интенсивно тренирующихся атлетов применяющих высокобелковые диеты, но и для людей, стремящихся похудеть или восстанавливающихся после травмы.

    При производстве WPC80.eu не используются запрещенные или считающиеся вредными вещества.

    Пищевые технологи компании OstroVit сделали всё возможное, чтобы добиться приятного вкуса, не применяя сомнительные модификаторы, такие как аспартам (Е951), ацесульфам калия (Е950), цикламаты (Е952), неогесперидин дигидрохалкон (Е959).

    Единственным источником протеина в WPC80.

    eu служит концентрат сывороточного белка молока, считающийся наилучшим протеином среди белковых препаратов. WPC80.eu не содержит белков растительного происхождения, в частности соевого протеина, которые менее ценны для атлетов силовых видов спорта и культуристов.

    Всем покупателям OstroVit WPC80.eu гарантируется реальное высокое содержание белка, полностью соответствующее заявленной на упаковке цифре.

    Процент белка является главной характеристикой протеиновой добавки, поэтому компания OstroVit считает контроль за процентным содержанием белка в WPC80.

    eu и подобных продуктах главным приоритетом для обеспечения качества продукции, как на этапе исследований, так и при производстве, начиная с сырья и до готового продукта на прилавке. 

    OstroVit WPC80.eu не относится к препаратам «обогащенных» глютамин пептидом. Источник глютаминовых пептидов — гидролизованная пшеничная клейковина — не сочетается с протеиновыми добавками с высоким содержанием белка.

    Важно

    Введение в протеиновую смесь глютаминовых пептидов позволяет снизить стоимость препарата, но приводит к уменьшению содержания ценного белка, что, по мнению компании OstroVit, является недопустимым компромиссом для действительно качественного продукта для атлетов.

    Состав и пищевая ценность. (30 г)

    Калорийность: 111 ккал / 473 кДж

    Углеводы: 4,29 г (в том числе сахар: 0,87 г)
    Белок: 23.40 г
    Жиры: 0,30 г (в т. ч. насыщенные жирные кислоты: 0,15 г)
    Клетчатка: 0,14 г
    Натрий: 0,09 г 
    Кальций: 136 мг (17%*)
    Железо: 2,27 мг (16%*)

    Состав и пищевая ценность. (100 г)

    Калорийность: 391 ккал / 1576 кДж

    Углеводы: 14,3 г (в том числе сахар: 2,90 г)
    Белок: 78.00 г
    Жиры: 1,00 г (в т. ч. насыщенные жирные кислоты: 0,50 г)
    Клетчатка: 0,45 г
    Натрий: 0,30 г 
    Кальций: 452 мг (57%*)
    Железо: 7,58 мг (54%*)

    * % рекомендуемой суточной дозы

    Состав: концентрат сывороточного белка молока WPC80 (производитель Ostrowia Sp.z o.o., Grupa Milkiland), вкусовая добавка, порошковый лецитин из семян рапса (эмульгатор — улучшает растворимость продукта), соль, сукралоза (подсластитель).

    Доступные вкусовые добавки: шоколад, ваниль, клубника, тирамису, банан, фундук, лесные ягоды. 

    Препарат без вкусовой добавки имеет естественный вкус концентрата сывороточного белка. 

    Аминокислотный комплекс. (100 г)

    Аминокислоты с разветвленными боковыми цепочками (BCAA): 17.95 г

    Лейцин: 8,43 г
    Изолейцин: 4,67 г
    Валин: 4,85 г
    Тирозин: 2,45 г
    Триптофан: 2,00 г
    Треонин: 5,34 г
    Серин: 4,09 г
    Пролин: 4.71 г
    Метионин: 1,71 г
    Лизин: 6,86 г
    Глутаминовая кислота: 14.46 г
    Аспарагиновая кислота: 8,29 г
    Гистидин: 1,57 г
    Глицин: 1,45 г
    Фенилаланин: 2,78 г
    Цистеин: 1,44 г
    Аргинин: 2,04 г
    Аланин: 4,01 г

    Применение и дозировка:

    Для приготовления одной порции смешать 30 г препарата (3 столовых ложки) с 100-250 мл воды или обезжиренного молока. Принимать 1-3 раза в день: утром после пробуждения, до тренировки и после тренировки. Выпить сразу после приготовления.

    Источник: http://sportgain.ru/product_info.php?products_id=991

    WPC 80

    Протеиновый концентрат от компании Ostrovit привлекает доступной ценой, уникальным составом, эффективностью и отсутствием побочных эффектов. Это объясняется тем, что при выпуске используют натуральное сырье, которое подвергают щадящей переработке.

    В результате получается готовый продукт, в котором нет ни синтетических, ни мертвых компонентов. Он обладает биологической ценностью, быстро усваивается, становится источником дополнительной энергии.

    Попадая в организм, концентрированный белковый комплекс с аминокислотами начинает расщепляться уже через 15-20 мин. Процесс полного усваивания происходит постепенно, в течение 7-8 ч. Все это время клетки, в том числе мышечные волокна получают полноценный белок, энергию.

    Это позволяет организму не чувствовать усталости при усиленных тренировках, быстро восстанавливаться после повышенных нагрузок.

    В продукте вы не найдете ни одного запрещенного вещества, используются исключительно натуральные компоненты. Вы так же сможете выбрать безвкусовой протеин, без добавления подсластителей, такой какой он есть в первозданном варианте с отличным послевкусием и без добавок, таких как: АСПАРТАМ (E 951) . АЦЕСУЛЬФАМ К (Е 950) , CYKLAMINIANY (E 952), NEOHESPERYDYNA DC (Е 959).

    Единственным источником белка в продукте является — Концентрат Сывороточного Белка, который считается наиболее ценным компонентом в питании. Особенно мужчинам необходимо обгащать свое питание именно белком животного происхождения. По этой причине, наш продукт не содержит никаких растительных компонентов.

    Мы гарантируем высокое содержание белка, вы можете быть уверены в том что описание на упаковке соответсвует содержимому в пачке. Наша система контроля качества дает наивысшие оценки на каждом участке производственной линии. Начиная от закупки сырья и до готового продукта попадающего на полки в магазин.

    В связи с многочисленными нарушениями и гонкой за прибылью, недобросовестные производители спортивного питания «обогащают» белковые продукты пептидами глютамина.

    Такой компонент, как глютен гидролизованный (полностью или частично), являющийся источником пептидов глютамина не является подходящим дополнением к питательным веществам высокобелковой продукции. Это способ снизить цену продукта, пожертовав немного на качестве.

    Уверям вас мы не сторононники такого метода, что доказывает любое лабораторное исследование.

    Кому стоит употреблять WPC80.eu
    • Спортсменам-профессионалам и новичками, недавно приступившим к тренировкам, желающим набрать сухую мышечную массу.
    • Тем, кто желает похудеть, практикует низкокалорийные диеты, стремится сжечь жир благодаря физическим нагрузкам.
    • Тем, кто получил травму и стремится быстрее восстановиться после болезни, умственных перегрузок или стресса.
    • Спортсменам-любителям, которые ведут активный образ жизни для поддержания тонуса, хорошего самочувствия.

    порция30

    белок23,4

    углеводы4,3

    жиры0,3

    • Полностью усваивается организмом, в составе отсутствует сахар, цикламаты, аспартам, синтетические модификаторы.
    • Препятствует катаболизму, обладает ярко выраженным анаболическим эффектом.
    • Совместим с другими пищевыми добавками, усиливает их эффективность, положительное воздействие.
    • Подавляет синтез катаболических гормонов, в том числе кортизола.
    • Укрепляет иммунитет, улучшает усваиваемость, восполняет дефицит биогенных структур.

    Протеиновый концентрат можно употреблять на этапе набора или потери массы с параллельным сжиганием лишних калорий. Он привлекает доступной ценой, содержит минимум красителей, усилителей вкуса.

    Белковый коктейль совместим с ежедневным рационом, другими добавками, гейнерами, жиросжигателями, витаминными комплексами.

    Сбалансированный продукт поддержит тонус организма, восстановит силы при дефиците протеина.

    Источник: https://bodymarket.ua/protein/ostrovit-wpc-80.html

    Standard WPC80.eu OstroVit 2270г

    Купить протеин фирмы ОстровитStandard WPC80.eu 2270g OstroVit выгодно по специальной цене Вы можете ТОЛЬКО в нашем интернет-магазине «Atlet-Shop». Звоните, тел.: 8(928) 610-63-84.

    Пытаетесь набрать мышечную массу, но не получается? Покупайте — Standard WPC 80.eu OstroVit 2270г. Standard WPC 80.eu содержит большое кол-во белка и очень мало углеводов на 1 порцию, что очень важно для набора чистой мышечной массы. Добавив 2-3 порции протеина Standard WPC 80.

    eu OstroVit в свой ежедневный рацион, вы будете гарантированно добирать недостающее кол-во белка каждый день, а это будет стимулировать набор, до 2кг, чистой мышечной массы в месяц.

    Спешите заказать, у нас самая низкая цена на Standard WPC 80.eu OstroVit 2270г.

    Особенноси протеина
    •очень доступная цена
    •хороший состав
    •европейское качество
    •не содержит аспартам (Е951)
    •не содержит белков растительного происхождения
    •не содержит глютаминовые пептиды
    •5.4г ВСАА на порцию

    Важно

    Источник глютаминовых пептидов — гидролизованная пшеничная клейковина, которую иногда добавляют в протеин, что позволяет увеличить вес продукта и одновременно снизить его стоимость. Все это приводит к уменьшению содержания белка в протеине.

    Назначение основных компонентов Standard WPC80.eu
    Концентрат сывороточного протеина наиболее распространенный вид протеина, т.к себестоимость протеина сравнительно низкая. Также в его составе может быть лактоза, которую некоторые люди не переносят.

    Совет

    Получают концентрат сывороточного протеина методом ультрафильтрации: прогоняют молочную смесь через керамический фильтр (мембрану), который задерживает крупные фракции молочного белка, но пропускает маленькие фракции молочного белка.

    Технологически невозможно произвести все микроотверстия керамического фильтра (мембраны) одинакового диаметра.

    Достоинством концентрата является его «натуральность», т.к. белковое соединение прошло наименьшее технологическое воздействие на белковую структуру.

    Также, он отличается приятным вкусом из-за сохранения некоторого количества лактозы, микро и макроэлементов.

    Количество питательных веществ на 1 порцию (3 столовые ложки = 30г):
    Калорийность–111Ккал
    Белки–23.4г
    Углеводы–4,29г, в т.ч. сахар-0,87г
    Жиры–0.

    Ингредиенты:концентрат сывороточного белка молока WPC80 (производитель Ostrowia Sp.z o.o.

    , Grupa Milkiland), вкусовая добавка, порошковый лецитин из семян рапса (эмульгатор — улучшает растворимость продукта), соль, сукралоза (подсластитель).

    Как принимать протеин Standard WPC80.eu OstroVit
    Добавьте одну мерную ложку в 250 мл холодной воды или молока.
    Применять 2-3 раза в день в зависимости от веса тела. При работе «на массу»: общее ежедневное кол-во белка – 2г белка на 1кг веса атлета.
    При работе «на жиросжигание»: общее ежедневное кол-во белка – 3-4г белка на 1кг веса атлета

    Порций в упаковке: 75

    Важно:

    Продукт не является лекарственным средством.
    Перед началом приема продукта обязательно проконсультируйтесь у специалиста по спортивному питанию.
    Продукт не является заменителем пищи. Хранить в недоступном для детей месте.

    Не рекомендуем использовать продукцию лицам не достигшим 18 лет.

    Читайте реальные отзывы о Standard WPC 80.eu OstroVit 2270г на нашем сайте www.atlet-shop.ru

    Источник: http://www.atlet-shop.ru/katalog/internet-magazin/vysokobelkovye-smesi-proteiny/standard-wpc80eu-ostrovit-2270g

    Протеин Ostrovit WPC80 INSTANT (2270 г) купить в Томске

    Описание

    Описание

    Высокое содержание белка делает WPC80.eu великолепным выбором не только для интенсивно тренирующихся атлетов применяющих высокобелковые диеты, но и для людей, стремящихся похудеть или восстанавливающихся после травмы.При производстве WPC80.eu не используются запрещенные или считающиеся вредными вещества.

    Пищевые технологи компании OstroVit сделали всё возможное, чтобы добиться приятного вкуса, не применяя сомнительные модификаторы, такие как аспартам (Е951), ацесульфам калия (Е950), цикламаты (Е952), неогесперидин дигидрохалкон (Е959).Единственным источником протеина в WPC80.

    eu служит концентрат сывороточного белка молока, считающийся наилучшим протеином среди белковых препаратов. WPC80.eu не содержит белков растительного происхождения, в частности соевого протеина, которые менее ценны для атлетов силовых видов спорта и культуристов. Всем покупателям OstroVit WPC80.

    eu гарантируется реальное высокое содержание белка, полностью соответствующее заявленной на упаковке цифре. Процент белка является главной характеристикой протеиновой добавки, поэтому компания OstroVit считает контроль за процентным содержанием белка в WPC80.

    eu и подобных продуктах главным приоритетом для обеспечения качества продукции, как на этапе исследований, так и при производстве, начиная с сырья и до готового продукта на прилавке. OstroVit WPC80.eu не относится к препаратам «обогащенных» глютамин пептидом.

    Источник глютаминовых пептидов — гидролизованная пшеничная клейковина — не сочетается с протеиновыми добавками с высоким содержанием белка. Введение в протеиновую смесь глютаминовых пептидов позволяет снизить стоимость препарата, но приводит к уменьшению содержания ценного белка, что, по мнению компании OstroVit, является недопустимым компромиссом для действительно качественного продукта для атлетов.

    Состав

    Состав

    Количество питательных веществ в одной порции (1 мерная ложка = 30 г) продукта:

    • Калории — 114 ккал
    • Углеводы — 4,29 г (в том числе сахар: 0,87 г)
    • Белок — 23.40 г
    • Жиры — 0,30 г (в т. ч. насыщенные жирные кислоты: 0,15 г)
    • Клетчатка — 0,14 г
    • Натрий — 0,09 г
    • Кальций — 136 мг
    • Железо — 2,27 мг

    Аминокислотный профиль на 100 г:

    • Лейцин — 8,43 г
    • Изолейцин — 4,67 г
    • Валин — 4,85 г
    • Тирозин — 2,45 г
    • Триптофан — 2,00 г
    • Треонин — 5,34 г
    • Серин — 4,09 г
    • Пролин — 4.71 г
    • Метионин — 1,71 г
    • Лизин — 6,86 г
    • Глутаминовая кислота — 14.46 г
    • Аспарагиновая кислота — 8,29 г
    • Гистидин — 1,57 г
    • Глицин — 1,45 г
    • Фенилаланин — 2,78 г
    • Цистеин — 1,44 г
    • Аргинин — 2,04 г
    • Аланин — 4,01 г

    Другие ингредиенты: концентрат сывороточного белка молока WPC80 (производитель Ostrowia Sp.z o.o., Grupa Milkiland), вкусовая добавка, порошковый лецитин из семян рапса (эмульгатор — улучшает растворимость продукта), соль, сукралоза (подсластитель). Способ применения

    Способ применения

    Смешайте в шейкере 1 — 2 порции со 150 — 250 мл воды, молока, сока или другого напитка. Принимайте продукт после тренировки, после сна, по рекомендации Вашего тренера или в зависимости от потребностей в высококачественном протеине.

    Отзывы (5)

    Достоинства:

    Больше всех понравился со вкусом печенье. Еще брал фисташки (тоже неплохо), белый шоколад (обычный ванильный прот).

    Из плюсов — не приторный, совсем немного подсластителя, и по тестам в ютубе содержание белка вполне на уровне.

    Обратите внимание

    Основной компонент — концентрат сыворотки, поэтому есть и жирок, и молочный сахарок в составе, и поэтому коктейль получается таким «нажористым». ЖКТ реагирует средне. Пью в основном на ночь.

    Недостатки:

    Хреново размешивается, нужен блендер (потому что нет разрыхлителей и прочей ерунды в составе), так что понять и простить.

    Достоинства:

    вкусный, рабочий

    Недостатки:

    не обнаружила

    Комментарий:

    Реально вкусный протеин, брала вкус — фисташковый крем, в меру сладкий! ЖКТ принимает без проблем) Размешивается в шейкере отлично, без осадка!

    Достоинства:

    Максимум пользы, идеальная добавка при работе на массу, большая упаковка, хватает надолго.

    Недостатки:

    пока не выявлены

    Комментарий:

    С этой добавкой у меня случился настоящий прорыв. Все, что о ней пишут (повышение силовых показателей, улучшение производительности, рост сухой мышечной массы и т.д.) — всё правда. Плюс сама по себе добавка вкусная и питательная.

    Достоинства:

    Вкусный,рабочий

    Достоинства:

    Отличный вкус, брал фисташковый. Размешивается хорошо.

    Источник: https://tomsk.bodyburg.ru/ostrovit-wpc80-instant-2270-g/

    Протеин Ostrovit WPC80 Standard 900 грамм

    Помогает достичь цели

    Описание

    1. Сывороточный концентрат, в составе которого 80% высококачественных белков, имеющих полноценный аминокислотный профиль, необходимый для спортсменов или людей, ведущих активный образ жизни.

    2. Этот протеин также нашел особое применение среди девушек, регулирующих свое питание в рамках диет для похудения.

    3. В составе сывороточного белка содержится повышенное содержание аминокислот с разветвленными боковыми цепями (ВСАА), стимулирующими приток энергии в мышечных клетках, что в свою очередь повышает уровень выносливости спортсмена. В 100 г продукта – 17 г ВСАА, в числе которых лейцина – 8,1 г.

    4. Своевременное обеспечение организма белками при высоких физических нагрузках повышает уровень сопротивляемости мышечной усталости в результате нормализации катаболических процессов на межклеточном уровне.

    5. Концентрат сывороточного протеина OSTROVIT WPC80 STANDART не содержит аспартама и глютена. Он быстро растворяется, без образования комочков. Готовый коктейль имеет однородную консистенцию с приятным запахом и вкусом.

    6. Спортивное питание и особенно протеин, актуальны для тех, кто занимается бодибилдингом, пауэрлифтингом и другими силовыми видами спорта. 

    ЕСЛИ У ВАС ВОЗНИКЛИ ВОПРОСЫ КАК КУПИТЬ Протеин Ostrovit WPC80 Standard 900 грамм В ВАШЕМ НАСЕЛЕННОМ ПУНКТЕ 

    Рекомендации по применению

    Для приготовления одной порции:
    30 г (2,5 мерных ложки) и 200 г воды или обезжиренного молока
    Используйте 1-2 порции в сутки, если ваш тренер не рекомендовал вам другую дозировку.
    Не рекомендуются применять детям, беременным или кормящим женщинам, а также лицам, имеющим аллергические реакции на один из компонентов протеиновой пищевой добавки. Храните в недоступном для детей месте.

    как принимать, состав и отзывы

    WPC 80 от Ostrovit- это качественный сывороточный протеин от польского производителя. Он отличается хорошим соотношением цены и усвояемости, и довольно популярен. Есть ли у «Островита» другие преимущества? Пока на профессиональных форумах рассуждают о количестве лактозы в сывороточном протеине и необходимости покупать только варианты без углеводов, спортсмены и простые любители фитнеса положительно отзываются об этом продукте. Он довольно давно на нашем рынке, и зарекомендовал себя как хорошая белковая добавка для всех, кому необходим дополнительный протеин в рационе.

    WPC 80 от Ostrovit подойдет и тем, кто хочет уменьшить жировую прослойку, и набирающим мышечную массу. Эффекты от приема сывороточного протеина такие:

    • Увеличение массы мышц по отношению к жиру;
    • Рост цифр основного обмена, более простое жиросжигание;
    • Защита от катаболизма;
    • Активизация обмена веществ;
    • Поддержка процессов восстановления;
    • Рост силовых показателей

    Состав

    В составе порядка 4,3 г углеводов, 0, 3 г жиров и 23, 4 г белка. Все это дает организму атлета 111 ккал на порцию, и позволяет удовлетворить потребность в белке, достаточную для одного приема пищи. Жиры в составе –молочные, насыщенные, их количеством можно пренебречь, так как оно ничтожно. Белки – полноценные, дают организму полный набор аминокислот, а углеводы – пресловутая лактоза.

    Есть ли какие-то проблемы с тем, что она содержится в протеине? Авторы статей для девушек любят писать, что им нужен безлактозный протеин, чтобы похудеть, но это совершенно не так. Ничтожные почти 5 г – это всего лишь 20 ккал. Такое количество энергии не способно никак повлиять на сжигание жира, если спортсменка действительно тренируется и рационально питается. Поэтому бояться, что «поправишься от протеина» не стоит.

    Как принимать WPC 80 от Ostrovit

    Прием WPC 80 от Ostrovit мало чем отличается от употребления других подобных продуктов. Порцию просто разводят в воде или молоке, набирая только 200 мл жидкости в шейкер, и получают приятный на вкус напиток.

    Принимать нужно от 2 до 3 раз в день. Есть мнение, что на сушке протеин лучше смешивать с БЦАА, но брать полпорции протеинового порошка. Это работает для совсем низкой калорийности. 111 ккал на порцию обычно не та величина, которую требуется урезать обычному человеку.

    Другие продукты от Островит, которые стоит попробовать вместе с протеином:

    1. BCAA 2:1:1 или BCAA 8:1:1 ;
    2. Трибулус – натуральный растительный усилитель секреции тестостерона;
    3. Креатина моногидрат – энергетический компонент, который усиливает клеточный метаболизм, и повышает силовые показатели

    Отзывы

    Протеин WPC 80 от Ostrovit нравится многим. Самый вкусный, по мнению авторов отзывов – с клубникой. Популярны еще и вкусы тирамису, и обычный протеин без вкуса. Его приобретают те, кому хочется самостоятельно смешивать компоненты и делать разные вкусы.

    В отзывах можно встретить также и информацию о том, что на основе «Островита» без вкусов делают домашний гейнер – добавляют туда варенье, мед, и орехи. Нужно понимать, что такие добавки существенно повышают калорийность продукта, поэтому подходят исключительно тем, кто на массе.

    Каких-либо отзывов о расстройствах ЖКТ и прочих проблемах с «Островитом» замечено не было. Продукт хорошо усваивается, про диарею и метеоризм от него отзывов нет. Спортсмены рекомендуют этот протеин как качественную добавку, позволяющую существенно улучшить свое питание с минимальными затратами.

    Протеины OstroVit или Протеины Myprotein

    Протеины OstroVit отзывы

    Протеин OstroVit Standard WPC80.eu (2270 г) отзывы

    MANDARIN M.
    ★★★★★
    Достоинства: Состав, вкус, размешивается быстро и без комков.Получил сертификаты качества всех топовых лабораторий Германии и Европы в целом.Цена!!!Не дорогой, потому что своё собственное сырьё с завода в Островице, Польша.Входит в Огромный Концерн Милкалэнд.В общем всё тут офигенно и круто!
    Недостатки: Не хватает упаковки в 5кг.Мерный совочек меньше чем написано в описании.Написано 1,5 мерной ложки=30 гр.А по факту 1 совок это 14 гр. Т.е. полтора совка это 21.Но вес в упаковке ровно 2270,
    Комментарий: В общем прот рабочий.Из вкусов пробовал ваниль как самый безпроигрышный — очень вкусный.Сейчас куки и крем — тоже вкусный.Да и вообще поляки молодцы, пью ещё Реал Фарм — он вкуснее, но почему то дороже.И тоже офигенно классный.

    Протеины Myprotein отзывы

    Протеин Myprotein Micellar Casein (1 кг) отзывы

    Алина В.
    ★★★★★
    Достоинства: Питает ночью славно, утром не такая голодная. Не дает моему катаболизму меня одолеть. Размешивается в блендере успешно. Вкус ванили божественный, хочется еще и еще.
    Недостатки: В шейкере размешивается средне.
    Комментарий: Казеин есть казеин. От майпротеин мне много продуктов нравится, это один из них. Но, как и в большинстве их корошковых продуктов, сложно размешать, чтобы была идеальная консистенция. Только блендер справляетя на ура. Кстати, даже на воде вкус ничего так.

    Протеин Myprotein Impact Whey Protein (1 кг) отзывы

    Васильев Константин
    ★★★★★
    Достоинства: Идеальный баланс цена — качество. Все кто ютубе тесты проводил, говорят что % белка и амин. состав один в один заявленному на пачке. Сам на нем сижу и пока все устраивает.
    Недостатки: Вкусы сладковаты
    Комментарий: Я предпочитаю мешать прот со вкусом с безвкусным 1 к 1 ибо сладковат, а еще лучше брать безвкусный и кидать туда банан, варенье и т.д. А еще люди не мешайте прот с водой!1 Очнитесь Христа ради!111 Мешайте с молоком и будет вам счастье.


    Dmitry.Ch
    ★★★★★
    Достоинства: Цена, качество, вкус
    Комментарий: С этим протеином преодолел застой в массе, наконец. Один из лучших по соотношению цена-качество. Вкусы приятные, есть варианты с заменителем сахара.

    кто не смог пройти проверку?

    Смесь белковая Myprotein Impact Whey

    71,77/84

    20/4

    1,14/7,6

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, какао-порошок

    Val 137

    Бензойная кислота - 735,72

    Смесь белковая Ostrovit

    71,60/78

    19/2,4

    1,86/1,8

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, соль поваренную.

    Phe+Tyr 115

    Бензойная кислота - 631,58

    Смесь белковая Geneticlab Nutrition Whey Pro

    73,34/75

    16/9

    4,87/2,86

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка.

    Val 124

    Бензойная кислота - 566,43

    Смесь белковая DO4A

    57,02/60,5

    35/22,1

    0,28/7

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, ксантановую камедь, мальтодекстрин, соль поваренную.

    Phe+Tyr 114

    Бензойная кислота - 67,7

    Смесь белковая R-LINE Nutrition Power Whey

    73,59/75,2

    17/8,7

    0,5/9,7

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, ксантановую камедь.

    Val 117

    Бензойная кислота - 778,27

    Смесь белковая RPS Nutrition Whey Protein

    18,90/68

    71/10

    1,23/5,7

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, микрокристаллическую целлюлозу, ксантановую камедь, гуаровую камедь, какао-порошок, кукурузный крахмал, кофе, соль поваренную.

    Phe+Tyr 85

    Бензойная кислота - 1064,45

    Смесь белковая KFD Premium WPC 80

    71,66/79

    19/9

    5,01/1,57

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка.

    Val 121

    Бензойная кислота - 139,35

    Батончик Iron Man 32 Protein Bar

    23,04/32

    46/46

    13,22/7,6

    включает в свой состав концентрат молочного белка, изолят сывороточного белка, частицы растительного компонента (кокосовая стружка), гидролизат коллагена, какао-порошок, жир (глазурь шоколадная).

    140 Phe+Tyr

    Бензойная кислота - 187,84, сорбиновая кислота - 978,65, сернистая кислота - 0,001

    Батончик Power Pro

    19,96/36,9

    51/35,4

    11,67/9,6

    включает в состав молочные белки, концентрат сывороточного белка, казеин, гидролизат коллагена, мальтодекстрин, какао-порошок, жир (шоколадная глазурь)

    113 Met (без цистеина)

    Бензойная кислота - 129,16, сорбиновая кислота -

    Батончик Best bar

    30,67/33

    48/6,8

    5,13/4,5

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, концентрат молочного белка, растительные пищевые волокна, коллагеновый белок, частицы растительного компонента, масло растительное.

    120 Phe+Tyr

    Бензойная кислота - 32,41, сорбиновая кислота - 1021,9

    Батончик Bombbar

    30,81/33

    42/6

    9,54/9

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, концентрат молочного белка, жир, частицы растительных компонентов.

    119 Phe+Tyr

    Бензойная кислота - 55,29, сорбиновая кислота - 337,67

    Смесь белковая Maxler Golden Whey

    65,94/75,75

    22/12,12

    2,17/4,5

    включает в свой состав концентрат сывороточного белка, изолят сывороточного белка, гидролизат сывороточного белка, соль поваренную.

    Val 129

    Бензойная кислота - 288,09

    белковых взаимодействий островковых клеток поджелудочной железы

    Внутри каждого островка поджелудочной железы эндокринные и сосудистые клетки взаимодействуют различными способами, которые предположительно включают все косвенные и прямые механизмы, перечисленные выше. Таким образом, давно известно, что бета-клетки, продуцирующие инсулин, регулируют свои функции посредством взаимодействия с теми же гормонами, нейромедиаторами и другими сигналами, описанными в предыдущем абзаце для связи островков. Эти сигнальные молекулы достигают поджелудочной железы извне или генерируются внутри самого островка [6, 57, 64, 69, 70].Однако, учитывая, что секреция инсулина все еще является регулируемым событием в условиях in vitro , которые отменяют естественное кровоснабжение и нарушают как иннервацию, так и поток внеклеточной жидкости, другие механизмы коммуникации должны способствовать контролю бета-клеток. Открытие того факта, что секреция инсулина изменяется после диспергирования островковых клеток и быстро улучшается после их реагрегации или их взаимодействия с компонентами внеклеточного матрикса [71–78], также предполагает, что эти механизмы зависят от установления и поддержания надлежащего межклеточного взаимодействия. контакты между ячейками и ячейками с матрицей.

    5.3.1. Косвенные взаимодействия

    Нейротрансмиттер и гормон

    Отдельные островки Лангерганса реагируют на большинство нейромедиаторов и гормонов, которые влияют на эндокринную секрецию интактной поджелудочной железы, включая четыре основных островковых гормона [69, 70, 79]. Таким образом, инсулин подавляет секрецию глюкагона и, возможно, также секрецию соматостатина, панкреатического полипептида и самого инсулина; глюкагон стимулирует секрецию инсулина и соматостатина; полипептид поджелудочной железы подавляет секрецию соматостатина; а соматостатин подавляет высвобождение всех островковых гормонов [69, 70, 79].Некоторые из этих эффектов можно предотвратить с помощью антител к специфическим гормонам, что позволяет предположить, что они могут быть вызваны in vivo после высвобождения эндогенных островковых продуктов [69, 70, 79]. Поскольку на островковые клетки влияют уровни гормонов, намного более низкие, чем те, которые обнаруживаются в венозном эффлюенте поджелудочной железы, трудно представить себе, что какой-либо паракринный эффект может возникать за счет диффузии гормонов от продуцирующей клетки к ближайшим мишеням через непрерывное внеклеточное пространство. Если бы это было так, вполне вероятно, что рецепторы островковых клеток могут быть подавлены при длительном воздействии высоких концентраций гормонов [69, 70, 79].Таким образом, вероятно, что островковые гормоны направляются в специфические мембранные домены либо за счет ограниченной диффузии во внеклеточном пространстве островков, либо за счет векторного транспорта через островковую микроциркуляцию [64, 66, 69, 70, 79]. Микрососуды образуются из афферентных артериол в центре островков, которые у грызунов, которые использовались в этих экспериментах, в основном содержат инсулин-продуцирующие бета-клетки и направляют кровоток к периферии островка [80], области, включающей бета, альфа, дельта , PP и эпсилон-клетки [58, 81].Сравнение артериальных и венозных инфузий в присутствии и в отсутствие гормон-нейтрализующих антител позволяет предположить, что кровоток сначала достигает бета-клеток, затем альфа-клеток и, наконец, дельта-клеток [79, 80]. Согласно этой схеме, высокие концентрации инсулина должны почти постоянно омывать мантию периферических островков, тогда как глюкагон и соматостатин будут иметь мало шансов достичь большинства бета-клеток без предварительного попадания в системный кровоток. Однако, действительно ли все островковые гормоны имеют какой-либо внутриостровной эффект in vivo , и каким образом, все еще остается предметом серьезных споров, поскольку мы до сих пор не знаем фактическую концентрацию гормонов в интерстициальной островковой жидкости, поток и направление этой жидкости. и распределение рецепторов островковых клеток.Недавние данные, безусловно, предоставили доказательства того, что по крайней мере передача сигналов инсулина важна для функции островков. Таким образом, недействительность гена, кодирующего рецепторы инсулина бета-клеток поджелудочной железы, приводит к тому, что у мышей наблюдается избирательная потеря секреции инсулина в ответ на глюкозу, которая была достаточной для нарушения толерантности к глюкозе [80]. Вегетативные ганглии не наблюдались внутри изолированных островков [64], что указывает на то, что базальная и стимулированная секреция инсулина может поддерживаться в отсутствие иннервации.Тем не менее, прерывание внешних нервных входов как от парасимпатических, так и от симпатических волокон изменяет функцию островков, о чем свидетельствует повышенная частота колебаний секреции инсулина у грызунов [2]. Быстрые колебания, наблюдаемые с отдельными изолированными островками, вероятно, вызваны периодическими колебаниями уровней свободного внутриклеточного Ca 2+ и / или гликолитической активности бета-клеток [61]. In vivo , эти колебания могут маскироваться импульсами с более длинным циклом, которые возникают в результате нейронной координации множества островков [4, 63, 66].Применимы ли эти соображения к островкам человека, в которых компартменты бета-клеток и альфа-клеток не так различаются по регионам, как у грызунов [58, 81], и чья иннервация также кажется гораздо более разреженной, чем у грызунов [82, 83], остается неизвестным. показано.

    Ионно-опосредованный

    Множество других негормональных или нервных сигналов, которые проходят через внеклеточные пространства островков поджелудочной железы, могут помочь в координации поведения бета-клеток. Например, было отмечено, что электрофизиологические характеристики весьма изменчивы на уровне отдельных бета-клеток и становятся более однородными и стабильными, когда эти клетки объединяются в кластеры [61, 81, 84].Внутри интактных островков практически все бета-клетки обнаруживают высокую степень электрической синхронизации как в периоды молчания, так и во время периодов всплеска электрической активности [61, 81, 84–87], что подразумевает почти немедленную межклеточную координацию уровней переносящих ток ионов. Эта координация была подтверждена для Ca 2+ , колебательные уровни которого, по-видимому, определяются коллективно группами синхронизированных бета-клеток, а не отдельными β -клетками [61] и могут быстро уравновешиваться на целых островках [88, 89] .Теперь мы знаем, что это уравновешивание в основном зависит от каналов Cx36 [59, 62], хотя др. Регуляторные механизмы могут модулировать эту важную функцию [3, 4]. Таким образом, появление во внеклеточной островковой жидкости волн K + , которые регулярно предшествуют всплескам электрической активности [90, 91], может обеспечить быстрый и эффективный способ координации деполяризации мембран бета-клеток, а также последующие колебания Ca 2+ и высвобождение инсулина в отдаленных бета-клетках [6, 54, 57].Еще другие взаимодействия островковых клеток могут включать передачу сигналов цитокинами или NO [91–94].

    Опосредованный интегрином

    Многие белки клеточной поверхности были идентифицированы как рецепторы для молекул внеклеточного матрикса (ЕСМ). Почти все эти белки принадлежат к семейству интегринов, которые представляют собой рецепторы, состоящие из α (120–180 кДа) и β субъединицы (90–110 кДа), нековалентно связанных (). Каждая субъединица имеет внеклеточный домен, единственную трансмембранную область и короткий цитоплазматический домен, связанный через множество цитозольных белковых партнеров с актиновыми микрофиламентами [95].На сегодняшний день у позвоночных идентифицировано 18 α и 8 β субъединиц, которые собираются по крайней мере в 24 отдельные изоформы интегрина. Обычно разные интегрины служат рецепторами для разных компонентов ЕСМ (). Однако разные интегрины могут также распознавать один и тот же лиганд, и, наоборот, интегрины, состоящие из одной и той же субъединицы, могут проявлять разные специфичности связывания лиганда [95]. Интегрины инициируют адгезию клеток к субстрату, на котором они растут (базальная пластинка и ECM для эпителиальных клеток), и организуют их цитоскелет, что приводит к изменению формы клеток, полярности и распределения клеточных органелл.Они дополнительно активируют большое количество событий передачи сигнала, которые модулируют многие аспекты клеточного поведения, включая пролиферацию, выживаемость / апоптоз, форму, полярность, подвижность, экспрессию генов и дифференцировку [96–99]. Интегрины не обладают ферментативной активностью, но связаны с широким спектром сигнальных и / или адаптерных белков, участвующих в различных путях передачи сигнала. Часто интегрин-опосредованная адгезия и / или кластеризация интегринов приводит к усиленной активации цитоплазматической интегрин-ассоциированной протеинкиназы, известной как киназа фокальной адгезии (FAK) [100, 101].Множество сигнальных молекул, включая PI3K, протеинкиназу B (PKB / Akt) и MAP-киназу ERK, регулируются интегрином-опосредованной адгезией [100-102].

    Схематическое изображение мембранных белков, участвующих в коммуникации β -клеток. Клетки островков поджелудочной железы экспрессируют молекулы для межклеточной коммуникации, включая тетраспановые коннексины, паннексины, окклюдины и клаудины, а также кадгерины одинарного пролета и N-CAM. Клетки островков поджелудочной железы также экспрессируют молекулы для коммуникации между клеткой и внеклеточным матриксом, особенно интегрины.Сферические символы на внеклеточных петлях коннексинов и паннексинов указывают на присутствие высококонсервативных остатков цистеина. Разветвленная пунктирная линия на второй петле паннексинов указывает сайт гликозилирования.

    Различные мембранные белки объясняют разные способы коммуникации β -клеток. Коннексины опосредуют прямой перенос цитозольных молекул от клетки к клетке (пунктирная двойная стрелка) между соседними клетками, это событие называется межклеточным сцеплением.Паннексины опосредуют обмен молекулами (отмечены точками) между цитозолем и внеклеточным пространством клеток. Некоторые цитозольные молекулы, которые выходят из клеток через каналы паннексина, могут обеспечивать паракринную связь между соседними клетками. Окклюдин и клаудины обеспечивают герметизацию небольших доменов клеточной мембраны и частей островковых внеклеточных пространств, тем самым устанавливая полярность β -клеток. Кадгерины и N-CAM обеспечивают адгезию между контактирующими островковыми клетками.Интегрины опосредуют прикрепление островковых клеток к внеклеточной базальной пластинке (серая полоса) и матриксу. Клаудины, кадгерины, N-CAM и интегрины также обеспечивают передачу сигналов β -клеток (изогнутые, двойные стрелки), особенно в отношении экспрессии генов.

    Взрослые островки контрольной поджелудочной железы человека экспрессируют β 1, α V и α 3 субъединицы интегрина [101–103] (), и те же белки также обнаруживаются вместе с α 5 и α 6, на островках еще нескольких видов [104–108].Однако, в то время как субъединица α 3 ограничена островковыми клетками, субъединица α 5 экспрессируется как островковыми, так и ацинарными клетками [104, 105]. Иммунофлуоресценция показала, что экспрессия интегрина α 6/ β 1 варьировала в бета-клетках крысы, что коррелировало с распределением этих клеток на богатой ламинином матрице 804G. Это распространение уменьшали антитела против интегрина α 6/ β 1 или его субъединицы β 1, а также антитела против ламинина-332, одного из лигандов α 6/ β 1 [106, 108].Внутри островков грызунов ламинин-332 вместе с ламинином-511, коллагеном IV типа и множеством других цепей ламинина, включая α 4, α 5, β 1, β 2 и γ 1 , образуют базальные пластинки как вдоль островковых клеток, так и вдоль кровеносных сосудов [106, 108]. В островках человека базальные пластинки разделены на 2 части, при этом некоторые цепи ламинина обращены только к эндотелиальным клеткам, а другие - только к островковым клеткам [108, 109]. Последние базальные пластинки необычны тем, что они богаты лютерановым гликопротеином, который функционирует как рецептор цепи ламинина α [109].Данные показывают, что множественные рецепторы, распознающие многие компоненты ЕСМ, обеспечивают адгезию и распространение бета-клеток во внеклеточный материал островков поджелудочной железы. Они также документально подтверждают существенные различия в составе и расположении базальных пластинок островков грызунов и человека.

    Схематическое изображение расположения клеток β внутри островка поджелудочной железы. Клетки β , продуцирующие инсулин и С-пептид, взаимодействуют друг с другом через Cx36, Pnx2, множественные кадгерины, N-CAM, окклюдин и несколько изоформ клаудина. β -клетки также прикрепляются к своим базальным пластинкам (серые полосы) и эндотелиальным клеткам островковых капилляров (колпачок) с помощью различных интегринов. β -клеток далее взаимодействуют с соседними производящими глюкагон α -клетками через Pnx1 и N-CAM. Происходит ли подобное гетероклеточное взаимодействие с продуцирующими соматостатин δ -клетками, не установлено. Точно так же нет прямых доказательств взаимодействия, опосредованного интегральными мембранными белками, между β -клетками и ε -клетками, продуцирующими островковый грелин, или полипептидными полипептидными клетками поджелудочной железы.

    Секреция инсулина улучшается, когда островковые клетки человека культивируются на ЕСМ, сделанном из эндотелиальных клеток роговицы крупного рогатого скота или коллагена типа IV [109, 110], а не на стандартном пластике для культивирования. Этот эффект был связан со снижением транскрипции гена инсулина и зависел от активации пути ERK [106, 110]. Индуцированная глюкозой секреция инсулина островками крысы также стимулируется различными ECM, включая базальные мембраны эндотелия, очищенный фибронектин и матрицу 804G [111–113], таким образом, который коррелирует со степенью распространения клеток в результате усиление экспрессии α 6/ β 1 интегрина.Таким образом, стимуляторы секреции вызывают более высокий выход инсулина из уплощенных, чем из сферических бета-клеток [106]. Сопоставимые наблюдения были сделаны на культурах островковых клеток собак, экспрессия которых α 3, α 5 и α V снижалась со временем, что совпадало со снижением экспрессии гена проинсулина, содержания островкового инсулина и стимулированием высвобождения инсулина. [105]. Воздействие на бета-клетки антител, блокирующих либо субъединицу интегрина β 1, либо его лиганд ламинин-332, приводило к снижению стимулируемой глюкозой секреции инсулина, когда клетки были прикреплены к матрице 804G [108].Первое антитело также ингибировало фосфорилирование, опосредованное FAK, указывая на то, что передача сигналов out-in, активируемая взаимодействием β 1 интегринов с помощью ламинина-332, имеет отношение к нормальной функции бета-клеток [108]. Эти наблюдения демонстрируют, что взаимодействия островковых клеток с матриксом, опосредованные специфическими интегринами и родственными им гликопротеиновыми лигандами, модулируют чувствительность бета-клеток к глюкозе.

    Базальные пластинки протоков поджелудочной железы плода содержат ламинин-1, фибронектин и коллаген IV [106], а скопления эпителиальных клеток, которые отходят от этих протоков, чтобы начать морфогенез островков, экспрессируют родственные рецепторы α V / β 3 и α V / β 5 интегринов [106].Бета-клетки плода также экспрессируют α 1/ β 1, интегрин, который сильно индуцируется после выделения островков и культивирования и который опосредует миграцию бета-клеток плода на коллагене IV типа [106]. Параллельные экспериментов in vitro показали, что мезенхимальные стволовые клетки из пуповинной крови могут быть индуцированы к дифференцировке в эндокринные клетки поджелудочной железы с помощью механизма, который в значительной степени активируется в присутствии ЕСМ и приводит к образованию трехмерных структур псевдоостровов [106 , 114, 115].Пролиферация островковых клеток грызунов усиливается на матриксе, полученном из эндотелиальных клеток роговицы крупного рогатого скота, на коллагеновом геле и на матрице 804G [116–120]. Хотя эпителиальные клетки фетальной поджелудочной железы человека также растут быстрее на выбранных ECM, чем на стандартном культуральном пластике [121], недавние данные показали, что через ограниченное количество лет человеческие бета-клетки больше не способны пролиферировать in vitro , в том числе на матрице 804G [122], предположительно из-за эпигенетической подавления ключевых генов клеточного цикла.Таким образом, эффекты интегринов и ЕСМ на рост островковых клеток, по-видимому, зависят от клетки, возраста и вида. В культуре выживаемость изолированных островков Лангерганса продлевается в присутствии некоторого ECM, который, вероятно, защищает микроорганы от аноикиса [123], а изолированные бета-клетки также частично защищены от апоптоза, вызванного сывороточной депривацией и интерлейкином-1. β при культивировании на матрице 804G. Хотя прямое участие интегринов в контроле жизнеспособности бета-клеток еще не было продемонстрировано, экспрессия интегринов α 3, α 5 и α V на поверхности островковых клеток снижается со временем культивирования и это изменение совпадает с увеличением апоптоза бета-клеток [105].Механизм, лежащий в основе этих эффектов, еще предстоит полностью выяснить. Активность каспазы-8 снижается в островковых клетках, культивируемых на ECM, в условиях, которые увеличивают активность киназы фокальной адгезии (FAK), протеинкиназы B (PKB или Akt) и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK). И наоборот, лечение либо антителом против интегрина β 1, ингибитором пути ERK PD98059 или ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы LY2

    увеличивало апоптоз в клетках, культивируемых на матрице 804G, но не на поли-L-лизине [124] .Другое исследование документально подтвердило, что матрица 804G вызывает временное и умеренное повышение активности NF-kappaB бета-клеток [116]. Однако этот эффект вряд ли объясняет повышенную жизнеспособность островковых клеток, учитывая, что на выживаемость бета-клеток, выращенных на матрице 804G, не влияло ингибирование фосфорилирования NF-kappaB с использованием либо Bay 11-7082, либо предотвращение этого фосфорилирования в клетки, трансдуцированные аденовирусным вектором, кодирующим нефосфорилируемую форму IkappaB alpha [124].Эти эксперименты показывают, что взаимодействие интегринов с компонентами островкового ЕСМ, особенно с ламинином, может быть критическим для морфогенеза островков, а также для генерации и выживания дифференцированных бета-клеток. Они также призывают к прямым экспериментам, направленным на выяснение путей, посредством которых ECM защищает бета-клетки от апоптоза.

    Миграция аутореактивных лимфоцитов и других иммунных клеток из кровотока в островки поджелудочной железы является патофизиологическим виновником инициации диабета 1 типа, который может контролироваться молекулярным составом ECM и экспрессией выбранных CAM и интегринов в поверхность как лимфоцитов, так и эндотелиальных клеток [125].Таким образом, молекула межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), которая экспрессируется бета-клетками, также участвует в экстравазации лимфоцитов из кровотока в воспаленную поджелудочную железу [126]. Лечение мышей с диабетом без ожирения моноклональными антителами против L-селектина и α 4 субъединицы интегринов защищает от спонтанного возникновения инсулита и диабета [127]. Кроме того, лимфоциты воспаленных островков экспрессируют интегрин α 4/ β 7, и лечение молодых диабетических мышей моноклональными антителами против субъединицы β 7 этой молекулы также приводит к значительной и длительной защите от спонтанное развитие диабета и инсулита [128].

    В большинстве центров трансплантации изолированные островки поджелудочной железы культивируют за 1-2 дня до трансплантации для различных соображений безопасности и логистики, а также для повышения жизнеспособности островков, которые могли быть нарушены процедурой изоляции. Поскольку ЕСМ является естественным компонентом островкового микроокружения, который положительно влияет на функцию островковых клеток in vitro , его влияние на выживаемость трансплантированных островков было исследовано. В одном исследовании было показано, что естественный ВКМ подслизистой оболочки тонкой кишки улучшает секрецию изолированных островков, культивируемых в течение нескольких дней [129].Кроме того, когда полимерный каркас, сделанный из сополимеров лактида и гликолида, а также коллагена IV, использовался в качестве платформы для трансплантации островков, чтобы имитировать трехмерную организацию ECM, гипергликемия у мышей с диабетом корректировалась быстрее, чем у мышей, которым трансплантировали только изолированные островки. [130]. Аналогичные результаты были получены с островками человека, заключенными в синтетический матрикс, состоящим из нановолокон, и трансплантированы мышам с диабетическим иммунодефицитом [131]. Искусственные матрицы на основе хитозана недавно были предложены в качестве альтернативы естественному ВКМ для трансплантации островков.В этих трехмерных структурах изолированные островки сохраняют исходную морфологию и адекватное высвобождение инсулина в течение нескольких недель культивирования [132]. Эти исследования показывают, что создание адекватной и четко определенной микросреды ЕСМ и восстановление in vitro взаимодействий клетка-ЕСМ, которые обычно имеют место в нативной поджелудочной железе, могут быть инструментами для улучшения выживаемости и функции трансплантированных островков.

    Опосредованный паннексином

    Секвенирование геномов млекопитающих выявило паннексины, семейство из 3 белков, мембранная топография которых аналогична топографии иннексинов и коннексинов [131, 132] ().Таким образом, паннексины демонстрируют N- и C-концевые домены в цитоплазме, два внеклеточных и один цитоплазматический петлевые домены и четыре межмембранных сегмента. Однако, в отличие от коннексинов, паннексины содержат по два остатка Cys в каждой внеклеточной петле и консенсусные последовательности для гликозилирования [133–136]. Во время внутриклеточного транспорта 6 паннексинов олигомеризуются с образованием гексамера, называемого паннексоном, который вставляется в клеточную мембрану. Эта структура образует стенку гидрофильного канала, который при открытии устанавливает связь между цитозолем и внеклеточной жидкостью ().Через каналы паннексина различные цитозольные молекулы, включая АТФ, глутамат и эпоксиэйкозатриеновую кислоту [137–139], могут выходить из клетки и либо связываться с пруринэргическими рецепторами на соседних клетках, либо проникать в эти клетки в канально-зависимом варианте паракринной связь между ячейками. По крайней мере, in vitro , каналы паннексона также позволяют клеткам быстро встраивать молекулы, присутствующие во внеклеточной жидкости, с помощью градиентно-зависимого механизма диффузии [140–144]. Напротив, и, вероятно, из-за гликозилированных остатков, паннексоны одной клетки не могут приблизиться к паннексонам соседней клетки, достаточно близко расположенной, чтобы установить межклеточный канал [135, 136, 142, 143, 145–147].Каналы паннексина активируются механическим стрессом [148–151], большой деполяризацией и активацией пуринергических рецепторов [138, 152–159]. Эти каналы теперь участвуют в ряде физиологических функций, включая экспрессию генов, распространение кальциевых волн, расширение сосудов, вкусовые ощущения и иммунный ответ [160]. Белки также участвуют в различных патофизиологических состояниях, включая гибель клеток и туморогенез [160–162].

    Мало что известно о функции паннексинов в островках поджелудочной железы, помимо обнаружения транскриптов, кодирующих как Pnx-1, так и Pnx-2 (неопубликовано).Хотя исследования очистки клеток показывают, что фракции, богатые бета-клетками, преимущественно экспрессируют РНК Pnx2, тогда как фракции, не богатые бета-клетками, преимущественно экспрессируют транскрипт Pnx-1 (неопубликовано;), ни распределение клеток, ни уровни родственных белки еще не установлены, в основном из-за невысокого качества существующих антител. Принимая во внимание множество сходств между бета-клетками и нейронами, можно предположить, что Pnx-2 избирательно экспрессируется бета-клетками.Учитывая, что эти каналы могут быть пронизаны глутаматом, предполагаемым паракринным сигналом бета-альфа [163], такие каналы могут действовать в координации антагонистической секреции инсулина и глюкагона. Хотя взаимодействия бета-альфа-клеток обычно связывают с паракринной связью, гормональная передача сигналов не может сама по себе учитывать все условия, при которых бета- и альфа-клетки действуют антагонистически [51, 53, 163]. Ожидается, что сравнение мышей дикого типа и мышей без паннексина [161, 164] даст ключ к разгадке этой возможности.На данный момент эксперименты по высвобождению изотопов и АТФ еще не продемонстрировали, что функциональные каналы Pnx работают на изолированных островках мыши [147] - отрицательный результат, который следует учитывать, что эти каналы имеют довольно низкую проводимость и довольно низкую вероятность открытия [160]. .

    5.3.2. Прямые взаимодействия

    Несмотря на некоторые динамические и количественные изменения, индуцированное глюкозой высвобождение инсулина сохраняется в условиях in vitro , которые нарушают иннервацию, кровоснабжение и поток внеклеточной жидкости, которые, in vivo, опосредуют непрямые коммуникации между островными клетками, обсуждавшимися в предыдущих разделах.Напротив, физическое разделение островковых клеток приводит к быстрой потере этой регуляции, которая, по крайней мере, частично обратима вскоре после восстановления межклеточных контактов [6, 7, 51, 57]. Следовательно, поддержание регулируемой секреции зависит от сохранения по крайней мере некоторых из контактных бета-клеток, установленных внутри нативных островков поджелудочной железы [6, 7, 51, 57]. Внутри островков поджелудочной железы действуют три способа прямой межклеточной коммуникации с разрешениями на контакт.

    Опосредованный рецептором / лигандом

    Принося клеточные мембраны в непосредственной близости, контакт между бета-клетками позволяет взаимодействовать поверхностным рецепторам одной клетки с поверхностными лигандами, переносимыми соседней клеткой.Таким образом, недействительность гена, кодирующего либо инсулин, либо рецептор Igf1 бета-клеток, неожиданно привела к дефектной глюкозо-стимулированной секреции инсулина и нарушению толерантности к глюкозе [80, 165], предположительно из-за того, что внутриостровковая передача сигналов, обеспечиваемая инсулином в любом из аутокринный и / или паракринный образ жизни прерывается. Серьезное нарушение индуцированного глюкозой высвобождения инсулина также наблюдается после вмешательства в EphA- и Fas-зависимые пути β -клеток, предположительно из-за нарушенного взаимодействия между одним из этих двух рецепторов и его родственным лигандом [166, 167] .

    Опосредованная молекулой клеточной адгезии

    Большинство типов клеток прикрепляются друг к другу с помощью множества однопроходных трансмембранных белков, называемых молекулами клеточной адгезии (CAM) [168] (). Большинство CAM функционально зависят от внеклеточного Ca 2+ и поэтому называются кадгеринами. Эти гликопротеины с молекулярной массой около 120 кДа образуют семейство, включающее изоформы E, P, N и R [169, 170]. Гомофильное взаимодействие между кадгеринами инициируется димеризацией двух молекул кадгерина в мембране одной клетки с последующим гомологичным взаимодействием внеклеточных доменов одного димера с соответствующими фрагментами, собранными соседней клеткой.В присутствии Ca 2+ димеры перемешиваются, как зубцы застежки-молнии, обеспечивая стабильную и прочную адгезию между клетками. Внутриклеточные домены классических кадгеринов взаимодействуют с миофиламентами актина через несколько цитозольных белков, включая α -актинин, β -катенин, γ -катенин и p120 [171]. Кадгерины контролируют межклеточную адгезию () и, таким образом, играют центральную роль в создании и поддержании многоклеточных организмов. Во время пренатального развития эти молекулы играют роль в дифференцировке и морфогенезе многих тканей.У взрослых взаимодействия кадгерина позволяют поддерживать полярность клеток и архитектуру тканей и регулируют множество функций, включая рост, подвижность и жизнеспособность клеток. События передачи сигналов в клетках с участием малых GTPases семейства Rho также, как было установлено, регулируются вовлечением кадгерина [172, 173] (). Другие CAM, такие как N-CAM, обеспечивают межклеточную адгезию независимо от Ca 2+ [173, 174]. N-CAM принадлежит к суперсемейству иммуноглобулинов и экспрессируется в виде 3 различных изоформ.Две из этих изоформ являются трансмембранными белками с коротким (N-CAM140) или длинным (N-CAM180) цитоплазматическим доменом. Третья изоформа (N-CAM120) не имеет цитоплазматического домена и прикреплена гликофосфатидилинозитолом к ​​плазматической мембране. Все три изоформы посттрансляционно модифицируются добавлением полисиаловой кислоты [171, 175]. Это гликозилирование регулируется во время развития, снижаясь от эмбрионального до взрослого возраста [174], параллельно со снижением силы клеточной адгезии.

    Множественные САМ экспрессируются в островках поджелудочной железы (). N-CAM140 преимущественно обнаруживается во фракции небета-клеток [168, 174], тогда как E-cadherin является преобладающим CAM бета-клеток [176, 177] (). N- и R-кадгерины, а также Ep-CAM были описаны в развивающихся, но не взрослых островках [178–180]. Эти данные показывают, что различные уровни различных САМ как зависимых, так и независимых групп от Ca 2+ экспрессируются основными эндокринными островковыми клетками. Эта дифференциальная экспрессия, по-видимому, объясняет сегрегацию в процессе развития клеток поджелудочной железы, продуцирующих гормоны.Таким образом, как N-CAM, так и R-кадгерин были обнаружены на ранних этапах внутриутробного развития плода в гастроэнтеропанкреатической системе, в которой они быстро сегрегированы на развивающиеся островки и связанные с ними протоки поджелудочной железы, соответственно, но не обнаруживаются в близлежащих экзокринных ацинусах [178, 179]. Позже R-кадгерин уменьшается в кластеризованных островковых клетках и становится необнаружимым в полностью сформированных островках Лангерганса [181]. Считается, что Ep-CAM также играет морфогенетическую роль в поджелудочной железе человека [180]. Таким образом, высокие уровни этой молекулы обнаруживаются в растущих клетках протоков плода, которые могут содержать островковые предшественники, а также в других типах пролиферирующих эпителиальных клеток.Напротив, клетки, которые начали дифференцироваться по фенотипу бета-клеток, имеют низкие уровни этого гликопротеина, который больше не обнаруживается в островках взрослого человека [180]. Соответственно, блокада антителами функции Ep-CAM способствует дифференцировке фетальных бета-клеток человека в культуре [180].

    Различные интегральные белки имеют специфическое распределение в клеточной мембране β . (а): электронная микроскопия после окрашивания островка поджелудочной железы en bloc рутениевым красным, показывает, что внеклеточное пространство между соседними β -клетками содержит обильную гликозилированную молекулу клеточной адгезии (черный) и заметно сужено в месте разрыва область соединения (наконечники стрелок), в которой сконцентрированы коннексоны.(b): двойная иммунофлуоресценция среза поджелудочной железы показывает распределение E-кадгерина (зеленый на среднем и правом изображениях) вдоль мембраны контактирующих β -клеток и экзокринных ацинусов. Это широкое распределение контрастирует с пятнистым дискретным распределением Cx36, которое обнаруживается только в небольших доменах щелевых соединений мембран β -клеток (красный на левом изображении). Правое изображение - это слияние левого и среднего изображений. Столбик: 250 нм в (а) и 50 мкм м в (б).

    Островки поджелудочной железы грызунов последовательно организованы как ядро ​​бета-клеток, окруженное периферической мантией небета-клеток. Это конкретное топографическое расположение в значительной степени зависит от дифференциальной экспрессии различных САМ бета (E-кадгерин> PSA-N-CAM> N-CAM) и не бета-клетками (E-кадгерин> N-CAM). Таким образом, одиночные островковые клетки быстро и спонтанно реагируют на трехмерные органоиды или псевдоостровки, которые имеют клеточную организацию, аналогичную структуре нативных островков [182, 183], и это расположение нарушается, когда повторная агрегация происходит в присутствии антитела против N-CAM [184–186].Избыточная экспрессия в бета-клетках доминантно-отрицательного E-кадгерина, лишенного большей части внеклеточного домена, который важен для гомофильного взаимодействия, устраняет экспрессию нативного кадгерина, что приводит к дефектной кластеризации бета-клеток, в то время как альфа-клетки должным образом разделяются на островки. -подобные структуры [187]. Другая трансгенная мышь, у которой наблюдается диабет и нарушение секреции инсулина, стимулированной глюкозой, в результате дефектной экспрессии ядерных факторов гепатоцитов, показала сниженную островковую экспрессию E-кадгерина [188, 189].В результате островки поджелудочной железы также имеют измененную архитектуру с альфа-клетками, разбросанными по всей мантии и сердцевине микроорганов [188, 189]. Эти данные убедительно подтверждают точку зрения, что определенные CAMs контролируют на выбранных стадиях развития адгезию эндокринных клеток в островки и точную организацию разных типов клеток внутри этих эндокринных единиц. Учитывая совершенно иную организацию островков поджелудочной железы человека, в которой небольшие группы бета-клеток появляются в смеси с альфа-клетками и другими типами клеток, которых больше, чем у грызунов [190], еще предстоит определить, в какой степени CAM- зависимая сортировка также контролирует пространственное распределение островковых клеток человека.

    Хорошо известно, что секреция инсулина агрегированными бета-клетками значительно выше, чем секреция такого же количества диспергированных клеток [72, 73, 76, 78, 191, 192]. Несколько независимых линий доказательств также подтверждают мнение о том, что бета-клетки образуют функционально гетерогенную популяцию с точки зрения биосинтеза и секреции инсулина, и что эта гетерогенность компенсируется внутри кластеров и интактных островков в результате установления гомологичных контактов бета-клеток [ 6, 51, 57, 76–78].Сиалированная форма N-CAM (PSA-N-CAM) экспрессируется на разных уровнях в бета-клетках с высокой и низкой чувствительностью к глюкозе [177, 191]. После выделения PSA с использованием эндонейраминидазы N, восстановление PSA-N-CAM на поверхности бета-клеток быстро наблюдалось в условиях, стимулирующих секрецию инсулина, что согласуется с локализацией молекулы в секреторных гранулах и ее перемещением на поверхность клетки во время экзоцитоза. [177]. Интересно, что N-CAM нулевые мыши также обладают дегранулированными бета-клетками, что согласуется с ролью этого CAM в нормальном обмене секреторных гранул инсулина [186].Усилители секреции инсулина также способствуют экспрессии E-кадгерина параллельно с увеличением агрегации бета-клеток крыс и их индуцированной глюкозой секреции инсулина [192]. Кроме того, высвобождение инсулина из культур клеток MIN6, выращенных в трехмерных островковых агрегатах, было выше, чем у тех же клеток, выращенных в монослоях [193]. РНКи-опосредованное подавление E-кадгерина привело к снижению стимулированного глюкозой секреция, которая снижалась до уровней, наблюдаемых в изолированных клетках [194], и воздействие на клетки MIN6 антител против E-кадгерина отменяли индуцированное глюкозой увеличение свободного цитозольного кальция [188].Это же антитело также отменяет стимулированную глюкозой секрецию инсулина изолированными островками [195]. Тем не менее, стоит отметить, что положительный эффект E-кадгерина на секрецию инсулина не был подтвержден в другом исследовании, в котором сравнивали клоны клеток MIN6 с избыточной и недостаточной экспрессией CAM. Эти клоны не различались с точки зрения индуцированной глюкозой секреции инсулина, даже несмотря на то, что уровни мРНК препроинсулина и содержание инсулина, а также базальная скорость высвобождения инсулина были выше в сверхэкспрессируемых, чем в недостаточно экспрессирующих клетках [196, 197] .Эти данные подтверждают мнение, что САМ контролируют постнатальное функционирование бета-клеток, в частности, модулируя индуцированную глюкозой секрецию инсулина. Однако, поскольку изменения в экспрессии E-cadherin влияют на экспрессию др. Поверхностных белков, особенно Cx36 [197, 198], специфичность CAM-зависимого контроля еще предстоит установить.

    Потеря E-кадгерина параллельна переходу от хорошо дифференцированной аденомы к инвазивной карциноме на трансгенной мышиной модели канцерогенеза бета-клеток поджелудочной железы [199].В этой модели нормальная изоформа N-CAM с массой 140 кДа уменьшается, а изоформа массой 120/180 кДа, которая не экспрессируется в нативных островках, увеличивается [200]. В этих условиях блокада экспрессии N-CAM способствует развитию метастазов, что позволяет предположить роль N-CAM в патологическом распространении опухолевых бета-клеток [200]. В псевдоостровках, состоящих из трансформированных клеток MIN6, сверхэкспрессия E-кадгерина связана с повышенной экспрессией ингибиторов циклин-зависимой киназы и со снижением маркера пролиферации клеток Ki67, что согласуется с ролью E-кадгерина в некоторых механизмах антипролиферации. [196, 201].Во время образования островков у мышей экспрессия E-cadherin увеличивается со снижением скорости пролиферации бета-клеток из-за избирательного подавления ядерной регуляции β -catenin и D-циклинов [198]. Вместе эти данные предполагают, что E-кадгерин и N-CAM могут способствовать контролю пролиферации бета-клеток. Однако вопрос о том, имеет ли такой вклад какое-либо отношение к минимальному физиологическому росту нативных бета-клеток, еще предстоит подтвердить, особенно на людях. Интересно, что ген CDh2 , который кодирует человеческий E-кадгерин, расположен на хромосоме 16q22.1, локус, который участвует в восприимчивости к диабету 1 типа [202], и различные CAMs участвуют в аутоиммунном патогенезе диабета 1 типа [125–128, 203].

    CD8 + лимфоцитов опосредуют отторжение аллотрансплантатов островков поджелудочной железы [203]. Некоторые из этих клеток, называемые CD103, экспрессируют интегрин α E (CD103) - β 7, единственным известным контррецептором которого является E-кадгерин [204]. После аллотрансплантации контрольных островков, которые экспрессируют E-кадгерин, мыши CD103 + / + дикого типа быстро отторгали трансплантаты.Напротив, эти трансплантаты выживали неопределенно долго у мышей-хозяев CD103 - / - , которые характеризуются направленным разрушением CD103 [205]. Перенос клеток CD8 + мышам-хозяевам CD103 - / - вызвал быстрое отторжение островковых аллотрансплантатов, тогда как перенос клеток CD103 - / - и CD8 - / - не имел никакого эффекта [205] . Эти результаты предполагают, что прямое взаимодействие между выбранными САМ, экспрессируемыми как иммунокомпетентными, так и островковыми клетками, может быть важным детерминантом при принятии или отторжении трансплантированного трансплантата.В свою очередь, это соображение открывает интересную возможность того, что приживление и поддержание функциональных островковых трансплантатов может быть улучшено за счет избирательной модуляции их основных CAMs.

    Опосредованный Клауденом

    24 члена семейства клаудина и 2 изоформы окклюзии, которые часто связаны с клаудинами, представляют собой мембранные белки тетраспана, которые имеют две внеклеточные петли, четыре части трансмембранных а-спиралей, две цитоплазматические петли и обе N- и С-концы в цитоплазме [206, 207] ().Карбокси-конец этих молекул взаимодействует с разными прикрепляющими белками семейств ZO, JAM и cingulin, каждая из которых включает несколько изоформ, которые функционально связывают клаудины и окклюдины с актиновыми микрофиламентами цитоскелета [207, 208]. Клаудины и окклюдин концентрируются в точках фокального контакта между соседними клеточными мембранами, образуя плотные контакты. Эти структуры предотвращают перемещение белков и липидов между апикальной и базолатеральной областями плазматической мембраны, обеспечивая тем самым структурную и функциональную сегрегацию этих двух областей [206, 208], которая вносит вклад в полярность клеток ().Предотвращая свободную диффузию жидкостей, растворенных веществ и клеток через параклеточное пространство, плотные контакты также способствуют приданию избирательной проницаемости группам эпителиальных клеток. Плотные соединения функционально неоднородны и образуют пластичные структуры, избирательная проницаемость которых, которая варьируется в зависимости от их состава клаудина, может модулироваться различными киназозависимыми механизмами, запускаемыми как CAMs, так и внутриклеточными сигналами [206, 208]. Кроме того, они функционально взаимодействуют с различными цитозольными белками, в частности с членами семейств ZO и JAM, а также с белками-супрессорами опухолей, такими как мембранно-ассоциированные гуанилаткиназы [209], указывая на то, что они вносят вклад в передачу сигналов в клетке () .

    Электронная микроскопия островков поджелудочной железы in situ задокументировала участки контактов между мембранами бета-клеток, которые демонстрируют все ультраструктурные аспекты плотных контактов bona fide [210] (рисунки и). Соответственно, типичные фибриллы с плотными контактами были задокументированы по трещинам замораживания внутри мембран нативных бета-клеток [210, 211]. Однако, в отличие от того, что наблюдается в большинстве других эпителиальных клеток, эти фибриллы не образуют непрерывного пояса вокруг бета-клеток и, таким образом, не полностью закрывают межклеточное пространство островков [210–212].Более того, эти фибриллы редко встречаются в исследованных островках in situ , что вызывает опасения по поводу их существования всего лишь in vivo [211]. Однако существуют как структурные, так и функциональные доказательства того, что островковые плотные соединения ограничивают небольшие домены мембраны бета-клеток [210, 211, 213], возможно, чтобы отделить части мембраны, богатые рецепторами гормонов и переносчиками глюкозы, от тех, где происходит экзоцитоз. инсулинсодержащих секреторных гранул [79].Доказательства в пользу наличия плотных контактов островков также включают их быструю модуляцию in vitro [214]. Недавно было сообщено об экспрессии некоторых клаудинов при полногеномном анализе островковых транскриптов, и большой всплеск специфической мРНК клаудина был зарегистрирован в островках поджелудочной железы беременных грызунов [215, 216]. Это неожиданное и поразительное наблюдение указывает на то, что по крайней мере некоторые клаудины участвуют в функции островков in vivo . Учитывая, что во время беременности бета-клетки быстро изменяют свою массу и секрецию инсулина, чтобы адаптироваться к повышенной метаболической потребности, вызванной ростом плода [217, 218], тщательный экспериментальный подход теперь должен проверить, что может быть вовлечением клаудина / плотного соединения в эти структурные и функциональные приспособления.

    Cx36 опосредует прямое связывание продуцирующих инсулин β -клеток. (а): просвечивающая электронная микроскопия показывает, что мембраны соседних β -клеток, идентифицируемые по их содержанию в типичных инсулинсодержащих гранулах, обычно разделены электронно-люминесцентным внеклеточным пространством, которое заметно сужено на бляшке щелевого соединения (стрелка головы). (b): электронная микроскопия замораживания-разрушения такого участка выявляет кластеры каналов Cx36 (стрелки) внутри бислоя β -клеточной мембраны.Стрелки указывают на короткие фибриллы с плотными соединениями, которые тесно связаны с коннексонами. Столбик: 250 нм в (а) и 120 нм в (б).

    Опосредованный коннексином

    Двадцать генов, кодирующих такое же количество коннексинов (Сх), обнаружены в геноме человека на большом количестве хромосом [6, 35–39]. Все коннексины имеют четыре трансмембранных домена, связанных двумя внеклеточными и одной внутриклеточной петлей, а также цитоплазматическими N- и C-концевыми областями (). N-конец, две внеклеточные петли и четыре трансмембранных домена, которые образуют α -спирали, в ходе эволюции были высококонсервативными.Напротив, внутриклеточная петля и С-конец очень вариабельны [6, 35–39]. Шесть молекул коннексина, одного или другого типа, собираются во время своего внутриклеточного транспорта от ER к клеточной мембране, чтобы сформировать стенку гидрофильных каналов [6, 35–39]. После везикул-опосредованного внедрения в клеточную мембрану эти каналы концентрируются в небольших доменах, называемых щелевыми соединениями. На этих участках межклеточное пространство сокращается до «щели» размером около 2 нм, а коннексоны двух соседних клеток соединяются встык внутри внеклеточного пространства, образуя соединительный канал.Каналы коннексина проницаемы для множества ионов и более крупных молекул, включая цитозольные метаболиты, нуклеотиды, морфогены, кофакторы витаминов, небольшие пептиды и фрагменты нуклеиновых кислот [1, 4–6]. В щелевых соединениях переход этих молекул из одной цитоплазмы в другую называется ионным и метаболическим взаимодействием соответственно (). Проводимость и проницаемость как соединительных каналов, так и «полуканалов» очень избирательны [6, 35–39] в зависимости как от их состава Сх, так и от размера, формы и заряда проникающей молекулы [6, 35–39]. ].Cx каналы открыты только примерно в 10% случаев, и снова, в зависимости от их состава Cx, они могут управляться транс-функциональным напряжением, закислением цитозоля или увеличением свободного цитозольного Ca 2+ [1, 4-7]. Каналы щелевого соединения участвуют в пренатальном развитии, морфогенезе и дифференцировке многих тканей, а также в нескольких функциях взрослых систем, включая деление и миграцию клеток, гормональную передачу, электрическую и механическую синхронизацию, секрецию, устойчивость к цитотоксическим агентам, компенсация ферментативных дефектов и передача трофических или смертоносных молекул [6, 35–39, 57].Релевантность in vivo функций Сх подтверждается специфическими фенотипами, наблюдаемыми у трансгенных мышей, характеризующихся нокаутом, нокаутом или мутацией выбранных коннексинов [6, 35–39, 219, 220]. Это дополнительно подчеркивается обнаружением нескольких заболеваний человека, которые связаны либо с мутациями Cx, либо с синонимичными однонуклеотидными полиморфизмами [6, 35–39, 219, 220].

    Бета-клетки электрически и метаболически связаны с помощью небольших щелевых контактов (), сделанных из Сх36 [6, 51, 57, 62, 221–230] (Рисунки -).Электрическая связь охватывает весь островок, на что указывают ритмичные и синхронизированные всплески электрической активности, а также координированные колебания Ca 2+ , которые наблюдаются во время индуцированной глюкозой секреции инсулина в большинстве бета-клеток [85, 87, 223 , 231–233]. Напротив, метаболическое связывание может быть более ограниченным, поскольку индикаторы щелевых соединений обмениваются только небольшими группами бета-клеток [59, 227, 229, 230, 234]. Потеря Cx36 после либо гомологичной рекомбинации гена Gja9 , либо его условной делеции в бета-клетках приводит к полному разъединению бета-клеток и потере щелевых контактов, исключая компенсацию другой изоформой Cx [65, 222, 226, 233, 235, 236].

    Одиночные бета-клетки, которые больше не могут связываться с каналами Cx36, демонстрируют сниженную базальную экспрессию гена инсулина и сниженный биосинтез проинсулина [236, 237]. Размер щелевого соединения коррелирует с содержанием инсулина в поджелудочной железе у крыс, получавших сульфонилмочевину [211, 238]. Также была задокументирована корреляция между экспрессией Gjd2 , гена, который кодирует Cx36, и геном, кодирующим инсулин [234, 239, 240]. В развивающейся поджелудочной железе мышей экспрессия Cx36 первоначально обнаруживается во время индукции первой волны инсулин-продуцирующих бета-клеток [240].Эта временная ассоциация обусловлена ​​трансактивацией Gjd2 с помощью Beta2 / NeuroD1, фактора транскрипции, который также важен для дифференцировки и созревания бета-клеток [241]. Одиночные бета-клетки также демонстрируют повышенное базальное высвобождение инсулина и индуцированное глюкозой высвобождение инсулина от низкого до нулевого, а также повышение уровня свободного цитозольного кальция [75, 232, 242–246]. Некоторые из этих эффектов быстро обратимы после реагрегации [75, 232, 242–246]. Кластеризация также способствует привлечению секреторных и биосинтетически активных бета-клеток [77, 237, 243–245].Сравнимые выводы были сделаны при воздействии на интактные островки условий, блокирующих каналы Cx [149, 246]. Кроме того, инсулин-продуцирующие клеточные линии, у которых отсутствует нормальная чувствительность к концентрациям глюкозы, не экспрессируют Cx36, тогда как линии, сохраняющие, по крайней мере частично, чувствительность к глюкозе нативных бета-клеток, действительно экспрессируют этот коннексин [6, 231].

    У мышей экспрессия Cx36 увеличивается с приобретением бета-клетками нормальной чувствительности к глюкозе [239] и снижается после диеты с высоким содержанием жиров, что вызывает непереносимость глюкозы [240]. In vivo , трансгенные мыши, чьи бета-клетки избыточно экспрессируют островковый эктопический Cx32, также не переносят глюкозу из-за снижения индуцированного глюкозой высвобождения инсулина [247]. Cx36 нулевые мыши не выделяют инсулин обычным пульсирующим образом из-за потери нормальной межклеточной синхронизации переходных процессов Ca 2+ , индуцированных стимуляцией глюкозой [62, 222, 226, 233]. Эти островки также демонстрируют повышенное базальное высвобождение инсулина [62, 222, 226, 248], что является автономным дефектом поджелудочной железы [222, 231].Избыточная базальная секреция согласуется с открытием, что несвязанные бета-клетки больше не могут подавляться гиперполяризационными токами, генерируемыми в соседних, покоящихся клетках [226, 248], и с длительным распадом отклика бета-клеток после прекращения стимуляции глюкозой. [226]. Потеря чувствительности к глюкозе согласуется с потерей регулярного колебательного выхода инсулина во время как первой, так и второй фазы высвобождения инсулина [62, 222, 226, 248]. У мышей потеря Cx36 не вызывает явного диабета [62, 222, 233], но вызывает непереносимость постпрандиальных уровней глюкозы в результате снижения на in vivo колебаний циркулирующего инсулина [233].Это снижение связано с изменениями амплитуды и спадом [226] первой фазы индуцированной глюкозой секреции инсулина, а также со снижением колебаний инсулина во второй фазе [233]. Данные указывают на то, что Cx36 занимает видное иерархическое положение в многофакторной регуляции динамики инсулина, что является центральным для гликемического контроля [2, 249].

    In vivo , потеря Cx36 повышает чувствительность бета-клеток к фармакологическим и иммунологическим воздействиям, в том числе цитокинами, которые вызывают апоптоз в начале диабета 1 типа [235].Напротив, трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие Cx36 или др. Изоформы Cx, по-видимому, полностью защищены от тех же повреждений [235]. Механизм этой защиты, который можно частично объяснить степенью сцепления бета-клеток, еще предстоит полностью выяснить. Cx36 может также вносить вклад в регуляцию массы бета-клеток, учитывая, что апоптоз является основным детерминантом жизни бета-клеток и что связывание бета-клеток усиливается гормонами, преобладающими во время беременности [250], состояние, связанное с заметным увеличением бета-клеток пролиферация клеток и снижение апоптоза.Однако этот эффект не является ни прямым, ни линейным [62, 222, 251].

    Cx каналы обеспечивают быстрый, управляемый диффузией и двунаправленный обмен молекулами между связанными клетками, механизм, который быстро приводит к уравновешиванию масс и электрических градиентов [6, 51]. Т.о., по сравнению с другими механизмами межклеточной коммуникации, Cx-соединение выгодно в системах, в которых клеточная гетерогенность предположительно может приводить к асинхронной функции отдельных клеток [6, 51].Бета-клетки различаются по ряду структурных, биохимических и функциональных аспектов, в том числе с точки зрения биосинтеза, хранения и высвобождения инсулина [4, 6, 57, 77, 219, 228, 232, 242–244, 249–257]. ]. В таких условиях связывание позволяет рекрутировать увеличивающееся количество секреторных клеток как с агрегацией клеток, так и со степенью стимуляции [77, 232, 242–244, 249–254], предположительно за счет уравновешивания асинхронной функции внутренне гетерогенных бета-клеток. В отсутствие сцепления такая асинхронность, скорее всего, нарушила бы своевременную выработку и высвобождение достаточного количества инсулина для поддержания нормогликемии.Отсутствие детектируемого фенотипа у гетерозиготных мышей штаммов с нулевым Cx36 и истощенным по Cx36 бета-клетками указывает на то, что нормогликемия может сохраняться с половиной нативных уровней Cx36 [62, 222, 233, 235]. Оценки, основанные на минимальной проводимости каналов Cx36, необходимой для сохранения межклеточной синхронизации транзиентов Ca 2+ , индуцированных глюкозой, показывают, что передача сигналов Cx36 нарушается, когда примерно 70% нативных уровней Cx36 теряются [233]. Причина, по которой нормальные бета-клетки должны быть связаны, скорее всего, связана с функциональной неоднородностью этих клеток в отношении множества структурных, биохимических и функциональных параметров, особенно биосинтеза и секреции инсулина [4, 6, 57, 219, 228, 255–257].

    Связывание также может представлять собой защитный механизм для бета-клеток, поскольку нерегулярные колебания Ca 2+ , которые возникают в результате потери Сх36, предположительно могут изменять экспрессию специфических генов бета-клеток и устойчивость бета-клеток к апоптозу. [235, 256]. Эти данные подтверждают мнение о том, что секреция инсулина, индуцированная глюкозой, критически зависит от передачи сигналов, опосредованной контактами бета-бета-клеток. Дальнейшее обнаружение изменений Cx36 в экспериментах по проверке эффектов E-cadherin- [193, 197, 198] и EphA-зависимых путей [166] также предполагает, что Cx36 может быть общим партнером нескольких сигнальных механизмов, которые действуют внутри островков. , возможно, обеспечивая их перекрестные помехи и / или окончательные, дистальные эффекты.

    Cx36 формирует только гомомерные и гомотипические межклеточные каналы [6, 35–39], не позволяя спаренным бета-клеткам делиться с другими типами клеток цитозольными сигналами, которыми они должны обмениваться для координации своей собственной активности. Такая селективность подходит для правильного функционирования островков, особенно потому, что бета- и альфа-клетки действуют антагонистически в большинстве условий. Было заявлено, что щелевые соединения соединяют различные типы островковых клеток [258], которые иногда соединяются в культуре [259, 260].Однако прямых доказательств того, что альфа- и бета-клетки образуют bona fide бляшек щелевых соединений, еще не предоставлено, и исследования индикаторов не подтверждают наличие большого сцепления между этими клетками [261-263]. Кроме того, хотя как альфа-, так и бета-клетки имеют колебания Ca 2+ , которые синхронизированы с колебаниями клеток-компаньонов, синхронизация колебаний альфа-клеток асинхронна с таковой бета-клеток как на островках грызунов, так и на островках человека [63, 262, 264], что указывает на отсутствие одновременного Cx36-зависимого связывания между двумя типами клеток.Тем не менее, поскольку большинство типов секреторных клеток экспрессируют по крайней мере один коннексин [6, 57], неясно, почему альфа-клетки поджелудочной железы будут исключением. Регулярные колебания секреции глюкагона [63, 263] скорее предполагают, что альфа-клетки также связаны посредством механизма, который еще предстоит разгадать.

    Фенотип мышей, в значительной степени или полностью истощенных по Сх36, показывает несколько изменений бета-клеток, которые типичны для нарушений гликемии, включая потерю колебаний циркулирующего инсулина, непереносимость глюкозы, повышенную базальную секрецию, снижение первой и второй фазы индуцированной глюкозой секреции инсулина. и усиление апоптоза бета-клеток [51, 62, 235, 248, 252, 256].Поскольку человеческие бета-клетки также связаны с Cx36 [234], кодирующий ген которого расположен в хромосоме 15q14 [265], локусе, связанном с диабетом 2 типа [266], интригующая возможность состоит в том, что изменения в передаче сигналов Cx36 могут быть причастны к потеря функции и массы бета-клеток, наблюдаемая в клинической практике [267]. Это дополнительно подтверждается открытием, что экспрессия Cx36 подавляется после хронического воздействия нескольких циркулирующих молекул, которые вносят вклад в патогенез этих заболеваний, включая высокие уровни глюкозы, жирных кислот, окисленных липопротеинов низкой плотности и цитокинов [235]. , 268–270].Если еще нет человеческих доказательств патогенной роли Cx36, эта концепция подтверждается несколькими исследованиями на животных и парой генетических исследований. У мышей, у которых развивается непереносимость глюкозы, ожирение, периферическая инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперинсулинемия и повышенная масса бета-клеток после диеты с высоким содержанием жиров, снижается индуцированная глюкозой секреция инсулина, экспрессия Cx36 и связывание бета-клеток [240]. Мыши, инвалиды по Gjd2 , имеют изменения в функции бета-клеток, которые напоминают те, которые предшествуют развитию явного диабета у людей (например,g., потеря колебаний инсулина) и, позже, характеризуют заболевание (например, повышенное базальное высвобождение инсулина и неспособность увеличить выработку инсулина в присутствии постпрандиальных концентраций глюкозы) [51, 62, 235, 248, 252, 256]. Было показано, что однонуклеотидный полиморфизм в кодирующей последовательности GJD2 является патогенным в форме эпилепсии, которая разделяет с диабетом 2 типа сложный образец наследования [271, 272], что указывает на то, что тонкие генетические изменения Cx36 могут быть патогенными для человека. .Дефект передачи сигналов Cx36 может быть дополнительно усилен за счет изменений циркулирующих питательных веществ, особенно длительной гипергликемии и гиперлипидемии, которые негативно влияют на экспрессию Cx36 [267-270]. У мышей уровни Сх36 коррелируют с устойчивостью in vivo β -клеток к условиям, воспроизводящим апоптоз, наблюдаемый в начале диабета 1 типа [235, 256]. Связано ли это с зависимым от Cx36 повышением их устойчивости и / или с улучшенными механизмами репарации, еще предстоит определить.В соответствии с этими находками цитокины Th2 снижают экспрессию Cx36 на уровне транскрипции [256], а измененная экспрессия транскрипта Cx36 была обнаружена при полногеномном сканировании моделей диабета типа I [257, 273].

    В связи с вышеизложенным возникает вопрос, можем ли мы использовать преимущества биологии Cx для разработки инновационных терапевтических подходов к гликемическим расстройствам. Поразительно, что сульфонилмочевина, которая стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток диабетиков 2 типа, также способствует сборке каналов Cx36 и улучшает бета-сцепление [211, 227, 238, 249, 274], открывая поиск других инновационных молекул, нацеленных на Cx36 [ 274].Этот коннексин также, вероятно, не будет одноразовым для предстоящей реализации клеточной терапии с использованием суррогатных инсулин-продуцирующих клеток для замены потерянных или поврежденных бета-клеток. Эта замена подразумевает, что трансплантированные клетки становятся функционально интегрированными в ткань хозяина, что предположительно будет включать развитие соответствующих зависимых от Cx36 клеточных взаимодействий. Эмбриональные стволовые клетки и клетки-предшественники, которые до сих пор были протестированы с этой точки зрения, со скромными результатами с точки зрения выхода клинически полезных инсулин-содержащих клеток, лишены Cx36 [275–277].Недавно сообщалось, что форсированная экспрессия этой изоформы коннексина способствует дифференцировке нейронов от клеток-предшественников [278]. Может ли то же самое относиться к бета-клеткам, которые имеют много общих черт с нейронами, включая экспрессию Cx36, еще предстоит показать.

    Механизмы, контролирующие функцию островковых клеток поджелудочной железы при секреции инсулина

  • 1.

    Сакула, А. Пауль Лангерганс (1847–1888): дань столетнему юбилею. J. R. Soc. Med. 81 , 414–415 (1988).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 2.

    Доленсек Дж., Рупник М. С. и Стозер А. Структурные сходства и различия поджелудочной железы человека и мыши. Островки 7 , e1024405 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 3.

    Ionescu-Tirgoviste, C. et al. Трехмерная карта маршрутов островков в здоровой поджелудочной железе человека. Sci. Отчет 5 , 14634 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 4.

    Олехник, С. К., Фаулер, Дж. Л., Аврамович, Г. и Хара, М. Количественный анализ внутри- и межиндивидуальной изменчивости массы бета-клеток человека. Sci. Отчетность 7 , 16398 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5.

    Сайто К., Такахаши Т., Ягинума Н. и Ивама Н. Морфометрия островков диабетической поджелудочной железы человека. Tohoku J. Exp. Med. 125 , 185–197 (1978).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 6.

    Brazeau, P. et al. Гипоталамический полипептид, подавляющий секрецию иммунореактивного гормона роста гипофиза. Наука 179 , 77–79 (1973).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 7.

    Rorsman, P. & Huising, M.O. Дельта-клетки поджелудочной железы, секретирующие соматостатин, в норме и при болезнях. Нат. Rev. Endocrinol. 14 , 404–414 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 8.

    Hay, D. L., Chen, S., Lutz, T. A., Parkes, D. G. & Roth, J. D. Amylin: фармакология, физиология и клинический потенциал. Pharmacol. Ред. 67 , 564–600 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9.

    Хенкин, Дж. К. Регулирование секреции инсулина: вопрос фазового контроля и амплитудной модуляции. Диабетология 52 , 739–751 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 10.

    Эшкрофт, Ф. М., Харрисон, Д. Э. и Эшкрофт, С. Дж. Глюкоза индуцирует закрытие одиночных калиевых каналов в изолированных бета-клетках поджелудочной железы крысы. Nature 312 , 446–448 (1984).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 11.

    Cook, D. L. & Hales, C. N. Внутриклеточный АТФ напрямую блокирует каналы K + в B-клетках поджелудочной железы. Nature 311 , 271–273 (1984). Вместе с Эшкрофтом, Ф. М. и др. Эти две оригинальные статьи установили роль каналов K ATP в GSIS .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12.

    Gaisano, H.Y. Недавние новые идеи о роли SNARE и связанных белков в экзоцитозе инсулиновых гранул. Диабет, ожирение. Метаб. 19 , 115–123 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 13.

    De Vos, A. et al. Бета-клетки человека и крысы различаются переносчиком глюкозы, но не экспрессией гена глюкокиназы. J. Clin. Вкладывать деньги. 96 , 2489–2495 (1995).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 14.

    Johnson, JH, Newgard, CB, Milburn, JL, Lodish, HF & Thorens, B. Высококилометровый транспортер глюкозы островков Лангерганса функционально подобен низкоаффинному транспортеру печени и имеет идентичный первичный последовательность. J. Biol. Chem. 265 , 6548–6551 (1990).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 15.

    Торенс Б., Саркар Х. К., Кабак Х. Р. и Лодиш Х. Ф. Клонирование и функциональная экспрессия в бактериях нового переносчика глюкозы, присутствующего в клетках печени, кишечника, почки и бета-панкреатических островков. Cell 55 , 281–290 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 16.

    Мачинский, Ф.М. Регулирование глюкокиназы бета-клеток поджелудочной железы: от основ до терапии. Диабет 51 (Приложение 3), S394 – S404 (2002). Исчерпывающий обзор исследований, устанавливающих глюкокиназу как ключевой регулятор метаболизма глюкозы в β-клетках, и GSIS .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17.

    Уилсон, Дж. Э. Изозимы гексокиназы млекопитающих: структура, субклеточная локализация и метаболическая функция. J. Exp. Биол. 206 , 2049–2057 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 18.

    Alves, T. C. et al. Интегрированный пошаговый анализ масс-изотопомерного потока цикла TCA. Cell Metab. 22 , 936–947 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19.

    Хан, А., Линг, З. К. и Ландау, Б.R. Количественная оценка карбоксилирования пирувата в островках поджелудочной железы. J. Biol. Chem. 271 , 2539–2542 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20.

    Lu, D. et al. Анализ изотопомера 13С ЯМР показывает связь между циклическим циклом пирувата и секрецией инсулина, стимулированной глюкозой (GSIS). Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 2708–2713 (2002).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21.

    Schuit, F. et al. Метаболическая судьба глюкозы в очищенных островковых клетках. Глюкозо-регулируемый анаплероз в бета-клетках. J. Biol. Chem. 272 , 18572–18579 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 22.

    Schuit, F. et al. Репрессия генов, специфичных для бета-клеток: механизм защиты от несоответствующей или некорректной секреции инсулина? Диабет 61 , 969–975 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Eto, K. et al. Роль челночной системы NADH в индуцированной глюкозой активации митохондриального метаболизма и секреции инсулина. Наука 283 , 981–985 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 24.

    Макдональд М. Дж. Высокое содержание митохондриальной глицерин-3-фосфатдегидрогеназы в островках поджелудочной железы и ее ингибирование диазоксидом. J. Biol. Chem. 256 , 8287–8290 (1981).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 25.

    Gembal, M., Detimary, P., Gilon, P., Gao, ZY & Henquin, JC. Механизмы, с помощью которых глюкоза может контролировать высвобождение инсулина независимо от ее действия на аденозинтрифосфат-чувствительные каналы K + в B-клетках мыши. J. Clin. Вкладывать деньги. 91 , 871–880 (1993). Статья, которая установила существование K ATP канально-независимых путей для регуляции GSIS .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Miki, T. et al. Нарушение секреции инсулина и усиление действия инсулина у мышей с дефицитом KATP-канала. Proc. Natl Acad. Sci. США 95 , 10402–10406 ​​(1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 27.

    Remedi, M. S. et al. Индуцированная диетой непереносимость глюкозы у мышей со сниженными АТФ-чувствительными К + каналами бета-клеток. Диабет 53 , 3159–3167 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 28.

    Маллой, К. Р., Шерри, А. Д. и Джеффри, Ф. М. Оценка потока углерода и выбора субстрата через альтернативные пути, вовлекающие цикл лимонной кислоты в сердце, с помощью спектроскопии ЯМР 13С. J. Biol. Chem. 263 , 6964–6971 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 29.

    Hohmeier, H.E. et al. Выделение производных INS-1 клеточных линий с устойчивой АТФ-чувствительной K + зависимой от канала и независимой глюкозо-стимулированной секрецией инсулина. Диабет 49 , 424–430 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30.

    Ronnebaum, S.M. et al. Путь цикла пирувата с участием цитозольной НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназы регулирует стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. J. Biol. Chem. 281 , 30593–30602 (2006). Документ, описывающий уникальную роль IDh2 в управлении GSIS .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 31.

    Attali, V. et al. Регуляция секреции инсулина и биосинтеза проинсулина сукцинатом. Эндокринология 147 , 5110–5118 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 32.

    Фарфари С., Шульц В., Корки Б. и Прентки М. Глюкозо-регулируемый анаплероз и катаплероз в бета-клетках поджелудочной железы: возможное участие пирувата / цитрата в секреции инсулина. Диабет 49 , 718–726 (2000).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 33.

    Fransson, U., Rosengren, AH, Schuit, FC, Renstrom, E. & Mulder, H. Анаплероз через пируваткарбоксилазу необходим для вызванного топливом повышения отношения АТФ: АДФ в островках поджелудочной железы крыс. . Диабетология 49 , 1578–1586 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 34.

    Jensen, M. V. et al. Метаболический цикл в контроле секреции инсулина, стимулированной глюкозой. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 295 , E1287 – E1297 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35.

    MacDonald, M.J. et al. Перспектива: новые доказательства сигнальной роли митохондриальных анаплеротических продуктов в секреции инсулина. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 288 , E1 – E15 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 36.

    Pongratz, R.L., Kibbey, R.G., Shulman, G.I. & Cline, G.W. Изоформы цитозольного и митохондриального яблочного фермента по-разному контролируют секрецию инсулина. J. Biol. Chem. 282 , 200–207 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37.

    Ronnebaum, S. M. et al. Подавление цитозольных или митохондриальных изоформ яблочного фермента не влияет на стимулированную глюкозой секрецию инсулина островками грызунов. J. Biol. Chem. 283 , 28909–28917 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Joseph, J. W. et al. Митохондриальный переносчик цитрата / изоцитрата играет регулирующую роль в стимулированной глюкозой секреции инсулина. J. Biol. Chem. 281 , 35624–35632 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 39.

    Joseph, J. W. et al. Нормальный поток через АТФ-цитратлиазу или синтазу жирных кислот не требуется для секреции инсулина, стимулированной глюкозой. J. Biol. Chem. 282 , 31592–31600 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 40.

    Odegaard, M. L. et al. Митохондриальный носитель 2-оксоглутарата является частью метаболического пути, который опосредует секрецию инсулина, стимулированную глюкозой и глутамином. J. Biol. Chem. 285 , 16530–16537 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 41.

    Guay, C., Madiraju, S.R., Aumais, A., Joly, E. & Prentki, M. Роль АТФ-цитратлиазы, яблочного фермента и пирувата / цитрата в индуцированной глюкозой секреции инсулина. J. Biol. Chem. 282 , 35657–35665 (2007).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42.

    Guay, C. et al. Роль цитозольной изоцитратдегидрогеназы как негативного регулятора передачи сигналов глюкозы для секреции инсулина в b-клетках поджелудочной железы. PLoS ONE 8 , e77097 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 43.

    Ferdaoussi, M. et al. Передача сигналов изоцитрата в SENP1 усиливает секрецию инсулина и спасает дисфункциональные бета-клетки. J. Clin. Вкладывать деньги. 125 , 3847–3860 (2015). Статья, которая связывает продукцию цитозольного NADPH с помощью IDh2 с последующими сигнальными событиями, которые усиливают секрецию инсулина .

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Zhang, G. F. et al. Восстановительный метаболизм цикла TCA способствует секреции инсулина, стимулированной глутамином и глюкозой. Cell Metab. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.11.020 (2020).

  • 45.

    Холлеран А. Л., Бриско Д. А., Фискум Г. и Келлехер Дж. К. Метаболизм глутамина в клетках гепатомы AS-30D. Доказательства его превращения в липиды посредством восстановительного карбоксилирования. Мол. Cell Biochem. 152 , 95–101 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46.

    Jiang, L. et al. Восстановительное карбоксилирование поддерживает окислительно-восстановительный гомеостаз во время независимого от закрепления роста. Природа 532 , 255–258 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47.

    Metallo, C. M. et al. Редукционный метаболизм глутамина с помощью IDh2 опосредует липогенез при гипоксии. Nature 481 , 380–384 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Mullen, A. R. et al. Восстановительное карбоксилирование поддерживает рост опухолевых клеток с дефектными митохондриями. Nature 481 , 385–388 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Wise, D. R. et al. Гипоксия способствует зависимому от изоцитратдегидрогеназа карбоксилированию альфа-кетоглутарата до цитрата для поддержки роста и жизнеспособности клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 19611–19616 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 50.

    Urban, D. J. et al. Оценка ингибиторов мутантной изоцитратдегидрогеназы с использованием набора доклинических исследований. Sci. Отчет 7 , 12758 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Wang, F. et al. Направленное ингибирование мутантного IDh3 в лейкозных клетках вызывает клеточную дифференцировку. Наука 340 , 622–626 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 52.

    Spegel, P. et al. Разрешенный во времени метаболомический анализ бета-клеток предполагает участие пентозофосфатного пути в контроле высвобождения инсулина. Biochem. J. 450 , 595–605 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 53.

    Goehring, I.и другие. Идентификация внутриклеточной метаболической сигнатуры, нарушающей функцию бета-клеток в линии бета-клеток крысы INS-1E и островках человека. Диабетология 54 , 2584–2594 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 54.

    Хуанг М. и Джозеф Дж. У. Оценка метаболических путей, связанных со стимулированной глюкозой двухфазной секрецией инсулина. Эндокринология 155 , 1653–1666 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 55.

    Лоренц, М.А., Эль Аззуни, М.А., Кеннеди, Р.Т. и Бурант, С.Ф. Ответ метаболизма на глюкозу в линии бета-клеток INS-1 832/13. J. Biol. Chem. 288 , 10923–10935 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56.

    Gooding, J. R. et al. Аденилосукцинат является стимулятором секреции инсулина, получаемым в результате метаболизма пуринов, индуцированного глюкозой. Cell Rep. 13 , 157–167 (2015). Статья, устанавливающая новую роль S-AMP в регуляции секреции инсулина .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Jesinkey, S. R. et al. Митохондриальный ГТФ связывает восприятие питательных веществ с здоровьем бета-клеток, морфологией митохондрий и секрецией инсулина независимо от OxPhos. Cell Rep. 28 , 759–772.e10 (2019). Документ, в котором представлены доказательства альтернативного пути передачи сигналов нуклеотида с участием GTP-образующей изоформы сукцинил-КоА-синтетазы (SCS-GTP) .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 58.

    Kibbey, R.G. et al. Митохондриальный ГТФ регулирует секрецию инсулина, стимулированную глюкозой. Cell Metab. 5 , 253–264 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59.

    Koyama, K. et al. Функция бета-клеток у нормальных крыс стала хронически гиперлептинемичной в результате генной терапии аденовирусом-лептином. Диабет 46 , 1276–1280 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 60.

    Stein, D. T. et al. Важность циркулирующих жирных кислот для стимулированной глюкозой секреции инсулина у голодных крыс. J. Clin. Вкладывать деньги. 97 , 2728–2735 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61.

    Stein, D. T. et al. На инсулинотропную активность жирных кислот сильно влияют длина их цепей и степень насыщения. J. Clin. Вкладывать деньги. 100 , 398–403 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 62.

    Briscoe, C.P. et al. Рецептор GPR40, связанный с орфанным G-белком, активируется жирными кислотами со средней и длинной цепью. J. Biol. Chem. 278 , 11303–11311 (2003).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 63.

    Mancini, A. D. & Poitout, V. Рецептор жирных кислот FFA1 / GPR40 десятилетие спустя: что мы знаем? Trends Endocrinol. Метаб. 24 , 398–407 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 64.

    Ferdaoussi, M. et al. G-белок-связанный рецептор (GPR) 40-зависимое усиление секреции инсулина в островках мыши опосредуется протеинкиназой D1. Диабетология 55 , 2682–2692 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 65.

    Corkey, B.E. et al. Роль малонил-КоА в стимулированной глюкозой секреции инсулина клональными бета-клетками поджелудочной железы. J. Biol. Chem. 264 , 21608–21612 (1989).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 66.

    Малдер, Х.и другие. Сверхэкспрессия модифицированной малонил-КоА-декарбоксилазы человека блокирует индуцированное глюкозой повышение уровня малонил-КоА, но не влияет на секрецию инсулина в бета-клетках, полученных из INS-1 (832/13). J. Biol. Chem. 276 , 6479–6484 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 67.

    Prentki, M., Corkey, B. E. и Madiraju, S. R. M. Липид-ассоциированные метаболические сигнальные сети в функции бета-клеток поджелудочной железы. Диабетология 63 , 10–20 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 68.

    Zhao, S. et al. Моноацилглицерин, доступный альфа / бета-гидролазному домену-6, контролирует стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. Cell Metab. 19 , 993–1007 (2014). Документ, содержащий доказательства механизма глицеролипидного цикла для увеличения секреции инсулина посредством активации Munc13-1 .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69.

    Антиноцци, П. А., Сегалл, Л., Прентки, М., МакГарри, Дж. Д. и Ньюгард, С. Б. Молекулярное или фармакологическое нарушение связи между метаболизмом глюкозы и липидов не влияет на стимулируемую глюкозой секрецию инсулина. Переоценка гипотезы длинноцепочечного ацил-КоА. J. Biol. Chem. 273 , 16146–16154 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 70.

    Ronnebaum, S. M. et al. Хроническое подавление ацетил-КоА-карбоксилазы 1 в бета-клетках ухудшает секрецию инсулина за счет ингибирования глюкозы, а не метаболизма липидов. J. Biol. Chem. 283 , 14248–14256 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Chakravarthy, M. V. et al. Инактивация гипоталамического FAS защищает мышей от ожирения и воспаления, вызванных диетой. Дж.Lipid Res. 50 , 630–640 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72.

    Ansari, I.H. et al. Характеристика изоформ ацил-КоА-синтетазы в бета-клетках поджелудочной железы: подавление генов показывает участие ACSL3 и ACSL4 в секреции инсулина. Arch. Biochem. Биофиз. 618 , 32–43 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Sudhof, T. C. Молекулярный механизм высвобождения нейромедиаторов (Нобелевская лекция). Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 53 , 12696–12717 (2014).

    PubMed Google Scholar

  • 74.

    Ivarsson, R. et al. Редокс-контроль экзоцитоза: регуляторная роль НАДФН, тиоредоксина и глутаредоксина. Диабет 54 , 2132–2142 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 75.

    Фердаусси М. и Макдональд П. Э. К вопросу о подключении метаболизма к экзоцитотическому сайту. Trends Cell Biol. 27 , 163–171 (2017). Информативный обзор SUMOylation белков в регуляции секреции островкового гормона .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 76.

    Dai, X.Q. et al. SUMOylation регулирует экзоцитоз инсулина после стыковки секреторных гранул у грызунов и людей. Диабет 60 , 838–847 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 77.

    He, X. et al. Как условное удаление, так и сверхэкспрессия E2 SUMO-конъюгированного фермента (UBC9) в бета-клетках поджелудочной железы мышей приводят к нарушению функции бета-клеток. Диабетология 61 , 881–895 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 78.

    Gheni, G. et al. Глутамат действует как ключевой сигнал, связывающий метаболизм глюкозы с действием инкретина / цАМФ для усиления секреции инсулина. Cell Rep. 9 , 661–673 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 79.

    Maechler, P. & Wollheim, C.B. Глутамат митохондрий действует как посредник в индуцированном глюкозой экзоцитозе инсулина. Nature 402 , 685–689 (1999).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 80.

    Vetterli, L. et al. Определение глутаматных путей и секреторных ответов в островках поджелудочной железы с бета-клеточно-специфической отменой глутаматдегидрогеназы. Мол. Биол. Ячейка 23 , 3851–3862 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 81.

    Капоцци, М. Э.и другие. β-клеточный тонус определяется пептидами проглюкагона посредством передачи сигналов цАМФ. JCI Insight 4 , e126742 (2019). Исчерпывающий набор данных, показывающий важность пептидов проглюкагона для нормальной регуляции секреции инсулина .

    PubMed Central Google Scholar

  • 82.

    Svendsen, B. et al. Секреция инсулина зависит от передачи сигналов глюкагона внутри островков. Cell Rep. 25 , 1127–1134 e1122 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83.

    Zhu, L. et al. Внутриостровковая передача сигналов глюкагона имеет решающее значение для поддержания гомеостаза глюкозы. JCI Insight 5 , e127994 (2019).

    Google Scholar

  • 84.

    Capozzi, M. E. et al. Глюкагон снижает гликемию, когда β-клетки активны. JCI Insight 5 , e129954 (2019).

    Google Scholar

  • 85.

    Ле Маршан, С. Дж. И Пистон, Д. В. Глюкозное подавление секреции глюкагона: метаболические и кальциевые ответы альфа-клеток в интактных островках поджелудочной железы мышей. J. Biol. Chem. 285 , 14389–14398 (2010).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Маруяма, Х., Хисатоми, А., Орчи, Л., Гродски, Г. М. и Унгер, Р. Х. Инсулин внутри островков является физиологическим ингибитором высвобождения глюкагона. J. Clin. Вкладывать деньги. 74 , 2296–2299 (1984).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Мюллер, В. А., Фалуна, Г. Р. и Унгер, Р. Х. Влияние экспериментального дефицита инсулина на секрецию глюкагона. J. Clin. Вкладывать деньги. 50 , 1992–1999 (1971). Классическая статья, определяющая ключевую роль инсулина в регуляции секреции глюкагона .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 88.

    Kawamori, D. et al. Передача сигналов инсулина в альфа-клетках модулирует секрецию глюкагона in vivo. Cell Metab. 9 , 350–361 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 89.

    Egefjord, L., Petersen, A. B. & Rungby, J. Цинк, альфа-клетки и секреция глюкагона. Curr. Диабет Ред. 6 , 52–57 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 90.

    Li, C. et al. Регулирование секреции глюкагона в нормальных и диабетических островках человека с помощью гамма-гидроксибутирата и глицина. J. Biol. Chem. 288 , 3938–3951 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 91.

    Харди, А. Б., Серино, А. С., Виджесекара, Н., Кимиенти, Ф. и Уиллер, М. Б. Регулирование секреции глюкагона цинком: уроки модели мыши с нокаутом по β-клеткам Znt8. Диабет, ожирение.Метаб. 13 , 112–117 (2011).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 92.

    van der Meulen, T. et al. Урокортин3 опосредует соматостатин-зависимый контроль секреции инсулина с отрицательной обратной связью. Нат. Med. 21 , 769–776 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 93.

    DiGruccio, M. R. et al. Комплексные транскриптомы альфа-, бета- и дельта-клеток показывают, что грелин избирательно активирует дельта-клетки и способствует высвобождению соматостатина из островков поджелудочной железы. Мол. Метаб. 5 , 449–458 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 94.

    van der Meulen, T. et al. Девственные бета-клетки сохраняются на протяжении всей жизни в новообразованной нише островков поджелудочной железы. Cell Metab. 25 , 911–926.e6 (2017).

    PubMed Google Scholar

  • 95.

    Кренц, Н.А. Дж. И Глойн, А.L. Понимание дисфункции островковых клеток поджелудочной железы на основе генетики сахарного диабета 2 типа. Нат. Rev. Endocrinol. 16 , 202–212 (2020). Исчерпывающий обзор генетики СД2 с акцентом на гены, связанные с дисфункцией островков .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 96.

    Parker, S.C. et al. Состояния усилителя растяжения хроматина управляют клеточно-специфической регуляцией генов и содержат варианты риска заболеваний человека. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 17921–17926 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 97.

    Pasquali, L. et al. Кластеры энхансеров островков поджелудочной железы обогащены вариантами, связанными с риском диабета 2 типа. Нат. Genet. 46 , 136–143 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 98.

    Тернер М.и другие. Интеграция геномных данных островков поджелудочной железы человека уточняет регуляторные механизмы в локусах восприимчивости к диабету 2 типа. eLife 7 , e31977 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 99.

    Атти, А. Д., Черчилль, Г. А. и Надо, Дж. Х. Как мыши необходимы для понимания генетики ожирения и диабета. Curr. Opin. Эндокринол. Диабет Ожирение. 24 , 83–91 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 100.

    Haldeman, J. M. et al. Создание универсальных платформ клонирования для экспрессии трансгена и редактирования эпигенома на основе dCas9. Nucleic Acids Res. 47 , e23 (2019).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 101.

    Vinuela, A. et al. Влияние генетических вариантов на экспрессию генов в островках поджелудочной железы человека - последствия для диабета 2 типа. bioRxiv https://doi.org/10.1101/655670 (2019).

    Артикул Google Scholar

  • 102.

    Lawlor, N. et al. Транскриптомы одиночных клеток идентифицируют сигнатуры островковых клеток человека и выявляют изменения экспрессии, специфичные для клеточного типа, при диабете 2 типа. Genome Res. 27 , 208–222 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 103.

    Segerstolpe, A. et al. Профили одноклеточного транскриптома островков поджелудочной железы человека при здоровом и диабете 2 типа. Cell Metab. 24 , 593–607 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 104.

    Kirchhoff, K. et al. Полиморфизмы генов TCF7L2, CDKAL1 и SLC30A8 связаны с нарушением конверсии проинсулина. Диабетология 51 , 597–601 (2008).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 105.

    Stancakova, A. et al. Связь 18 подтвержденных локусов восприимчивости к диабету 2 типа с показателями высвобождения инсулина, конверсии проинсулина и чувствительности к инсулину у 5 327 финских мужчин, не страдающих диабетом. Диабет 58 , 2129–2136 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Tuomi, T. et al. Повышенная передача сигналов мелатонина является фактором риска диабета 2 типа. Cell Metab. 23 , 1067–1077 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 107.

    Abdallah, B.M., Ditzel, N., Laborda, J., Karsenty, G. & Kassem, M. DLK1 регулирует метаболизм глюкозы в организме: регуляция остеокальцин-инсулиновой петли с отрицательной обратной связью. Диабет 64 , 3069–3080 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 108.

    Chacon, M. R. et al. Уровни фетального антигена 1 (FA1 / Dlk1) в сыворотке крови человека повышаются с ожирением, отрицательно связаны с чувствительностью к инсулину и модулируют воспаление in vitro. Внутр. J. Obes. 32 , 1122–1129 (2008).

    CAS Google Scholar

  • 109.

    Остенсон, К. Г., Гайсано, Х., Шеу, Л., Tibell, A. & Bartfai, T. Нарушение экспрессии генов и белков экзоцитотических растворимых белков рецепторного комплекса N-этилмалеимида в островках поджелудочной железы у пациентов с диабетом 2 типа. Диабет 55 , 435–440 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 110.

    Аристархова Е. и др. Гиперплазия бета-клеток поджелудочной железы и улучшение толерантности к глюкозе у мышей с дефицитом субъединицы FXYD2 Na, K-АТФазы. J. Biol. Chem. 288 , 7077–7085 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 111.

    Solimena, M. et al. Системная биология биобанка IMIDIA от доноров органов и пациентов с удаленной панкреатэктомией определяет новую транскриптомную сигнатуру островков от людей с диабетом 2 типа. Диабетология 61 , 641–657 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 112.

    Gerst, F. et al. Экспрессия альдолазы B в островках отрицательно связана с секрецией инсулина у людей. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 103 , 4373–4383 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 113.

    Keller, M. P. et al. Генные локусы, связанные с секрецией инсулина островками мышей, не страдающих диабетом. J. Clin. Вкладывать деньги. 129 , 4419–4432 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 114.

    Bosma, K. J. et al. Специфическая делеция G6pc2 бета-клетками островков поджелудочной железы снижает уровень глюкозы в крови натощак. J. Mol. Эндокринол. 64 , 235–248 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 115.

    Accili, D. et al. Когда бета-клетки не работают: уроки дедифференцировки. Диабет, ожирение. Метаб. 18 , 117–122 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    Хантер, С. и Стейн, Р. В. Доказательства потери идентичности, де-дифференцировки и транс-дифференцировки островковых бета-клеток при диабете 2 типа. Фронт. Genet. 8 , 35 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117.

    Talchai, C., Xuan, S., Lin, H. V., Sussel, L. & Accili, D. Дедифференцировка бета-клеток поджелудочной железы как механизм недостаточности бета-клеток при диабете. Cell 150 , 1223–1234 (2012). Новаторская статья, представляющая дедифференцировку β-клеток как возможный механизм, лежащий в основе отказа β-клеток при T2D .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 118.

    Ван, З., Йорк, Н. В., Николс, К. Г. и Ремеди, М. С. Дедифференцировка бета-клеток поджелудочной железы при диабете и повторная дифференцировка после инсулиновой терапии. Cell Metab. 19 , 872–882 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 119.

    Cinti, F. et al. Доказательства дедифференцировки бета-клеток при диабете 2 типа у человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 101 , 1044–1054 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 120.

    Butler, A. E. et al. Дефицит β-клеток при диабете 2 типа с ожирением, второстепенная роль дедифференцировки и дегрануляции β-клеток. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 101 , 523–532 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 121.

    Sun, J. et al. Дедифференцировка β-клеток у пациентов с СД2 с адекватным контролем уровня глюкозы и недиабетическим хроническим панкреатитом. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 104 , 83–94 (2019).

    PubMed Google Scholar

  • 122.

    Wang, Y. J. et al. Одноклеточная транскриптомика эндокринной поджелудочной железы человека. Диабет 65 , 3028–3038 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 123.

    Poitout, V. et al. Глюколипотоксичность бета-клеток поджелудочной железы. Biochim. Биофиз. Acta 1801 , 289–298 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 124.

    Assimacopoulos-Jeannet, F. et al. Жирные кислоты быстро индуцируют ген карнитин-пальмитоилтрансферазы I в линии бета-клеток поджелудочной железы INS-1. J. Biol. Chem. 272 , 1659–1664 (1997).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 125.

    Boucher, A. et al. Биохимический механизм липид-индуцированного нарушения секреции инсулина, стимулированного глюкозой, и обратное действие аналога малата. J. Biol. Chem. 279 , 27263–27271 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 126.

    Jensen, M. V. et al. Компенсаторные ответы на подавление пируваткарбоксилазы в островковых бета-клетках. Сохранение секреции инсулина, стимулированной глюкозой. Дж.Биол. Chem. 281 , 22342–22351 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 127.

    Имаи Ю., Добриан А. Д., Моррис М. А., Тейлор-Фишвик Д. А. и Надлер Дж. Л. Липиды и иммуновоспалительные пути разрушения бета-клеток. Диабетология 59 , 673–678 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 128.

    Ли, С. Дж., Ким, С. Х., Парк, К. М., Ли, Дж. Х. и Парк, Дж. У. Повышение устойчивости к ожирению и чувствительности к инсулину у мышей, лишенных гена изоцитратдегидрогеназы 2. Free Radic. Биол. Med. 99 , 179–188 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 129.

    Haythorne, E. et al. Диабет вызывает заметное угнетение митохондриального метаболизма в бета-клетках поджелудочной железы. Нат. Commun. 10 , 2474 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 130.

    Лу, Х., Кошкин, В., Аллистер, Э. М., Гюлханданян, А. В. и Уиллер, М. Б. Молекулярные и метаболические доказательства митохондриальных дефектов, связанных с дисфункцией бета-клеток, на мышиной модели диабета 2 типа. Диабет 59 , 448–459 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 131.

    Базиль, Г., Кулькарни, Р. Н. и Морган, Н. Г. Как, когда и где регенерируются бета-клетки человека? Curr. Диаб. Отчет 19 , 48 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 132.

    Genevay, M., Pontes, H. & Meda, P. Адаптация бета-клеток во время беременности: главное различие между людьми и грызунами? Диабетология 53 , 2089–2092 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 133.

    Дор, Ю., Браун, Дж., Мартинес, О. И. и Мелтон, Д. А. Взрослые бета-клетки поджелудочной железы образуются путем самодупликации, а не дифференцировки стволовых клеток. Nature 429 , 41–46 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 134.

    Агуайо-Маццукато, С. и Боннер-Вейр, С. Регенерация бета-клеток поджелудочной железы как возможная терапия диабета. Cell Metab. 27 , 57–67 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 135.

    Грейнджер, А. и Кушнер, Дж. А. Клеточное происхождение регенерации бета-клеток: унаследованный взгляд на исторические противоречия. J. Intern. Med. 266 , 325–338 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 136.

    Каракоз, Э., Аккейфи, К., Ван, П. и Стюарт, А. Ф. Успехи в открытии лекарств для регенерации бета-клеток человека. Диабетология 61 , 1693–1699 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 137.

    Rajan, S., Torres, J., Thompson, M. S. и Philipson, L.H. SUMO подавляет генерацию цАМФ, стимулированную GLP-1, и секрецию инсулина. Am. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 302 , E714 – E723 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 138.

    Ferdaoussi, M. et al. Для улучшения толерантности к глюкозе с ингибированием DPPIV требуется усиление SENP1 бета-клетками секреции инсулина, стимулированной глюкозой. Physiol. Реп. 8 , e14420 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 139.

    Harding, H.P. et al. Сахарный диабет и внешнесекреторная дисфункция поджелудочной железы у perk - / - мышей показывают роль трансляционного контроля в выживаемости секреторных клеток. Мол. Ячейка 7 , 1153–1163 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 140.

    Scheuner, D. et al. Трансляционный контроль необходим для развернутого белкового ответа и гомеостаза глюкозы in vivo. Мол. Ячейка 7 , 1165–1176 (2001).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 141.

    Scheuner, D. et al. Контроль трансляции мРНК сохраняет функцию эндоплазматического ретикулума в бета-клетках и поддерживает гомеостаз глюкозы. Нат. Med. 11 , 757–764 (2005).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 142.

    Халл, Р. Л., Вестермарк, Г. Т., Вестермарк, П. и Кан, С. Е. Островной амилоид: критическое звено в патогенезе диабета 2 типа. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 89 , 3629–3643 (2004).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 143.

    Zraika, S. et al. Токсичные олигомеры и гибель островковых бета-клеток: виновен по ассоциации или осужден по косвенным уликам? Диабетология 53 , 1046–1056 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 144.

    Мукерджи, А., Моралес-Шейхинг, Д., Батлер, П. С. и Сото, С. Диабет 2 типа как болезнь неправильного связывания белков. Trends Mol. Med. 21 , 439–449 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 145.

    Матвеенко А.В. и Батлер П.С. Дефицит бета-клеток из-за повышенного апоптоза у крыс, трансгенных (HIP) островковых амилоидных полипептидов (HIP), воспроизводит метаболические дефекты, присутствующие при диабете 2 типа. Диабет 55 , 2106–2114 (2006).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 146.

    Montemurro, C. et al. Токсичность IAPP активирует передачу сигналов HIF1alpha / PFKFB3, задерживая потерю бета-клеток за счет функции бета-клеток. Нат. Commun. 10 , 2679 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 147.

    Cheng, S. et al. Профилирование метаболитов выявляет пути, связанные с метаболическим риском у людей. Тираж 125 , 2222–2231 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 148.

    Newgard, C. B. et al. Метаболическая характеристика, связанная с аминокислотами с разветвленной цепью, которая отличает людей с ожирением от худощавых и способствует развитию инсулинорезистентности. Cell Metab. 9 , 311–326 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 149.

    Кэмпбелл, Дж. Э. и Друкер, Д. Дж. Фармакология, физиология и механизмы действия инкретиновых гормонов. Cell Metab. 17 , 819–837 (2013).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 150.

    Эл К. и Кэмпбелл Дж. Э. Роль GIP в альфа-клетках и секреции глюкагона. Пептиды 125 , 170213 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 151.

    Nauck, M. A. et al. Сохраненная инкретиновая активность глюкагоноподобного пептида 1 [7-36 амид], но не синтетического человеческого желудочного полипептида, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. J. Clin. Вкладывать деньги. 91 , 301–307 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 152.

    Matschinsky, F. M. & Wilson, D. F. Центральная роль глюкокиназы в гомеостазе глюкозы: перспектива через 50 лет после демонстрации присутствия фермента в островках Лангерганса. Фронт. Physiol. 10 , 148 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 153.

    Osbak, K. K. et al. Обновленная информация о мутациях глюкокиназы (GCK), которые вызывают диабет зрелого возраста у молодых, постоянный неонатальный диабет и гиперинсулинемическую гипогликемию. Гум. Мутат. 30 , 1512–1526 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 154.

    Стэнли, К. А. Перспективы генетики и диагностики нарушений врожденного гиперинсулинизма. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 101 , 815–826 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 155.

    Pipatpolkai, T., Usher, S., Stansfeld, P.J. & Ashcroft, F.M. Новое понимание мутаций гена KATP-канала и сахарного диабета новорожденных. Нат. Rev. Endocrinol. 16 , 378–393 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 156.

    Шимомура К. и Маэдзима Ю.Мутации канала KATP и неонатальный диабет. Междунар. Med. 56 , 2387–2393 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 157.

    Heimberg, H., De Vos, A., Pipeleers, D., Thorens, B. & Schuit, F. Различия в экспрессии гена транспортера глюкозы между альфа- и бета-клетками поджелудочной железы крысы коррелируют с различиями в транспорте глюкозы, но не в утилизации глюкозы. Дж.Биол. Chem. 270 , 8971–8975 (1995).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 158.

    Heimberg, H. et al. Протеин-глюкокиназа, сенсор глюкозы, экспрессируется в альфа-клетках, продуцирующих глюкагон. Proc. Natl Acad. Sci. США 93 , 7036–7041 (1996).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 159.

    Detimary, P. et al. Изменения в нуклеотидах аденина, измеренные в островках грызунов, стимулированных глюкозой, происходят в бета-клетках, но не в альфа-клетках, а также наблюдаются в островках человека. J. Biol. Chem. 273 , 33905–33908 (1998).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 160.

    Walker, J. N. et al. Регулирование секреции глюкагона глюкозой: паракринное, внутреннее или и то, и другое? Диабет, ожирение. Метаб. 13 , 95–105 (2011). Исчерпывающий обзор механизмов, регулирующих секрецию глюкагона .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 161.

    Zhang, Q. et al. Роль каналов КАТФ в регулируемой глюкозой секреции глюкагона и нарушении контррегуляции при диабете 2 типа. Cell Metab. 18 , 871–882 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 162.

    Марлисс, Э. Б., Аоки, Т. Т., Унгер, Р. Х., Зельднер, Дж. С. и Кэхилл, Г. Ф. Младший. Уровни глюкагона и метаболические эффекты у голодного человека. J. Clin. Вкладывать деньги. 49 , 2256–2270 (1970).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 163.

    Дин, Э. Д. Основная роль альфа-клеток как сенсоров аминокислот. Диабет 69 , 542–549 (2020).

    PubMed Google Scholar

  • 164.

    Финан, Б., Капоцци, М. Э. и Кэмпбелл, Дж. Э. Репозиционирование действия глюкагона в физиологии и фармакологии диабета. Диабет 69 , 532–541 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 165.

    Dean, E. D. et al. Прерванная передача сигналов глюкагона показывает ось печеночных альфа-клеток и роль L-глутамина в пролиферации альфа-клеток. Cell Metab. 25 , 1362–1373.e5 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 166.

    Solloway, M. J. et al. Глюкагон связывает катаболизм аминокислот в печени с mTOR-зависимой регуляцией массы альфа-клеток. Cell Rep. 12 , 495–510 (2015). Новаторская статья, демонстрирующая связь между активностью рецептора глюкагона, гомеостазом аминокислот и массой и функцией α-клеток .

    CAS PubMed Google Scholar

  • 167.

    Vergari, E. et al. Инсулин подавляет высвобождение глюкагона за счет SGLT2-индуцированной стимуляции секреции соматостатина. Нат. Commun. 10 , 139 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 168.

    Genuth, S. Должны ли сульфонилмочевины оставаться приемлемым дополнением первой линии к терапии метформином у пациентов с диабетом 2 типа? Нет, пора двигаться дальше! Уход за диабетом 38 , 170–175 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 169.

    Капоцци, М. Э., Ди Марчи, Р. Д., Чоп, М. Х., Финан, Б. и Кэмпбелл, Дж. Э. Ориентация на систему инкретин / глюкагон с помощью триагонистов для лечения диабета. Endocr.Ред. 39 , 719–738 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 170.

    Day, J. W. et al. Новый коагонист глюкагона и GLP-1 устраняет ожирение у грызунов. Нат. Chem. Биол. 5 , 749–757 (2009).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 171.

    Finan, B. et al. Рационально разработанный триагонист мономерного пептида корректирует ожирение и диабет у грызунов. Нат. Med. 21 , 27–36 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 172.

    Frias, J. P. et al. Устойчивые эффекты двойного агониста рецептора GIP / GLP-1, NNC0090-2746, у пациентов с диабетом 2 типа. Cell Metab. 26 , 343–352.e2 (2017).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 173.

    Frias, J. P. et al.Эффективность и безопасность LY3298176, нового двойного агониста рецепторов GIP и GLP-1, у пациентов с диабетом 2 типа: рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2, контролируемое активным компаратором. Ланцет 392 , 2180–2193 (2018).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 174.

    Elahi, D. et al. Инсулинотропное действие глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (7-37) у нормальных субъектов и субъектов с диабетом. Регул. Pept. 51 , 63–74 (1994).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 175.

    Nauck, MA, Bartels, E., Orskov, C., Ebert, R. & Creutzfeldt, W. Аддитивные инсулинотропные эффекты экзогенного синтетического человеческого желудочного полипептида и глюкагоноподобного пептида-1- (7- 36) амид, введенный при почти физиологических концентрациях инсулинотропного гормона и глюкозы. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 76 , 912–917 (1993).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 176.

    Smith, E.P. et al. Роль бета-клеточной передачи сигналов глюкагоноподобного пептида-1 в регуляции глюкозы и ответе на лекарства от диабета. Cell Metab. 19 , 1050–1057 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 177.

    Campbell, J. E. et al. TCF1 связывает передачу сигналов GIPR с контролем функции и выживания бета-клеток. Нат. Med. 22 , 84–90 (2016).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 178.

    Zinman, B. et al. Эмпаглифлозин, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа. N. Engl. J. Med. 373 , 2117–2128 (2015).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 179.

    Ferrannini, E. et al. Метаболический ответ на ингибирование натрий-глюкозного котранспортера 2 у пациентов с диабетом 2 типа. J. Clin. Вкладывать деньги. 124 , 499–508 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 180.

    Ходсон Д. Дж. И Рорсман П. Вариант на тему: ингибирование SGLT2 и секреция глюкагона в островках человека. Диабет 69 , 864–866 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 181.

    Saponaro, C.и другие. Межиндивидуальная гетерогенность экспрессии и функции SGLT2 в островках поджелудочной железы человека. Диабет 69 , 902–914 (2020).

    CAS PubMed Google Scholar

  • Сахарный диабет 1 типа как заболевание β-клеток (не вините иммунную систему?)

  • 1.

    Гепц, В. Изменения островка, предполагающие возможную иммунную этиологию сахарного диабета человека. Acta Endocrinol. Дополнение 205 , 95–106 (1976).

    CAS Google Scholar

  • 2.

    Bottazzo, G. F. et al. In situ характеристика аутоиммунных явлений и экспрессии молекул HLA в поджелудочной железе при диабетическом инсулите. N. Engl. J. Med. 313 , 353–360 (1985).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 3.

    Роэп, Б.О. Роль Т-клеток в патогенезе диабета 1 типа: от причины к лечению. Диабетология 46 , 305–321 (2003).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 4.

    Эйзирик, Д. Л., Колли, М. Л. и Ортис, Ф. Роль воспаления в инсулите и потере β-клеток при диабете 1 типа. Нат. Rev. Endocrinol. 5 , 219–226 (2009).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 5.

    Роэп, Б. О., Крахт, М. Дж., Ван Ламмель, М., Залдумбид, А. Дорожная карта генерации неоантигенов как мишеней иммунной системы при диабете 1 типа. Curr. Opin. Иммунол. 43 , 67–73 (2016).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 6.

    Маллоне Р. и Эйзирик Д. Л. Презумпция невиновности бета-клеток: почему они являются уязвимыми аутоиммунными мишенями при диабете 1 типа? Диабетология 63 , 1999–2006 (2020).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 7.

    Coppieters, K. T. et al. Демонстрация островковых аутореактивных CD8 Т-клеток в инсулитических поражениях у пациентов с недавно начавшимся и долгосрочным диабетом 1 типа. J. Exp. Med. 209 , 51–60 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 8.

    Leete, P. et al. Исследования инсулина и проинсулина в поджелудочной железе и сыворотке подтверждают существование этиопатологических эндотипов диабета 1 типа, связанных с возрастом на момент постановки диагноза. Диабетология 63 , 1258–1267 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 9.

    Shields, B.M. et al. Снижение С-пептида при диабете 1 типа имеет две фазы: начальное экспоненциальное падение и последующую стабильную фазу. Уход за диабетом 41 , 1486–1492 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 10.

    Nerup, J. et al. Антигены HL-A и сахарный диабет. Ланцет 2 , 864–866 (1974).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 11.

    Barrett, J.C. et al. Полногеномное ассоциативное исследование и метаанализ показывают, что более 40 локусов влияют на риск диабета 1 типа. Нат. Genet. 41 , 703–707 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 12.

    van Lummel, M. et al. Дендритные клетки направляют аутоиммунитет островков через ограниченный и уникально процессируемый пептидом, представленный HLA-DR высокого риска. J. Immunol. 196 , 3253–3263 (2016).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 13.

    van Lummel, M. et al. Открытие селективного островкового пептидома, представленного молекулой HLA-DQ8trans самого высокого риска. Диабет 65 , 732–741 (2016).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 14.

    Pugliese, A. et al. Ген инсулина транскрибируется в тимусе человека, и уровни транскрипции коррелируют с аллельными вариациями в локусе чувствительности INS VNTR-IDDM2 для диабета 1 типа. Нат. Genet. 15 , 293–297 (1997).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 15.

    Vafiadis, P. et al. Экспрессия инсулина в тимусе человека модулируется аллелями INS VNTR в локусе IDDM2. Нат. Genet. 15 , 289–292 (1997).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 16.

    Bottini, N. et al. Функциональный вариант лимфоидной тирозинфосфатазы связан с диабетом I типа. Нат. Genet. 36 , 337–338 (2004).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 17.

    Vella, A. et al. Локализация локуса диабета 1 типа в области IL2RA / CD25 с использованием однонуклеотидных полиморфизмов метки. Am. J. Hum. Genet. 76 , 773–779 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 18.

    Gebe, J. A., Swanson, E. & Kwok, W. W. Связывание пептидов HLA класса II и аутоиммунитет. Тканевые антигены 59 , 78–87 (2002).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 19.

    Боттаццо, Г. Ф., Флорин-Кристенсен, А. и Дониах, Д. Антитела островковых клеток при сахарном диабете с аутоиммунной полиэндокринной недостаточностью. Ланцет 2 , 1279–1282 (1974).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 20.

    Блум, С. Дж. И Роеп, Б. О. Неуловимая роль В-лимфоцитов и островковых аутоантител в диабете 1 типа (человека). Диабетология 60 , 1185–1189 (2017).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 21.

    Уиллкокс, А., Ричардсон, С. Дж., Боун, А. Дж., Фулис, А. К. и Морган, Н. Г. Анализ островкового воспаления при диабете 1 типа у человека. Clin. Exp. Иммунол. 155 , 173–181 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 22.

    Кэмпбелл-Томпсон, М. и др. Инсулит и β-клеточная масса в естественном течении диабета 1 типа. Диабет 65 , 719–731 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 23.

    Гепц У. Патологическая анатомия поджелудочной железы при ювенильном сахарном диабете. Диабет 14 , 619–663 (1965).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 24.

    Velthuis, J.H. et al. Накопление аутореактивных эффекторных Т-клеток и алло-специфических регуляторных Т-клеток в аллотрансплантате поджелудочной железы реципиента с диабетом 1 типа. Диабетология 52 , 494–503 (2009).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 25.

    Michels, A. W. et al. Островковые CD4 Т-клетки, нацеленные на проинсулин при аутоиммунном диабете человека. Диабет 66 , 722–734 (2017).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 26.

    Babon, J. A. et al. Анализ аутоантигенной специфичности Т-лимфоцитов, инфильтрирующих островки, от людей-доноров с диабетом 1 типа. Нат. Med. 22 , 1482–1487 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 27.

    Roep, B.O. et al. Реактивность Т-клеток к белку секреторных гранул инсулина 38 кДа у пациентов с недавно начавшимся диабетом 1 типа. Ланцет 337 , 1439–1441 (1991).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 28.

    Roep, B.O., Arden, S.D., De Vries, R.R.P. и Hutton, J.C. Клоны Т-клеток от пациента с диабетом 1 типа реагируют на белки секреторных гранул инсулина. Nature 345 , 632–634 (1990).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 29.

    Tan, S. et al. Индукция диабета 1 типа у гуманизированных мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , 10954–10959 (2017).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 30.

    Skowera, A. et al. ЦТЛ нацелены на уничтожение β-клеток у пациентов с диабетом 1 типа за счет распознавания регулируемого глюкозой эпитопа препроинсулина. J. Clin. Вкладывать деньги. 118 , 3390–3402 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Kracht, M. J. et al. Аутоиммунитет против дефектного продукта гена рибосомного инсулина при диабете 1 типа. Нат. Med. 23 , 501–507 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Culina, S. et al. Частота островковых реактивных CD8 (+) Т-клеток в поджелудочной железе, но не в крови, отличает пациентов с диабетом 1 типа от здоровых доноров. Sci. Иммунол. 3 , eaao4013 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 33.

    Kuric, E. et al. Демонстрация резидентных Т-клеток памяти CD8 при инсулитических поражениях у взрослых пациентов с недавно начавшимся диабетом 1 типа. Am. J. Pathol. 187 , 581–588 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Дерево, Т.I. et al. Естественно возникающие человеческие CD4 Т-клетки, которые распознают островковые аутоантигены и секретируют интерлейкин-10, регулируют провоспалительные Т-клеточные ответы посредством связанного подавления. Диабет 59 , 1451–1460 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 35.

    Lindley, S. et al. Нарушение функции супрессора в CD4 (+) CD25 (+) Т-клетках у пациентов с диабетом 1 типа. Диабет 54 , 92–99 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Бакнер, Дж. Х. Механизмы нарушения регуляции CD4 (+) CD25 (+) FOXP3 (+) регуляторными Т-клетками при аутоиммунных заболеваниях человека. Нат. Rev. Immunol. 10 , 849–859 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 37.

    Ouyang, Q.и другие. Распознавание эпитопов β-клеток, ограниченных HLA классом I, при диабете 1 типа. Диабет 55 , 3068–3074 (2006).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    Abreu, J. R. et al. Аутореактивность CD8 Т-клеток к эпитопам препроинсулина с очень низкой аффинностью связывания человеческого лейкоцитарного антигена класса I. Clin. Exp. Иммунол. 170 , 57–65 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 39.

    Velthuis, J.H. et al. Одновременное обнаружение циркулирующих аутореактивных CD8 + Т-клеток, специфичных для разных эпитопов, связанных с островковыми клетками, с использованием комбинаторных мультимеров MHC. Диабет 59 , 1721–1730 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 40.

    Unger, W. W. et al. Открытие эпитопов препроинсулина с низким сродством и обнаружение аутореактивных CD8 Т-клеток с использованием комбинаторных мультимеров MHC. J. Autoimmun. 37 , 151–159 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 41.

    Beringer, D. X. et al. Т-клеточный рецептор распознает обратную полярность основного комплекса гистосовместимости аутоантигена. Нат. Иммунол. 16 , 1153–1161 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 42.

    Bulek, A. M. et al. Структурная основа уничтожения человеческих бета-клеток CD8 (+) Т-клетками при диабете 1 типа. Нат. Иммунол. 13 , 283–289 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 43.

    Schubert, D. A. et al. Самореактивные клоны CD4 Т-клеток человека образуют необычные иммунологические синапсы. J. Exp. Med. 209 , 335–352 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 44.

    Николсон, М. Дж., Хан, М. и Вухерпфенниг, К. В. Необычные особенности связывания собственного пептида / MHC аутоиммунными рецепторами Т-клеток. Иммунитет 23 , 351–360 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 45.

    Beeton, C. et al. Каналы Kv1.3 являются терапевтической мишенью для аутоиммунных заболеваний, опосредованных Т-клетками. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 17414–17419 (2006).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 46.

    Stamatouli, A. M. et al. Побочный ущерб: инсулинозависимый диабет, индуцированный ингибиторами контрольных точек. Диабет 67 , 1471–1480 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 47.

    de Filette, J. M. K. et al. Ингибиторы иммунных контрольных точек и сахарный диабет 1 типа: отчет о болезни и систематический обзор. Eur. J. Endocrinol. 181 , 363–374 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 48.

    Цанг, В. Х. М. и др. Аутоиммунный диабет, связанный с ингибиторами контрольных точек, отличается от диабета 1 типа. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 104 , 5499–5506 (2019).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Leete, P. et al. Дифференциальные профили инсулита определяют степень разрушения β-клеток и возраст начала диабета 1 типа. Диабет 65 , 1362–1369 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 50.

    Battaglia, M. et al. Представляем концепцию эндотипа для решения проблемы неоднородности заболевания при диабете 1 типа. Уход за диабетом 43 , 5–12 (2020).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 51.

    Claessens, L.A. et al. Клинические и генетические корреляты островковых аутоиммунных признаков при ювенильном диабете 1 типа. Диабетология 63 , 351–361 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 52.

    Lampeter, E. F. et al. Передача инсулинозависимого диабета от HLA-идентичных братьев и сестер путем трансплантации костного мозга. Ланцет 341 , 1243–1244 (1993).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 53.

    Lampeter, E. F. et al. Воспалительное повреждение островков у пациентов с гаплотипами HLA-Dr 3 и / или Dr 4 не приводит к аутоиммунитету островков. Diabetologia 37 , 471–475 (1994).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 54.

    Сибли Р., Сазерленд Д. Е. Р., Гетц Ф. и Майкл А. Ф. Рецидивирующий сахарный диабет в изо- и аллотрансплантате поджелудочной железы. Световой, электронный микроскоп и иммуногистохимический анализ четырех случаев. Lab. Вкладывать деньги. 53 , 132–144 (1985).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 55.

    Malmegrim, K.C. et al. Иммунологический баланс связан с клиническим исходом после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при диабете 1 типа. Фронт. Иммунол. 8 , 167 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 56.

    Hilbrands, R. et al. Различия в исходном количестве лимфоцитов и аутореактивности связаны с различиями в результатах трансплантации островковых клеток у пациентов с диабетом 1 типа. Диабет 58 , 2267–2276 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 57.

    Huurman, V.A. et al. Клеточный аутоиммунитет островковых клеток связан с клиническим исходом трансплантации островковых клеток. PLoS ONE 3 , e2435 (2008 г.).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 58.

    Pinkse, G.G. et al. Аутореактивные CD8 Т-клетки, связанные с разрушением β-клеток при диабете 1 типа. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 18425–18430 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 59.

    Роэп, Б.О., Уиллер, Д.С. и Пикман, М. Иммуномодулирующая терапия на основе антигенов при диабете 1 типа: эра точной медицины. Ланцет Диабет Эндокринол. 7 , 65–74 (2019).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 60.

    Аткинсон, М. А., Роэп, Б. О., Посгай, А., Уиллер, Д. С. и Пикман, М. Проблема модуляции аутоиммунитета β-клеток при диабете 1 типа. Ланцет Диабет Эндокринол. 7 , 52–64 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 61.

    Skog, O., Korsgren, S., Melhus, A. & Korsgren, O. Возвращаясь к понятию диабета 1 типа как аутоиммунного заболевания, опосредованного Т-клетками. Curr. Opin. Эндокринол. Диабет Ожирение. 20 , 118–123 (2013).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 62.

    Roep, B.O. et al. Реактивность Т-клеток к антигенам мембран β-клеток, связанная с деструкцией β-клеток при ИЗСД. Диабет 44 , 278–283 (1995).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 63.

    Roep, B.O. et al. Аутореактивные Т-клеточные ответы при инсулинозависимом (тип 1) сахарном диабете. Отчет о первом международном семинаре по стандартизации анализов Т-клеток. J. Autoimmun. 13 , 267–282 (1999).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 64.

    Long, S. A. et al. Дефекты в передаче сигналов IL-2R способствуют снижению поддержания экспрессии FOXP3 в CD4 (+) CD25 (+) регуляторных Т-клетках субъектов с диабетом 1 типа. Диабет 59 , 407–415 (2010).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 65.

    Гибсон, В. Б. и др. Мультипептидная иммунотерапия проинсулином индуцирует антиген-специфические регуляторные Т-клетки и ограничивает аутоиммунитет в гуманизированной модели. Clin. Exp. Иммунол. 182 , 251–260 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 66.

    Ludvigsson, J. et al. Лечение ГТР и секреция инсулина при недавно начавшемся диабете 1 типа. N. Engl. J. Med. 359 , 1909–1920 (2008).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 67.

    Huurman, V. A., Decochez, K., Mathieu, C., Cohen, I. R. & Roep, B.O. Терапия пептидом hsp60 DiaPep277 у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, положительных по С-пептиду. Diabetes Metab. Res. Ред. 23 , 269–275 (2007).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 68.

    Троуэр, С.L. et al. Иммунотерапия проинсулиновым пептидом при диабете 1 типа: отчет об исследовании безопасности фазы I, проведенном впервые на людях. Clin. Exp. Иммунол. 155 , 156–165 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 69.

    Фулис А.К., Джексон Р. и Фаркухарсон М.А. Поджелудочная железа при идиопатической болезни Аддисона - поиск преддиабетической поджелудочной железы. Гистопатология 12 , 481–490 (1988).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 70.

    In’t Veld, P. et al. Скрининг на инсулит у взрослых доноров органов с положительными аутоантителами. Диабет 56 , 2400–2404 (2007).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 71.

    Данке, Н. А., Коелле, Д. М., Йи, С., Бехрей, С. и Квок, В. В. Аутореактивные Т-клетки у здоровых людей. J. Immunol. 172 , 5967–5972 (2004).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 72.

    Боттаццо, лекция Г. Ф. Лоуренса. Смерть бета-клетки: убийство или самоубийство? Диабет. Med. 3 , 119–130 (1986).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 73.

    Кэмпбелл-Томпсон, М., Вассерфаль, К., Монтгомери, Э.Л., Аткинсон, М. А. и Каддис, Дж. С. Масса органа поджелудочной железы у лиц с ассоциированными с заболеванием аутоантителами с риском развития диабета 1 типа. JAMA 308 , 2337–2339 (2012).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 74.

    Dotta, F. et al. Инфекция бета-клеток вирусом Коксаки B4 и инсулит из естественных клеток-киллеров у недавно развившихся пациентов с диабетом 1 типа. Proc. Natl Acad. Sci. США 104 , 5115–5120 (2007).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 75.

    Krogvold, L. et al. Обнаружение энтеровирусной инфекции низкой степени злокачественности на островках Лангерганса у живых пациентов, у которых впервые диагностирован диабет 1 типа. Диабет 64 , 1682–1687 (2015).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 76.

    Vehik, K. et al. Проспективные анализы на виром у детей раннего возраста с повышенным генетическим риском диабета 1 типа. Нат. Med. 25 , 1865–1872 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 77.

    Ifie, E. et al. Неожиданное субклеточное распределение специфической изоформы Коксаки и рецептора аденовируса, CAR-SIV, в бета-клетках поджелудочной железы человека. Диабетология 61 , 2344–2355 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 78.

    Роэп, Б. О. Вирусное звено диабета 1 типа. Нат. Med. 25 , 1816–1818 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 79.

    Honeyman, M.C. et al. Связь между ротавирусной инфекцией и аутоиммунитетом островков поджелудочной железы у детей с риском развития диабета 1 типа. Диабет 49 , 1319–1324 (2000).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 80.

    Perrett, K. P., Jachno, K., Nolan, T. M. и Harrison, L. C. Ассоциация ротавирусной вакцинации с заболеваемостью диабетом 1 типа у детей. JAMA Pediatr. 173 , 280–282 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 81.

    Hiemstra, H. S. et al. Цитомегаловирус при аутоиммунности: перекрестная реактивность Т-клеток с вирусным антигеном и декарбоксилазой аутоантигена глутаминовой кислоты. Proc. Natl Acad. Sci. США 98 , 3988–3991 (2001).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 82.

    Han, H. et al. Микробиота кишечника и диабет 1 типа. Внутр. J. Mol. Sci. 19 , 995–1006 (2018).

    PubMed Central Статья CAS PubMed Google Scholar

  • 83.

    Моррисон, Д. Дж. И Престон, Т.Образование короткоцепочечных жирных кислот микробиотой кишечника и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7 , 189–200 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 84.

    Асарат М., Апостолопулос В., Васильевич Т. и Донкор О. Короткоцепочечные жирные кислоты регулируют цитокины и клетки Th27 / Treg в мононуклеарных клетках периферической крови человека in vitro. Immunol. Вкладывать деньги. 45 , 205–222 (2016).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 85.

    Nastasi, C. et al. Бутират и пропионат ингибируют антиген-специфическую активацию CD8 (+) Т-клеток, подавляя продукцию IL-12 антигенпрезентирующими клетками. Sci. Отчет 7 , 14516 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 86.

    Sun, J. et al. Β-клетки поджелудочной железы ограничивают аутоиммунный диабет с помощью иммунорегуляторного антимикробного пептида, экспрессируемого под влиянием микробиоты кишечника. Иммунитет 43 , 304–317 (2015).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 87.

    Miani, M. et al. Врожденные лимфоидные клетки, стимулированные кишечной микробиотой, поддерживают экспрессию β-дефенсина 14 в эндокринных клетках поджелудочной железы, предотвращая аутоиммунный диабет. Cell Metab. 28 , 557–572 e6 (2018).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 88.

    Pingitore, A. et al. Короткоцепочечные жирные кислоты стимулируют секрецию инсулина и снижают апоптоз островков мыши и человека in vitro: роль рецептора свободных жирных кислот 2. Diabetes Obes. Метаб. 21 , 330–339 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 89.

    de Groot, P. F. et al. Пероральный бутират не влияет на врожденный иммунитет и островковой аутоиммунитет у людей с давним диабетом 1 типа: рандомизированное контролируемое исследование. Диабетология 63 , 597–610 (2020).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 90.

    Hansen, L. B. S. et al. Диета с низким содержанием глютена вызывает изменения в кишечном микробиоме здоровых взрослых датчан. Нат. Commun. 9 , 4630 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 91.

    Antvorskov, J.C. et al. Связь между потреблением глютена матерью и диабетом 1 типа у потомства: национальное проспективное когортное исследование в Дании. BMJ 362 , k3547 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 92.

    Barratt, B.J. et al. Повторное картирование локуса гена инсулина / IDDM2 при диабете 1 типа. Диабет 53 , 1884–1889 (2004).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 93.

    Nielsen, L. B. et al. Влияние IDDM2 на патогенез и прогрессирование заболевания у детей с впервые диагностированным диабетом 1 типа: снижение титров антител к инсулину и сохранение функции бета-клеток. Diabetologia 49 , 71–74 (2006).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 94.

    Durinovic-Bello, I. et al. Генотип VNTR гена инсулина связан с частотой и фенотипом аутоиммунного ответа на проинсулин. Genes Immun. 11 , 188–193 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 95.

    Durinovic-Bello, I. et al.Аллели класса III при полиморфизме VNTR инсулина связаны с регуляторными Т-клеточными ответами на эпитопы проинсулина у индивидуумов HLA-DR4, DQ8. Диабет 54 (Приложение 2), 18–24 (2005).

    Артикул Google Scholar

  • 96.

    Bennett, S. T. et al. IDDM2-VNTR-кодированная предрасположенность к диабету 1 типа: доминантная защита и родительская передача аллелей минисателлитного локуса, связанного с геном инсулина. J. Autoimmun. 9 , 415–421 (1996).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 97.

    Vafiadis, P. et al. Запечатленная и специфичная для генотипа экспрессия генов в локусе IDDM2 в поджелудочной железе и лейкоцитах. J. Autoimmun. 9 , 397–403 (1996).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 98.

    Gysemans, C., Callewaert, H., Overbergh, L. & Mathieu, C. Передача сигналов цитокинов в β-клетках: двойная роль IFNγ. Biochem. Soc. Пер. 36 , 328–333 (2008).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 99.

    Eizirik, D. L. et al. Транскриптом островков поджелудочной железы человека: экспрессия генов-кандидатов для диабета 1 типа и влияние провоспалительных цитокинов. PLoS Genet. 8 , e1002552 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 100.

    Davies, J. L. et al. Полногеномный поиск генов восприимчивости человека к диабету 1 типа. Nature 371 , 130–136 (1994).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 101.

    Ferrannini, E. et al. Развитие диабета у родственников пациентов с диабетом 1 типа: механизмы и способ возникновения. Диабет 59 , 679–685 (2010).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 102.

    Сосенко, Дж. М. и др. Ускорение потери первой фазы инсулинового ответа во время прогрессирования диабета 1 типа у участников исследования типа 1 по профилактике диабета. Диабет 62 , 4179–4183 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 103.

    Marhfour, I. et al. Экспрессия маркеров стресса эндоплазматического ретикулума в островках больных сахарным диабетом 1 типа. Диабетология 55 , 2417–2420 (2012).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 104.

    Thomaidou, S. et al. β-клеточный стресс формирует CTL-иммунное распознавание сигнального пептида препроинсулина посредством посттранскрипционной регуляции аминопептидазы 1 эндоплазматического ретикулума. Диабет 69 , 670–680 (2020).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 105.

    Мараско, М. Р. и Линнеманн, А. К. Аутофагия β-клеток в патогенезе диабета. Эндокринология 159 , 2127–2141 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 106.

    Мейерович, К., Ортис, Ф., Аллагнат, Ф. и Кардозо, А. К. Стресс эндоплазматического ретикулума и развернутый белковый ответ при воспалении островков поджелудочной железы. J. Mol. Эндокринол. 57 , R1 – R17 (2016).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 107.

    Storling, J. et al. Вызывают ли посттрансляционные модификации белка бета-клеток диабет 1 типа? Диабетология 56 , 2347–2354 (2013).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 108.

    Marroqui, L.и другие. Α-клетки поджелудочной железы устойчивы к апоптозу, вызванному метаболическим стрессом, при диабете 2 типа. EBioMedicine 2 , 378–385 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 109.

    Moore, F. et al. STAT1 является главным регулятором апоптоза β-клеток поджелудочной железы и островкового воспаления. J. Biol. Chem. 286 , 929–941 (2011).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 110.

    Li, N. et al. Старение и стресс вызывают старение β-клеток и его влияние на развитие диабета. Старение 11 , 9947–9959 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 111.

    Rojas, J. et al. Гибель бета-клеток поджелудочной железы: новые потенциальные механизмы в терапии диабета. J. Diabetes Res. 2018 , 9601801 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 112.

    Thompson, P.J. et al. Целенаправленное удаление стареющих бета-клеток предотвращает диабет 1 типа. Cell Metab. 29 , 1045–1060.e10 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 113.

    Roep, B.O. et al. Островковое воспаление и CXCL10 при недавно начавшемся диабете 1 типа. Clin. Exp. Иммунол. 159 , 338–343 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 114.

    Bonvin, P. et al. Нейтрализация CXCL10 in vivo антителами зависит от связывания со свободным и не связанным с эндотелием хемокином: значение для разработки нового поколения антихемокиновых терапевтических антител. J. Biol. Chem. 292 , 4185–4197 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 115.

    Ovalle, F. et al. Функция верапамила и бета-клеток у взрослых с недавно начавшимся диабетом 1 типа. Нат. Med. 24 , 1108–1112 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 116.

    Krogvold, L. et al. Биопсия поджелудочной железы путем минимальной резекции хвоста у живых взрослых пациентов в начале диабета 1 типа: опыт исследования DiViD. Диабетология 57 , 841–843 (2014).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 117.

    Wan, X. et al. Островки поджелудочной железы сообщаются с лимфоидными тканями посредством экзоцитоза пептидов инсулина. Природа 560 , 107–111 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 118.

    Carrero, J. A. et al. Резидентные макрофаги островков поджелудочной железы играют важную роль в инициации аутоиммунного диабета у мышей NOD. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , E10418 – E10427 (2017).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 119.

    Колб-Бахофен В. и Колб Х. Роль макрофагов в патогенезе диабета 1 типа. Аутоиммунитет 3 , 145–154 (1989).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 120.

    Гулден, Э. и Вен, Л. Активация толл-подобных рецепторов при иммунитете по сравнению с толерантностью при аутоиммунном диабете. Фронт. Иммунол. 5 , 119 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121.

    Carrero, J. A. et al. Истощение островковых макрофагов защищает мышей от диабета 1 типа [аннотация]. J. Immunol. 200 (Приложение 1), 41.13 (2018).

    Google Scholar

  • 122.

    Hutchings, P. et al. Передача диабета у мышей предотвращается блокадой рецепторов, способствующих адгезии на макрофагах. Nature 348 , 639–642 (1990).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 123.

    Кент, С. К., Маннеринг, С. И., Михельс, А. В. и Бабон, Дж. А. Б. Расшифровка патогенеза диабета 1 типа (СД1) человека путем допроса Т-клеток с «места преступления». Curr. Diab Rep. 17 , 95 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 124.

    Christensen, D. P. et al. Ингибирование гистон-деацетилазы (HDAC) как новое средство лечения сахарного диабета. Мол. Med. 17 , 378–390 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 125.

    Lee, H.A. et al. Ингибитор гистон-деацетилазы MGCD0103 защищает поджелудочную железу от окислительного стресса, вызванного стрептозотоцином, и гибели β-клеток. Biomed. Фармакотер. 109 , 921–929 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 126.

    Rui, J. et al. Метилирование ДНК инсулина в ответ на провоспалительные цитокины во время прогрессирования аутоиммунного диабета у мышей NOD. Диабетология 59 , 1021–1029 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 127.

    Рамос-Родригес, М.и другие. Влияние провоспалительных цитокинов на регуляторный ландшафт β-клеток дает представление о генетике диабета 1 типа. Нат. Genet. 51 , 1588–1595 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 128.

    Liu, C. W., Atkinson, M. A. & Zhang, Q. Поджелудочная железа трупа человека типа 1 демонстрирует уникальный протеомный профиль экзокринной ткани. Протеомика 16 , 1432–1446 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 129.

    Lopes, M. et al. Временное профилирование цитокин-индуцированных генов в β-клетках поджелудочной железы с помощью метаанализа и сетевых выводов. Genomics 103 , 264–275 (2014).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 130.

    Gonzalez-Duque, S. et al. Обычные и неоантигенные пептиды, представленные β-клетками, нацелены на циркулирующих наивных CD8 + Т-клеток у больных диабетом 1 типа и здоровых доноров. Cell Metab. 28 , 946–960.e6 (2018).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 131.

    Diez, J. et al. Дифференциальный сплайсинг мРНК IA-2 в поджелудочной железе и лимфоидных органах как разрешающий генетический механизм аутоиммунитета против аутоантигена диабета IA-2 типа 1. Диабет 50 , 895–900 (2001).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 132.

    Raposo, B. et al. Т-клетки, специфичные для посттрансляционных модификаций, избегают индукции интратимической толерантности. Нат. Commun. 9 , 353 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 133.

    McLaughlin, R.J. et al. Островки и дендритные клетки человека генерируют посттрансляционно модифицированные островковые аутоантигены. Clin. Exp. Иммунол. 185 , 133–140 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 134.

    Delong, T. et al. Патогенные CD4 Т-клетки при диабете 1 типа распознают эпитопы, образованные слиянием пептидов. Наука 351 , 711–714 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 135.

    Thomaidou, S., Zaldumbide, A. & Roep, B.О. Островковый стресс, деградация и аутоиммунитет. Диабет, ожирение. Метаб. 20 (Приложение 2), 88–94 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 136.

    Хаттон, Дж. С. и Дэвидсон, Х. В. Цитокин-индуцированное нарезание и сплайсинг β-клеток и иммунный ответ при диабете 1 типа. Диабет 59 , 335–336 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 137.

    Алвелос, М. И., Хуан-Матеу, Дж., Колли, М. Л., Турацинзе, Дж. В. и Эйзирик, Д. Л. Когда возникает многоальтернативный сплайсинг в функции и отказе β-клеток. Диабет, ожирение. Метаб. 20 (Приложение 2), 77–87 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 138.

    Марре, М. Л., Джеймс, Э. А. и Пиганелли, Дж. Д. Стресс ER β-клеток и его влияние на иммуногенность при диабете 1 типа. Фронт. Cell Dev. Биол. 3 , 67 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 139.

    Zhang, M. et al. Эпитопы, производные от редактирования РНК, действуют как раковые антигены, вызывая иммунные ответы. Нат. Commun. 9 , 3919 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 140.

    Roth, S.H. et al. Повышенное редактирование РНК может стать источником аутоантигенов при системной красной волчанке. Cell Rep. 23 , 50–57 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 141.

    Морган, Н. Г. и Ричардсон, С. Дж. Пятьдесят лет патологии островков поджелудочной железы при диабете 1 типа у человека: полученные знания и достигнутый прогресс. Диабетология 61 , 2499–2506 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 142.

    Орам Р. А., Симс Э. К. и Эванс-Молина С. Бета-клетки при диабете 1 типа: масса и функция; спит или мертв? Диабетология 62 , 567–577 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 143.

    Muraro, M. J. et al. Атлас одноклеточного транскриптома поджелудочной железы человека. Cell Syst. 3 , 385–394.e3 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 144.

    Wang, Y. J. et al. Мультиплексный анализ in situ с помощью массовой цитометрии эндокринной поджелудочной железы и иммунной системы человека при диабете 1 типа. Cell Metab. 29 , 769–783.e4 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 145.

    Дамонд Н. и др. Карта прогрессирования диабета типа 1 у человека, полученная методом массовой цитометрии. Cell Metab. 29 , 755–768.e5 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 146.

    Avrahami, D. et al. В конце концов, β-клетки неоднородны - новое понимание молекулярной гетерогенности инсулин-секретирующих клеток. Диабет, ожирение. Метаб. 19 (Приложение 1), 147–152 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 147.

    Falcao, A. M. et al. Заболевание-специфические клетки линии олигодендроцитов возникают при рассеянном склерозе. Нат. Med. 24 , 1837–1844 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 148.

    Blanter, M., Sork, H., Tuomela, S. & Flodström-Tullberg, M.Взаимодействие генетики и окружающей среды при диабете 1 типа: взаимосвязь между аллелями генетического риска и молекулярными характеристиками энтеровирусной инфекции? Curr. Диаб. Отчетность 19 , 82 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 149.

    Мэддисон П., Гоззард П., Грейндж М. Дж. И Ланг Б. Долгосрочная выживаемость при паранеопластическом миастеническом синдроме Ламберта-Итона. Неврология 88 , 1334–1339 (2017).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 150.

    Titulaer, M. J. et al. Клиническая голландско-английская оценка ассоциации миастенического синдрома Ламберта-Итона (LEMS) с точностью предсказывает мелкоклеточный рак легкого с помощью LEMS. J. Clin. Онкол. 29 , 902–908 (2011).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 151.

    Wirtz, P. W.и другие. HLA и курение в прогнозе и прогнозировании мелкоклеточного рака легкого при аутоиммунном миастеническом синдроме Ламберта-Итона. J. Neuroimmunol. 159 , 230–237 (2005).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 152.

    Губин М.М. и др. Иммунотерапия рака, блокирующая контрольные точки, направлена ​​на опухолеспецифические мутантные антигены. Природа 515 , 577–581 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 153.

    Colli, M. L. et al. PDL1 экспрессируется в островках у людей с диабетом 1 типа и активируется интерферонами-α и -γ посредством индукции IRF1. EBioMedicine 36 , 367–375 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 154.

    Sarkar, S. A. et al. Индукция индоламин-2,3-диоксигеназы интерфероном-γ в островках человека. Диабет 56 , 72–79 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 155.

    Anquetil, F. et al. Потеря экспрессии IDO1 β-клетками поджелудочной железы человека предшествует их разрушению во время развития диабета 1 типа. Диабет 67 , 1858–1866 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 156.

    Акирав, Э., Кушнер, Дж. А. и Герольд, К. С. β-клеточная масса и диабет 1 типа: уходит, уходит, уходит? Диабет 57 , 2883–2888 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 157.

    Chen, C., Cohrs, C. M., Stertmann, J., Bozsak, R. & Speier, S. Масса и функция бета-клеток человека при диабете: последние достижения в области знаний и технологий для понимания патогенеза заболеваний. Мол. Метаб. 6 , 943–957 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 158.

    Мойн А.С. и Батлер А.Э. Изменения идентичности бета-клеток при диабете 1 и 2 типа. Curr. Diab Rep. 19 , 83 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 159.

    Md Moin, A. S. et al. Увеличение количества гормон-отрицательных эндокринных клеток в поджелудочной железе при диабете 1 типа. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 101 , 3487–3496 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 160.

    Denroche, H.C. & Verchere, C.B. IAPP и диабет 1 типа: последствия для иммунитета, метаболизма и трансплантации островков. J. Mol. Эндокринол. 60 , R57 – R75 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 161.

    Alhadj Ali, M. et al. Метаболические и иммунные эффекты иммунотерапии проинсулиновым пептидом при впервые возникшем диабете типа 1 у человека. Sci. Transl Med. 9 , eaaf7779 (2017).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

  • 162.

    Николич Т.и другие. Безопасность и возможность внутрикожной инъекции толерогенных дендритных клеток, обработанных пептидом проинсулина, при диабете 1 типа. Ланцет Диабет Эндокринол. 8 , 470–472 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 163.

    Roep, B.O. et al. Ауто- и аллоиммунная реактивность к аллотрансплантатам островков человека, трансплантированным инсулинозависимым пациентам с сахарным диабетом. Диабет 48 , 484–490 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 164.

    Vendrame, F. et al. Рецидив диабета 1 типа после одновременной трансплантации почки и поджелудочной железы, несмотря на иммуносупрессию, связан с аутоантителами и патогенными аутореактивными Т-клетками CD4. Диабет 59 , 947–957 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 165.

    Arif, S. et al. Аутореактивные Т-клеточные ответы демонстрируют провоспалительную поляризацию при диабете, но регуляторный фенотип в состоянии здоровья. J. Clin. Вкладывать деньги. 113 , 451–463 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 166.

    Keymeulen, B. et al. Необходимость в инсулине после терапии CD3-антителами при впервые возникшем диабете 1 типа. N. Engl. J. Med. 352 , 2598–2608 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 167.

    Herold, K.C. et al. Моноклональные антитела против CD3 при впервые возникшем диабете 1 типа. N. Engl. J. Med. 346 , 1692–1698 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 168.

    Voltarelli, J. C. et al. Аутологичная трансплантация немиелоаблативных гемопоэтических стволовых клеток при впервые выявленном сахарном диабете 1 типа. JAMA 297 , 1568–1576 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 169.

    Orban, T. et al. Модуляция совместной стимуляции с абатацептом у пациентов с недавно начавшимся диабетом 1 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 378 , 412–419 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 170.

    Rigby, M. R. et al. Нацеливание на Т-клетки памяти с помощью алефасепта при впервые возникшем диабете 1 типа (исследование T1DAL): результаты 12-месячного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2. Ланцет Диабет Эндокринол. 1 , 284–294 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 171.

    Schneider, A. et al. Эффекторные Т-клетки больных диабетом устойчивы к регуляции посредством регуляторных Т-клеток CD4 + FOXP3 +. J. Immunol. 181 , 7350–7355 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 172.

    Anderson, M. S. et al. Проекция иммунологической собственной тени в тимусе белком AIRE. Наука 298 , 1395–1401 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 173.

    Wildin, R. S. et al. Х-сцепленный неонатальный сахарный диабет, энтеропатия и эндокринопатический синдром являются человеческим эквивалентом мышиного налета. Нат. Genet. 27 , 18–20 (2001).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 174.

    Endl, J. et al. Идентификация естественно процессируемых Т-клеточных эпитопов декарбоксилазы глутаминовой кислоты, представленных в контексте аллелей HLA-DR Т-лимфоцитами недавно начавшихся пациентов с ИЗСД. J. Clin. Вкладывать деньги. 99 , 2405–2415 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 175.

    Roep, B.O. et al. Проинсулин, кодируемый плазмидой, сохраняет С-пептид, специфически уменьшая проинсулин-специфические CD8 + Т-клетки при диабете 1 типа. Sci. Transl Med. 5 , 191ra82 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 176.

    Huurman, V.A. et al. Иммунологическая эффективность терапии пептидом белка теплового шока 60 DiaPep277 при клиническом диабете I типа. Clin. Exp. Иммунол. 152 , 488–497 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 177.

    van Lummel, M. et al. Посттрансляционная модификация HLA-DQ-связывающих островковых аутоантигенов при диабете 1 типа. Диабет 63 , 237–247 (2014).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 178.

    de Jong, V. M. et al. Посттранскрипционный контроль генов-кандидатов риска развития диабета 1 типа с помощью редких генетических вариантов. Genes Immun. 14 , 58–61 (2013).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • Стресс эндоплазматического ретикулума, дегенерация β-клеток островков поджелудочной железы и терапевтическая модуляция развернутого белкового ответа при диабете ретикулум (ER) - состояние, называемое «стрессом ER» - активирует внутриклеточные сигнальные пути, называемые ответом развернутого белка (UPR).

    Объем проверки

    Посредством выполнения транскрипционных и трансляционных программ UPR восстанавливает гомеостаз в тех клетках, которые испытывают управляемых уровней стресса ER. Но UPR также активно запускает клеточную дегенерацию и апоптоз в тех клетках, которые сталкиваются с уровнями стресса ER, превышающими непоправимых пороговых значений . Таким образом, результаты UPR - это «обоюдоострый». В β-клетках островков поджелудочной железы многочисленные генетические мутации, влияющие на баланс между этими противоположными функциями UPR, вызывают сахарный диабет как у грызунов, так и у людей, наглядно демонстрируя принцип, что UPR имеет решающее значение для правильного функционирования и выживания клетки.

    Основные выводы

    В частности, мы обнаружили, что главный регулятор UPR IRE1α киназа / эндорибонуклеаза (РНКаза) запускает апоптоз, дегенерацию β-клеток и диабет, когда стресс ER достигает критических уровней. Основываясь на этих механистических открытиях, мы обнаружили, что новые низкомолекулярные соединения, которые ингибируют IRE1α во время такой «конечной» передачи сигналов UPR, могут уберечь ER-стрессированные β-клетки от смерти, возможно, предоставив в будущем возможности для тестирования новых лекарственных препаратов-кандидатов для модификации заболевания у пациентов, страдающих диабетом. .

    Ключевые слова

    Стресс эндоплазматического ретикулума

    Развернутый белковый ответ

    Сахарный диабет

    Киназа

    Эндорибонуклеаза

    Апоптоз

    Статьи о малых молекулах киназы

    00020005

    Рекомендуемые статьи

    Цитирующие статьи

    Островковый амилоидный полипептид: структура, функция и патофизиология

    Гормональный островковый амилоидный полипептид (IAPP, или амилин) играет роль в гомеостазе глюкозы, но при сахарном диабете 2 типа образует островковый амилоид .Образование островкового амилоида способствует дисфункции и гибели β- -клеток при заболевании и неэффективности трансплантации островковых клеток. Недавняя работа предполагает роль агрегации IAPP в сердечно-сосудистых осложнениях диабета 2 типа и намекает на возможную роль в диабете 1 типа. Механизмы образования амилоида IAPP in vivo или in vitro не изучены, и механизмы гибели клеток β , индуцированной IAPP, полностью не определены. Было высказано предположение, что активация инфламмасом, дефекты аутофагии, стресс ЭР, генерация активных форм кислорода, нарушение мембран и рецепторно-опосредованные механизмы могут сыграть свою роль.Открытые вопросы в этой области включают относительную важность различных механизмов гибели β -клеток, актуальность редукционистских биофизических исследований для ситуации in vivo , молекулярный механизм образования амилоида in vitro и in vivo , факторы, которые запускают образование амилоида при диабете 2 типа, потенциальная роль IAPP при диабете 1 типа, разработка клинически значимых ингибиторов токсичности островкового амилоидоза и разработка растворимых, биоактивных вариантов IAPP для использования в качестве дополнений к инсулинотерапия.

    1. Введение

    Гиалиновые поражения поджелудочной железы были впервые описаны более 110 лет назад Опи [1] и позже были идентифицированы как амилоид. Первоначально предполагалось, что отложения состоят из инсулина, фрагментов инсулина или проинсулина, но через 85 лет после первоначального наблюдения Опи две группы независимо идентифицировали основной белковый компонент островкового амилоида как полипептидный нейропанкреатический гормон из 37 остатков, теперь известный как островковый амилоид. полипептид (IAPP) или амилин [2, 3] (рис. 1).Впоследствии было показано, что IAPP играет адаптивную роль в метаболизме и гомеостазе глюкозы, помогая контролировать опорожнение желудка, гомеостаз глюкозы и подавление высвобождения глюкагона и помогая регулировать чувство насыщения [4–6].


    IAPP был обнаружен у всех млекопитающих, изученных на сегодняшний день, и его последовательность строго консервативна, хотя существуют межвидовые вариации, которые коррелируют со способностью образовывать амилоид in vivo (рис. 1). Гормон синтезируется в виде препрогормона с 89 остатками, и после расщепления сигнальной последовательности проформа с 67 остатками обрабатывается в секреторной грануле клеток Гольджи и в секреторной грануле клеток инсулина β с образованием зрелого гормона (рис. 2) [ 7, 8].IAPP хранится вместе с инсулином в гранулах и высвобождается в ответ на стимулы, которые приводят к секреции инсулина [9–11].


    В этом обзоре мы обсуждаем физико-химические свойства IAPP, его нормальную функцию, структуру мономера и амилоидных фибрилл, а затем сосредотачиваемся на образовании амилоида и патофизиологии IAPP. Мы также касаемся усилий по разработке аналогов человеческого IAPP (hIAPP), подходящих для использования в качестве дополнительных средств в терапии инсулином. Невозможно охватить все темы и все последние разработки в исследованиях IAPP в ограниченном обзоре, и читателю отсылают к другим статьям этого выпуска для освещения других тем и альтернативных взглядов.Мы не обсуждаем усилия по разработке ингибиторов, поскольку они описаны в других статьях этого выпуска и были рассмотрены в других местах [12]. В последние годы был опубликован ряд обзорных статей, которые предоставляют дополнительную информацию по различным аспектам биологии и биофизики IAPP [4–6, 12–15].

    Многое было изучено о роли IAPP в метаболизме глюкозы и роли островкового амилоидоза в метаболических заболеваниях, но многое еще остается неясным. Сайт инициации образования амилоида in vivo является спорным.Механизм (ы) образования амилоида IAPP in vivo и in vitro до сих пор не изучены, равно как и факторы, запускающие островковый амилоидоз при диабете 2 типа (T2D). Природа токсичных видов, образующихся во время образования амилоида IAPP, четко не определена, и механизмы гибели β -клеток до конца не изучены. Возможная роль агрегации IAPP в осложнениях диабета еще не полностью определена, а потенциальная роль IAPP при диабете 1 типа еще предстоит выяснить [16–18].К сожалению, ингибиторы токсичности IAPP β -клеток менее развиты, чем другие амилоидогенные белки, и клинически значимые ингибиторы токсичности островкового амилоидоза еще не описаны. Существует также интерес к разработке биоактивных, нетоксичных аналогов IAPP с улучшенной растворимостью для использования в качестве дополнения к терапии инсулином и для потенциального совместного приготовления с лептином.

    2. Физико-химические свойства IAPP и важность области 20–29 в образовании амилоида

    hIAPP является относительно гидрофобным полипептидом, но содержит несколько положительно заряженных остатков, Lys-1, Arg-11, и, в зависимости от pH, His-18 (рисунок 1).В молекуле отсутствуют кислотные остатки, а С-конец амидирован; таким образом, его pI выше pKa остатков Tyr и Lys. Полипептид заряжен положительно при физиологическом pH и ниже, а общий заряд колеблется от 2 до 4 в зависимости от pKa на N-конце и His-18 и pH. Общий положительный заряд молекулы важен для взаимодействий с отрицательно заряженными нефизиологическими модельными мембранами и для взаимодействий с сульфатированными протеогликанами внеклеточного матрикса.Последовательность hIAPP содержит необычно большое количество остатков Asn и Ser / Thr для своего размера, 6 и 10 соответственно. Есть три ароматических остатка, включая консервативный C-концевой Tyr, консервативный Phe в позиции-15 и второй Phe в позиции-23.

    IAPP принадлежит к семейству пептидов, связанных с кальцитонином, которое состоит из адреномедуллина, α - и β -пептидов, связанных с геном кальцитонина (CGRP), интермедина и кальцитонина. Все пептиды имеют общие ключевые посттрансляционные модификации; все они имеют амидированный С-конец и содержат внутримолекулярный дисульфидный мостик около N-конца (рис. 1).IAPP больше всего похож на CGRP. Два пептида имеют разумное сходство последовательностей, но больше всего расходятся в пределах сегмента, соответствующего остаткам 20 и 29 [19]. hIAPP является агрессивно амилоидогенным in vitro , но CGRP не образует амилоид. Эти наблюдения привели к первоначальной гипотезе о том, что последовательность области от 20 до 29 определяет способность IAPP образовывать амилоид, и была подтверждена исследованиями с десятью остатками пептидов, полученных из остатков 20–29 hIAPP [19, 20]. Не все млекопитающие образуют островковый амилоид; особенно мыши и крысы - нет [19, 21].Сравнение последовательности крыса / мышь с последовательностью hIAPP вместе с ранними экспериментами in vitro , по-видимому, подтверждает гипотезу о том, что способность образовывать амилоид контролируется идентичностью сегмента 20–29 [20, 21]. hIAPP и крысиный IAPP (rIAPP) различаются в шести положениях, пять из которых находятся между остатками 23–29. Особо следует отметить, что последовательность крысы содержит три остатка Pro в положениях 25, 28 и 29, в то время как последовательность человека не имеет ни одного (рис. 1). Pro очень энергетически невыгоден в листе β и является хорошо известным разрушителем вторичной структуры.Следовательно, неспособность крысиного IAPP образовывать амилоид была приписана заменам Pro [21]. Эти важные ранние исследования привели к мнению, что способность IAPP образовывать амилоид in vitro и in vivo определяется первичной последовательностью в области 20–29; однако ситуация более сложная.

    Другие фрагменты, в дополнение к сегменту 20–29 hIAPP, как впоследствии было показано, способны образовывать амилоид изолированно, утверждая, что область 20–29 не является единственным амилоидогенным сегментом полипептида.К ним относятся пептиды, состоящие из остатков 30–37, 8–20 и 10–19, и даже более мелкие фрагменты из области 10–19 [22–25]. Работа с меньшим фрагментом привела к предположению, что этот участок цепи, вероятно, важен для образования начальных контактов hIAPP hIAPP во время агрегации [25]. Исследования набора пептидов, в которых семейство перекрывающихся пептидов, охватывающих всю область hIAPP, тестировали на связывание hIAPP, подтвердили важность этой области. Последующие рентгеноструктурные исследования с использованием укороченной конструкции слияния с мальтозосвязывающим белком hIAPP выявили пары молекул hIAPP, устанавливающие межбелковые контакты в этой области [26].Интересно, что область hIAPP, которая, по-видимому, важна для самоконтактов, также оказывается важной для взаимодействий с инсулином и пептидом A β , вызывающим болезнь Альцгеймера [27, 28].

    Исследования интактного hIAPP также показывают, что сегмент 20–29 не является единственным амилоидогенным детерминантом. Множественные замены Pro за пределами области 20–29 отменяют образование амилоида с помощью hIAPP, и замена Asn-14 или Asn-21, как сообщается, также делает это [29, 30]. Напротив, замена остатков 18, 23 и 26 в rIAPP соответствующими аминокислотами hIAPP привела к слабому амилоидогенному полипептиду, хотя он все еще содержал 3 остатка Pro rIAPP [31].Таким образом, последовательность 20-29 не может быть единственным фактором, регулирующим образование амилоида, но нет сомнений в ее важности, и было показано, что одиночные замены пролина в сегменте 20-29 значительно снижают амилоидогенность hIAPP, как и двойные N- метильные модификации в этой области [32–34].

    3. Структура амилоидных фибрилл IAPP

    Модели амилоидных фибрилл IAPP с высоким разрешением были разработаны на основе исследований твердотельного ЯМР и рентгеноструктурных исследований микрокристаллов небольших пептидных фрагментов hIAPP, которые образуют стерические молнии. .Хотя они различаются своими деталями, главным образом расположением С-концевой β -цепи, они в целом похожи; каждый состоит из двух симметрично связанных столбцов мономеров IAPP (рис. 2) [35, 36]. Мономеры в каждом пакете колонок накладываются друг на друга для создания U-образной структуры с водородными связями β -листа между соседними молекулами IAPP в одной колонке. Каждый столбец содержит два параллельных регистра β -листов. В твердотельной модели ЯМР N-концевая цепь включает остатки с 8 по 17 и остатки С-концевой цепи с 28 по 37.Модель на основе фрагментов отличается от модели ЯМР расположением C-концевого β -листа; он помещает остатки с 23 по 37 в С-концевой β -лист и остатки с 8 по 17 на N-концевой β -лист. На основе данных твердотельного ЯМР были предложены две структуры, обе из которых согласуются с экспериментальными ограничениями. Основные различия между ними - регистр боковых цепей. В одной структуре Arg-11, Ala-13 и Phe-15 подвергаются воздействию растворителя, а в другой они выступают в сердцевину фибриллы.Захоронение заряженной боковой цепи Arg будет энергетически невыгодным, и структура, в которой она обнажена, кажется более вероятной.

    Независимые измерения амидного H / D обмена и исследования в двумерном инфракрасном (2DIR) в значительной степени согласуются с моделью ЯМР. Скорости обмена H / D амида чувствительны к H-связыванию и недавно были использованы для изучения защиты амидных протонов от растворителя в амилоидных фибриллах hIAPP. Данные согласуются с N-концевой цепью β , состоящей из остатков с 8 по 18, и с С-концевой цепью, состоящей из остатков с 26 по 37 [37].Ширина линии 2DIR чувствительна к локальной динамике и может быть объединена с моделированием молекулярной динамики для исследования структуры белка. Сообщалось о комбинированном экспериментальном 2DIR и компьютерном исследовании фибрилл hIAPP, и картина ширины экспериментальных линий согласуется с предсказаниями, основанными на твердотельной модели ЯМР [38].

    Означает ли тот факт, что твердотельные модели ЯМР и модели на основе фрагментов, что одна верна, а другая - нет? Не обязательно.Важно подчеркнуть, что обе структуры являются моделями, основанными на отдельных наборах экспериментальных данных и согласующимися с ними, которые достаточны для ограничения моделей, но не для полного определения точной трехмерной структуры с высоким разрешением. Учитывая очень разные данные, используемые для построения моделей, поразительно и обнадеживает то, что они имеют много общих черт. Кроме того, важно помнить, что амилоидные фибриллы полиморфны, и поэтому альтернативные структуры могут представлять разные полиморфы [39–42].

    Интересная альтернативная модель, которая отличается как от ЯМР, так и от модели на основе фрагментов, была предложена на основе исследований ЭПР, проведенных с заданными спин-меченными вариантами hIAPP, включенными в полипептид посредством мутаций Cys. Этот метод вызывает большее возмущение, чем ЯМР или кристаллографический подход, поскольку спиновые метки могут представлять большое возмущение в конкретном месте, учитывая необходимость введения Cys и размер спиновой метки и ее линкера.Однако исследование включало внушительное количество вариантов и анализ данных электронной микроскопии [43]. Модель разделяет некоторые общие черты моделей ЯМР и моделей на основе фрагментов в том, что каждая молекула IAPP изгибается в приблизительно U-образную структуру и содержит две β -цепи; в случае модели ЭПР они состоят из остатков с 12 по 19 и с 31 по 36 с остатками с 7 по 10 в переходной области. Расположение упорядоченной вторичной структуры в целом согласуется с тем, что было предложено в исследованиях ЯМР.Ключевое различие между моделью, основанной на ЭПР, и другими заключается в том, что две нити в мономере IAPP расположены примерно на 15 Å относительно друг друга в модели ЭПР; ступенчатые отношения приводят к левостороннему повороту. Авторы предположили, что структура ЭПР может представлять собой альтернативный полиморф.

    Поразительно, но большая часть сегмента 20–29 не является частью упорядоченной структуры β -листа в моделях на основе ЯМР и ЭПР, а скорее образует петлю, которая связывает две β -цепи (рис. 3).Петля должна быть способна принимать мутации, из-за чего непонятно, почему мутации в этой области оказывают такое сильное влияние на образование амилоида. 2DIR-исследования с временным разрешением позволяют решить эту очевидную загадку [44]. В условиях 2DIR-исследований образуется переходный «ненативный» интермедиат, который имеет параллельную структуру β -листов, локализованную в остатках 23–27. В конечном итоге эта структура должна быть нарушена, чтобы образовалась петля, которая находится в фибрилле. Расположение временного β -листа предлагает объяснение чувствительности образования амилоида IAPP к некоторым заменам в области 20–29 [44].Таким образом, стабилизация структур поворота в пептиде A β при болезни Альцгеймера может значительно повысить скорость образования амилоида [45]. Структура, полученная из модели фрагмента, может рационализировать чувствительность образования амилоида к заменам в области остатков с 24 по 29. Этот сегмент хорошо упорядочен в модели, и как Ser-28, так и Ser-29 участвуют в критических контактах (рис. 3). ), объясняя, почему три остатка Pro в IAPP крысы влияют на образование амилоида.

    4. Спонтанное дезамидирование остатков Asn может повлиять на способность hIAPP образовывать амилоид

    Шесть остатков Asn в hIAPP делают молекулу чувствительной к дезамидированию. Спонтанное дезамидирование Asn является одной из наиболее распространенных неферментативных посттрансляционных модификаций белков и, как полагают, играет роль в образовании амилоида другими полипептидами [46]. Деамидирование Asn происходит через образование промежуточного циклического сукцинимида, которое приводит к превращению остатка Asn в L или D Asp или L или D изо-Asp.Конечный продукт зависит от того, как открывается кольцо. Во всех случаях нейтральный остаток заменяется отрицательно заряженным остатком, который снижает чистый заряд hIAPP и, таким образом, может снизить его растворимость. Генерация iso-Asp вводит другую вращаемую связь в пептидном скелете, которая будет влиять на его конформационные склонности, в то время как образование D-аминокислоты значительно изменяет разрешенные области графика ϕ - ϕ . Было показано, что дезамидирование Asn ускоряет образование амилоида hIAPP in vitro и приводит к изменениям морфологии амилоидных фибрилл hIAPP [47].Также было показано, что дезамидирование способствует образованию амилоида с помощью неамилоидогенных пептидных фрагментов hIAPP [48]. Практически важно, что дезамидирование чувствительно к выбору буфера, и это следует иметь в виду при проведении экспериментов, которые включают инкубацию полипептида в течение значительного периода времени.

    Неизвестно, играет ли дезамидирование роль в образовании островкового амилоида in vivo . Существенной проблемой любого потенциального исследования будет определение причинно-следственной связи.Наблюдение за деамидированным материалом в изолированных островковых отложениях амилоида не доказывает, что дезамидирование приводит к образованию амилоида, поскольку дезамидирование могло происходить после образования амилоидных фибрилл. Проблемой любого биофизического исследования является задача описания высокогетерогенного ансамбля, который может возникать из шести потенциальных сайтов дезамидирования с пятью потенциальными заменами на каждом сайте (нормальный остаток Asn плюс 4 возможных продукта дезамидирования).

    5.Мутационный анализ образования амилоида с помощью IAPP

    Единственная естественная мутация, обнаруженная в зрелой последовательности hIAPP, - это миссенс-мутация Ser в Gly в положении 20. Предполагается, что эта мутация, которая обнаруживается на низких уровнях в некоторых азиатских популяциях, является ведущей. к несколько более высокому риску диабета, хотя статистическая значимость подвергается сомнению [4, 49–52]. Мутация ускоряет образование амилоида in vitro , но механизм, с помощью которого это происходит, неизвестен.Стабилизация глобулярных белков или ускорение скорости их сворачивания путем замены L-аминокислоты на Gly часто происходит из-за того, что Gly может снимать стерические конфликты и / или принимать «левосторонние» конформации с положительным двугранным скелетом ϕ угол, энергетически невыгодный для L-аминокислоты. Однако боковая цепь Ser-20 не имеет очевидных противоречий в существующих моделях амилоидных фибрилл IAPP и принимает нормальный двугранный угол ϕ -основной цепи.Кроме того, Ser-20 расположен в области петли / изгиба между двумя β -цепями во всех моделях амилоидных фибрилл hIAPP. Причина значительного увеличения скорости образования амилоида за счет мутации Ser-20 в Gly hIAPP до сих пор неизвестна.

    Количественные мутационные исследования стабильности амилоидных фибрилл и кинетики образования амилоида намного сложнее, чем исследования растворимых мономерных глобулярных белков. Существуют строгие, хорошо зарекомендовавшие себя методы определения стабильности растворимых белков, но это не всегда относится к амилоидам.Измерения растворимости дают простую интерпретируемую кажущуюся свободную энергию, если процесс обратим, если растворимая фаза состоит из мономеров и если влияние активности можно игнорировать, но эти предположения трудно проверить. Дополнительная сложность заключается в том, что мутации могут приводить к различным полиморфам и могут изменять механизм самосборки. Более того, исследования, в которых сообщается, что мутация отменяет образование амилоида, возможно, просто не исследовали белок в течение достаточно долгого времени.Несмотря на эти предостережения, мутационный анализ образования амилоида предоставил полезную информацию, и о систематических исследованиях, таких как сканирование пролина и аланина, сообщалось для ряда амилоидогенных белков, но не для hIAPP.

    О систематическом анализе всех положений IAPP не сообщалось, хотя был проведен ряд мутационных исследований [12, 30, 51–55]. Может быть трудно сравнивать различные исследования, поскольку использовался ряд условий, а скорость образования амилоида IAPP чувствительна к небольшим изменениям в составе буфера, температуре, добавленной соли, pH, степени перемешивания и даже объеме образца. использовались в экспериментах.Остаточный TFA от очистки ВЭЖХ может влиять на образование амилоида, и сообщалось о проблемах, связанных с изменчивостью от партии к партии якобы чистого коммерческого IAPP [56]. Дальнейшее осложнение возникает из-за того факта, что во многих исследованиях использовался усеченный фрагмент IAPP, у которого отсутствуют первые семь остатков (IAPP 8–37 ). Эти остатки находятся за пределами упорядоченного амилоидного ядра как в ЯМР, так и в рентгеновской модели, но они все еще могут влиять на стабильность амилоидных волокон. По крайней мере, усечение снимает заряд с боковой цепи Lys-1 и, в зависимости от того, ацетилирован ли N-конец, также и заряд на N-конце.Эти соображения означают, что следует проявлять значительную осторожность при сравнении данных, полученных в разных лабораториях. К сожалению, некоторые документы не содержат всех деталей, необходимых для повторных измерений.

    hIAPP содержит три ароматических остатка: Phe-15, Phe-23 и Tyr-37. Phe-15 и Tyr-37 строго консервативны среди известных последовательностей IAPP, в то время как Phe-23 часто заменяется Leu (рис. 1). Было высказано предположение, что ароматико-ароматические, гидрофобно-ароматические и ароматико-катионные взаимодействия играют важную роль в образовании амилоида.Ранние исследования, включающие сканирование Ala коротких пептидов, полученных из IAPP, подтвердили это предположение [57, 58]. Последующие исследования, в которых использовались более консервативные замены ароматических остатков на Leu, показали, что ароматические остатки не требуются для образования амилоида полноразмерным полипептидом, хотя мутации ароматических остатков влияют на скорость самосборки [54, 55, 59, 60]. Например, замена всех трех ароматических остатков в hIAPP на Leu приводит к 5-8-кратному замедлению образования амилоида [54].

    Также сообщалось о систематическом исследовании роли различных остатков Asn в hIAPP в образовании и сборке амилоида [30]. Авторы использовали приблизительно изостерические замены Leu на Asn и обнаружили, что замена разных остатков Asn имеет совершенно разные последствия для кинетики амилоида. Укороченный фрагмент 8–37 hIAPP использовался в качестве фона в этом исследовании. Мутанты Asn14Leu и Asn21Leu не образовывали амилоид в экспериментальной временной шкале этих исследований.

    Мутанты Asn to Leu являются прекрасным примером ценности использования изостерических замен. Боковая цепь Leu имеет примерно тот же размер и форму, что и Asn, но не имеет водородной связи и неполярна. Это позволяет более простую интерпретацию данных, чем эксперименты с менее консервативными заменами. Аналогичный подход можно использовать для исследования роли различных остатков Thr посредством замен Val. Изостерическая замена других остатков в hIAPP требует негенетически кодируемых аминокислот.Полипептид может быть получен твердофазным пептидным синтезом, что делает такие исследования возможными. Например, замена Ser на 2-аминоутравматическую кислоту представляет собой изостерическую замену и позволяет исследовать роль группы ОН. Это представляет интерес, потому что Ser-28 и Ser-29 расположены на границе двух симметрично связанных столбцов мономеров hIAPP в структуре фибрилл и участвуют в сетях взаимодействий с водородными связями (Рис. 3). Кроме того, Ser-19 и Ser-20 высоко консервативны в известных последовательностях IAPP, а Ser-34 строго консервативны, что делает их интересными мишенями для будущего анализа (рис. 1).

    Литература по мутациям IAPP была подвергнута критическому обзору в 2013 году, и в интересах космоса мы отсылаем заинтересованного читателя к этой работе для более подробного обсуждения [12]. Однако с тех пор были проанализированы некоторые дополнительные мутанты, и мы кратко резюмируем новые результаты. Роль амидированного С-конца была изучена, как и роль His-18 [60]. ЯМР-исследования нефизиологического варианта hIAPP со свободной C-концевой карбоксильной группой предоставили доказательства межмолекулярных взаимодействий с участием His-18 и Tyr-37 при pH 5.5 и было высказано предположение, что эти взаимодействия играют роль на ранних стадиях образования амилоида с помощью hIAPP. Однако последующее исследование показало, что мутанты, которые были разработаны для нарушения предполагаемого взаимодействия His-Tyr, на самом деле ускоряли образование амилоида, указывая тем самым, что взаимодействие не является существенным для образования амилоида [60]. Замена His-18 на Gln или Leu значительно ускоряла образование амилоида. Анализ мутанта His-18 Gln показал, что скорость образования амилоида IAPP все еще зависела от pH между pH 5 и 8, тем самым показывая, что состояние заряда N-конца является важным фактором, модулирующим скорость образования амилоида, даже если N-концевая область IAPP не является частью структуры core β -листа.Было показано, что амидирование С-конца ускоряет образование амилоида IAPP по сравнению с вариантом со свободным С-концом, даже несмотря на то, что амидирование увеличивает суммарный заряд полипептида.

    6. IAPP синтезируется как препрогормон

    IAPP синтезируется как препроформа с 89 остатками (рис. 3) [7]. Первые 22 аминокислоты составляют сигнальную последовательность, а следующие 67 аминокислот являются проформой (проИАПП). N- и C-концевые фланкирующие области proIAPP расщепляются прогормонными конвертазами PC2 и PC1 / 3 [7].ProIAPP процессируется в Golgi и секреторной грануле инсулина [7, 8]. Амидирование C-конца - многоступенчатый процесс. Первое отщепление С-конца оставляет последовательность трипептида Gly-Lys-Arg в качестве нового С-конца. Двухосновная пара Lys-Arg на С-конце удаляется карбоксипептидазой, и Gly действует как донор азота для амидирования С-концевого Tyr пептидиламидирующим монооксигеназным комплексом (PAM). Образование дисульфидной связи приводит к зрелому IAPP (рис. 3). Было высказано предположение, что неправильный процессинг proIAPP играет роль в образовании островкового амилоида in vivo , но относительно мало исследований было выполнено in vitro по образованию амилоида с помощью частично процессированного IAPP [8, 61–65].

    Зрелый IAPP хранится в секреторной грануле инсулина и находится в области гало гранулы, в то время как инсулин находится в плотной сердцевине. Концентрация IAPP в грануле заметно ниже, чем у инсулина, примерно 1-2% от уровня инсулина, но все же намного выше, чем требуется для ускорения образования амилоида in vitro [66, 67]. Таким образом, должны быть факторы, предотвращающие необратимую агрегацию IAPP в грануле. Низкое значение pH среды гранулы вносит свой вклад, поскольку скорость образования амилоида IAPP медленнее при pH внутри гранулы [60, 68–70].Растворимый инсулин является одним из самых сильных ингибиторов агрегации IAPP и может играть роль в модулировании агрегации внутри гранул; однако инсулин находится в грануле в полукристаллическом состоянии [71–75].

    7. IAPP выполняет несколько физиологических ролей

    У крыс циркулирующая концентрация IAPP, как сообщается, составляет порядка 3-5 пикомолярных и возрастает до 15-20 пикомолярных с повышением уровня глюкозы в крови [4, 5]. Однако локальная концентрация после высвобождения из гранулы будет намного выше, и это более релевантное число для образования амилоида.Эффекты IAPP опосредованы рецепторами, но до сих пор полностью не изучены. Рецепторы IAPP образуются в результате совместной экспрессии рецептора кальцитонина (СТ) с белками, модифицирующими активность рецептора (RAMP) [76–79]. Взаимодействие с RAMP изменяет специфичность рецептора CT по отношению к IAPP. Рецептор CT имеет два варианта сплайсинга и 3 соответствующих RAMP, поэтому существует шесть различных подтипов рецепторов IAPP. Неизвестно, активны ли различные подтипы рецепторов в периферической ткани и в ЦНС.Не существует одобренных низкомолекулярных агонистов рецепторов IAPP.

    hIAPP играет роль в поддержании гомеостаза глюкозы, в контроле опорожнения желудка и в подавлении высвобождения глюкагона [4–6]. Гормон также участвует в контроле насыщения и действует как сигнал ожирения [80–82]. Анорексический эффект hIAPP, по-видимому, опосредуется главным образом в postrema области центральной нервной системы [81]. Было высказано предположение, что IAPP помогает регулировать уровень глюкозы в крови путем ингибирования секреции инсулина [83, 84].Исследования, проведенные с концентрациями hIAPP, превышающими физиологический уровень, привели к предположению, что полипептид может ингибировать синтез гликогена и стимулированное инсулином поглощение глюкозы изолированными скелетными мышцами крысы [85]. Сообщалось об эффектах снижения веса, вызванных IAPP, у крыс и людей с ожирением. Исследования на животных с контрольной группой, подобранной по пище, привели к гипотезе о том, что потеря веса происходит с помощью механизмов, аналогичных механизмам, обнаруженным при повышенной чувствительности к лептину [82, 86, 87].Несколько недавних обзоров дают более глубокое представление о физиологической роли hIAPP [4, 5, 88].

    8. Мономерный ИАПП не складывается в компактную структуру в растворе, но не является случайной спиралью и может образовывать спиральную структуру на модельных мембранах

    Мономерный ИАПП не складывается в компактную глобулярную структуру и может быть классифицирован как внутренне неупорядоченный белок, но это не случайный клубок. Исследования химического сдвига ЯМР показали, что область, охватывающая остатки 5–20 rIAPP и hIAPP, временно имеет спиральные углы в растворе, но уровень стойкой спиральной структуры низкий [89, 90].Более стойкая спиральная структура образуется при взаимодействии hIAPP с отрицательно заряженными модельными мембранами [90–94]. Сообщалось о структурах на основе ЯМР фрагментов IAPP и полноразмерных IAPP в мембранных миметических средах [92–94]. hIAPP принимает структуру спираль-изгиб-спираль на модельных мембранах со спиралями, расположенными между остатками 5-17 и 20-27. Анализ пептидных фрагментов показал интересные различия в структуре rIAPP и hIAPP в присутствии мицелл, которые приписываются Замена His-18 на Arg в rIAPP.Фрагменты 1–19 обоих пептидов принимают сходные α -спиральные структуры в присутствии мицелл детергента, но они связываются с мицеллами в различной ориентации [93, 95]. hIAPP 1–19 более глубоко внедряется в неполярное ядро ​​мембраны, в то время как крысиный IAPP 1–19 с заменой Arg связывается вблизи поверхности. hIAPP 1–19 связывается вблизи поверхности, подобно крысиному IAPP 1–19 , при кислом pH, когда His-18 протонируется, что указывает на то, что суммарный заряд остатка 18 важен для контроля ориентации [93, 95] .Связанные с мембраной структуры полноразмерного IAPP человека и крысы также обнаруживают сходство в N-концевой половине молекулы, но есть различия в C-концевой половине. N-концевые части обоих полипептидов имеют α -спиральную структуру [92–95]. hIAPP имеет частично спиральную С-концевую область, но С-концевая область крысиного IAPP с его множественными остатками Pro неупорядочена [92]. Роль IAPP мембранных взаимодействий в образовании амилоида и в токсичности обсуждается в последующих разделах этого обзора, а более подробную информацию о мембраносвязанных конформациях IAPP можно найти в других обзорах этого выпуска.

    9. Параллельная, регистрируемая,
    β -листовая архитектура фибриллы hIAPP имеет важные энергетические последствия

    Амилоидные фибриллы образуют так называемую архитектуру «перекрестная β » с межнитевыми водородными связями, ориентированными параллельно друг другу. длинная ось фибриллы и нити β , ориентированные перпендикулярно длинной оси. Параллельная, в регистр, β -листовая структура амилоидов генерирует фактически бесконечные массивы уложенных друг на друга идентичных остатков, и это имеет важные энергетические последствия.Устройство регистрации подразумевает, что в амилоидах могут быть значительные электростатические взаимодействия. В hIAPP Arg-11 и His-18 находятся в структурированном ядре фибриллы или непосредственно примыкают к ней, утверждая, что они будут вносить чистый неблагоприятный электростатический вклад в стабильность фибриллы. Расчеты, выполненные на уровне линеаризованного подхода Пуассона-Больцмана (PB), показывают, что Arg-11 вызывает значительные неблагоприятные электростатические взаимодействия, но что His-18 не делает этого, когда его боковая цепь нейтральна.В этом случае штраф за десольватацию, выплачиваемый His-18, преодолевается за счет специфических взаимодействий с имидазольным кольцом [96]. His-18 в hIAPP заменяется на Arg в rIAPP, и на основании анализа PB ожидается, что эта замена дестабилизирует структуру перекрестного β . В соответствии с этой гипотезой экспериментальные исследования утверждают, что замена His-18 на Arg вносит вклад в неспособность rIAPP образовывать амилоид [31]. Ряд групп независимо исследовали роль His-18 с помощью pH-зависимых исследований или вычислительных подходов, и все пришли к выводу, что образование амилоида с помощью hIAPP значительно замедляется, когда остаток протонируется [60, 97–99].Одна из сложностей с простой интерпретацией исследований, зависимых от pH, состоит в том, что на скорость образования амилоида hIAPP также влияет состояние протонирования N-конца [60, 98].

    Линеаризованные расчеты PB могут быть неадекватными для сильно связанной системы, и поэтому количественные детали анализа следует интерпретировать с осторожностью. Проблема электростатических взаимодействий в амилоидах не изучена подробно и, по-видимому, требует дальнейшего изучения. Структура одинаковых зарядов в амилоидных фибриллах напоминает другие системы с повторяющимся расположением зарядов, такие как ДНК, и подходы, которые использовались для анализа энергетики ДНК, должны быть применимы к амилоидам.Неблагоприятные электростатические взаимодействия также могут возникать от N-конца IAPP. Lys-1 является областью с наивысшей плотностью заряда в полипептиде, и ожидается, что он будет вызывать неблагоприятные электростатические взаимодействия в амилоидном фибрилле, даже если эта область не является частью хорошо упорядоченного ядра β -листа.

    Важность электростатических взаимодействий в амилоиде hIAPP также отражается в зависимости кинетики образования амилоида hIAPP от ионной силы и типа соли.В частности, скорость образования амилоида значительно увеличивается с увеличением соли, и эффекты зависят от выбора аниона. Отличная корреляция с серией анионной селективности наблюдалась при низких и умеренных концентрациях соли, что убедительно доказывает, что связывание анионов играет роль в эффектах [96]. Следствием этого исследования является то, что выбор буфера, как ожидается, повлияет на скорость образования амилоида hIAPP, даже если pH и ионная сила поддерживаются постоянными. Чистый положительный заряд на hIAPP был использован для разработки основанных на заряде ингибиторов образования амилоида и важен для взаимодействий с HSPGs и с анионными мембранами (обсуждается в следующих разделах) [100].

    Параллельная структура регистра также ведет к сетям взаимодействий, включающих полярные незаряженные остатки. В модели фрагментов Ser-28 и Ser-29 участвуют в стерической застежке-молнии и осуществляют обширные взаимодействия водородных связей [26]. Ser-29, в частности, образует интересную сеть интерполипептидных водородных связей с участием других цепей в том же столбце мономеров, а также взаимодействует с Ser-29 в столбце, относящемся к симметрии (Рисунок 3). Как отмечалось ранее, hIAPP содержит большое количество остатков Asn, и кинетика образования амилоида чувствительна к изостерическим заменам Asn на Leu.Боковые цепи Asn содержат как донор, так и акцептор водородной связи и, следовательно, способны образовывать сети интерполипептидных водородных связей. Asn-лестницы, водородно-связанные сети остатков Asn, были постулированы, чтобы играть важную роль в стабилизации амилоидных фибрилл, и МД моделирования на модели 5-мер, Asp-Phe-Asn-Lys-Phe, полученный из человеческого кальцитонина, поддерживают роль Asn-Asn стэкинг-взаимодействия в стабильности амилоидных фибрилл [101].

    10.
    In vivo Островковые амилоидные отложения содержат гепарансульфатные протеогликаны и другие факторы, а также не полностью обработанный ProIAPP

    Островковый амилоид содержит гепарансульфат-протеогликан (HSPG), перлекан, аполипопротеин E (апоЕ) [компонент 102 сыворотки] , 103] в дополнение к IAPP.Нет корреляции между присутствием SAP и отложением островкового амилоида. Нокауты ApoE у мышей не влияют на образование островкового амилоида, и нет корреляции между уровнями апоЕ и образованием островкового амилоида у трансгенных мышей hIAPP [103]. Это контрастирует с корреляцией между апоЕ и образованием амилоида при болезни Альцгеймера. Сообщалось, что секреция не полностью процессированного промежуточного продукта proIAPP, который включает N-концевую пропоследовательность, обозначенную здесь как Npro-hIAPP, увеличивается при T2D и включается в островковый амилоид [4, 62, 63].

    11. Модельные гликозаминогликаны и модельные мембраны, содержащие анионные липиды, ускоряют образование амилоида IAPP
    In Vitro

    hIAPP является катионным, а ионные взаимодействия способствуют его связыванию с отрицательно заряженными мембранами, отрицательно заряженными биополимерами и отрицательно заряженными поверхностями. Неизвестно, связан ли перлекан с островковым амилоидом, потому что in vivo амилоидных волокон являются долгоживущими структурами, которые представляют сайты связывания HSPG, или потому что HSPG напрямую способствуют образованию амилоида, но хорошо документировано, что цепи гликозаминогликанов (GAG) HSPG катализируют образование амилоида hIAPP in vitro [64, 104].Имеются косвенные доказательства того, что HSPGs способствуют образованию островкового амилоида in vivo . Сверхэкспрессия гепараназы в модели двойной трансгенной мыши, которая сверхэкспрессирует hIAPP, снижает нагрузку амилоида, в то время как ингибирование синтеза GAG снижает отложение амилоида hIAPP в культивируемых островках [105, 106].

    Факторы, которые запускают образование островкового амилоида in vivo , все еще остаются загадочными, но одна модель постулирует связывание промежуточного звена процессинга Npro-hIAPP с цепями GAG перлекана [61, 62, 64].N-концевое удлинение фактически делает hIAPP менее амилоидогенным и более растворимым, но усиливает взаимодействия с GAG. В этой модели не полностью процессированный hIAPP связывается с HSPG, что приводит к высокой локальной концентрации пептида, который способствует агрегации и образованию амилоидных фибрилл. Затем полученные агрегаты набирают больше Npro-hIAPP и полностью обрабатывают IAPP. В поддержку модели, взаимодействия с модельными GAGs, как было показано, ускоряют образование амилоида NproIAPP in vitro , и полученные фибриллы могут засеять образование амилоида с помощью полностью обработанного зрелого hIAPP [64].

    Анионные модельные мембраны способствуют образованию амилоида hIAPP in vitro и более высокозаряженные системы имеют больший эффект для экспериментов, проводимых при высоких соотношениях пептидов и липидов [107]. Механизм катализируемой мембраной агрегации hIAPP до конца не изучен, но спиральные интермедиаты считаются важными [90, 91, 107–109]. Большая часть работ по взаимодействию hIAPP-мембраны использовала модельные мембраны, состоящие из чистых анионных липидов, таких как фосфатидилглицерин или фосфатидилсерин, или смесей анионных липидов с цвиттерионными липидами, такими как фосфохолин.Содержание анионных липидов в этих системах обычно составляет от 50 и более до 20 мол.%, Что намного выше, чем в β -клетках [110]. Фосфолипидный состав клетки β также сильно отличается от большинства модельных систем. Кроме того, мембраны β -клеток содержат холестерин, а плазматическая мембрана β -клеток асимметрична анионным липидам, локализованным на внутреннем листке. Эти соображения естественным образом приводят к вопросу о том, насколько хорошо модельные мембраны воспроизводят ситуацию in vivo .Модельные мембраны, состоящие из фосфолипидов, обнаруженных в мембранах β -клеток, но лишенные холестерина, также ускоряют образование амилоида hIAPP, как и анионные модельные мембраны, которые способны образовывать липидные рафты [110–112]. Также изучались эффекты холестерина [113].

    Сайт инициации образования островкового амилоида in vivo является спорным, и в литературе имеются противоречивые сообщения. Амилоидные отложения, обнаруженные при T2D, по-видимому, внеклеточные, и первоначальные исследования с трансгенными мышами согласуются с внеклеточными отложениями.Однако другие исследования с моделями грызунов, в которых сверхэкспрессия IAPP согласуются с внутриклеточным происхождением [4, 114]. Следует иметь в виду, что некоторые модели трансгенных мышей имеют большое количество копий гена IAPP человека и могут продуцировать высокие уровни hIAPP. Значительное перепроизводство полипептида может сыграть свою роль. В отличие от исследований на мышах, в недавнем исследовании использовалась модель культивируемых трансгенных островков, чтобы показать, что секреция IAPP является важным фактором токсичности β -клеток и образования островкового амилоида.Использовали два дополнительных набора реагентов: один, который ингибировал секрецию IAPP, но поддерживал уровень продукции IAPP, и второй, который увеличивал секрецию IAPP, но не увеличивал количество продуцируемого IAPP. Ингибирование секреции IAPP снижает образование амилоида, но увеличение секреции увеличивает токсичность и образование амилоида [115]. Результаты согласуются с внеклеточным происхождением островкового амилоида. Различия между различными исследованиями могут быть связаны с уровнем продукции hIAPP [4, 114–116].Уточнение того, имеет ли островковый амилоид внутриклеточное или внеклеточное происхождение, важно, поскольку ответ может повлиять на терапевтические стратегии и дизайн лекарств.

    13. Токсичность IAPP влияет на диабет 2 типа и трансплантацию островковых клеток

    Интерес к островковому амилоиду возродился в связи с осознанием того, что дисфункция β -клеток и смерть, а также потеря массы β -клеток являются ключевыми особенностями T2D [117, 118]. Дисфункция β -клеток и снижение массы β -клеток объясняются несколькими факторами, включая глюколипотоксичность, воспаление, накопление холестерина и образование островковых амилоидов [117–122].

    Отложение островкового амилоида также является ключевым фактором, способствующим неэффективности трансплантации островковых клеток. Островковый амилоид был обнаружен в трансплантированных островках человека у пациента, у которого произошла недостаточность трансплантата островков, и было показано, что он быстро формируется после трансплантации островков человека голым мышам [4, 123–125]. Образование островкового амилоида в исследованиях на мышах коррелирует с потерей β -клеток и происходит до рецидива гипергликемии. IAPP свиньи гораздо менее амилоидогенен, чем hIAPP, и предотвращение образования амилоида путем трансплантации островков свиньи продлевает выживаемость трансплантата островков [126].Недавняя работа также подчеркивает роль агрегации hIAPP и гиперамилинемии в сердечно-сосудистых осложнениях диабета [16, 127].

    14. Множественные механизмы индуцированной hIAPP
    β -Токсичность клеток была предложена

    Ряд механизмов был предложен для объяснения токсических эффектов амилоидоза, но точные причины гибели клеток до сих пор полностью не определены. В некоторых случаях отложения амилоидных фибрилл разрушают ткань и могут привести к органной недостаточности, но в большинстве случаев считается, что активация перекрывающихся клеточных механизмов и нижестоящих сигнальных путей приводит к токсичности.К ним относятся механизмы, опосредованные рецепторами, и процессы, не опосредованные рецепторами.

    ER-стресс, дефекты аутофагии, усиленное производство провоспалительных цитокинов, повреждение митохондриальной мембраны, проницаемость клеточных мембран, активация кальпаина-2, рецептор-опосредованные механизмы, связанные с окислительным стрессом, и активация сигнальных путей клеточной смерти - все это имеет было предложено внести свой вклад в токсичность IAPP [128–147]. Здесь мы даем обзор; дополнительную информацию можно найти в других недавних обзорных статьях [4, 15, 116, 130].

    Дефекты аутофагии играют роль в токсичности других амилоидогенных белков. Повышение регуляции аутофагии - распространенный защитный ответ на накопление токсичных амилоидогенных агрегатов при дегенеративном заболевании. Однако аутофагоцитоз и лизосомальная деградация амилоидогенных полипептидов не всегда полностью успешны, и возникающее в результате накопление амилоидогенных агрегатов может привести к опосредованной аутофагией лизосомной дисфункции и гибели клеток. Сообщалось, что сверхэкспрессия hIAPP в β -клетках приводит к нарушению аутофагии [135, 143, 146].Было показано, что ингибирование аутофагии-лизосомальной деградации усиливает индуцированный hIAPP апоптоз β -клеток, в то время как стимуляция аутофагии защищает от токсичности IAPP [135, 146].

    Дефекты стресса ER, деградация белка, связанная с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), и ответ развернутого белка (UPR), как сообщалось, вызывают гибель β -клеток агрегатами hIAPP. ProIAPP и частично процессированный proIAPP могут быть одним из вредных видов в случаях, когда токсичность возникает из-за внутриклеточных агрегатов, поскольку было показано, что неправильный процессинг proIAPP происходит при диабете, а посттрансляционная модификация завершается в секреторных гранулах Гольджи и инсулина [4, 7, 8] .Роль ER-стресса в опосредованной hIAPP токсичности in vivo является спорной. Исследования на трансгенных мышах с использованием мышей, которые сверхэкспрессируют hIAPP, привели к предположению, что стресс ER является ключевым фактором, вызывающим hIAPP-индуцированную дисфункцию β -клеток, а экзогенно добавленный hIAPP, как сообщается, вызывает стресс ER [114, 141]. С другой стороны, ER стресс не был обнаружен в исследованиях культивируемых островков, которые продуцируют IAPP на более физиологических уровнях [142].

    Хроническое воспаление может быть важным фактором токсичности амилоидоза и часто наблюдается при местном и системном амилоидозе.Агрегаты hIAPP могут вносить вклад в дисфункцию β -клеток, вызывая локализованный воспалительный ответ за счет стимуляции активности инфламмасом [136, 137]. Инфламмасомы представляют собой мультибелковые сборки, которые распознают широкий спектр провоспалительных стимулов и продуцируют активную каспазу-1. Каспаза-1, в свою очередь, активирует цитокины IL-1 β и IL-18, отщепляя их проформы. Считается, что IL-1 β играет прямую роль в гибели и дисфункции клеток, индуцированных hIAPP [136, 137].

    Образование амилоида с помощью hIAPP индуцирует апоптоз в культуре клеток и в изолированных островках человека, но пути, которые приводят к IAPP-индуцированному апоптозу β -клеток, еще полностью не выяснены [128–134]. Путь JNK опосредует апоптоз β -клеток в островках и в культивируемых клетках, подвергшихся воздействию высоких концентраций hIAPP, и активируется в ответ на образование амилоида эндогенным hIAPP [133]. Взаимодействие экзогенных или эндогенных агрегатов hIAPP с Fas, также известным как рецептор смерти, приводит к активации каспазы-3, в то время как делеция Fas защищает β -клеток от индуцированной hIAPP токсичности, а ингибирование каспазы-3 in vivo защищает β -клетки из hIAPP индуцировали апоптоз β -клеток [15, 134].

    Было высказано предположение, что токсичность IAPP является результатом нарушения целостности мембраны [144, 145, 148]. Эффективность, с которой hIAPP проникает через мембраны, зависит от ряда факторов, включая соотношение липидов и пептидов, липидный состав, pH и ионную силу. IAPP значительно сильнее взаимодействует с модельными мембранами, которые содержат высокую долю анионных липидов. Обычно используемые модельные системы содержат гораздо более высокий процент анионных липидов, чем тот, который обнаружен в мембране β -клеток [110], и обычно не содержат холестерина и ганглиозидов.Это важные соображения, так как высокий процент анионных липидов значительно способствует мембранным взаимодействиям IAPP и потому, что ганглиозиды и холестерин модулируют мембранные взаимодействия hIAPP [111, 148]. Кроме того, есть экспериментальные доказательства того, что мембранные ганглиозиды и холестерин играют роль в захвате и клиренсе hIAPP [111, 148]. Более физиологически релевантные модельные мембранные системы начинают использоваться в биофизических исследованиях и должны предоставить новые знания [110–112].

    Корреляция между биофизических исследований in vitro с использованием модельных мембран и in vivo токсичностью неясна, и следует проявлять осторожность при экстраполяции результатов биофизических исследований, в которых используются простые модельные мембраны, на среду in vivo . Например, варианты hIAPP, которые не вызывают гибели β -клеток in vivo и не являются токсичными in vitro , могут разрушать мембраны стандартной модели in vitro и могут делать это так же эффективно, как hIAPP [149].Также стоит отметить, что экзогенно добавленный IAPP, как сообщается, вызывает различные токсические эффекты на близкородственные типы клеток, утверждая, что неспецифическое разрушение мембран не может быть единственным механизмом токсичности [150].

    Механистические исследования разрушения мембраны, вызванного IAPP, являются активной областью исследований, и было предложено множество моделей. Некоторые исследования предоставляют доказательства наличия моющего средства или механизма покрытия ковров, в то время как другие приводили доводы в пользу механизма, подобного пористому. Процесс роста волокон на поверхности мембраны в некоторых случаях может способствовать разрушению мембраны, тогда как другие исследования показали, что образование β -структуры не требуется для разрушения мембран [149, 151–156].Возможно, действуют несколько механизмов, и конкретный механизм зависит от исследуемой мембранной системы [157, 158]. Более подробную информацию о механизмах разрушения мембран можно найти в других статьях этого выпуска.

    15. Макромолекулярное скопление влияет на скорость образования амилоида и делает это множественными механизмами

    Клетка по своей природе является перенасыщенной средой, содержащей множество белков и других макромолекул, а также осмолитов, и нет никакой гарантии, что белок будет вести себя так, как будто то же самое в разбавленном растворе и в тесноте.Влияние молекулярного краудинга и осмолитов на стабильность и укладку глобулярных белков хорошо изучено и до сих пор является активной областью исследований. Ранние работы были сосредоточены на инертных скоплениях и роли эффектов исключенного объема, но более поздние усилия были направлены на лучшую имитацию клеточного окружения и рассмотрение взаимодействий за пределами исключенного объема [159–163]. В самом деле, теперь ясно, что эффекты многих агентов краудинга и, как следствие, клеточной среды не могут быть объяснены исключительно на основе исключенного объема.О влиянии краудинга и осмолитов на образование амилоида сообщалось меньше, но это активная область, и недавно появились статьи, в которых исследовалось влияние осмолитов и краудеров на образование амилоида с помощью hIAPP и других белков [164–169]. Две темы, которые возникли в результате недавних исследований, заключаются в том, что влияние краудинга на образование амилоида выходит за рамки эффектов исключенного объема, и специфические взаимодействия интересующего амилоидогенного белка с биологически релевантными агентами краудинга могут внести значительный вклад.Эффекты краудинговых агентов и осмолитов на образование амилоида с помощью IAPP подробно рассмотрены в этом томе Gao и Winter [169].

    16. Нетоксичные биоактивные варианты IAPP с улучшенной растворимостью клинически значимы для лечения диабета 1 типа и ожирения

    Совместное введение IAPP с инсулином помогает нормализовать колебания уровней глюкозы в большей степени, чем это возможно при использовании одного инсулина; однако крайняя тенденция IAPP к агрегации, а также его амилоидогенность и токсичность препятствуют его прямому использованию в качестве дополнения к терапии инсулином [170–174].Неамилоидогенный аналог человеческого IAPP, обозначаемый прамлинтидом, в котором остатки 25, 28 и 29 были заменены пролином, одобрен FDA для использования при диабете типа 1 и типа 2 [170, 171]. Прамлинтид был разработан на основе сравнения последовательностей IAPP крысы и человека и представляет собой просто IAPP человека с тремя заменами Pro, обнаруженными в полипептиде крысы. В идеале прамлинтид должен быть приготовлен с инсулином и вводиться совместно. К сожалению, прамлинтид не растворяется при соответствующем pH.Также существует интерес к комбинации лептина и hIAPP для лечения ожирения [175]. Однако совместное приготовление в этом случае также затруднено из-за плохой растворимости hIAPP и прамлинтида. В недавних попытках разработки более растворимых аналогов hIAPP использовался ряд подходов. Нетоксичные варианты hIAPP со значительно улучшенной растворимостью при pH 7,4 были разработаны путем рационального изменения последовательности для включения стратегических остатков пролина вместе с дополнительными зарядами (рис. 4) [176].Альтернативный подход использовал стратегию конъюгирования групп с hIAPP. Конструирование полипептида путем селективной модификации определенных остатков Asn углеводами или путем присоединения полиэтиленгликоля к боковой цепи и N-концевой аминогруппе Lys-1 привело к биоактивным аналогам с улучшенными свойствами [177, 178]. Интересной особенностью работы по модификации Asn является то, что было обнаружено, что эффекты модификаций на нормальную активность hIAPP зависят от модифицированного сайта и, таким образом, предоставляют косвенную информацию о регионах hIAPP, которые являются критическими для связывания с рецептором [177].Четвертый подход использует N-метилирование и основан на разработке N-метилированных аналогов hIAPP в качестве мощных ингибиторов агрегации и токсичности дикого типа [34]. Сообщалось о N-метилированных аналогах, которые являются биоактивными и неамилоидогенными и которые ингибируют образование амилоида под действием инсулина [179, 180]. В совокупности эти различные подходы демонстрируют, что существует значительный потенциал для разработки терапевтических средств hIAPP с улучшенными свойствами.


    17. Выводы

    Впечатляющий прогресс был достигнут в исследованиях образования амилоида с помощью hIAPP, но важные проблемы остаются.Они включают идентификацию сайта (ов) инициации образования амилоида in vivo ; определение природы токсичных видов; выяснение механизмов образования островкового амилоида in vivo и in vitro ; понимание механизмов гибели β -клеток; определение механизмов клиренса hIAPP in vivo и роль таких процессов в токсичности IAPP. Экспериментальные задачи включают соотнесение редукционистских биофизических экспериментов с ситуацией in vivo и понимание связи между моделями мышей, которые сильно сверхэкспрессируют hIAPP, и физиологией β -клеток человека.Хотя это не обсуждается в этом обзоре, разработка ингибиторов токсичности hIAPP также является областью, требующей дальнейших усилий. Клинически одобренных ингибиторов токсичности IAPP не существует, и в литературе описано очень мало эффективных «подобных лекарств» ингибиторов образования амилоида IAPP.

    Сокращения
    944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 944 Argin -связанный пептид 944I 944 944 IAPL 944 944 944 944 944 IAPloP 944 944 944 IAPloP 944P
  • 9442 2 944 944 944 944 944 944 944 Тирон
    Ala: Аланин
    апоЕ: Аполипопротеин E
    Asn: Аспарагин
    GAG: Гликозаминогликан
    His: Гистидин
    HSPG: Гепарансульфат протеогликан
    IAPP человека
    rIAPP: IAPP крысы
    Leu: Лейцин
    Lys: Лизин
    Pheisson Pheiss Boltzmann
    Pro: Proline
    SAP: Амилоидный Р-компонент сыворотки
    Ser: Серин
    TFA: Трифторуксусная кислота
    Thr:
    Val: Valine
    2DIR: Двумерный инфракрасный порт.
    Конфликт интересов

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

    Благодарности

    Авторы благодарны профессорам С. Зрайка, С. Кану и М. Занни за многочисленные полезные обсуждения. Эта работа была поддержана грантом Национального института здравоохранения США, GM078114, Дэниелу П. Рэли, Захари Риджуэй частично поддерживался грантом 5T32GM005 NIH и Эми Г.Вонга стипендиатом GAANN Министерства образования.

    Границы | Островковый амилоидный полипептид: партнер в преступлении с использованием Aβ при патологии болезни Альцгеймера

    Введение

    Амилоидогенез - это процесс, при котором пептиды спонтанно самоорганизуются в структуры более высокого порядка, а именно олигомеры, протофибриллы и зрелые амилоидные фибриллы (Martins et al., 2008; Maurer-Stroh et al., 2010; Hauser et al., 2014) . Эти зрелые амилоидные фибриллы представляют собой высокоупорядоченные структуры с фибриллярными агрегатами, происходящими из различных амилоидогенных аминокислотных последовательностей, которые имеют общие черты (Maurer-Stroh et al., 2010). В настоящее время принято считать, что амилоидные фибриллы не являются основной причиной токсичности (Martins et al., 2008; Kuperstein et al., 2010; Hauser et al., 2014). Это, по-видимому, в основном связано с олигомерами-предшественниками и протофибриллами, которые связаны с рядом так называемых амилоидных заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа (T2DM), болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона и катаракту (Hauser et al. ., 2014; Cremades, Dobson, 2018).

    T2DM, наиболее распространенный тип диабета, представляет собой патологию, ассоциированную с островковым амилоидным полипептидом (IAPP) (Cukierman et al., 2005; Вестермарк и др., 2011; Ян и Сун, 2013). Деменция также представляет собой серьезную общественную проблему, от которой страдают 50 миллионов человек во всем мире. БА, наиболее распространенная форма деменции в Северной Америке (Alzheimer's Association, 2016; Bondi et al., 2017; Lane et al., 2018), связана с бета-амилоидным пептидом 42 (Aß-42) (Martins et al., 2008; Куперштейн и др., 2010). Гипотеза амилоида о патологии БА, однако, ставится под сомнение неоспоримой ролью агрегации тау-белка и других важных игроков, как было проанализировано (Makin, 2018).

    Существует много доказательств, подтверждающих тесную связь между T2DM и AD. Было доказано, что IAPP (также известный как амилин) и Aß-42 совместно депонируются, способствуя возникновению и прогрессированию БА (Jackson et al., 2013; Wijesekara et al., 2017). Кроме того, недавно было доказано молекулярное взаимодействие между тау-белком и IAPP (Arya et al., 2019). Наконец, AD ассоциируется с инсулинорезистентностью и дисбалансом уровней глюкозы в головном мозге (Cukierman et al., 2005; Yang and Song, 2013), за что получил обозначение диабета 3 типа (T3DM) (de la Monte, 2014; Kandimalla et al., 2017; Leszek et al., 2017). Учитывая эти связи, мы рассмотрели механизмы дисфункции IAPP при диабете и деменции, особенно при БА, тем самым добавив к недавнему мнению о многофакторном влиянии обоих заболеваний. Кроме того, мы также обсудили потенциальные вмешательства для модуляции протеотоксичности IAPP, которые могут быть исследованы для терапевтических целей, поощряя новые возможности для лечения.

    IAPP и диабет

    Сахарный диабет (СД) - одна из основных причин преждевременных заболеваний и смертности во всем мире (Federation, 2009).Высокий уровень глюкозы в крови и непереносимость глюкозы, как следствие недостаточного производства / секреции инсулина β-клетками (β-клетками) поджелудочной железы или чувствительности к инсулину (Stumvoll et al., 2005; Tan et al., 2019), являются типичными клиническими проявлениями. особенности болезни. При СД2 нарушение и потеря массы β-клеток были связаны с различными патологическими явлениями, включая глюколипотоксичность, накопление островкового холестерина и островковое воспаление (Poitout and Robertson, 2002; Ishikawa et al., 2008; Brunham et al., 2010; Донат и Шелсон, 2011). Не менее важны современные взгляды, которые рассматривают дисомеостаз IAPP, внутриклеточное накопление олигомеров IAPP и отложение амилоида IAPP на островках Лангерганса как пагубные явления при дисфункции и заболевании β-клеток (Kanatsuka et al., 2018).

    IAPP - нейроэндокринный гормон, состоящий из 37 аминокислот, который играет важную роль в регуляции метаболизма и гомеостаза глюкозы (рис. 1A). В циркуляции IAPP и инсулин действуют как синергические партнеры: они стимулируют поглощение глюкозы в крови мышечными и жировыми тканями и ингибируют эндогенный выход глюкозы из печени, тем самым стабилизируя уровень сахара в крови в условиях после еды (Zhang et al., 2016). Физиологически IAPP также снижает секрецию стимулируемого питательными веществами глюкагона, регулирует опорожнение желудка и насыщение (Lutz, 2010; Akter et al., 2016) и регулирует кровяное давление, оказывая влияние на ренин-ангиотензиновую систему (Wookey et al. , 1998).

    Рисунок 1 . IAPP о физиологических и патологических контекстах и ​​защите, опосредованной (поли) фенолами. (A) В здоровых условиях IAPP совместно секретируется с инсулином, чтобы регулировать метаболизм глюкозы и гомеостаз после еды.IAPP приписывают несколько функций: замедление опорожнения желудка, тем самым снижая потребление пищи и массу тела; снижение выхода глюкозы из печени и секреции глюкагона; и стимуляция ренин-ангиотензиновой системы, вазодилатации и захвата глюкозы в крови. (B) При болезненных состояниях патологические виды IAPP откладываются в поджелудочной железе и в микроциркуляторном русле мозга, где они вызывают повреждение мелких сосудов и достигают паренхимы головного мозга. В окружающей среде мозга IAPP образует гетерогенные отложения с молекулами Aβ, повышая нейротоксичность.Дисбаланс протеостаза, вызванный Aβ / IAPP и тау, может способствовать ряду молекулярных изменений, которые приводят к нарушению регуляции гомеостаза глюкозы, гибели клеток и нейродегенерации. Изображены молекулярные пути дисфункции β-клеток: нарушение регуляции аутофагии; ER стресс; Перегрузка УПП; мембранная нестабильность; и митохондриальное повреждение. (C) Защита, опосредованная (поли) фенолами, связана со стабилизацией мономеров IAPP, ремоделированием амилоидов, протофибрилл и токсичных олигомеров до нефибриллогенных олигомеров и мономеров «вне пути».Aβ, амилоид бета; ER, эндоплазматический ретикулум; IAPP, островковый амилоидный полипептид; Уб, убиквитин; UPP, Убиквитиновый протеасомный путь.

    IAPP и инсулин совместно секретируются и процессируются пропротеинконвертазой (PC) 1/3, PC 2 и карбоксипептидазой E (Yonemoto et al., 2008). В ходе биогенеза IAPP синтезируется в виде препрогормона, состоящего из 89 остатков (Sanke et al., 1988). Его сигнальный пептид расщепляется на протяжении всего транспорта в эндоплазматический ретикулум (ER) с образованием proIAPP (Akter et al., 2016), который затем процессируется в позднем комплексе Гольджи.Чтобы получить зрелую активную форму гормона, IAPP подвергается амидированию С-концевого конца, и между цистеинами во втором и седьмом положениях образуется дисульфидная связь (Westermark et al., 2011; Akter et al., 2016; Bower and Hay, 2016). После продуцирования зрелый IAPP упаковывается вместе с инсулином в секреторные гранулы β-клеток, которые затем совместно высвобождаются в ответ на глюкозу (Kahn et al., 1993; Gedulin et al., 1997; Zhang et al., 2016) . При преддиабетическом / диабетическом фенотипе повышенная выработка инсулина сопровождается повышенными уровнями IAPP (Kahn et al., 1991; Mulder et al., 1996). Перегрузка и нарушение механизмов процессинга β-клеток ведет к накоплению необработанных форм IAPP (Westermark et al., 2000; Paulsson et al., 2006). Эти события, вместе с подавлением ER, генерируют цикл прямой связи, который способствует олигомеризации IAPP, образованию фибрилл и повреждению β-клеток. Повышенные уровни proIAPP и отложение амилоида в β-клетках, лишенных PC1 / 3 и PC2 (Marzban et al., 2006), а также присутствие proIAPP во внутриклеточных фибриллах (Paulsson et al., 2006), подтверждают эту идею. Несмотря на это, роль необработанных форм IAPP в заболевании до конца не изучена.

    В патологических условиях повышенная экспрессия IAPP и генерация аберрантных интермедиатов IAPP способствуют неправильной укладке, что ведет к образованию токсичных агрегатов с помощью модели посева-нуклеации, подобной репликации прионов (Mukherjee et al., 2017). По мере накопления неправильно свернутых молекул они превращаются в внутриклеточные олигомеры и более крупные амилоидные фибриллы, которые откладываются в окружающих тканях, нарушая тем самым нормальную архитектуру и функционирование островков (Zhang et al., 2016). Отложения агрегированного IAPP присутствуют в поджелудочной железе примерно у 90% пациентов с СД2, что является гистопатологическим признаком заболевания (Westermark and Grimelius, 1973; Mukherjee et al., 2017). Подтверждая токсичность этих агрегатов при диабете, аллель IAPP S20G, который повышает склонность к агрегации IAPP (Sakagashira et al., 2000), был связан с преждевременным началом диабета и ускорял снижение секреции эндогенного инсулина по сравнению с не-S20G. Лица с СД2 (Morita et al., 2011). Более того, на модели трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий IAPP (hIAPP), спонтанно развился амилоидоз, показывая нарушение продукции инсулина, потерю β-клеток и гипергликемию натощак (Janson et al., 1996).

    Хотя связь между агрегацией IAPP и потерей β-клеток кажется убедительной, есть некоторые вопросы, которые остаются плохо изученными, включая (а) сайт инициации и триггеры образования амилоида, (б) механизмы IAPP-опосредованной токсичности в β-клеточная смерть и (c) природа токсичных видов IAPP (Kanatsuka et al., 2018). Первоначально предполагалось, что зрелые амилоидные фибриллы являются патологическими структурами (Lorenzo and Yankner, 1996), однако в настоящее время существует мнение, что токсичность в основном связана с растворимыми олигомерами и протофибриллами, которые могут действовать как пусковые агенты для истощения β-клеток и начало диабета (Haataja et al., 2008; Zhao et al., 2009; Zhang et al., 2016).

    Олигомерные виды IAPP образуют поры с утечкой ионов в клеточных мембранах (Gurlo et al., 2010; Li et al., 2016b), что приводит к повышенной текучести мембран, дисрегуляции кальция и снижению жизнеспособности клеток (Huang et al., 2010). Олигомеры IAPP также были обнаружены в нарушенных митохондриальных мембранах у трансгенных мышей hIAPP и пациентов с T2DM (Gurlo et al., 2010). Считается, что нестабильный митохондриальный мембранный потенциал, индуцированный токсичными олигомерами, участвует в сверхпродукции активных форм кислорода (ROS), которые в настоящее время считаются потенциальными инициаторами токсичности IAPP (Konarkowska et al., 2005). ER-стресс и нарушение функции протеасом также были связаны с токсичностью, индуцированной hIAPP (Casas et al., 2007; Gurlo et al., 2010), однако в исследованиях культивируемых островков, продуцирующих IAPP на более физиологических уровнях, стресс ER не был обнаружен (Hull et al., 2009).

    У гетерозиготных мышей hIAPP + с β-клеточно-специфическим дефицитом Atg7 ( hIAPP + Atg7 Δ βcell мышей) накопление токсичных олигомеров и потеря β-клеток Развитие диабета связано с нарушением аутофагии, и это указывает на роль аутофагии в токсичности IAPP (Kim et al., 2014). Более того, ингибирование лизосомной деградации у HIP (трансгенных hIAPP) крыс увеличивает hIAPP-опосредованную токсичность, тогда как стимуляция аутофагии защищает β-клетки от индуцированного hIAPP апоптоза (Rivera et al., 2011). Хроническое воспаление также наблюдается при местном и системном амилоидозе из-за активации воспаления NLRP3 агрегатами hIAPP (Masters et al., 2010). Общий вид патологических механизмов IAPP представлен на рисунке 1B.

    Патология IAPP в головном мозге

    Считалось, что

    г. н.э. в течение длительного периода времени вызывается амилоидогенезом Aβ и / или агрегацией тау-белка (Макин, 2018).Действительно, наличие внеклеточных амилоидных бляшек Aβ-42 и внутриклеточных агрегатов гиперфосфорилированного тау-белка являются классическими диагностическими маркерами заболевания (Glenner et al., 1984; Gotz, 2001; Gong et al., 2003). Aβ существует в основном в двух формах, Aβ-40 и Aβ-42, состоящих из 40 и 42 аминокислот соответственно, и увеличение соотношения Aβ-42 / Aβ-40 сильно коррелирует с тяжестью БА (Kuperstein et al., 2010). Учитывая важность этих игроков в патофизиологии болезней, исследования AD были настолько сосредоточены на них, что другие возможные агенты были в некоторой степени упущены из виду.

    Совсем недавно IAPP стал новым игроком в патологии БА (de la Monte and Wands, 2008; Wijesekara et al., 2017; Norwitz et al., 2019; Qiu et al., 2019). Несмотря на это, механизмы, с помощью которых IAPP способствует патологии БА, все еще неясны и заслуживают дальнейшего изучения. Известно, что IAPP и Aβ взаимодействуют друг с другом и что IAPP способствует агрегации Aβ посевным образом, что приводит к образованию перекрестно засеянных олигомеров (Andreetto et al., 2010; Rezaei-Ghaleh et al., 2011; Ян и др., 2014; Hu et al., 2015; Баку и др., 2017; Морено-Гонсалес и др., 2017; Ge et al., 2018; Armiento et al., 2019). Интересно, что блокатор агрегации, имитирующий IAPP, доказал свою эффективность против Aβ (Yan et al., 2007).

    Гиперамилинемия была отмечена как возможный триггер неправильного сворачивания и агрегации IAPP, что может вызвать повреждение мозга (Jackson et al., 2013) и других органов с помощью различных механизмов, которые включают токсическое усиление функции агрегатов IAPP и потеря физиологических функций IAPP (Westermark et al., 2011; Despa et al., 2012, 2014). Кроме того, дисомеостаз IAPP может влиять на другие органы, в частности на мозг, Aβ-42-зависимым и независимым образом. Это иллюстрируется исследованиями, показывающими, что отложение IAPP нарушает функцию мозга независимо от патологии Aβ-42 (Srodulski et al., 2014) и что в мозге пациентов с БА также могут быть отложения IAPP, отдельно или в присутствии Aβ-42 (Fawver et al., 2014), даже если клинические признаки диабета отсутствуют (Jackson et al., 2013; Oskarsson et al., 2015). Замечательным аспектом является тот факт, что аналог IAPP прамлинтид способен оказывать нейропротекторное действие как в патогенезе БА, так и в отношении когнитивных функций в целом (Adler et al., 2014). Это согласуется с наблюдениями, что ключевые области, участвующие во взаимодействии Aβ-42-IAPP - интерфейсные аминокислотные остатки - одновременно являются сайтами связывания с высоким сродством как в перекрестной, так и в самоагрегации этих молекул (Andreetto et al. др., 2010). Прамлинтид, возможно, модулирует эти взаимодействия, предотвращая их или способствуя образованию биологически неактивных фибрилл.Однако кросс-посев in silico Aβ-42 и фибриллоподобных IAPP олигомеров все еще нуждается в дополнении дальнейшими экспериментальными доказательствами, подтверждающими эту гипотезу (Berhanu et al., 2013). В дополнение к Aβ-42, также сообщалось, что основной компонент цереброваскулярных бляшек в головном мозге с БА, Aβ-40, может вызывать перекрестную фибрилляцию IAPP, предполагая, что эти два пептида могут заселять состояния, которые перекрестно взаимодействуют (O ' Nuallain et al., 2004). Другие механизмы, с помощью которых дисомеостаз IAPP усиливает токсичность Aβ-42 в головном мозге, могут включать образование ROS (Jhamandas and MacTavish, 2004; Lim et al., 2010) и нарушение активности фермента, расщепляющего инсулин, ответственного за деградацию инсулина, IAPP и Aβ (Kurochkin and Goto, 1994; McDermott and Gibson, 1997).

    Поскольку было показано, что IAPP, продуцируемый в поджелудочной железе, преодолевает гематоэнцефалический барьер (Banks et al., 1995; Banks and Kastin, 1998) и действует на рецепторы мозга, другим важным аспектом патофизиологии IAPP в головном мозге является его роль в функция нейронной сети. Поэтому было исследовано влияние IAPP на нейрональные и глиальные клетки (Chaitanya et al., 2011; Xi et al., 2019). Как первичный сайт действия IAPP, область постремы (AP) является структурой мозга, лучше всего охарактеризованной с точки зрения эффектов IAPP. Хотя было показано, что IAPP способствует формированию нейрональных проекций AP у новорожденных грызунов, у взрослых крыс Wistar инъекции IAPP, как сообщалось (1), влияют на гены, контролирующие нейрогенез, в частности, NeuroD1, , (2), увеличивая количество вновь пролиферирующих AP. - клеток, и (3) способствовать дифференцировке этих клеток в нейроны (Liberini et al., 2016). Исследование по изучению механизма, с помощью которого IAPP модулирует возбудимость нейронов в AP-нейронах в срезах ствола мозга крыс, показало, что IAPP индуцировал изменения в возбуждающих ответах нейронов, не отображающих катионный ток, активируемый гиперполяризацией. Более того, это исследование показало, что рецепторы IAPP в основном расположены на пресинаптических глутаматергических окончаниях, соединяющих эти нейроны, и что IAPP может увеличивать высвобождение глутамата, достаточное для того, чтобы вызвать запуск клеток (Fukuda et al., 2013). Сходным образом было показано, что hIAPP вызывает дозозависимую деполяризацию мембраны и увеличение частоты возбуждения в нейронах диагональной полосы Брока, холинергического базального ядра переднего мозга у крыс (Li and and Li, 2012).Следовательно, нарушение регуляции IAPP может иметь важные последствия для функции нейронов. Рецепторы IAPP также оказались медиаторами вредного действия Aβ-42 в нейронах человека (Jhamandas et al., 2011). В этом смысле рецепторы амилина рассматриваются как потенциальные мишени для лечения БА (Fu et al., 2017).

    г. н.э. также в значительной степени считается метаболическим заболеванием. Ясно, что мозг теряет способность работать с глюкозой и реагировать на инсулин и инсулиноподобный фактор роста (IGF) (Rivera et al., 2005; Лю и др., 2011; Talbot et al., 2012). Неспособность реагировать на инсулин и IGF приводит к «голоданию» мозга и потере нейронов (de la Monte et al., 2009; de la Monte, 2012). Более того, снижение активности сигнального каскада инсулина / IGF, по-видимому, защищает от AD-подобной нейродегенерации у нематод, возможно, за счет стимулирования более плотно упакованных (и менее токсичных) амилоидных фибрилл (Cohen and Goedert, 2004; El-Ami et al., 2014). Таким образом, связь между БА и инсулином / ИФР существует, но ее непросто расшифровать.Однако некоторые из задействованных механизмов становятся ясными. Например, киназы, которые способствуют фосфорилированию тау-белка, вызывая гибель клеток, становятся все более активными из-за резистентности к инсулину (Schubert et al., 2003, 2004). Затем уровни Aβ-42 и его белка-предшественника также увеличиваются в мозге в результате инсулинорезистентности (Messier and Teutenberg, 2005). Можно утверждать, что то, что можно было бы назвать «фенотипом диабета мозга», то есть повышенная резистентность к инсулину и IGF, может привести к появлению классических молекулярных биомаркеров БА.Помимо этих четких связей между диабетом и пептидами и белками, связанными с БА, физиологическое функционирование инсулина и IGF способствует росту нейронов, дифференцировке и образованию синапсов, отсутствие которых связано с деменцией (Takeda et al., 2010; Westwood и др., 2014). В целом, инсулин и IGF необходимы для синаптической пластичности и когнитивной функции, механизмы которой объяснены лишь частично (Qiu et al., 1998; Wickelgren, 1998; Zhao and Alkon, 2001).Окислительный стресс также связан с БА и диабетом, а также с конечными продуктами гликирования (Ramasamy et al., 2011; Silveira et al., 2019).

    Хотя исследования, посвященные IAPP, инсулину и IGF, стимулируют и могут привести к захватывающим событиям, нужно быть осторожным, чтобы делать окончательные выводы относительно многофакторных заболеваний, таких как AD, даже если они были проанализированы через призму метаболизма глюкозы. . Путь к лечению AD полон неудачных запусков и сбоев в разработке лекарств, даже если кто-то (частично) понимает задействованный механизм (Berhanu et al., 2013). Тот факт, что старение подразумевает снижение выработки инсулина и IAPP (Dechenes et al., 1998), дает важные подсказки, которые, оглядываясь назад, нельзя было упускать из виду так долго (Despa and Decarli, 2013). Самый мощный процесс может быть связан с IGF-I, который, как было показано, защищает и спасает нейроны гиппокампа от нейротоксичности Aβ-42 и токсичности, вызванной IAPP, в виде решения два в одном. Об этом уже сообщалось более 20 лет назад (Doré et al., 1997), но по необъяснимым причинам это было несколько проигнорировано.Это уже не так: роль IAPP в AD не упускается из виду, поскольку IAPP даже рассматривается как второй амилоид патологии AD, многообещающий подход к пониманию IAPP в отношении AD (Fawver et al., 2014). Любопытным открытием является то, что Aβ-42 напрямую активирует подтип рецептора амилина-3, что может иметь серьезные последствия для патологии БА (Fu et al., 2012), а также для «фенотипа мозгового диабета», который мы здесь предложили. Более того, это также может объяснить, почему прамлинтид, действующий на рецепторы амилина крысы и человека (Gingell et al., 2014), может быть защитным в AD. Интересно, что Aβ-42, экспрессируемый на нейронах человека, может связываться с рецепторами амилина (Jhamandas et al., 2011), тем самым запуская активацию апоптотических генов, как это делает IAPP (Jhamandas and Mactavish, 2012). Активность этих молекул в мозге может приводить к гибели нейронов, особенно у пациентов с БА, что объясняет их фенотипические профили (Kawarabayashi et al., 2001; Dubois et al., 2016; Li and Huang, 2016; Li et al., 2016а).

    Стратегии снижения протеотоксичности IAPP с использованием природных соединений

    Связь между IAPP и AD не осталась незамеченной: некоторые авторы представили соответствующие обзоры по этой теме и намекали на возможные терапевтические стратегии (Despa and Decarli, 2013; Jackson et al., 2013; Бхарадвадж и др., 2017; Митлицки-Баасе, 2018). Роль IAPP, несомненно, важна как при диабете, так и при болезни Альцгеймера. Следовательно, попытки модулировать процесс олигомеризации или блокировать его цитотоксичность являются привлекательным местом для терапевтических стратегий. Были предприняты различные подходы к блокированию агрегации белка (рис. 1C). Были предприняты попытки вмешаться в сам процесс олигомеризации путем (i) стабилизации мономера, (ii) ремоделирования небольших олигомеров из фибриллогенной в нефибриллогенную форму, тем самым создавая олигомеры «вне пути», и (iii) возвращение фибрилл в мономеры или другие промежуточные частицы (Pithadia et al., 2016; Таблица 1). Другая стратегия - обратить вспять патологические эффекты олигомеров в клеточном гомеостазе, такие как стресс ER, митохондриальные повреждения, проницаемость клеточной мембраны, нарушение аутофагии, воспаление и гибель β-клеток (Kiriyama and Nochi, 2018).

    Таблица 1 . Влияние (поли) фенолов на агрегацию человеческого IAPP.

    Плейотропное действие (поли) фенолов в отношении хронических заболеваний, особенно диабета, хорошо задокументировано (Bahadoran et al., 2013; Паникар, 2013; Жасмин и Джайтак, 2019; Silveira et al., 2019). Что наиболее важно, (поли) фенолы связаны с ингибированием агрегации белков, таких как IAPP и Aβ-42 (Pithadia et al., 2016; Sequeira and Poppitt, 2017; Dhouafli et al., 2018). Было показано, что разные классы (поли) фенолов могут мешать различным стадиям процесса олигомеризации (Ladiwala et al., 2011). Более низкая токсичность этих соединений по сравнению с синтетическими молекулами дает им преимущество в качестве будущих терапевтических средств.Однако существует острая необходимость в подтверждении их терапевтического потенциала в доклинических исследованиях, поскольку большинство доказательств получено в результате бесклеточного анализа и анализа in vitro (таблица 1).

    Галлат эпигаллокатехина (EGCG) и ресвератрол являются наиболее изученными соединениями. Было доказано, что EGCG ремоделирует олигомеры IAPP, создает промежуточные продукты «вне пути» и предотвращает переход мономеров в структуры β-складок, что является критическим шагом в процессах агрегации на ранних стадиях (Bieschke et al., 2010; Young et al., 2014a; Недумпуллы-Говиндан и др., 2016). Ресвератрол также был предложен в качестве ингибитора патологических эффектов IAPP и Aβ-42. Сообщалось, что он снижает внутриклеточные и секретируемые уровни Aβ-42, а также стимулирует внутриклеточную деградацию (Marambaud et al., 2005). Однако ресвератрол менее эффективен, чем EGCG, и неэффективен в предотвращении образования амилоида (Tu et al., 2015). Кроме того, (поли) фенолы играют важную роль в снижении цитотоксичности, вызванной олигомерами, путем модуляции окислительного стресса (Chakrabarti et al., 2013), воспаление (Apetz et al., 2014) и аутофагия (Rigacci et al., 2015). Компиляция (поли) фенолов как биоактивных компонентов, модулирующих токсичность IAPP, приведена в таблице 1.

    Заключительные замечания

    Это исследование показывает, как «старая история» может породить новаторские знания и создать новые возможности для терапевтического подхода. Первая высокоэффективная статья, описывающая IAPP как фактор, влияющий на СД2, была опубликована в 1994 году (Lorenzo et al., 1994). С тех пор, хотя освоение этой области заняло много времени, знания прошли долгий путь.Теперь ясно, что прямое повреждение микрососудов головного мозга, ведущее к заболеванию белого вещества, однозначно вызвано повышенными уровнями IAPP при диабете (Ly et al., 2017), что еще раз подтверждает гипотезу «диабетического фенотипа мозга», которую мы здесь предложили.

    Это изменение подхода является таким же передовым, как открытие, что предшественники амилоидных фибрилл, но не сами амилоидные фибриллы, являются причиной токсичности (Martins et al., 2008). Мы считаем, что это и другие исследования, которые беспристрастно отражают роль IAPP при БА (Mietlicki-Baase, 2018), дополненные дальнейшими экспериментами, безусловно, проложат путь к будущим стратегиям разработки лекарств против БА, ориентированным на IAPP, поскольку мы рассматриваем это как результат «диабетического фенотипа мозга».Такая точка зрения, несомненно, приведет к большим терапевтическим успехам.

    Авторские взносы

    Рукопись написали

    AR и SF. И.М. написал и отредактировал рукопись. RM разработал макет, написал и отредактировал рукопись.

    Финансирование

    Мы признательны iNOVA4Health — UID / Multi / 04462/2019, программе, финансируемой Fundação para a Ciência e Tecnologia / Ministério da Educação e Ciência, через национальные фонды и софинансируемой FEDER в соответствии с соглашением о партнерстве PT2020.Благодарим за финансирование программы ИНТЕРФЕЙС через Фонд инноваций, технологий и циркулярной экономики (FITEC). Это исследование также поддерживалось FCT через PTDC / BIA-MOL31104 / 2017 и UID / Multi / 04462/2019-SubProj iNOVA4Health 44 для RM и PD / BD / 135504/2018 для AR. Также была отмечена награда Sociedade Portuguesa de Diabetologia за премию Нуно Каштелу-Бранко-2016, присужденную Р.М. IM благодарит программу FCT-MCTES Concurso de Estímulo ao Emprego Científico (CEECIND / 01670/2017).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Аараби, М. Х., и Мирхашеми, С. М. (2017). Оценить эффективное антиамилоидогенное свойство мелатонина и физетина и их действие по дестабилизации амилоидных фибрилл. Пак. J. Pharm. Sci. 30, 1589–1593.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Адлер, Б. Л., Ярчоан, М., Хванг, Х. М., Лунева, Н., Блэр, Дж. А., Палм, Р. и др. (2014). Нейропротективные эффекты аналога амилина прамлинтида на патогенез болезни Альцгеймера и когнитивные функции. Neurobiol. Старение 35, 793–801. DOI: 10.1016 / j.neurobiolaging.2013.10.076

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эйткен, Дж. Ф., Лумс, К. М., Риба-Гарсия, И., Анвин, Р. Д., Прижич, Г., Филлипс, А. С. и др. (2017). Рутин подавляет неправильную укладку амилина человека / hIAPP и образование олигомеров in vitro и облегчает диабет и его влияние на трансгенных мышей с человеческим амилином / hIAPP. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 482, 625–631.DOI: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.083

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Актер, Р., Цао, П., Нур, Х., Риджуэй, З., Ту, Л.-Х., Ван, Х. и др. (2016). Островковый амилоидный полипептид: структура, функция и патофизиология. J. Diabetes Res. 2016: 2798269. DOI: 10.1155 / 2016/2798269

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Андреетто, Э., Ян, Л. М., Татарек-Носсол, М., Велкова, А., Франк, Р., и Капурниоту, А.(2010). Идентификация горячих областей интерфейса взаимодействия Abeta-IAPP как сайтов связывания с высоким сродством как при перекрестной, так и при самоассоциации. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 49, 3081–3085. DOI: 10.1002 / anie.2002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Апец, Н., Мунк, Г., Говиндарагхаван, С., и Дьенгези, Э. (2014). Природные соединения и растительные экстракты как терапевтические средства против хронического воспаления при болезни Альцгеймера - трансляционная перспектива. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 13, 1175–1191. DOI: 10.2174 / 1871527313666140

    0635

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Армиенто, В., Спанопулу, А., и Капурниоту, А. (2019). Молекулярные стратегии на основе пептидов, препятствующие неправильной укладке, агрегации и клеточной дегенерации белков. Angew. Chem. Int. Эд. 59, 3372–84. DOI: 10.1002 / anie.201

    8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Арья, С., Клод, С. Л., Кантрелл, К. Л., и Бауэрс, М. Т. (2019). Каталитический прионоподобный перекрестный обмен между ключевым тау-фрагментом болезни Альцгеймера r3 и диабетическим пептидом IAPP 2 типа. ACS Chem. Neurosci. 10, 4757–4765. DOI: 10.1021 / acschemneuro.9b00516

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бахадоран З., Мирмиран П. и Азизи Ф. (2013). Диетические полифенолы как потенциальные нутрицевтики при лечении диабета: обзор. J. Диабет.Метаб. Disord. 12:43. DOI: 10.1186 / 2251-6581-12-43

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Баку, М., Хилле, К., Краклауэр, М., Спанопулу, А., Фрост, К. В., Малидели, Э. и др. (2017). Ключевые ароматические / гидрофобные аминокислоты, контролирующие кросс-амилоидное пептидное взаимодействие по сравнению с самосборкой амилоида. J. Biol. Chem. 292, 14587–14602. DOI: 10.1074 / jbc.M117.774893

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бэнкс, W.А., Кастин А. Дж. (1998). Различная проницаемость гематоэнцефалического барьера для двух пептидов поджелудочной железы: инсулина и амилина. Пептиды 19, 883–889. DOI: 10.1016 / S0196-9781 (98) 00018-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бэнкс, В. А., Кастин, А. Дж., Манесс, Л. М., Хуанг, В., и Джаспан, Дж. Б. (1995). Проницаемость гематоэнцефалического барьера для амилина. Life Sci. 57, 1993–2001. DOI: 10.1016 / 0024-3205 (95) 02197-Q

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Берхану, В.М., Яшар Ф. и Хансманн У. Х. Э. (2013). In silico Скрещивание Aβ и фибриллоподобных олигомеров амилина. ACS Chem. Neurosci. 4, 1488–1500. DOI: 10.1021 / cn400141x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bharadwaj, P., Wijesekara, N., Liyanapathirana, M., Newsholme, P., Ittner, L., Fraser, P., et al. (2017). Связь между диабетом 2 типа и нейродегенерацией: роль бета-амилоида, амилина и тау-белков. Дж.Alzheimers Dis. 59, 421–432. DOI: 10.3233 / JAD-161192

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bieschke, J., Russ, J., Friedrich, R.P., Ehrnhoefer, D.E., Wobst, H., Neugebauer, K., et al. (2010). EGCG ремоделирует зрелые фибриллы альфа-синуклеина и бета-амилоида и снижает клеточную токсичность. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 7710–7715. DOI: 10.1073 / pnas.0

    3107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бауэр, Р.Л., Хей Д. Л. (2016). Отношения структура-функция амилина и фармакология рецепторов: значение для разработки миметиков амилина. Br. J. Pharmacol. 173, 1883–1898. DOI: 10.1111 / bph.13496

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Брунхэм, Л. Р., Круит, Дж. К., Хайден, М. Р. и Верчер, К. Б. (2010). Холестерин при дисфункции бета-клеток: возникающая связь между холестерином ЛПВП и диабетом 2 типа. Curr. Диаб. Rep. 10, 55–60. DOI: 10.1007 / s11892-009-0090-x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бруно, Э., Перейра, К., Роман, К. П., Такигучи, М., Као, П. Ю., Ногай, Л. А., и др. (2013). Агрегация IAPP и клеточная токсичность ингибируются 1,2,3,4,6-пента-O-галлоил-бета-D-глюкозой. Амилоид 20, 34–38. DOI: 10.3109 / 13506129.2012.762761

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цао П. и Роли Д.П. (2012). Анализ ингибирования и ремоделирования островковых амилоидных полипептидных амилоидных волокон флаванолами. Биохимия 51, 2670–2683. DOI: 10.1021 / bi2015162

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Касас, С., Гомис, Р., Гриббл, Ф. М., Алтирриба, Дж., Кнуутила, С., и Новиалс, А. (2007). Нарушение пути убиквитин-протеасома представляет собой ответную реакцию на стресс эндоплазматического ретикулума, индуцированную внеклеточным полипептидом островковых островков человека, и способствует апоптозу бета-клеток поджелудочной железы. Диабет 56, 2284–2294. DOI: 10.2337 / db07-0178

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чайтанья Г. В., Кромер В. Э., Уэллс С. Р., Дженнингс М. Х., Куро П. О., Ромеро И. А. и др. (2011). Глиоваскулярные и цитокиновые взаимодействия модулируют эндотелиальный барьер головного мозга in vitro . J Нейровоспаление 8: 162. DOI: 10.1186 / 1742-2094-8-162

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чакрабарти, С., Синха, М., Такурта, И.Г., Банерджи, П., и Чаттопадхьяй, М. (2013). Окислительный стресс и токсичность бета-амилоида при болезни Альцгеймера: вмешательство антиоксидантов в сложные отношения. Curr. Med. Chem. 20, 4648–4664. DOI: 10.2174 / 0

    731132099

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cheng, B., Gong, H., Li, X., Sun, Y., Chen, H., Zhang, X., et al. (2013). Сальвианоловая кислота B ингибирует образование амилоида островкового амилоидного полипептида человека и защищает бета-клетки поджелудочной железы от цитотоксичности. Белки 81, 613–621. DOI: 10.1002 / prot.24216

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cheng, B., Gong, H., Li, X., Sun, Y., Zhang, X., Chen, H., et al. (2012). Силибинин подавляет токсическую агрегацию амилоидного полипептида островков человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 419, 495–499. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2012.02.042

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cremades, N., and Dobson, C.М. (2018). Вклад биофизических и структурных исследований самосборки белков в разработку терапевтических стратегий амилоидных заболеваний. Neurobiol. Дис. 109 (Pt B), 178–190. DOI: 10.1016 / j.nbd.2017.07.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цукерман, Т., Герштейн, Х.С., и Уильямсон, Дж. Д. (2005). Снижение когнитивных функций и деменция при диабете - систематический обзор проспективных обсервационных исследований. Diabetologia 48, 2460–2469.DOI: 10.1007 / s00125-005-0023-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Daval, M., Bedrood, S., Gurlo, T., Huang, C.J., Costes, S., Butler, P.C, et al. (2010). Влияние куркумина на неправильную укладку и токсичность островкового амилоидного полипептида человека. Амилоид 17, 118–128. DOI: 10.3109 / 13506129.2010.530008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    де ла Монте, С. М. (2012). Вклады инсулинорезистентности мозга и дефицита в нейродегенерацию, связанную с амилоидом, при болезни Альцгеймера. Наркотики 72, 49–66. DOI: 10.2165 / 11597760-000000000-00000

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    де ла Монте, С. М., Лонгато, Л., Тонг, М., и Вандс, Дж. Р. (2009). Инсулинорезистентность и нейродегенерация: роль ожирения, сахарного диабета 2 типа и неалкогольного стеатогепатита. Curr. Opin. Расследование. Лекарства 10, 1049–1060.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Dechenes, C.J., Verchere, C.B., Andrikopoulos, S., и Кан, С. Э. (1998). Старение человека связано с параллельным снижением высвобождения инсулина и амилина. Am. J. Physiol. 275, E785–91. DOI: 10.1152 / ajpendo.1998.275.5.E785

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Деспа Ф. и Декарли К. (2013). Амилин: какова его роль в развитии болезни Альцгеймера и как это может повлиять на терапию? Эксперт Рев. Протеомика 10, 403–405. DOI: 10.1586 / 14789450.2013.841549

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Деспа, С., Маргулис, К. Б., Чен, Л., Ноултон, А. А., Гавел, П. Дж., Тэгтмейер, Х. и др. (2012). Гиперамилинемия способствует сердечной дисфункции при ожирении и диабете: исследование на людях и крысах. Circ. Res. 110, 598–608. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.111.258285

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Деспа С., Шарма С., Харрис Т. Р., Донг Х., Ли Н., Чиамвимонват Н. и др. (2014). Кардиопротекция путем контроля гиперамилинемии на «гуманизированной» диабетической модели крыс. J. Am. Сердце доц. 3: e001015. DOI: 10.1161 / JAHA.114.001015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дхуафли, З., Куанало-Контрерас, К., Хайуни, Э. А., Мейс, К. Э., Сото, К., и Морено-Гонсалес, И. (2018). Ингибирование неправильного свертывания и агрегации белков природными фенольными соединениями. Cell Mol. Life Sci. 75, 3521–3538. DOI: 10.1007 / s00018-018-2872-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Доре, С., Кар, С., и Квирион, Р. (1997). Инсулиноподобный фактор роста I защищает и спасает нейроны гиппокампа от токсичности, вызванной β-амилоидом и человеческим амилином. Proc. Natl. Акад. Sci. США 94, 4772–4777. DOI: 10.1073 / pnas.94.9.4772

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дюбуа Б., Падовани А., Шелтенс П., Росси А. и Дель Аньелло Г. (2016). Своевременная диагностика болезни Альцгеймера: обзор литературы о преимуществах и проблемах. J. Alzheimers Dis. 49, 617–631. DOI: 10.3233 / JAD-150692

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эль-Ами, Т., Молл, Л., Карвалаль Маркес, Ф., Воловик, Ю., Реувени, Х., и Коэн, Э. (2014). Новый ингибитор сигнального пути инсулина / IGF защищает от возрастной протеотоксичности, связанной с нейродегенерацией. Ячейка старения 13, 165–174. DOI: 10.1111 / acel.12171

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Энгель, М.Ф., vandenAkker, C.C., Schleeger, M., Velikov, K.P., Koenderink, G.H., и Bonn, M. (2012). Полифенол EGCG менее эффективно ингибирует образование амилоида на границе раздела фосфолипидов, чем в объемном растворе. J. Am. Chem. Soc. 134, 14781–14788. DOI: 10.1021 / ja3031664

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Эверс, Ф., Еворрек, К., Таймейер, С., Вайз, К., Селлин, Д., Паулюс, М. и др. (2009). Выяснение механизма индуцированного липидной мембраной фибриллогенеза IAPP и его ингибирования ресвератролом красного вина: исследование синхротронной рентгеновской отражательной способности. J. Am. Chem. Soc. 131, 9516–9521. DOI: 10.1021 / ja8097417

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фаввер, Дж. Н., Гивот, Ю., Кула, К., Каррера, В., Родригес-Ривера, Дж., Эрнандес, К., и др. (2014). Островковый амилоидный полипептид (IAPP): второй амилоид при болезни Альцгеймера. Curr. Alzheimer Res. 11, 928–940. DOI: 10.2174 / 1567205011666141107124538

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Идентификатор Федерации.(2009). IDF Diabetes Atlas, 4-е издание . Монреаль, Калифорния: Международная федерация диабета.

    Google Scholar

    Франко А., Родригес Камарго Д. К., Бёддрих А., Гарг Д., Родригес Камарго А., Ратколб Б. и др. (2018). Галлат эпигаллокатехина (EGCG) снижает интенсивность амилоидных фибрилл поджелудочной железы у трансгенных мышей, трансгенных по островковому амилоидному полипептиду (hIAPP) человека. Sci. Отчет 8: 1116. DOI: 10.1038 / s41598-017-18807-8

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fu, W., Патель, А., Кимура, Р., Соуди, Р., и Джамандас, Дж. Х. (2017). Рецептор амилина: потенциальная терапевтическая мишень для болезни Альцгеймера. Trends Mol. Med. 23, 709–720. DOI: 10.1016 / j.molmed.2017.06.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Fu, W., Ruangkittisakul, A., MacTavish, D., Shi, J. Y., Ballanyi, K., and Jhamandas, J.H. (2012). Пептид бета-амилоида (Abeta) напрямую активирует подтип рецептора амилина-3, запуская множественные внутриклеточные сигнальные пути. J. Biol. Chem. 287, 18820–18830. DOI: 10.1074 / jbc.M111.331181

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фукуда, Т., Хираи, Ю., Маэдзава, Х., Китагава, Ю., и Фунахаши, М. (2013). Электрофизиологически идентифицированные пресинаптические механизмы, лежащие в основе амилинэргической модуляции нейрональной возбудимости области postrema в срезах мозга крыс. Brain Res. 1494, 9–16. DOI: 10.1016 / j.brainres.2012.11.051

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гао, М., Эстель, К., Силигер, Дж., Фридрих, Р. П., Доган, С., Ванкер, Э. Э. и др. (2015). Модуляция фибрилляции IAPP человека: косолюды, краудеры и шапероны. Phys. Chem. Chem. Phys. 17, 8338–8348. DOI: 10.1039 / C4CP04682J

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ге, X., Ян, Y., Sun, Y., Cao, W., and Ding, F. (2018). Островковый амилоидный полипептид способствует агрегации бета-амилоида за счет индуцированного связыванием спирального разворачивания амилоидогенного ядра. ACS Chem. Neurosci. 9, 967–975. DOI: 10.1021 / acschemneuro.7b00396

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джингелл, Дж. Дж., Бернс, Э. Р., Хей, Д. Л. (2014). Активность прамлинтида, амилина крысы и человека, но не Abeta1-42, на рецепторы амилина человека. Эндокринология 155, 21–26. DOI: 10.1210 / en.2013-1658

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гленнер, Г. Г., Вонг, К. В., Каранта, В.и Эанес, Э. Д. (1984). Отложения амилоида при болезни Альцгеймера: их природа и патогенез. Заявл. Патол. 2, 357–369.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Гонг, Ю., Чанг, Л., Виола, К. Л., Лакор, П. Н., Ламберт, М. П., Финч, К. Е. и др. (2003). Мозг, пораженный болезнью Альцгеймера: присутствие олигомерных бета-лигандов (ADDL) предполагает молекулярную основу обратимой потери памяти. Proc. Natl. Акад. Sci. США 100, 10417–10422. DOI: 10.1073 / пнас.1834302100

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гурло Т., Рязанцев С., Хуанг, Ч.-, Дж., Йе, М. В., Ребер, Х. А., Хайнс, О. Дж. И др. (2010). Доказательства протеотоксичности бета-клеток при диабете 2 типа: токсичные островковые амилоидные полипептидные олигомеры образуются внутриклеточно в секреторном пути. Am. J. Pathol. 176, 861–869. DOI: 10.2353 / ajpath.2010.0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаатая, Л., Гурло, Т., Хуанг, К. Дж., И Батлер, П. С. (2008). Островковый амилоид при диабете 2 типа и гипотеза токсичных олигомеров. Endocr. Rev. 29, 303–316. DOI: 10.1210 / er.2007-0037

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ху Р., Чжан М., Чен Х., Цзян Б. и Чжэн Дж. (2015). Перекрестное взаимодействие между бета-амилоидом и амилоидным полипептидом островков человека. ACS Chem. Neurosci. 6, 1759–1768. DOI: 10.1021 / acschemneuro.5b00192

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хуанг, К.-J., Гурло, Т., Хаатая, Л., Костес, С., Давал, М., Рязанцев, С. и др. (2010). Активированный кальцием кальпаин-2 является медиатором дисфункции бета-клеток и апоптоза при диабете 2 типа. J.Biol. Chem. 285, 339–348. DOI: 10.1074 / jbc.M109.024190

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Халл, Р. Л., Зрайка, С., Удайасанкар, Дж., Астон-Мурни, К., Субраманиан, С. Л., и Кан, С. Е. (2009). Образование амилоида в островках и поджелудочной железе трансгенных мышей человека IAPP, а также в поджелудочной железе человека не связано со стрессом эндоплазматического ретикулума. Diabetologia 52, 1102–1111. DOI: 10.1007 / s00125-009-1329-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ishikawa, M., Iwasaki, Y., Yatoh, S., Kato, T., Kumadaki, S., Inoue, N., et al. (2008). Накопление холестерина и диабет у трансгенных мышей, специфичных к бета-клеткам поджелудочной железы, SREBP-2: новая модель липотоксичности. J. Lipid. Res. 49, 2524–2534. DOI: 10.1194 / мл. M800238-JLR200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джексон, К., Баризоне, Г. А., Диас, Э., Джин, Л. В., ДеКарли, К., и Деспа, Ф. (2013). Отложение амилина в головном мозге: второй амилоид при болезни Альцгеймера? Ann. Neurol. 74, 517–526. DOI: 10.1002 / ana.23956

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янсон, Дж., Соллер, В. К., Рош, П. К., Нельсон, Р. Т., Торчиа, А. Дж., Крейттер, Д. К. и др. (1996). Спонтанный сахарный диабет у трансгенных мышей, экспрессирующих островковый амилоидный полипептид человека. Proc.Natl. Акад. Sci. США 93, 7283–7288. DOI: 10.1073 / pnas.93.14.7283

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хесус, А. Р., Диас, К., Матос, А. М., де Алмейда, Р. Ф. М., Виана, А. С., Марсело, Ф. и др. (2014). Использование терапевтического потенциала 8-β-d-глюкопиранозилгенистеина: синтез, противодиабетическая активность и молекулярное взаимодействие с островковым амилоидным полипептидом и амилоидным β-пептидом (1–42). J. Med. Chem. 57, 9463–9472. DOI: 10.1021 / jm501069h

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джамандас, Дж. Х., Ли, З., Вестэвей, Д., Янг, Дж., Джассар, С., и МакТавиш, Д. (2011). Воздействие β-амилоидного белка на нейроны человека выражается через рецептор амилина. Am. J. Pathol. 178, 140–149. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2010.11.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джамандас, Дж. Х., и МакТавиш, Д. (2004). Антагонист рецептора амилина блокирует токсичность бета-амилоида в холинергических базальных нейронах переднего мозга крысы. J. Neurosci. 24, 5579–5584. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.1051-04.2004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джамандас, Дж. Х., и Мактавиш, Д. (2012). β-амилоидный белок (Aβ) и человеческий амилин регуляция апоптотических генов происходит через рецептор амилина. Апоптоз 17, 37–47. DOI: 10.1007 / s10495-011-0656-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цзян П., Ли В., Ши Дж. Э. и Му Ю.(2011). Ресвератрол ингибирует образование многослойных β-листовых олигомеров сегмента 22-27 амилоидного полипептида островков человека. Biophys. J. 100, 1550–1558. DOI: 10.1016 / j.bpj.2011.02.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кан, С. Э., Фудзимото, В. Ю., Д'Алессио, Д. А., Энсинк, Дж. У. и Порт, Д. мл. (1991). Глюкоза стимулирует и усиливает секрецию островкового амилоидного полипептида В-клетками. Horm. Метаб. Res. 23, 577–580.DOI: 10,1055 / с-2007-1003759

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кан, С. Э., Вершер, К. Б., Д'Алессио, Д. А., Кук, Д. Л., и Фудзимото, В. Ю. (1993). Доказательства избирательного высвобождения амилоидного полипептида островков грызунов посредством конститутивного секреторного пути. Diabetologia 36, 570–573. DOI: 10.1007 / BF02743276

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Камихира-Исидзима, М., Накадзава, Х., Кира, А., Наито, А., Накаяма, Т. (2012). Механизм подавления образования амилоидных фибрилл поджелудочной железы: образование комплекса между катехинами чая и фрагментом остатков 22-27. Биохимия 51, 10167–10174. DOI: 10.1021 / bi3012274

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канацука А., Коу С. и Макино Х. (2018). Коррекция: IAPP / амилин и недостаточность бетацелла: влияние факторов риска диабета 2 типа. Диабетол. Int. 9, 143–157. DOI: 10.1007 / s13340-018-0363-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кандималла Р., Тирумала В. и Редди П. Х. (2017). Является ли болезнь Альцгеймера диабетом 3-го типа? Критическая оценка. Biochim. Биофиз. Acta Mol. Основа. Дис. 1863, 1078–1089. DOI: 10.1016 / j.bbadis.2016.08.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Каварабаяси, Т., Юнкин, Л. Х., Сайдо, Т. К., Сёдзи, М., Эш, К. Х., Юнкин, С. Г. (2001). Зависимые от возраста изменения в мозге, спинномозговой жидкости и амилоидном (бета) белке плазмы в модели болезни Альцгеймера у трансгенных мышей Tg2576. J. Neurosci. 21, 372–381. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.21-02-00372.2001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, Дж., Чхон, Х., Тэк Чжон, Ю., Куан, В., Ким, К., Мин Чо, Дж., И др. (2014). Накопление амилоидогенного пептидного олигомера в β-клетках с дефицитом аутофагии вызывает диабет. J. Clin. Вкладывать деньги. 124, 3311–3324. DOI: 10.1172 / JCI69625

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Конарковска, Б., Айткен, Дж. Ф., Кистлер, Дж., Чжан, С., и Купер, Г. Дж. (2005). Соединения, восстанавливающие тиол, предотвращают цитотоксичность, вызванную амилином человека. FEBS J. 272, 4949–4959. DOI: 10.1111 / j.1742-4658.2005.04903.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Куперштейн И., Броерсен К., Бенилова И., Rozenski, J., Jonckheere, W., Debulpaep, M., et al. (2010). Нейротоксичность пептидов Abeta при болезни Альцгеймера индуцируется небольшими изменениями в соотношении Aβ42 к Aβ40. EMBO J. 29, 3408–3420. DOI: 10.1038 / emboj.2010.211

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Курочкин И. В., Гото С. (1994). Бета-амилоидный пептид болезни Альцгеймера специфически взаимодействует с ферментом, расщепляющим инсулин, и разрушается им. FEBS Lett. 345, 33–37. DOI: 10.1016 / 0014-5793 (94) 00387-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ладивала, А. Р., Дордик, Дж. С., и Тессье, П. М. (2011). Ароматические небольшие молекулы ремоделируют токсичные растворимые олигомеры бета-амилоида тремя независимыми путями. J. Biol. Chem. 286, 3209–3218. DOI: 10.1074 / jbc.M110.173856

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Ю. Х., Лин, Ю., Кокс, С. Дж., Киношита, М., Саху, Б. Р., Иванова, М., и другие. (2019). Цинк усиливает ингибирование амилоида hIAPP EGCG как в растворе, так и в мембране. Biochim. Биофиз. Acta Proteins Proteom. 1867, 529–536. DOI: 10.1016 / j.bbapap.2018.11.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лешек, Дж., Трипка, Э., Тарасов, В. В., Ашраф, Г. М., Алиев, Г. (2017). Сахарный диабет 3 типа: новое проявление болезни Альцгеймера. Curr. Вершина. Med. Chem. 17, 1331–1335. DOI: 10.2174 / 1568026617666170103163403

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Li, W., Ван, Т., и Сяо, С. (2016a). Сахарный диабет 2 типа может быть фактором риска умеренного когнитивного нарушения, прогрессирующего до болезни Альцгеймера. Neuropsychiatr. Дис. Удовольствие. 12, 2489–2495. DOI: 10.2147 / NDT.S111298

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, X., Ван, М., Гао, Л., и Фанг, В. (2016b). Механизм ингибирования повреждения мембраны, вызванного островковым амилоидным полипептидом человека, небольшим органическим флюорогеном. Sci. Отчет 6: 21614.DOI: 10.1038 / srep21614

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, З. М., и Ли, Х. Ф. (2012). Функциональные реакции сочетания человеческих рецепторов амилина и никотиновых рецепторов ацетилхолина в нейронах головного мозга крыс. Acta Psychol. Грех. 64, 69–74.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Либерини, К. Г., Борнер, Т., Бойл, К. Н., и Лутц, Т. А. (2016). Насыщающий гормон амилин усиливает нейрогенез в области постремы взрослых крыс. Мол. Метаб. 5, 834–843. DOI: 10.1016 / j.molmet.2016.06.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лим, Ю. А., Райн, В., Байсанг, Г., Мейер, Ф., Поляк, А., Рафтери, М. Дж. И др. (2010). Абета и человеческий амилин имеют общий путь токсичности через митохондриальную дисфункцию. Proteomics 10, 1621–1633. DOI: 10.1002 / pmic.2001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю Ю., Лю Ф., Грундке-Икбал, И., Икбал, К., и Гонг, К. X. (2011). Дефицитный сигнальный путь инсулина в мозге при болезни Альцгеймера и диабете. J. Pathol. 225, 54–62. DOI: 10.1002 / путь.2912

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лоликато, Ф., Раудино, А., Миларди, Д., и Ла Роса, К. (2015). Ресвератрол препятствует агрегации мембраносвязанного IAPP человека: исследование молекулярной динамики. Eur. J. Med. Chem. 92, 876–881. DOI: 10.1016 / j.ejmech.2015.01.047

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лопес, Л.С., Вареа, О., Наварро, С., Карродегуас, Дж. А., Санчес де Гроот, Н., Вентура, С. и др. (2016). Бензбромарон, кверцетин и фолиевая кислота подавляют агрегацию амилина. Внутр. J. Mol. Sci. 17, 964. DOI: 10.3390 / ijms17060964

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лоренцо А., Раззабони Б., Вейр Г. К. и Янкнер Б. А. (1994).Токсичность амилина для островковых клеток поджелудочной железы, связанная с сахарным диабетом 2 типа. Природа 368, 756–760. DOI: 10.1038 / 368756a0

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Lv, W., Zhang, J., Jiao, A., Wang, B., Chen, B., and Lin, J. (2019). Ресвератрол ослабляет образование амилоида hIAPP и восстанавливает способность к секреции инсулина в клеточной линии hIAPP-INS1 за счет усиления аутофагии. Кан. J. Physiol. Pharmacol. 97, 82–89. DOI: 10.1139 / cjpp-2016-0686

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ly, H., Верма, Н., Ву, Ф., Лю, М., Саатман, К. Э., Нельсон, П. Т. и др. (2017). Микрососудистое повреждение головного мозга и заболевание белого вещества, спровоцированные гиперамилинемией, связанной с диабетом. Ann. Neurol. 82, 208–222. DOI: 10.1002 / ana.24992

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Marambaud, P., Zhao, H., and Davies, P. (2005). Ресвератрол способствует очищению от бета-амилоидных пептидов при болезни Альцгеймера. J. Biol. Chem. 280, 37377–37382. DOI: 10.1074 / jbc.M508246200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мартинс, И. К., Куперштейн, И., Уилкинсон, Х., Маес, Э., Ванбрабант, М., Йонкхир, В. и др. (2008). Липиды превращают инертные амилоидные фибриллы Abeta в нейротоксические протофибриллы, которые влияют на обучение мышей. EMBO J. 27, 224–233. DOI: 10.1038 / sj.emboj.7601953

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Марцбан, Л., Родос, К. Дж., Штайнер, Д. Ф., Хаатая, Л., Халбан, П. А., и Верчер, К. Б. (2006). Нарушение Nh3-концевого процессинга амилоидного полипептида proislet человека прогормон-конвертазой PC2 приводит к образованию амилоида и гибели клеток. Диабет 55, 2192–2201. DOI: 10.2337 / db05-1566

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мастерс, С. Л., Данн, А., Субраманиан, С. Л., Халл, Р. Л., Таннахилл, Г. М., Шарп, Ф. А. и др. (2010). Активация инфламмасомы NLRP3 островковым амилоидным полипептидом обеспечивает механизм повышения уровня IL-1β при диабете 2 типа. Нат. Иммунол. 11, 897–904. DOI: 10.1038 / ni.1935

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Maurer-Stroh, S., Debulpaep, M., Kuemmerer, N., Lopez de la Paz, M., Martins, I.C., Reumers, J., et al. (2010). Изучение детерминант последовательности амилоидной структуры с использованием оценочных матриц, специфичных для положения. Нат. Методы 7, 237–242. DOI: 10.1038 / Nmeth.1432

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Макдермотт, Дж.Р. и Гибсон А. М. (1997). Разложение бета-амилоидного белка Альцгеймера пептидазами головного мозга человека и крысы: участие фермента, разлагающего инсулин. Neurochem. Res. 22, 49–56. DOI: 10.1023 / A: 1027325304203

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Менг, Ф., Абдини, А., Плеснер, А., Верчере, К. Б., и Роли, Д. П. (2010). Флаванол (-) - эпигаллокатехин-3-галлат ингибирует образование амилоида островковым амилоидным полипептидом, дезагрегирует амилоидные фибриллы и защищает культивируемые клетки от токсичности, индуцированной IAPP. Биохимия 49, 8127–8133. DOI: 10.1021 / bi100939a

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мессье, К., Тойтенберг, К. (2005). Роль инсулина, фактора роста инсулина и фермента, разлагающего инсулин, в старении мозга и болезни Альцгеймера. Neural. Пласт. 12, 311–328. DOI: 10.1155 / NP.2005.311

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Митлицки-Баасе, Э. Г. (2018). Амилин при болезни Альцгеймера: патологический пептид или возможное лечение? Нейрофармакология 136 (Pt B), 287–297.DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2017.12.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мирхашеми, С. М. (2012). Для оценки вероятных антиамилоидогенных свойств феруловой кислоты и байкалеина против агрегации островкового амилоидного полипептида человека, in vitro исследование . Afr. J. Pharm. Pharmaco. 6, 671–676. DOI: 10.5897 / AJPP12.033

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мишра, Р., Селлин, Д., Радован, Д., Голке, А., и Винтер, Р.(2009). Ингибирование образования фибрилл островкового амилоидного полипептида ресвератролом красного вина. Chembiochem 10, 445–449. DOI: 10.1002 / cbic.200800762

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Морено-Гонсалес, И., Эдвардс III, Г., Сальвадорес, Н., Шахнаваз, М., Диас-Эспиноза, Р., и Сото, К. (2017). Молекулярное взаимодействие между диабетом 2 типа и болезнью Альцгеймера посредством перекрестного посева неправильного свертывания белков. Мол. Психиатрия 22, 1327–1334.DOI: 10.1038 / mp.2016.230

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Морита, С., Сакагашира, С., Уэяма, М., Симаджири, Ю., Фурута, М., и Санке, Т. (2011). Прогрессирующее ухудшение секреции инсулина у японских пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с теми, кто несет мутацию S20G гена островкового амилоидного полипептида: долгосрочное последующее исследование. J. Исследование диабета. 2, 287–292. DOI: 10.1111 / j.2040-1124.2011.00102.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мукерджи, А., Моралес-Шейхинг, Д., Сальвадорес, Н., Морено-Гонсалес, И., Гонсалес, К., Тейлор-Пресс, К. и др. (2017). Индукция отложения амилоида IAPP и связанных с ним диабетических аномалий с помощью прионоподобного механизма. J. Exp. Med. 214, 2591–2610. DOI: 10.1084 / jem.20161134

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Малдер, Х., Арен, Б., и Сандлер, Ф. (1996). Островковый амилоидный полипептид и экспрессия гена инсулина регулируются параллельно глюкозой in vivo у крыс. Am. J. Physiol. 271 (6, часть 1), E1008 – E1014. DOI: 10.1152 / ajpendo.1996.271.6.E1008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Недумпуллы-Говиндан, П., Какинен, А., Пилкингтон, Э. Х., Дэвис, Т. П., Чун Кэ, П., и Дин, Ф. (2016). Стабилизация внепроходных олигомеров полифенольными наноузлами для ингибирования агрегации iapp. Sci. Rep. 6: 19463. DOI: 10.1038 / srep19463

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нур, Х., Цао П. и Роли Д. П. (2012). Гидрат морина ингибирует образование амилоида островковым амилоидным полипептидом и дезагрегирует амилоидные волокна. Protein Sci. 21, 373–382. DOI: 10.1002 / pro.2023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Норвиц, Н. Г., Мота, А. С., Норвиц, С. Г., и Кларк, К. (2019). Многопетлевая модель болезни Альцгеймера: комплексный взгляд на гипотезы Wnt / GSK3beta, альфа-синуклеина и диабета 3 типа. Фронт.Aging Neurosci. 11: 184. DOI: 10.3389 / fnagi.2019.00184

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    О'Нуаллен Б., Уильямс А. Д., Вестермарк П. и Ветцель Р. (2004). Специфичность посева в росте амилоида, индуцированном гетерологичными фибриллами. J. Biol. Chem. 279, 17490–17499. DOI: 10.1074 / jbc.M311300200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Оскарссон, М.Э., Паулссон, Дж. Ф., Шульц, С. В., Ингельссон, М., Вестермарк, П., Вестермарк, Г. Т. (2015). In vivo посев и перекрестный посев локализованного амилоидоза: молекулярная связь между диабетом 2 типа и болезнью Альцгеймера. Am. J. Pathol. 185, 834–846. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2014.11.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Палано, Ф. Л., Ли, Дж., Гримстер, Н. П., и Келли, Дж. У. (2013). К молекулярному механизму (ам), с помощью которого лечение EGCG ремоделирует зрелые амилоидные фибриллы. J. Am. Chem. Soc. 135, 7503–7510. DOI: 10.1021 / ja3115696

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Паникар, К. С. (2013). Влияние пищевых полифенолов на нейрорегуляторные факторы и пути, которые опосредуют потребление пищи и регуляцию энергии при ожирении. Мол. Nutr. Food Res. 57, 34–47. DOI: 10.1002 / mnfr.201200431

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Паулссон, Дж. Ф., Андерссон, А., Вестермарк, П.и Вестермарк Г. Т. (2006). Внутриклеточные амилоидоподобные отложения содержат необработанный островковый амилоидный полипептид (proIAPP) в бета-клетках трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих ген IAPP человека, и трансплантированных островков человека. Diabetologia 49, 1237–1246. DOI: 10.1007 / s00125-006-0206-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Питадиа, А., Брендер, Дж. Р., Фиерке, К. А., и Рамамурти, А. (2016). Ингибирование агрегации и токсичности IAPP натуральными продуктами и производными. J. Diabetes Res. 2016: 2046327. DOI: 10.1155 / 2016/2046327

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пуату, В., и Робертсон, Р. П. (2002). Мини-обзор: Вторичная недостаточность бета-клеток при диабете 2 типа - сочетание глюкотоксичности и липотоксичности. Эндокринология 143, 339–342. DOI: 10.1210 / endo.143.2.8623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Qiu, Q., Lin, X., Sun, L., Zhu, M. J., Wang, T., Ван, Дж. Х. и др. (2019). Снижение когнитивных функций связано с высоким уровнем глюкозы в крови у пожилых людей в Китае с генотипом ApoE ε3 / ε3. Пер. Neurodegener. 8:12. DOI: 10.1186 / s40035-019-0151-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Qiu, W. Q., Walsh, D. M., Ye, Z., Vekrellis, K., Zhang, J., Podlisny, M. B., et al. (1998). Фермент, разлагающий инсулин, регулирует внеклеточные уровни бета-белка амилоида путем разложения. J. Biol.Chem. 273, 32730–32738. DOI: 10.1074 / jbc.273.49.32730

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Радован Д., Опиц Н. и Винтер Р. (2009). Флуоресцентная микроскопия изучает фибрилляцию островкового амилоидного полипептида на гетерогенных и клеточных мембранах и ее ингибирование ресвератролом. FEBS Lett. 583, 1439–1445. DOI: 10.1016 / j.febslet.2009.03.059

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рамасами Р., Ян, С. Ф., и Шмидт, А. М. (2011). Рецептор AGE (RAGE): сигнальные механизмы в патогенезе диабета и его осложнений. Ann. Акад. Sci. 1243, 88–102. DOI: 10.1111 / j.1749-6632.2011.06320.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рен, Б., Лю, Ю., Чжан, Ю., Цай, Ю., и Гонг, X. (2018). Генистеин: двойной ингибитор как бета-амилоида, так и пептидов островкового амилина человека. ACS Chem. Neurosci. 9, 1215–1224.DOI: 10.1021 / acschemneuro.8b00039

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Резаи-Гале, Н., Андреетто, Э., Ян, Л. М., Капурниоту, А., и Цвекштеттер, М. (2011). Взаимодействие между амилоидным бета-пептидом и пептидом-блокатором агрегации, имитирующим островковый амилоидный полипептид. PLoS ONE 6: e20289. DOI: 10.1371 / journal.pone.0020289

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ригаччи, С., Гвидотти, В., Bucciantini, M., Parri, M., Nediani, C., Cerbai, E., et al. (2010). Олеуропеин агликон предотвращает цитотоксическую амилоидную агрегацию человеческого амилина. J. Nutr. Biochem. 21, 726–735. DOI: 10.1016 / j.jnutbio.2009.04.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ригаччи С., Мичели К., Недиани К., Берти А., Каселла Р., Пантано Д. и др. (2015). Олеуропеин агликон вызывает аутофагию через сигнальный путь AMPK / mTOR: механистическая догадка. Oncotarget 6, 35344–35357.DOI: 10.18632 / oncotarget.6119

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ривера, Э. Дж., Голдин, А., Фулмер, Н., Таварес, Р., Вандс, Дж. Р., и де ла Монте, С. М. (2005). Экспрессия и функция инсулина и инсулиноподобного фактора роста ухудшаются с прогрессированием болезни Альцгеймера: связь со снижением уровня ацетилхолина в головном мозге. J. Alzheimers Dis. 8, 247–268. DOI: 10.3233 / JAD-2005-8304

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ривера, Дж.Ф., Гурло, Т., Давал, М., Хуанг, Ч. Дж., Матвеенко, А. В., Батлер, П. К. и др. (2011). Человеческий IAPP нарушает аутофагию / лизосомный путь в β-клетках поджелудочной железы: защитная роль p62-положительных цитоплазматических включений. Cell Death Differ. 18, 415–426. DOI: 10.1038 / cdd.2010.111

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сакагашира С., Хиддинга Х. Дж., Татейши К., Санке Т., Ханабуса Т., Нанджо К. и др. (2000). Мутантный амилин S20G проявляет повышенную амилоидогенность in vitro и повышенную внутриклеточную цитотоксичность по сравнению с амилином дикого типа. Am. J. Pathol. 157, 2101–2109. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64848-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Санке Т., Белл Г. И., Сэмпл К., Рубенштейн А. Х. и Штайнер Д. Ф. (1988). Островковый амилоидный пептид получают из предшественника 89 аминокислот протеолитическим процессингом. J. Biol. Chem. 263, 17243–17246.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Шуберт, М., Бразилия, Д. П., Беркс, Д. Дж., Кушнер, Дж.A., Ye, J., Flint, C. L., et al. (2003). Дефицит субстрата-2 рецептора инсулина замедляет рост мозга и способствует фосфорилированию тау-белка. J. Neurosci. 23, 7084–7092. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.23-18-07084.2003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Schubert, M., Gautam, D., Surjo, D., Ueki, K., Baudler, S., Schubert, D., et al. (2004). Роль нейрональной инсулинорезистентности в нейродегенеративных заболеваниях. Proc. Natl. Акад. Sci. США 101, 3100–3105.DOI: 10.1073 / pnas.0308724101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Sciacca, M. F. M., Chillemi, R., Sciuto, S., Greco, V., Messineo, C., Kotler, S. A., et al. (2018). Смесь двух производных ресвератрола предотвращает рост амилоида hIAPP и повреждение мембран. Biochim. Биофиз. Acta Biomembr. 1860, 1793–1802. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2018.03.012

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Секейра И. Р. и Поппитт С.Д. (2017). Раскрытие новых механизмов полифенольных флавоноидов для лучшего гликемического контроля: нацеливание на амилоидный полипептид островков поджелудочной железы (IAPP). Питательные вещества 9: 788. DOI: 10.3390 / nu88

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шоваль, Х., Вайнер, Л., Газит, Э., Леви, М., Пинчук, И., и Лихтенберг, Д. (2008). Полифенол-индуцированная диссоциация различных амилоидных фибрилл приводит к метионин-независимому образованию ROS. Biochim.Биофиз. Acta 1784, 1570–1577. DOI: 10.1016 / j.bbapap.2008.08.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сильвейра, А.С., Диас, Дж. П., Сантос, В. М., Оливейра, П. Ф., Алвес, М. Г., Рато, Л. и др. (2019). Действие полифенолов при сахарном диабете и болезни Альцгеймера: частый агент перекрывающихся патологий. Curr. Neuropharmacol. 17, 590–613. DOI: 10.2174 / 1570159X16666180803162059

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Спаркс, С., Лю, Г., Роббинс, К. Дж., И Лазо, Н. Д. (2012). Куркумин модулирует самосборку островкового амилоидного полипептида путем разборки альфа-спирали. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 422, 551–555. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2012.05.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Srodulski, S., Sharma, S., Bachstetter, A. B., Brelsfoard, J. M., Pascual, C., Xie, X. S., et al. (2014). Нейровоспаление и неврологический дефицит при диабете, связанные с накоплением амилина в головном мозге. Мол. Neurodegener. 9:30. DOI: 10.1186 / 1750-1326-9-30

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Судзуки Ю., Брендер Дж. Р., Хартман К., Рамамурти А. и Марш Э. Н. Г. (2012). Альтернативные пути агрегации островкового амилоидного полипептида человека, отличающиеся (19) f кинетикой потребления мономера, обнаруженной ядерным магнитным резонансом. Биохимия 51, 8154–8162. DOI: 10.1021 / bi3012548

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Такеда, С., Сато, Н., Учио-Ямада, К., Савада, К., Куниеда, Т., Такеучи, Д. и др. (2010). Ускоренная диабетом дисфункция памяти из-за цереброваскулярного воспаления и отложения Aβ на мышиной модели болезни Альцгеймера с диабетом. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 7036–7041. DOI: 10.1073 / pnas.1000645107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Talbot, K., Wang, H.Y., Kazi, H., Han, L.Y., Bakshi, K.P., Stucky, A., et al. (2012). Продемонстрированная резистентность мозга к инсулину у пациентов с болезнью Альцгеймера связана с резистентностью к IGF-1, дисрегуляцией IRS-1 и когнитивным снижением. J. Clin. Вкладывать деньги. 122, 1316–1338. DOI: 10.1172 / JCI59903

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тан, С. Ю., Мей Вонг, Дж. Л., Сим, Ю. Дж., Вонг, С. С., Мохамед Эльхассан, С. А., Тан, С. Х. и др. (2019). Сахарный диабет 1 и 2 типа: обзор текущего подхода к лечению и генной терапии как возможного вмешательства. Diabetes Metab. Syndr. 13, 364–372. DOI: 10.1016 / j.dsx.2018.10.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вт, Л.Х., Янг, Л. М., Вонг, А. Г., Эшкрофт, А. Е., Рэдфорд, С. Е., и Роли, Д. П. (2015). Мутационный анализ способности ресвератрола ингибировать образование амилоида островковым амилоидным полипептидом: критическая оценка важности взаимодействий ароматический ингибитор и гистидин-ингибитор. Биохимия 54, 666–676. DOI: 10.1021 / bi501016r

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Веландер П., Ву Л., Рэй В. К., Хелм Р. Ф. и Сюй Б.(2016). Ингибирование амилоида амилина флавоноидом байкалеином: ключевые роли его вицинальных дигидроксильных групп катехоловой части. Биохимия 55, 4255–4258. DOI: 10.1021 / acs.biochem.6b00578

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, К., Го, Дж., Цзяо, П., Лю, Х., Яо, X. (2014). Изучение влияния EGCG на богатые бета-слоями олигомеры островкового амилоидного полипептида человека (hIAPP1-37) и определение его возможных сайтов связывания с помощью моделирования молекулярной динамики. PLoS ONE 9: e. DOI: 10.1371 / journal.pone.00

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, К., Нин, Л., Ню, Ю., Лю, Х., Яо, X. (2015a). Молекулярный механизм ингибирования и ремоделирования олигомера островкового амилоидного полипептида человека (hIAPP (1-37)) ресвератролом на основе моделирования молекулярной динамики. J. Phys. Chem. B 119, 15–24. DOI: 10.1021 / jp507529f

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, К., Чжоу, С., Вэй, В., Яо, X., Лю, Х., и Ху, З. (2015b). Вычислительное понимание ингибирования и дестабилизации морина на олигомере полноразмерного островкового амилоидного полипептида человека. Phys. Chem. Chem. Phys. 17, 29103–29112. DOI: 10.1039 / C5CP03991F

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вестермарк, Г. Т., Штайнер, Д. Ф., Гебре-Медхин, С., Энгстром, Ю., и Вестермарк, П. (2000). Иммунореактивность про-островкового амилоидного полипептида (ProIAPP) в островках Лангерганса. Ups J. Med. Sci. 105, 97–106. DOI: 10.1517 / 03009734000000057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вестермарк П., Андерссон А. и Вестермарк Г. Т. (2011). Полипептид островкового амилоида, островковый амилоид и сахарный диабет. Physiol. Ред. 91, 795–826. DOI: 10.1152 / Physrev.00042.2009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вестермарк П., Гримелиус Л. (1973). Клетки островков поджелудочной железы при островковом амилоидозе у людей с диабетом и взрослых без диабета. Acta Pathol. Microbiol. Сканд. А 81, 291–300. DOI: 10.1111 / j.1699-0463.1973.tb03538.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вествуд, А. Дж., Байзер, А., Декарли, К., Харрис, Т. Б., Чен, Т. С., Хе, X.-M., et al. (2014). Инсулиноподобный фактор роста-1 и риск развития деменции при болезни Альцгеймера и атрофии головного мозга. Неврология 82, 1613–1619. DOI: 10.1212 / WNL.0000000000000382

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wijesekara, N., Ahrens, R., Sabale, M., Wu, L., Ha, K., Verdile, G., et al. (2017). Бета-амилоид и патологии островкового амилоида связывают болезнь Альцгеймера и диабет 2 типа в трансгенной модели. FASEB J. 31, 5409–5418. DOI: 10.1096 / fj.201700431R

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вуки, П. Дж., Цао, З., и Купер, М. Э. (1998). Взаимодействие почечной амилиновой и ренин-ангиотензиновой систем на животных моделях диабета и гипертонии. Шахтер.Электролит Метаб. 24, 389–399. DOI: 10.1159 / 000057400

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ву Л., Веландер П., Лю Д. и Сюй Б. (2017). Оливковый компонент олеуропеин способствует секреции инсулина бета-клетками и защищает бета-клетки от цитотоксичности, вызванной амилином. Биохимия 56, 5035–5039. DOI: 10.1021 / acs.biochem.7b00199

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Си, X. X., Сан, Дж., Chen, H.C., Chen, A.D., Gao, L.P., Yin, J., et al. (2019). Диета с высоким содержанием жиров увеличивает накопление амилина в гиппокампе и ускоряет старение мозга у трансгенных мышей с hIAPP. Фронт. Aging Neurosci. 11: 225. DOI: 10.3389 / fnagi.2019.00225

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xu, Z. X., Ma, G. L., Zhang, Q., Chen, C. H., He, Y. M., Xu, L. H., et al. (2017). Механизм ингибирования галлатом эпигаллокатехина фибрилляции и агрегации амидированного островкового амилоидного полипептида человека. Chemphyschem 18, 1611–1619. DOI: 10.1002 / cphc.201700057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Xu, Z. X., Zhang, Q., Ma, G.L., Chen, C.H., He, Y.M., Xu, L.H. и др. (2016). Влияние алюминия и egcg на фибрилляцию и агрегацию амилоидного полипептида островков человека. J. Diabetes Res. 2016: 1867059. DOI: 10.1155 / 2016/1867059

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ян, Л.М., Велкова А., Капурниоту А. (2014). Молекулярная характеристика гетеросборки β-амилоидного пептида с островковым амилоидным полипептидом. Curr. Pharm. Des. 20, 1182–1191. DOI: 10.2174 / 138161281131999

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ян Л. М., Велкова А., Татарек-Носсол М., Андреетто Э. и Капурниоту А. (2007). Миметик IAPP блокирует цитотоксическую самосборку Abeta: перекрестное подавление амилоидной токсичности Abeta и IAPP предполагает молекулярную связь между болезнью Альцгеймера и диабетом II типа. Angew. Chem. Int. Эд. Англ. 46, 1246–1252. DOI: 10.1002 / anie.200604056

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг Дж., Сунь Ю., Сюй, Ф., Лю, В., Хаяши, Т., Хаттори, С. и др. (2019a). Силибинин защищает β-клетки поджелудочной железы крысы за счет усиления передачи сигналов рецепторами эстрогена против амилин- или Aβ 1-42 -индуцированного образования реактивных форм кислорода / реактивных форм азота. Phytother. Res. 33, 998–1009. DOI: 10.1002 / ptr.6293

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг Дж., Сунь Ю., Сюй Ф., Лю В., Май Ю., Хаяши Т. и др. (2019b). Силибинин улучшает индуцированный амилином апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, частично за счет активации пути GLP-1R / PKA. Мол. Cell Biochem. 452, 83–94. DOI: 10.1007 / s11010-018-3414-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Йонемото, И. Т., Крун, Г. Дж. А., Дайсон, Х. Дж., Балч, В.Э. и Келли Дж. У. (2008). Процессинг пропротеина амилина генерирует все больше амилоидогенных пептидов, которые первоначально образуют спиралевидное состояние. Биохимия 47, 9900–9910. DOI: 10.1021 / bi800828u

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, Л. М., Цао, П., Роли, Д. П., Эшкрофт, А. Э., и Рэдфорд, С. Э. (2014a). Спектрометрия ионной подвижности-масс-спектрометрия определяет олигомерные промежуточные соединения в образовании амилоида амилина и способ действия ингибиторов. J. Am. Chem. Soc. 136, 660–670. DOI: 10.1021 / ja406831n

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янг, Л. М., Сондерс, Дж. К., Мейхуд, Р. А., Ревилл, К. Х., Фостер, Р. Дж., Ту, Л.-Х. и др. (2014b). Скрининг и классификация низкомолекулярных ингибиторов образования амилоида с использованием спектрометрии ионной подвижности – масс-спектрометрии. Нат. Chem. 7, 73–81. DOI: 10.1038 / nchem.2129

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ю., X.Л., Ли, Ю. Н., Чжан, Х., Су, Ю. Дж., Чжоу, В. В., Чжан, З. П. и др. (2015). Рутин подавляет нейроцитотоксичность и окислительный стресс, вызванные амилином. Food Funct. 6, 3296–3306. DOI: 10.1039 / C5FO00500K

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Зелус К., Фокс А., Кальчиано А., Фаридиан Б. С., Ногай Л. А. и Моффет Д. А. (2012). Мирицетин подавляет агрегацию островкового амилоидного полипептида (IAPP) и спасает живые клетки млекопитающих от токсичности IAPP. Open Biochem. J. 6, 66–70. DOI: 10.2174 / 1874091X01206010066

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhao, H. L., Sui, Y., Guan, J., He, L., Gu, X. M., Wong, H. K., et al. (2009). Амилоидные олигомеры в поджелудочной железе человека с диабетом и недиабетом. Пер. Res. 153, 24–32. DOI: 10.1016 / j.trsl.2008.10.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжэн, К., и Лазо, Н. Д. (2018). Механистические исследования ингибирования образования фибрилл инсулина розмариновой кислотой. J. Phys. Chem. B 122, 2323–2331. DOI: 10.1021 / acs.jpcb.8b00689

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рекомбинантный белок GST (N-Term) человеческого островка-1 (H00003670-Q01): Novus Biologicals

    Резюме по рекомбинантному человеческому Islet-1 GST (N-Term)

    YCKRDYIRLYGIKCAKCSIGFSKNDFVMRARSKVYHIECFRCVACSRQLIPGDEFALREDGLFCRADHDVVERASLGAGDPLSPLHPARPLQMAAEP
    Описание рекомбинантного белка с N-концевой GST-тег, соответствующий аминокислотной последовательности 63-159 островковых-1

    Источник человека: зародышей пшеницы

    аминокислотной последовательности (в пробирке):

    Приготовление
    Метод

    Система экспрессии зародышей пшеницы in vitro

    Подробная информация о функциях

    Этот белок был продуцирован в системе экспрессии зародышей пшеницы in vitro, которая должна сохранять правильную конформационную укладку, необходимую для биологической функции.Хотя возможно, что этот белок может проявлять некоторый уровень активности, функциональность этого белка не была точно измерена или подтверждена.

    Источник

    Зародыши пшеницы

    Тип белка / пептида

    Частичный рекомбинантный белок

    Ген

    ISL1

    Чистота

    > 80% по данным SDS-PAGE и окрашиванию кумасси синим

    Применения / разведения

    Теоретическая MW

    36.41 кДа.
    Примечание об отказе от ответственности: наблюдаемая молекулярная масса белка может отличаться от указанной в списке прогнозируемой молекулярной массы из-за посттрансляционных модификаций, посттрансляционных расщеплений, относительных зарядов и других экспериментальных факторов.

    Упаковка, хранение и составы

    Хранение

    Хранить при -80 ° C. Избегайте циклов замораживания-оттаивания.

    Буфер

    50 мМ Трис-HCl, 10 мМ восстановленный глутатион, pH 8.0 в буфере для элюирования.

    Консервант

    Без консерванта

    Чистота

    > 80% по данным SDS-PAGE и окрашиванию кумасси синим

    Примечания

    Этот продукт производится и распространяется компанией Abnova, расположенной на Тайване.

    Альтернативные названия рекомбинантного белка GST (N-Term) человеческого островка-1 человека

    • белок-энхансер гена инсулина ISL-1
    • ISL LIM homeobox 1
    • Фактор транскрипции ISL1, LIM / гомеодомен
    • Фактор транскрипции ISL1, LIM / гомеодомен, (островок-1)
    • ISL1
    • Isl-1

    • Островок-1

    Фон

    ISL1 - фактор транскрипции ISL1, LIM / гомеодомен, (островок-1)

    Ограничения

    Этот продукт предназначен только для исследовательского использования и не одобрен для использования на людях или для клинической диагностики.Гарантия на пептиды и белки составляет 3 месяца с даты получения.

    Покупатели, которые просматривали этот товар, также просматривали ...

    Виды: Hu

    Применения: WB, ICC / IF, IHC, IHC-P

    Виды: Hu, Mu, Po, Bv, Rb

    Применения: WB, ICC / IF, IHC, IHC-P

    Виды: Hu

    Применения: WB, Simple Western, IHC, ICC

    Виды: Hu, Mu, Rt, Fi, Pm, Pm, Sh

    Применения: WB, ICC / IF, IHC, IP

    Породы: Hu

    Применения: WB

    Виды: Hu, Mu, Rt

    Применения: WB, Flow, ICC / IF, IHC, IHC-P

    Виды: Hu

    Применения: WB, IHC, IHC-P

    Виды: Hu, Mu, Rt

    Применения: WB, Simple Western, ICC / IF, IHC, IHC-Fr, IHC-P, In vitro

    Виды: Hu, Mu

    Приложения: CyTOF-ready, ICC, ICFlow

    Виды: Hu

    Приложения: WB, ELISA, Flow, IHC, IHC-P, CyTOF-ready, IF

    Виды: Hu, Mu

    Применения: WB, ICC

    Виды: Hu, Mu, Fe

    Применения: WB, ICC / IF, IHC, IHC-Fr, IHC-P

    Виды: Hu, Mu, Rt

    Применения: WB, Flow, ICC / IF, IHC, IHC-P

    Виды: Hu, Mu, Rt

    Применения: WB, ICC / IF, IHC, IHC-P, IP, KO

    Виды: Hu

    Применения: WB, ICC

    Виды: Hu, Mu

    Применения: WB, ICC / IF, IHC, IHC-P

    Виды: Hu

    Применения: WB, IHC, IHC-P

    Виды: Hu

    Применения: WB, IHC

    Публикации по частичному рекомбинантному белку Islet-1 (H00003670-Q01) (0)

    Нет публикаций по частичному рекомбинантному белку Islet-1 (H00003670-Q01).

    Отправляя информацию о публикации, зарабатывайте подарочные карты и скидки для будущих покупок.

    Обзоры на частичный рекомбинантный белок Islet-1 (H00003670-Q01) (0)

    Нет обзоров для Частичный рекомбинантный белок Islet-1 (H00003670-Q01). Отправив отзыв, вы получите электронную подарочную карту Amazon или скидку на продукцию Novus.
    • Обзор без изображения - 10 долларов / 7 евро / 6 фунтов стерлингов / 10 канадских долларов / 70 юаней / 1110 иен
    • Обзор с изображением - 25 долларов / 18 евро / 15 фунтов стерлингов / 25 канадских долларов / 150 юаней / 2500 иен

    Общие протоколы продукта

    Найдите общую поддержку по приложениям, включая протоколы, устранение неполадок, иллюстрированные анализы, видео и вебинары.

    Видео протоколы

    Часто задаваемые вопросы по частичному рекомбинантному белку Islet-1 (H00003670-Q01) (0)

    Другие доступные форматы

    Дополнительные продукты Islet-1

    Инструмент биоинформатики для частичного рекомбинантного белка Islet-1 (H00003670-Q01)

    Откройте для себя пути, заболевания и гены, связанные с частичным рекомбинантным белком Islet-1 (H00003670-Q01).Нужна помощь? Прочтите Руководство по использованию инструмента биоинформатики для получения инструкций по использованию этого инструмента.

    Блоги на Островке-1

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    *
    *