Гормон роста эффект: Сможет ли гормон роста человека стать «таблеткой от старости» — Forbes.ua

Гормон роста

Гормон Роста — легендарное средство фармакологической поддержки тренировочного процесса. ГР, он же соматотропин, или соматотропный гормон, используют представители всех видов спорта, от бодибилдеров и пауэрлифтеров до командных игроков, теннисистов, велосипедистов и легкоатлетов. Популярен Гормон Роста и среди любителей, которые хотят укрепить организм и получить максимальную отдачу от усилий, затраченных в тренажерном зале.

Что такое Гормон Роста?

Гормон Роста синтезируется клетками передней доли гипофиза. Его основная функция в том, чтобы стимулировать рост и развитие тканей, в том числе мышечной, костной и хрящевой. В детском возрасте выработка ГР максимальна. У взрослых уровень ГР в крови прогрессивно снижается: чем мы старше, тем меньше соматотропина циркулирует в нашем организме.

В спорте используется рекомбинантный препарат — аналог естественного Гормона Роста, который получают методами генной инженерии. Отличий между собственным и рекомбинантным гормоном нет — молекулы состоят из 191 аминокислотного остатка и обладают идентичными физиологическими свойствами.

Эффекты Гормона Роста:

Гормон Роста влияет на тысячи физиологических и биохимических процессов. В скелетной мускулатуре стимулирует пролиферацию клеток-сателлитов, способствует мышечной гиперплазии и гипертрофии. Ускоряет окисление жиров в клетках скелетной мускулатуры. В жировой ткани форсирует липолиз. Влияет ГР и на углеводный обмен.

Велико влияние Гормона Роста и на соединительную ткань, из которой состоят связки и сухожилия. Соматотропин укрепляет связующие элементы ОДА, делает более прочным весь суставно-связочный аппарат. Препараты ГР активно используются спортсменами во время реабилитации после повреждений, в том числе разрывов связок и переломов костей. ГР часто включают в стероидные курсы для профилактики травм. (Включение в курс соматотропина восстанавливает баланс прочности между растущими мышцами и элементами соединительной ткани — сухожилиями и связками.)

Гормон Роста повышает минеральную плотность костной ткани, а это очень важно с точки зрения профилактики остеопороза и остеопении. Остеопороз чаще поражает для женщин в возрасте менопаузы, но и мужчины сталкиваются с этой патологией. Курс ГР укрепит костную ткань и предупредит развитие опасного заболевания.

Соматотропин обладает омолаживающим действием, которое объясняется прямой стимуляцией синтетической функции клеток кожи, образованием новых волокон коллагена, увеличением концентрации в коже гиалуроновой кислоты. На курсе ГР улучшается состояние кожных покровов, волос и ногтей, и омолаживающий эффект виден невооруженным глазом.

Применение Гормона Роста в фитнесе и спорте:

Гормон Роста — один из мощнейших жиросжигателей, известных современной науке. Снижение процента жировой ткани с улучшением композиции тела достигается даже при незначительных погрешностях в диете. Эта особенность в сочетании с отличным профилем безопасности и антикатаболическим действием делает ГР идеальным препаратом для предсоревновательного цикла.

Если нужно растопить подкожный жир и проявить рельефную мускулатуру, но нет желания экспериментировать со стимуляторами или стероидами, лучшего варианта не найти. Плюс еще и в том, что липолитический эффект в полной мере проявляется даже в невысоких дозах, до 10 ЕД/сут.

Есть смысл использовать ГР массонаборных циклах. Да, курс Гормона Роста соло не даст резкого прироста общей массы. Соматотропин, в отличие от многих стероидов, не вызывает задержки жидкости в мышцах; набор массы получается качественный, без последующего отката. Кроме того, ГР повышает плотность, рельефность и васкуляризацию скелетной мускулатуры, что высоко ценится в бодибилдинге. Тем, кто хочет получить быстрый и максимальный результат, можно объединить ГР с SARMs и/или пептидами.

В силовых видах спорта (пауэрлифтинг, тяжелая атлетика) ГР применяется, главным образом, с целью профилактики травм. Прямого влияния на силовые показатели он не оказывает, но косвенное влияние, за счет укрепления суставов, имеет колоссальное значение. Укрепление суставов позволяет тренироваться без боли и ограничений, по плану наращивать рабочие веса и выходить на пик формы в нужный момент.

Итак, препараты ГР стоит принимать, если нужно подготовиться к соревнованиям, накачать мышцы и растопить подкожный жир, укрепить суставно-связочный аппарат и создать прочный фундамент для развития силовых показателей. Также Гормон Роста можно рекомендовать всем, кто хочет укрепить опорно-двигательный аппарат, омолодиться, повысить адаптационные возможности и ресурс прочности организма!

Эффекты Гормона Роста:

• Липолитический: ускоряет жиросжигание.
• Антикатаболический: препятствует разрушению мышечного протеина.
• Анаболический: стимулирует мышечную гиперплазию и гипертрофию.
• Регенераторный: защита от травм, сокращение времени на реабилитацию.
• Омолаживающий: улучшает состояние кожи и волос.
• Общеукрепляющий: усиливает иммунитет.
• Увеличивает минерализацию кости, препятствует развитию остеопороза.

Преимущества Гормона Роста:

• Безопасность;
• Не угнетает продукцию половых гормонов;
• Нет риска гинекомастии, выпадения волос и побочных эффектов стероидов;
• Улучшает липидный профиль крови, не повышает ЧСС и АД;
• ПКТ после курса ГР не нужна;
• Нет отката после курса.

Гормон Роста: производители и препараты

На рынке представлено множество препаратов Гормона Роста. Их качество зависит от технологии производства, которая влияет на точность дозировки и количество примесей (родственных белков и дезамидированных форм), снижающих биологическую активность.

Наиболее качественные препараты ГР:

• Starex — препарат Гормона Роста Старекс от компании WestPharm производится в США на сертифицированном по нормам GMP оборудовании. Характеризуется фармакологической степенью очистки, отсутствием родственных белков и дезамидированных форм. Максимальная степень защиты гарантирует оригинальность каждой упаковки.
• Джинотропин — компания GeneScience Pharmaceuticals Co. (Китай) выпускает хорошо известный в спортивном мире Джинотропин. Джинотропин производится на сертифицированном оборудовании. Новейшая технология производства (5-го поколения) позволяет полностью очищать продукт от родственных белков и дезамидированных форм. Оригинальность упаковки можно проверить на официальном сайте компании по уникальному номеру, указанному на стикере с фиброволокнами.
• Ансомон — Гормон Роста Ансомон производится в Китае компанией Anhui Anke Biotechnology (Group) Co. Ансомон соответствует всем европейским и американским стандартам качества фармакологических препаратов. Характеризуется высокой степенью очистки и максимальной биологической активностью, при этом цена Ансомона невысока. На сегодняшний день является одним из самых популярных и востребованных препаратов ГР на территории РФ.

Как принимать Гормон Роста?

Препараты Гормона Роста выпускаются во флаконах с лиофилизированным порошком. Порошок разводят бактериостатической водой. Инъекции ставят внутримышечного или подкожно. Доза зависит от текущих задач, но стандартная рекомендованная доза — 10 ЕД в сутки. Ставят инъекции 2 раза в день по 5 ЕД. Продолжительность курса от 3 до 6 месяцев.

Перейти к покупке

Влияние избытка гормона роста и ИФР-1 на костно- суставную систему при акромегалии

DOI: 10.18508/endo3539

Авторы: Ю.Е. Потешкин1, В.С. Пронин1, Г.А. Мельниченко2, П.М. Хандаева2, И.А. Соколина1, Ж.Е. Белая2

Органицации: Первый МГМУ им. И.М Сеченова ФГБУ ЭНЦ

Authors: Y.E. Poteshkin1, V.S. Pronin1, I.A. Sokolina1, G.A. Melnichenko2, P.M. Khandaeva2, I.A. Sokolina1, Z.E. Belaya2

Author affiliation: First MSMU I.M. Sechenov Endocrinology Research Centre

Abstract: The musculoskeletal system complications are the most common and steadily progressive complication of acromegaly, manifested destruction of bone and ligaments of the spine, deformity of large and small joints, limited physical activity, persistent pain, which ultimately contributes to the development of early disability and reduced quality of life⁴. Unfortunately there is small number of papers devoted to this topic^5–17. It should also be noted that, as a result of delayed diagnosis of acromegaly and complexity of achieving stable disease control (post-operative medication or compensation), this complication usually becomes symptomatic, curation of which requires additional diagnostic and therapeutic efforts. Prevalence of complicated acromegaly forms increases significantly with the number of patients. In particular, due to the high incidence of skeletal disorders, it is important to study the isolated contribution of excess growth hormone activity in the formation of pathological changes of bone tissue in acromegaly and determination of the degree of reversibility any structural abnormality control after reaching the underlying disease. It should also be borne in mind that the development in acromegaly polymorphic structural changes of the axial skeleton and bones are certain features in the interpretation of data, and densitometry studies makes it difficult to dynamically control that requires the allocation of the priority areas that adequately reflect the real state of the bone tissue.

 

Список сокращений

БАБП-А (PAPP-A)- беременность- ассоциированный белок плазмы А (pregnancy associated plasma protein A)

ГРСБ- гормон роста связывающий белок

ЖМТ- жировая масса тела

ИМТ- индекс массы тела

ИФР-1- инсулиноподобный фактор роста-1

ИФРСБ- ИФР-1 связывающий белок

КТ- компьютерная томография

МАПК- митоген- активируемые протеинкиназы

ММК- минеральная масса костей

МПК- минеральная плотность костей

ППАР (PPAR)- пероксисомный пролифератор- активируемый рецептор (peroxisome proliferator activated receptor)

ПСАТ-5- преобразователь сигнала и активатор транскрипции

ПТГ- паратгормон

рГР- рецептор гормона роста

СКС- стандартизованный коэффициент смертности

ТМТ- тощая масса тела

RANKL- лиганд рецептора ядерного фактора бета

Гормональная регуляция костного метаболизма

ГР и ИФР-1

Развитие и функционирование костной ткани находится под динамическим эндокринным контролем в течение всего онтогенетического периода. В регуляции костного обмена принимают участие гипофизарные, тироидные, надпочечниковые, половые гормоны, а также паратгормон. Ведущую роль в росте организма и формировании костной ткани играет гормон роста (ГР).

Гормон роста (соматотропный гормон (СТГ), соматотропин) представляет собой простой белок, состоящий из 191 аминокислотного остатка. Он продуцируется соматотрофами, локализующимися  в передней доле гипофиза. Синтез и секреция ГР находится под постоянным разнонаправленным гипоталамическим контролем путем продукции соматолиберина и соматостатина, секреция которых, в свою очередь, зависит от многих экзогенных и эндогенных факторов, таких как стресс, физическая активность, фазы сна, содержание в крови энергоемких субстратов и ростовых факторов.

Соматолиберин — пептидный гормон, молекула соматолиберина состоит из 37-44 аминокислотных остатков. У человека обнаружены 3 формы соматолиберина, различающиеся длиной полипептидной цепи С-концевого участка. Молекула преобладающей формы соматолиберина состоит из 44 аминокислотных остатков и содержит амидированный С-конец. Молекулы двух других форм имеют укороченную с С-конца полипептидную цепь и состоят из 40 и 37 аминокислотных остатков. Все три формы обладают одинаковой биологической активностью.

Биосинтез соматолиберина осуществляется в нейросекреторных клетках гипоталамуса. Оттуда через портальную кровеносную систему соматолиберин поступает в гипофиз, где избирательно стимулирует синтез и секрецию ГР ^1–3.

Соматостатин синтезируется преимущественно в клетках гипоталамуса. Биологические эффекты соматостатина разнообразны. Соматостатин, синтезирующийся в гипоталамусе, поступает в гипофиз и подавляет секрецию ГР. Кроме того, соматостатин способен угнетать секрецию тиреотропного гормона гипофизом, инсулина и глюкагона в поджелудочной железе, а также секрецию гастрина и секретина в желудочно-кишечном тракте ^3–5.

Гормон роста воздействует на все органы и ткани, частично напрямую, частично опосредовано: ГР стимулирует образование инсулиноподобных факторов роста в печени, через которые соматотропный гормон оказывает регулирующее действие на все ткани. Наиболее значимым и изученным из них считается инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), под его влиянием усиливается деление хрящевых клеток, синтез ДНК, РНК, белка, коллагена и сульфирование протеогликанов. ИФР-1 действует на жировую и мышечную ткани, где стимулирует поглощение ими глюкозы и тормозит липолиз в жировой ткани, активирует глюконеогенез в печени.

Таким образом, организация соматотропной функции включает несколько уровней: системный вызывает увеличение объема внутренних органов и рост соединительной ткани, ускорение утилизации аминокислот и синтеза белков, стимуляцию пролиферации хрящевой ткани и синтеза антител в лимфоидных клетках. В метаболический уровень входит действие на липидный обмен: в первую фазу (3-6 часов) подавление липолиза и окисления жирных кислот, стимуляцию синтеза липидов печени, во вторую фазу (8-12 часов) мобилизацию липидов из жировых депо, увеличение уровня триглицеридов крови и ускорение бета- окисления жирных кислот. Действие на липидный обмен проявляется стимуляцией секреции глюкагона и серотонина, подавлением окисления глюкозы и стимуляцией глюконеогенеза печени. Воздействие на водно- солевой обмен выражается в повышении уровня неорганических фосфатов в крови, повышение экскреции кальция с мочой, задержкой ионов магния, натрия, калия и хлоридов ⁵.

Помимо системных эффектов, гормон роста и ИФР-1 обладают локальным действием, комплексным механизмом регуляции в каждом органе и ткани. В частности, гормон роста и ИФР-1 являются одними из важнейших факторов, влияющих на развитие костной ткани. ГР стимулирует линейный рост эпифизарной пластинки в молодом возрасте, действуя напрямую и через ИФР-1 в хондроцитах ^6–8. Зона роста эпифизарной пластинки состоит из 3-х слоев на различной стадии дифференцировки: пограничная зона, пролиферирующая зона и гипертрофированная зона ⁹. В пограничной зоне прехондроциты медленно делятся, они являются предшественниками пролиферирующих хондроцитов. В пролиферирующей зоне хондроциты делятся с высокой скоростью в одной плоскости, благодаря чему клетки располагаются линейно, увеличивая длину кости. На конце пластины они дифференцируются в гипертрофированные хондроциты и формируют гипертрофированную зону, которую прорастают кровеносные сосуды. При прорастании кровеносными сосудами происходит кальцификация хрящевой ткани и образуется новая костная ткань ⁹, после чего на протяжении всей жизни она подвергается непрерывному процессу резорбции и синтеза- костному ремоделированию, в котором ГР также принимает участие.

Микроскопически различают два типа костной ткани. Первый – кортикальная или компактная кость, является очень плотной, она пронизана кровеносными сосудами, проходящими через сеть канальцев. В основном, она образует тело длинных костей. Второй тип – трабекулярная или губчатая кость — пористая находится вблизи суставных поверхностей, на конце длинных костей и внутри позвонков. Она имеет сложную трехмерную структуру, состоящую из распорок и пластинок.

В 1892 году, Wolf  обнаружил, что ориентация трабекул совпадает с направлением траектории давления. Он предположил, что костная нагрузка, тем или иным образом, ощущается, и кость, соответственно, адаптирует свою структуру к новым условиям ¹⁰. Например, при отсутствии физической нагрузки (во время покоя, при космическом полете или долгом пребывании на постельном режиме) – объем костной ткани уменьшается ^11–13, тогда как при регулярной физической нагрузке происходит увеличение костной массы ¹⁴. Способность кости адаптироваться к механическим нагрузкам реализуется благодаря сопряженному действию остеокластов и остеобластов, способствующих постоянной костной резорбции и новообразованию костной ткани. Frost назвал этот физиологический механизм ремоделированием костной ткани ¹⁵. Ремоделирование — это сопряженные во времени процессы локальной резорбции и формирования костной ткани в небольших блоках посредством базисной мультиклеточной единицы, функцией которой является поддержание костной массы.

При гомеостатическом равновесии резорбция и синтез сбалансированы, поскольку старая кость непрерывно замещается новой тканью. Это гарантирует сохранение механической целостности кости без серьезных патоморфологических изменений ¹⁵.

Под воздействием гормона роста происходит пролиферация и созревание мезенхимальных предшественников до остеобластов и хондроцитов, при этом тормозится их превращение в адипоциты ¹⁶. Данному процессу способствует снижение экспрессии фетального антигена-1, который является растворимой формой преадипоцитарного фактора-1 (Pref-1)) ¹⁷. Поскольку в хондроцитах и остеобластах экспрессируются рецепторы к ГР, он может воздействовать на эти клетки напрямую ^18–20. Сигнал, возникающий при соединении гормона роста с рецептором, передается путем каскадного фосфорилирования белков, в результате которого активируются факторы транскрипции. В остеобластах в качестве таких факторов ГР использует преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5 (ПСАТ 5) ^21,22, а также митоген- активируемые протеинкиназы (МАПК) ^23,24. Факторы МАПК и ПСАТ 5 участвуют в передаче сигнала, способствующего экспрессии различных генов. Эти протеинкиназы увеличивают активность фактора транскрипции-2 (ФТ-2), который является универсальным фактором транскрипции для всех генов, использующих РПК полимеразу 2. В частности ФТ-2 повышает экспрессию костных морфогенетических белков, что приводит к росту и дифференцировке остеобластов и формированию костной ткани ^25–27. Таким образом, гормон роста может влиять на функцию остеобластов через различные внутриклеточные сигнальные системы, ^20,28,29.

Известны и другие механизмы супрессивного влияния ГР на функцию остеокластов. Так, ГР стимулирует продукцию и накопление остеопротегерина ^30–33, повышение концентрации которого блокирует рецепторы RANK и RANKL, что способствует торможению мобилизации, дифференцировки и активации остеокластов.

При костном ремоделировании образуются различные вещества, по концентрации которых в крови можно судить об интенсивности процессов синтеза и резорбции костей. Так, к маркерам остеобластной активности относятся:

1. Остеокальцин (ОС) – небольшой неколлагеновый белок, связывающий гидроксиапатит, он продуцируется остеобластами. Между уровнем ОС в крови и скоростью костеобразования существует высокая корреляция.
2. Карбокси (С) и амино (N) – концевые пропептиды проколлагена I типа (СПП I и NПП I; PICP и PINP) – это большие частично глобулярные домены, которые отделяются от синтезированной остеобластами молекулы проколлагена с помощью специфических пептидаз. Образовавшаяся в результате молекула коллагена I типа включается в построение фибрилл костного матрикса, а отщепленные пропептиды из внеклеточной среды поступают в кровоток. Соотношение между числом продуцируемых молекул коллагена и числом образовавшегося и поступающего в кровоток PICP или PINP составляет 1:1, а следовательно, оба пропептида могут быть использованы для количественной оценки вновь синтезируемого остеобластами коллагена I типа и N- и C- концевых прямых участков (N и C-телопептидов) молекул коллагена и связывают их со спиралевидными участками соседних молекул.

Маркеры резорбции (активности остеокластов):

3. NTX (NT – N телопептиды, X – сшивка)- большие фрагменты коллагена, которые в результате действия протеолитического фермента остеокластов попадают в кровоток из зоны резорбции кости. Уровень NTX в крови или моче, отражает суммарную активность остеокластов, что позволяет его считать одним из лучших маркеров резорбции кости.
4. Другой протеолитический фермент образует в зоне резорбции большие фрагменты, состоящие из двух С-телопептидов одной молекулы коллагена I типа, спиралевидного сегмента другой молекулы коллагена и поперечной сшивки между ними. Эти фрагменты: ICTP или CTXMMP попадают в кровоток, их общее название CrossLaps.
5. Пиридиновые поперечные связи состоят из пиридинолинов (ПИР) и дезоксипиридинолинов (ДПИР). Из зон резорбции они поступают в кровь, а затем выводятся с мочой. Между такими маркерами резорбции, как NTX, CTXMMP, ПИР, ДПИР и гистоморфометрическими показателями резорбции кости получена хорошая корреляция.

Структурные изменения скелета при акромегалии

Как было описано выше, регуляция костного ремоделирования является многофакторным процессом. Каждый фактор имеет свои клетки- мишени или действует опосредованно. Большинство внекостных факторов влияют на активность остеобластов. Активные остеобласты в процессе синтеза костной ткани вырабатывают вещества, активирующие остеокласты ³⁴. Поэтому при избыточной стимуляции остеобластов, активность остеокластов будет повышаться, и резорбция костной ткани может превосходить остеосинтез. При избытке ГР и ИФР-1 происходит активация остеобластов, а также повышается уровень остеопротегерина, который блокирует активацию остеокластов ³⁵. В результате, это может теоретически приводить как к повышению, так и к снижению минеральной плотности костей. В силу сложности взаимодействий при костном ремоделировании трудно прогнозировать влияние избытка ГР и ИФР-1 на этот процесс.

При активной акромегалии по данным исследований Svensson, а позднее Lely, Ueland и Bolanowski был отмечен более высокий костный метаболизм в сравнении с контрольной группой ^36–39. Выводы были сделаны по результатам определения маркеров костного ремоделирования, таких как остеокальцин, бета- кросслапс, Д-Пир и N-телопептид коллагена ^{37,38,40–46}. N-телопептид коллагена был повышен у абсолютного большинства пациентов и коррелировал с уровнем гормона роста, уровень остеокальцина был также повышен у 50% пациентов. Во всех вышеперечисленных исследованиях показано, что при акромегалии происходит одновременно повышение маркеров резорбции и синтеза кости, в результате было спрогнозировано снижение МПК губчатых костей за счет преобладания резорбции.

Остеопения и остеопороз сами по себе не имеют симптомов, поэтому для своевременной диагностики необходимо проводить скрининговые исследования. Клиническая манифестация происходит при возникновении осложнения- компрессионного перелома позвонка, которое свойственно пациентам с акромегалией (частота переломов до 6,5 раз чаще, чем в контрольной группе) ⁴⁷. Снижение плотности позвонков объясняется более высокой чувствительностью трабекулярной костной ткани по сравнению с кортикальной, ее плотность и состав изменяются быстрее всего под воздействием различных факторов, в том числе и ГР и ИФР-1.

Диагностика компрессионных переломов происходит на необратимой стадии: при возникновении болевого синдрома. Кроме того под действием избытка ГР и ИФР-1 происходит разрастание надкостницы, формирование остеофитов, кальцификация связок, что также способствует развитию болевого синдрома, из-за сдавления нервных волокон. Разрастание надкостницы приводит к свойственному для акромегалии укрупнению надбровных дуг, скуловых костей, верхней и нижней челюсти, увеличению размера стоп и кистей, то есть классические симптомы акромегалии – являются проявлением остеоартропатии.

При своевременном выявлении остеопении или остеопороза есть возможность остановить или даже обратить вспять снижение МПК при помощи лекарственных препаратов.

При определении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов с акромегалией исследователи в основном акцентируют свое внимание на влиянии таких факторов, как гипогонадизм, пол, возраст и получаемая терапия на МПК ⁴⁸. Исследование влияния избытка гормона роста на кости ⁴⁵ в зависимости от гонадного статуса, активности заболевания и пола показало: МПК у больных гипогонадизмом была выше чем у пациентов без гипогонадизма вне зависимости от компенсации заболевания и других исследованных факторов. Это говорит о преобладающем влиянии половых гормонов на МПК, в сравнении с ГР и ИФР-1. Если использовать МПК в качестве группировочного параметра, то в группе с остеопенией большую распространенность и длительность будет иметь гипогонадизм, а также будет выявляться отрицательная корреляция между длительностью гипогонадизма и МПК позвоночника ⁴⁴. Таким образом, МПК позвоночника всецело зависит от гонадного статуса. В исследовании Bolanowski была выявлена отрицательная корреляция костной плотности в дистальном отделе лучевой кости (у женщин), проксимальным отделом бедренной кости (у мужчин) и гипогонадизмом ³⁸  . Из вышеприведенных данных можно сделать вывод о ведущей роли половых гормонов в поддержании МПК. При сравнении гипо- и эугонадных пациентов роль гормона роста и ИФР-1 остается на втором плане. Для того, чтобы приблизиться к пониманию их роли в костном обмене следует изучить группы пациентов, однородные по гонадному статусу. Кроме заболеваний, вызывающих гипогонадизм, вероятное влияние на МПК может оказывать возрастное снижение половых гормонов. По результатам проспективного исследования МПК мужчин и женщин с 25-44 лет Emaus было выявлено линейное возрастной снижение показателей МПК (по результатам двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) относительно начальных значений от 25 лет. При этом значимое различие в абсолютных значениях МПК между мужчинами и женщинами было зафиксировано только в возрастном диапазоне 35-39 лет, а стандартное отклонение от среднего значения МПК для данного возраста (Z- критерий) значимо не различалось ⁴⁹. По результатам исследования Emaus можно сделать вывод об отсутствии различий МПК между мужчинами и женщинами в возрасте от 25 до 44 лет при использовании Z- критерия для интерпретации результатов денситометрии. При оценке МПК мужчин и женщин во всех возрастных группах по результатам исследования Anburajan данных о значимом различии между мужчинами и женщинами получено не было ⁵⁰. Вышеприведенные исследования свидетельствуют об отсутствии необходимости разделять мужчин и женщин при оценке факторов, влияющих на МПК. Плотность костей очень вариабельный показатель, зависящий от множества факторов, поэтому в среднем в популяции он не различается. Также по результатам исследований было выявлено возрастное снижение МПК у обоих полов с переменной динамикой, однако различие МПК после 50 лет у мужчин и женщин оказалось незначимым ⁵⁰. Схожие результаты были получены при обследовании 7620 мужчин и женщин всех возрастов в исследовании Berntsen. По результатам оценки МПК предплечья статистически значимого различия между полами ни в одной из возрастных групп получено не было ⁵¹. В исследовании Emaus обращается особое внимание на индивидуальность МПК для конкретного человека и высокая зависимость этого показателя от присутствия факторов, способствующих снижению МПК ⁵². В результате для проведения исследований, связанных с определением МПК можно набирать пациентов любого возраста и пола, эти факторы можно считать незначимыми, а деление на группы лучше осуществлять по предполагаемому фактору, влияющему на МПК. Поэтому для оценки влияния гормона роста и ИФР-1 на МПК необходимо исключить пациентов с гипогонадизмом из исследования и разделить оставшихся пациентов на группы по степени активности акромегалии. Пациенты с гипогонадизмом могут быть включены в исследование ^36,38 при  наличии заместительной терапии, так как все эффекты гипогонадизма на кости при этом гипотетически нивелируются ⁵³.

Минеральная плотность костной ткани при акромегалии

Для определения минеральной плотности костей чаще всего используется двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия- хорошо себя зарекомендовавший метод. Его точность статистически значимо не отличается от компьютерной количественной томографии ⁵⁴. С ее помощью оценивается преимущественно плотность трабекулярной костной ткани, наиболее чувствительной к метаболическим изменениям костей.

В исследовании Bolanowski получены данные об увеличении плотности трабекулярной ткани под воздействием избытка ГР ⁵⁵, это подтверждается в исследовании Battista: хронический избыток гормона роста имеет анаболический эффект на губчатую костную массу у пациентов с акромегалией ⁵⁶. В исследовании Kaji при обследовании пациентов с акромегалией отмечалось повышение МПК позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и лучевой кости в сравнении с контролем ⁵⁷, исходя из этих результатов складывается впечатление, что избыток ГР и ИФР-1 оказывает протективное влияние кости. Это частично было подтверждено Madeira: при проведении множественного линейного регрессионного анализа была выявлена положительная корреляция между ГР и Z-критерием поясничного отдела, а также между тощей массой и МПК проксимального отдела бедра ⁵⁴. Использование Z- критерия удобно при сравнении плотности костей в любых возрастных группах, однако в клинической практике Z- критерий в старшей возрастной группе не коррелирует с частотой переломов, поэтому предпочтительно использовать различные критерии (T- или Z-) в зависимости от возраста. В исследовании Kotzmann еще раз подтверждается протективное влияние ГР и ИФР-1 на МПК ⁴³. В вышеприведенных исследованиях пациенты не были разделены на группы, при этом гипогонадизм был критерием исключения, рассчитывалась только корреляция анализируемых показателей. Целью исследований было выявить связь активности ГР/ИФР-1 с минеральной плотностью костей. Это единственный тип протокола, позволяющий получить значимые результаты без деления на группы, однако во внимание не принималось специфическое для акромегалии уплотнение окружающих тканей, способное повлиять на результат денситометрии.

В исследовании Savine обследовано менее 30 больных акромегалией и не выявлено корреляции между МПК и содержанием ГР, ИФР-1, тестостероном или эстрадиолом, кроме того концентрация остеокальцина крови не коррелировала ни с одним из вышеперечисленных показателей ⁵². МПК одинаково у компенсированных, некомпенсированных, эу- и гипогонадных пациентов во всех отделах ⁵⁸. В этом исследовании используется слишком маленькая выборка пациентов, что не позволило получить статистически значимое число пациентов при делении на группы. Стоит также отдельно отметить, что при делении пациентов на группы по степени компенсации уровни ГР и ИФР-1 должны статистически значимо отличаться, что не было отражено в материалах и методах исследования. Из вышеприведенного примера видно, как дизайн исследования значительным образом влияет на результаты. Один из самых распространенных протоколов исследования МПК и костного обмена при акромегалии включает в себя деление пациентов на группы по активности, проведение им денситометрии, анализ крови на маркеры костного ремоделирования (бета- кросслапс и остеокальцин), но вместе с тем в исследование включались пациенты с различным гонадным статусом ^{38,40,45,59–61}. Основными недостатками таких исследований можно считать включение в исследование пациентов с гипогонадизмом и отсутствие дифференцированного анализа МПК в различных локализациях. В результате оказывается невозможно сделать вывод о влиянии ГР и ИФР-1 на МПК. Количественная компьютерная томография и костная биопсия показали различный ответ трабекулярной и кортикальной кости на избыток ГР/ИФР-1 ³¹. По результатам анализа плотности костей можно сделать вывод о специфическом воздействии ГР/ИФР-1 на метаболизм губчатой и компактной костной ткани. Изолированный анализ воздействия избыточной секреции ГР и ИФР-1 на губчатую и трубчатую костную ткань позволяет сделать более точные выводы о их роли в поддержании МПК.

Клинические проявления снижения МПК у пациентов с акромегалией

При исследовании распространенности переломов позвонков у женщин с акромегалией выявлена положительная корреляция с возрастом и уровнем ИФР-1. Женщины с наличием переломов дольше находятся в постменопаузе, чем женщины без переломов. Частота переломов выше у пациентов с активной акромегалией в сравнении с компенсированной. У женщин с переломами в анамнезе и компенсированной акромегалией в 57,1% был остеопороз, 42,9% была остеопения, у женщин из группы с активной акромегалией в 41,7% был нормальный Т- критерий, у 33,3% была остеопения и у 25,0% был остеопороз ⁶². По результатам исследования можно сделать вывод о протективном действии избытка ГР и ИФР-1 на МПК позвонков у женщин. По данным Bonadonna с соавторами пациенты с наличием или отсутствием переломов не имеют значимого различия по возрасту или МПК. По данным рентгенографии позвоночные деформации наблюдаются чаще у женщин в менопаузе с активной акромегалией ⁶², из этого можно сделать вывод о повышенном риске компрессионных переломов позвонков при акромегалии, то есть противоположный предыдущему исследованию. Также в исследовании Bonadonna и соавторов выявлена корреляция наличия деформации позвонков у пациентов с акромегалией с продолжительностью активного заболевания ⁶². Эти данные подтверждаются Mazziotti с соавторами: согласно многофакторной логической регрессии, единственным фактором риска переломов является продолжительность акромегалии ⁶³. Результаты этого исследования говорят об отрицательном влиянии длительной экспозиции избытка гормона роста на МПК позвонков, что согласуется с описанными выше механизмами действия гормона роста на кости. Наличие корреляции частоты переломов позвонков с продолжительностью  акромегалии косвенно свидетельствует об ускорении костного ремоделирования. В то же время при денситометрии у пациентов с активной акромегалией снижение МПК менее выражено, это может быть связано как с уплотнением и оссификацией связочного аппарата позвоночника и маскированием истинной плотности костей, так и с наличием компрессионных переломов позвонков, при которых денситометрия неинформативна.

Эффект лечения акромегалии на МПК

Данные о влиянии лечения акромегалии на костный метаболизм, МПК и частоту переломов весьма ограничены. После проведения трансназальной транссфеноидальной аденомэктомии или назначения аналогов соматостатина происходит снижение концентрации остеокальцина крови. Это свидетельствует о снижении активности остеобластов в результате снижения концентрации ГР в крови. При проведении контрольной денситометрии после достижения компенсации у пациентов с акромегалией использовался метод двуэнергетической абсорбциометрии и оценивалась МПК проксимального отдела бедренной кости и поясничного отдела позвоночника. Снижение активности остеобластов после компенсации акромегалии должно приводить к изменению МПК, так и происходит в проксимальном отделе бедренной кости ^64–66. В то же время изменений МПК в поясничном отделе позвоночника после компенсации описано не было. Авторы, как правило, обходят стороной этот факт. Отсутствие изменения МПК позвоночника после снижения концентрации ГР связано с развитием морфологических изменений при активной акромегалии, таких как рост остеофитов, кальцификация межпозвонковых дисков, а также продольных связок позвоночника. Эти изменения маскируют истинную плотность позвонков и не регрессируют после компенсации акромегалии, что говорит о их необратимости. Снижение МПК проксимального отдела бедренной кости после компенсации происходит спустя месяцы, время может значительно различаться в каждом конкретном случае ⁶².

Помимо снижения активности ГР на костную ткань после компенсации, происходит также изменение концентрации паратгормона, в первую очередь снижение ночного пика секреции. При снижении концентрации ГР происходит снижение чувствительности костной ткани к паратгормону. Эти изменения вызывают снижение остеобластной активности и также способствуют снижению МПК после компенсации ⁶⁷. При наличии синдрома МЭН 1 с развитием гиперпаратиреоза, уровень паратгормона после компенсации будет оставаться на прежнем уровне, что может способствовать еще большему снижению МПК после компенсации акромегалии. В силу высокого потенциала влияния синдрома МЭН 1 на костный обмен, включение в исследуемую группу лиц с этим синдромом производиться не будет.

Физиологическое и патологическое влияние ГР на тканевой состав тела

Исследование тканевого состава тела за последние годы становится все более актуальным, многие исследователи предполагают, что такие методы как толщина жировой складки, биоэлектрическое сопротивление, подводное взвешивание и двуэнергетическая абсорбциометрия могут быть более точными для определения жировой массы тела и диагностики ожирения при сравнении с индексом массы тела (ИМТ). Эти методы предоставляют более точную персонифицированную информацию о жировой массе человека. Значительным недостатком этих методов является высокая стоимость и необходимость интерпретации специалистом, что значительно сужает сферу их применения. Большая часть приведенных выше методов могут быть непригодны для рутинной клинической практики из-за технической сложности их проведения. Вдобавок, большая часть клинического опыта связана с применением ИМТ, на основании значения которого диагностируется ожирение и рассчитываются кардиоваскулярные риски. Для некоторых вышеприведенных методов определения жировой массы рассчитаны референсные значения, которые, впрочем, не предоставляют информации о персональных рисках для пациента. Вследствие этого, ни один метод, кроме ИМТ, не рекомендован в настоящее время для диагностики ожирения. Из всех методов прямого определения массы жировой ткани можно отдельно выделить рентгеновскую абсорбциометрию. Несомненным преимуществом этого метода является простота в использовании: нужен аппарат для денситометрии с программой расчета массы жировой и тощей массы тела, на столе для обследуемого есть разметка, позволяющая уложить его правильно для интерпретации результатов. Сами результаты представлены как в виде абсолютных, так и в виде относительных значений, которые можно легко интерпретировать. Правильное расположение пациента на столе аппарата позволяет также оценить распределение жировой ткани (подкожно или абдоминально) вплоть до массы жира каждой руки или ноги. Таким образом при проведении одного исследования можно получить довольно много данных. Анализ полученных результатов в перспективе позволит определить ценность каждого параметра и применять их с целью определения индивидуальных рисков для пациента.

Влияние ГР на жировую ткань

ГР модулирует депонирование жировой ткани, а также влияет на адипогенез посредством прямой стимуляции преадипоцитов и адипоцитов через факторы транскрипции, включая сигнальную систему STAT ^16,68,69. У пациентов с акромегалией отмечается сниженная жировая масса тела, что связано с прямым липолитическим эффектом ГР ⁷⁰. Наиболее распространенными методами определения жировой массы тела в настоящее время являются метод биоэлектрического сопротивления и двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА), при использовании этих методов отмечено снижение массы жира у пациентов с акромегалией ^57,71, в то же время относительное содержание жира не отличалось от контрольной группы ⁷². Катаболическое действие избытка ГР на жировую ткань подтверждается потерей жировой массы на фоне прекращения терапии акромегалии ⁷³. Нормализация ГР посредством использовании аналогов соматостатина сопровождается увеличением жировой массы тела через 6 недель после достижения целевых значений ГР ⁷², такая же тенденция отмечается и после хирургического лечения ⁷⁴.

Снижение ГР в результате лечения акромегалии приводит к изменению состава тела. Все исследователи отмечают статистически значимый рост жировой ткани после достижения компенсации. Эти изменения были зафиксированы при исследовании состава тела посредством двуэнергетической абсорбциометрии. В то же время вес пациентов достоверно не менялся. Повышение жировой массы тела после компенсации акромегалии связано со снижением катаболического действия ГР на жировую ткань. Повышение жировой массы компенсируется снижением массы воды в межклеточной жидкости, которая при рентгеновской абсорбциометрии включается в тощую массу тела, в результате общий вес не меняется ⁷⁰.

Влияние ГР на тощую массу тела

Заместительная терапия гормоном роста приводит к увеличению тощей массы тела и снижению жировой, как было показано в исследованиях состава тела у пациентов с приобретенным ГР дефицитом ^75,76. Масса жировой ткани пропорционально снижается с повышением концентрации ГР, и эта закономерность прослеживается как у пациентов с ГР дефицитом, получающих заместительную терапию, так и у пациентов с акромегалией. Увеличение массы тощей ткани тела при заместительной терапии ГР может свидетельствовать о восстановлении мышечной массы. Мышечная масса имеет предел увеличения массы под действием ГР, поэтому избыток гормона роста не может привести к ее дальнейшему росту при избытке ГР ⁷⁷. В то же акромегалия ассоциирована с более высокой тощей массой тела в сравнении с контрольной группой при использовании ДРА ^57,72 и биоэлектрического сопротивления ⁷³.  Кроме того, терапия акромегалии приводит к снижению тощей массы тела после хирургического лечения ⁷⁸ и терапии аналогами соматостатина ⁷², что подтверждено рентгеновской абсорбциометрией. Рост тощей массы тела в условиях избытка ГР может объясняться развитием интерстициального отека за счет усиления реабсорбции и накопления натрия. Наиболее убедительно подтвердить предположение об отеке можно комплексным анализом массы и содержания калия, с помощью этого метода можно определить клеточную массу. Pirlich с соавторами  при помощи этого метода определили массу клеток у 18 пациентов с акромегалией и контрольной группы и не нашли различия ⁷⁹, эти данные подтверждают предположение об интерстициальном отеке при избытке ГР. Масса межклеточной жидкости при использовании ДРА для оценки состава тела входит в тощую массу тела. Доказательством того, что именно избыток ГР приводит к накоплению жидкости могут служить результаты исследования Landin и соавторов ⁸⁰, по результатам которого у 8 пациентов с акромегалией через 2 недели после хирургического лечения было отмечено снижение тощей массы тела. Быстрое снижение тощей массы тела может происходить только за счет снижения массы жидкости в интерстициальной ткани. Накопление воды является главной теорией, объясняющей увеличение тощей массы тела.

Хотелось бы обратить внимание на отсутствие контрольной группы или группы сравнения в проспективных исследования состава тела у пациентов с акромегалией на фоне лечения. Сравнение с другими группами позволило бы определить, снижается ли тощая масса тела до уровня контрольной группы. Недостаточное снижение тощей массы тела после лечения акромегалии может свидетельствовать о дополнительных факторах, помимо отека, которые приводят к увеличению тощей массы тела при гиперсекреции ГР. Есть вероятность, что имеется гораздо больше факторов, посредством которых изменяется состав тела. Для их выявления необходимо учитывать множество показателей, таких как длительность акромегалии, период ремиссии или компенсации, а также пол и возраст. Если будет выявлена связь между продолжительностью акромегалии, ее активностью или периодом компенсации, это позволит говорить о возможности использования тощей массы тела в качестве дополнительного маркера активности заболевания. Отсутствие полного восстановления тощей массы тела до популяционных значений может говорить о необратимых изменениях в составе тканей, которые потребуют дальнейших целенаправленных исследований.

Список литературы

1. Mayo KE, Cerelli GM, Lebo R V, Bruce BD, Rosenfeld MG, Evans RM. Gene encoding human growth hormone-releasing factor precursor: structure, sequence, and chromosomal assignment. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(1):63-67.

2. Vance ML. Growth-hormone-releasing hormone. Clin Chem. 1990;36(3):415-420. doi:10.1016/j.tem.2011.03.006.

3. Пронин ВС, Молитвословова НН, Дедов ИИ. Акромегалия: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. (Дедов ИИ, Мельниченко ГА, eds.). ФГУП Издательство “Известия” Управления делами Президента Российской Федерации; 2009. Available at: http://books.google.ru/books/about/???????????.html?id=ph5YSQAACAAJ&pgis=1. Accessed May 6, 2014.

4. Ugolev AM. Non-digestive functions of the intestinal hormones (enterines). New data and hypotheses based on experimental duodenectomy (Short review). Acta Hepatogastroenterol (Stuttg). 1975;22(5):320-326.

5. Пронин ВС, Потешкин ЮЕ, Гитель ЕП, et al. Современная стратегия диагностики и лечения соматотропином. Москва: “Гэотар- Медиа”; 2013.

6. Kaplan SA, Cohen P. The somatomedin hypothesis 2007: 50 years later. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(12):4529-4535. doi:10.1210/jc.2007-0526.

7. Green H, Morikawa M, Nixon T. A dual effector theory of growth-hormone action. Differentiation. 1985;29(3):195-198. doi:10.1111/j.1432-0436.1985.tb00316.x.

8. Zezulak KM, Green H. The generation of insulin-like growth factor-1—sensitive cells by growth hormone action. Science. 1986;233(4763):551-553.

9. Nilsson O, Marino R, De Luca F, Phillip M, Baron J. Endocrine regulation of the growth plate. Horm Res. 2005;64(4):157-165.

10. Pearson OM, Lieberman DE. The aging of Wolff’s “law”: ontogeny and responses to mechanical loading in cortical bone. Am J Phys Anthropol. 2004;Suppl 39:63-99. doi:10.1002/ajpa.20155.

11. Bauman WA, Spungen AM, Wang J, Pierson RN, Schwartz E. Continuous loss of bone during chronic immobilization: a monozygotic twin study. Osteoporos Int. 1999;10(2):123-127. doi:10.1007/s001980050206.

12. Vico L, Collet P, Guignandon A, et al. Effects of long-term microgravity exposure on cancellous and cortical weight-bearing bones of cosmonauts. Lancet. 2000;355(9215):1607-1611. doi:10.1016/S0140-6736(00)02217-0.

13. Zerwekh JE, Ruml LA, Gottschalk F, Pak CY. The effects of twelve weeks of bed rest on bone histology, biochemical markers of bone turnover, and calcium homeostasis in eleven normal subjects. J Bone Miner Res. 1998;13(10):1594-1601. doi:10.1359/jbmr.1998.13.10.1594.

14. Suominen H. Bone mineral density and long term exercise. An overview of cross-sectional athlete studies. Sports Med. 1993;16(5):316-330.

15. Frost HM. A 2003 update of bone physiology and Wolff’s Law for clinicians. Angle Orthod. 2004;74(1):3-15. doi:10.1043/0003-3219(2004)074<0003:AUOBPA>2.0.CO;2.

16. Gevers EF, Loveridge N, Robinson ICAF. Bone marrow adipocytes: a neglected target tissue for growth hormone. Endocrinology. 2002;143(10):4065-4073. doi:10.1210/en.2002-220428.

17. Abdallah BM, Ding M, Jensen CH, et al. Dlk1/FA1 is a novel endocrine regulator of bone and fat mass and its serum level is modulated by growth hormone. Endocrinology. 2007;148(7):3111-3121. doi:10.1210/en.2007-0171.

18. Barnard R, Haynes KM, Werther GA, Waters MJ. The ontogeny of growth hormone receptors in the rabbit tibia. Endocrinology. 1988;122(6):2562-2569.

19. Werther GA, Haynes K, Edmonson S, et al. Identification of growth hormone receptors on human growth plate chondrocytes. Acta Paediatr Suppl. 1993;82 Suppl 3:50-3. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8219477. Accessed May 6, 2014.

20. Kassem M, Mosekilde L, Eriksen EF. Growth hormone stimulates proliferation of normal human bone marrow stromal osteoblast precursor cells in vitro. Growth Regul. 1994;4(3):131-135.

21. Zhu T, Goh EL, Graichen R, Ling L, Lobie PE. Signal transduction via the growth hormone receptor. Cell Signal. 2001;13(9):599-616.

22. Sims NA, Clément-Lacroix P, Da Ponte F, et al. Bone homeostasis in growth hormone receptor-null mice is restored by IGF-I but independent of Stat5. J Clin Invest. 2000;106(9):1095-1103.

23. Joung YH, Lim EJ, Darvin P, et al. MSM Enhances GH Signaling via the Jak2/STAT5b Pathway in Osteoblast-Like Cells and Osteoblast Differentiation through the Activation of STAT5b in MSCs. PLoS One. 2012;7(10).

24. Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1509-17. doi:10.1210/jc.2008-2421.

25. Nakashima K, Zhou X, Kunkel G, et al. The novel zinc finger-containing transcription factor Osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation. Cell. 2002;108(1):17-29.

26. Canalis E, Economides AN, Gazzerro E. Bone morphogenetic proteins, their antagonists, and the skeleton. Endocr Rev. 2003;24(2):218-235. doi:10.1210/er.2002-0023.

27. Tsuji K, Bandyopadhyay A, Harfe BD, et al. BMP2 activity, although dispensable for bone formation, is required for the initiation of fracture healing. Nat Genet. 2006;38(12):1424-1429. doi:10.1038/ng1916.

28. Barnard R, Ng KW, Martin TJ, Waters MJ. Growth hormone (GH) receptors in clonal osteoblast-like cells mediate a mitogenic response to GH. Endocrinology. 1991;128(3):1459-1464.

29. Slootweg MC, van Buul-Offers SC, Herrmann-Erlee MP, van der Meer JM, Duursma SA. Growth hormone is mitogenic for fetal mouse osteoblasts but not for undifferentiated bone cells. J Endocrinol. 1988;116(3):R11-R13. doi:10.1677/joe.0.116R011.

30. Rubin J, Ackert-Bicknell CL, Zhu L, et al. IGF-I regulates osteoprotegerin (OPG) and receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand in vitro and OPG in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(9):4273-4279. doi:10.1210/jc.2002-020656.

31. Ueland T, Bollerslev J, Flyvbjerg A, Hansen TB, Vahl N, Mosekilde L. Effects of 12 months of GH treatment on cortical and trabecular bone content of IGFs and OPG in adults with acquired GH deficiency: a double-blind, randomized, placebo-controlled study.; 2002. doi:10.1210/jc.87.6.2760.

32. Ueland T, Odgren PR, Yndestad A, et al. Growth hormone substitution increases gene expression of members of the IGF family in cortical bone from women with adult onset growth hormone deficiency-relationship with bone turn-over. Bone. 2003;33(4):638-645.

33. Mrak E, Villa I, Lanzi R, Losa M, Guidobono F, Rubinacci A. Growth hormone stimulates osteoprotegerin expression and secretion in human osteoblast-like cells. J Endocrinol. 2007;192(3):639-645. doi:10.1677/joe.1.07073.

34. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocr Rev. 2008;29(5):535-559.

35. Killinger Z, Ku??ma M, Steran????kov?? L, Payer J. Osteoarticular changes in acromegaly. Int J Endocrinol. 2012;2012.

36. Svensson J. The importance of growth hormone (GH) and GH secretagogues for bone mass and density. Curr Pharm Des. 2002;8(23):2023-2032. doi:10.2174/1381612023393413.

37. Ueland T, Fougner SL, Godang K, Schreiner T, Bollerslev J. Serum GH and IGF-I are significant determinants of bone turnover but not bone mineral density in active acromegaly: a prospective study of more than 70 consecutive patients. Eur J Endocrinol. 2006;155(5):709-715. doi:10.1530/eje.1.02285.

38. Bolanowski M, Daroszewski J, Medraś M, Zadrozna-Sliwka B. Bone mineral density and turnover in patients with acromegaly in relation to sex, disease activity, and gonadal function. J Bone Miner Metab. 2006;24(1):72-78.

39. van der Lely AJ, Tschöp M, Heiman ML, Ghigo E. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin. Endocr Rev. 2004;25(3):426-457. doi:10.1210/er.2002-0029.

40. Halse J, Gordeladze JO. Total and non-dialyzable urinary hydroxyproline in acromegalics and control subjects. Acta Endocrinol (Copenh). 1981;96(4):451-7. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7211103. Accessed May 6, 2014.

41. de la Piedra C, Larrañaga J, Castro N, et al. Correlation among plasma osteocalcin, growth hormone, and somatomedin C in acromegaly. Calcif Tissue Int. 1988;43(1):44-45. doi:10.1007/BF02555167.

42. Ezzat S, Melmed S, Endres D, Eyre DR, Singer FR. Biochemical assessment of bone formation and resorption in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(6):1452-1457.

43. Kotzmann H, Bernecker P, Hübsch P, et al. Bone mineral density and parameters of bone metabolism in patients with acromegaly. J Bone Miner Res. 1993;8(4):459-465. doi:10.1002/jbmr.5650080410.

44. Kayath MJ, Vieira JGH. Osteopenia occurs in a minority of patients with acromegaly and is predominant in the spine. Osteoporos Int. 1997;7(3):226-230. doi:10.1007/BF01622293.

45. Scillitani A, Chiodini I, Carnevale V, et al. Skeletal involvement in female acromegalic subjects: the effects of growth hormone excess in amenorrheal and menstruating patients. J Bone Miner Res. 1997;12(10):1729-1736. doi:10.1359/jbmr.1997.12.10.1729.

46. Skelton DA, Greig CA, Davies JM, Young A. Strength, power and related functional ability of healthy people aged 65-89 years. Age Ageing. 1994;23(5):371-377. doi:10.1093/ageing/23.5.371.

47. Wassenaar MJE, Biermasz NR, Hamdy N a T, et al. High prevalence of vertebral fractures despite normal bone mineral density in patients with long-term controlled acromegaly. Eur J Endocrinol. 2011;164(4):475-83. doi:10.1530/EJE-10-1005.

48. Bogazzi F, Cosci C, Sardella C, Martino E, Gasperi M. Acromegaly: effects on bone metabolism and mass. J Endocrinol Invest. 2005;28(10 Suppl):33-35.

49. Emaus N, Berntsen GKR, Joakimsen RM, Fønnebø V. Longitudinal changes in forearm bone mineral density in women and men aged 25-44 years: the Tromsø study: a population-based study. Am J Epidemiol. 2005;162(7):633-643. doi:10.1093/aje/kwi258.

50. Anburajan M, Rethinasabapathi C, Korath MP, et al. Age-related proximal femur bone mineral loss in South Indian women: a dual energy X-ray absorptiometry study. J Assoc Physicians India. 2001;49:442-445.

51. Berntsen GK, Fønnebø V, Tollan A, Søgaard AJ, Magnus JH. Forearm bone mineral density by age in 7,620 men and women: the Tromsø study, a population-based study. Am J Epidemiol. 2001;153(5):465-473. doi:10.1093/aje/153.5.465.

52. Savine R, Sönksen P. Growth hormone — hormone replacement for the somatopause? Horm Res. 2000;53 Suppl 3:37-41.

53. Biermasz NR, Hamdy NAT, Pereira AM, Romijn JA, Roelfsema F. Long-term maintenance of the anabolic effects of GH on the skeleton in successfully treated patients with acromegaly. Eur J Endocrinol. 2005;152(1):53-60. doi:10.1530/eje.1.01820.

54. Madeira M, Neto L V, de Lima GAB, et al. Effects of GH-IGF-I excess and gonadal status on bone mineral density and body composition in patients with acromegaly. Osteoporos Int. 2010;21(12):2019-2025. doi:10.1007/s00198-009-1165-x.

55. Bolanowski M, Wielgus W, Milewicz A, Marciniak R. Axial bone mineral density in patients with acromegaly. Acad Radiol. 2000;7(8):592-594.

56. Battista C, Chiodini I, Muscarella S, et al. Spinal volumetric trabecular bone mass in acromegalic patients: a longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;70(3):378-382. doi:10.1016/j.jocd.2008.07.063.

57. Kaji H, Sugimoto T, Nakaoka D, Okimura Y, Abe H, Chihara K. Bone metabolism and body composition in Japanese patients with active acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55(2):175-181.

58. Scillitani A, Battista C, Chiodini I, et al. Bone mineral density in acromegaly: the effect of gender, disease activity and gonadal status. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58(6):725-731.

59. Longobardi S, Di Somma C, Di Rella F, et al. Bone mineral density and circulating cytokines in patients with acromegaly. J Endocrinol Invest. 1998;21(10):688-693.

60. Lesse GP, Fraser WD, Farquharson R, Hipkin L, Vora JP. Gonadal status is an important determinant of bone density in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48(1):59-65.

61. Seeman E, Wahner HW, Offord KP, Kumar R, Johnson WJ, Riggs BL. Differential effects of endocrine dysfunction on the axial and the appendicular skeleton. J Clin Invest. 1982;69(6):1302-1309.

62. Bonadonna S, Mazziotti G, Nuzzo M, et al. Increased prevalence of radiological spinal deformities in active acromegaly: a cross-sectional study in postmenopausal women. J Bone Miner Res. 2005;20(10):1837-1844. doi:10.1359/JBMR.050603.

63. Mazziotti G, Bianchi A, Bonadonna S, et al. Prevalence of vertebral fractures in men with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(12):4649-4655. doi:10.1210/jc.2008-0791.

64. Legovini P, De Menis E, Breda F, et al. Long-term effects of octreotide on markers of bone metabolism in acromegaly: evidence of increased serum parathormone concentrations.; 1997.

65. Terzolo M, Piovesan A, Osella G, et al. Serum levels of bone Gla protein (osteocalcin, BGP) and carboxyterminal propeptide of type I procollagen (PICP) in acromegaly: effects of long-term octreotide treatment. Calcif Tissue Int. 1993;52(3):188-191. doi:10.1007/BF00298716.

66. Piovesan A, Terzolo M, Reimondo G, et al. Biochemical markers of bone and collagen turnover in acromegaly or Cushing’s syndrome. Horm Metab Res. 1994;26(5):234-237.

67. White HD, Ahmad AM, Durham BH, et al. Effect of active acromegaly and its treatment on parathyroid circadian rhythmicity and parathyroid target-organ sensitivity. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):913-919. doi:jc.2005-1602.

68. Jørgensen JOL, Møller L, Krag M, Billestrup N, Christiansen JS. Effects of growth hormone on glucose and fat metabolism in human subjects. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36(1):75-87. doi:10.1016/j.ecl.2006.11.005.

69. Sanders EJ, Harvey S. Growth hormone as an early embryonic growth and differentiation factor. Anat Embryol (Berl). 2004;209(1):1-9. Available at: <Go to ISI>://WOS:000225224300001.

70. Bengtsson BA, Brummer RJ, Edén S, Bosaeus I. Body composition in acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1989;30(2):121-130.

71. Miyakawa M, Tsushima T, Murakami H, Isozaki O, Demura H, Tanaka T. Effect of growth hormone (GH) on serum concentrations of leptin: study in patients with acromegaly and GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(10):3476-3479. doi:10.1210/jcem.83.10.5161.

72. Gibney J, Wolthers T, Burt MG, Leung K-C, Umpleby AM, Ho KKY. Protein metabolism in acromegaly: differential effects of short- and long-term treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1479-1484.

73. Rau H, Fischer H, Schmidt K, Lembcke B, Althoff PH. Effect of bromocriptine withdrawal in acromegaly on body composition as assessed by bioelectrical impedance analysis. Acta Endocrinol (Copenh). 1991;125(3):273-279. doi:10.1530/acta.0.1250273.

74. Tominaga A, Arita K, Kurisu K, et al. Effects of successful adenomectomy on body composition in acromegaly. Endocr J. 1998;45(3):335-342. doi:10.1507/endocrj.45.335.

75. Baum HB, Biller BM, Finkelstein JS, et al. Effects of physiologic growth hormone therapy on bone density and body composition in patients with adult-onset growth hormone deficiency. A randomized, placebo-controlled trial.; 1996.

76. Hoffman AR, Kuntze JE, Baptista J, et al. Growth hormone (GH) replacement therapy in adult-onset gh deficiency: effects on body composition in men and women in a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(5):2048-2056.

77. Velloso CP. Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF-I. Br J Pharmacol. 2008;154(3):557-568.

78. Battezzati A, Benedini S, Fattorini A, et al. Insulin action on protein metabolism in acromegalic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284(4):E823-E829.

79. Pirlich M, Sch??tz T, Ockenga J, et al. Erratum: “Improved assessment of body cell mass by segmental bioimpedance analysis in malnourished subjects and acromegaly” (Clinical Nutrition (2003) vol. 22 (2) (167-174) 1054/j.clnu.2002.0017). Clin Nutr. 2004;23(2):285-286.

80. Landin K, Petruson B, Jakobsson KE, Bengtsson BA. Skeletal muscle sodium and potassium changes after successful surgery in acromegaly: relation to body composition, blood glucose, plasma insulin and blood pressure. Acta Endocrinol (Copenh). 1993;128(5):418-422. doi:10.1530/acta.0.1280418.

Изолированный дефицит гормона роста | ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России

Рост человека начинается с момента зачатия и проходит несколько этапов внутриутробно и затем после рождения ребенка. Процесс роста зависит как от генетических, так и от внешних факторов, которые в совокупности определяют конечный рост человека.

Задержка роста может быть обусловлена мутациями в генах, приобретенными заболеваниями и / или экологическими факторами.

Генетические факторы, влияющие на рост, включают факторы, участвующие в развитии гипофиза (PROP1, POU1F1, HESX1, LHX3 и LHX4), а также в выработке релизинг-гормона гипоталамуса (соматотропин-релизинг гормон (GHRH) или гормона роста (GH), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1 ), инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF-2), инсулина (INS)) или регулирующие работу их рецепторов (GHRHR, GHSR, GHR, IGF1R, IGF2R и INSR), а также факторы транскрипции, контролирующие передачу сигналов гормона роста. При дефектах в генах, которые регулируют все выше перечисленные процессы, может наблюдаться как

изолированный дефицит гормона роста (Isolated  Growth Hormone Deficiency, IGHD) или резистентность к гормону роста, так и множественный дефицит других гормонов гипофиза (Multiple Pituitary Hormone Deficiency, MPHD).

Изолированный дефицит гормона роста или изолированный СТГ-дефицит, распространенность которого в мире оценивается от 1:4000 до 1:10000 новорожденных, при этом 5-30% случаев являются врожденными, наиболее часто- результатом мутаций в гене гормона роста (ген Gh2) или в гене рецепторе релизинг-гормона роста (ген GHRHR).

 

Основные клинические признаки врожденного изолированного СТГ-дефицита:

1. Низкий рост (ниже 3-го процентиля или -2 SD)
2. Низкая скорость роста.
3. Внешние признаки: мелкие черты лица, крупный лоб, запавшая переносица, голубоватые склеры 
4. Особый высокий тембр голоса (писклявый).
5. В анамнезе могут быть указания на гипогликемические состояния (быстрая утомляемость, потери сознания и положительный эффект на фоне приема сладкой пищи).
6. Равномерный тип распределения жировой клетчатки, она рыхлая; умеренная диффузная пастозность.
7. Позднее прорезывание зубов или поздняя смена молочных зубов на постоянные.

Стоит отметить, что характерной особенностью является манифестация после 1 года жизни, а также часто отягощенный семейный анамнез (у братьев или сестер могут быть аналогичные признаки).

 

Основные диагностические критерии постановки диагноза:

1. В крови: низкий уровень ИФР-1, низкий выброс СТГ на СТГ-стимуляционных пробах. Остальные гормоны (пролактин, кортизол, АКТГ, ТТГ, св.Т4, св.Т3) в норме.
2. МРТ головного мозга: гипофиз может быть нормальных размеров или гипоплазирован.
3. Отставание костного возраста от паспортного более чем на 2 года.
4. При проведении молекулярно-генетического исследования возможно обнаружение мутаций в генах.

Врачу следует всегда помнить о том, что задержка роста или замедление динамики роста, могут быть первыми признаками наличия объемного образования головного мозга. 

 

Основным способом лечения изолированного СТГ-дефицита является назначение ростстимулирующей терапии рекомбинантным гормоном роста (рГР), которую ребенок получает ежедневно в вечернее время, до достижения социально приемлемого роста и до закрытия зон роста.

доклинические и клинические вопросы. Руководство по аналогичным лекарственным препаратам, содержащим соматропин

Дополнение к руководству по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы. Руководство по аналогичным лекарственным препаратам, содержащим соматропин

Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin

В настоящем Дополнении к Руководству по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы (EMEA/CPMP/42832/05/) устанавливаются требования к доклиническим и клиническим исследованиям лекарственных препаратов, содержащих соматропин, заявленных как аналогичные ранее зарегистрированным.

В разделе по доклиническим исследованиям представлены принципы сравнительной фармако-токсикологической оценки, а по клиническим исследованиям — требования к исследованиям сравнительной фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности и безопасности, а также плану управления рисками. Представлены критерии экстраполяции клинических данных на прочие показания к применению, зарегистрированные для лекарственного препарата сравнения.

В регистрационное досье нового рекомбинантного гормона роста человека (рчГР, соматропин), заявленного в качестве аналогичного лекарственному препарату сравнения, ранее зарегистрированному в ЕС, необходимо включить данные, подтверждающие сопоставимость с последним.

Основной биологически активный гормон роста человека (чГР) представляет собой одноцепочечный негликозилированный полипептид с молекулярной массой 22 кДа, состоящий из 191 аминокислоты, вырабатываемый передней долей гипофиза. Гормон роста для медицинского применения имеет идентичную аминокислотную последовательность и производится с помощью рекомбинантной технологии с использованием экспрессирующих систем на основе E. coli, клеток млекопитающих или дрожжей. Структуру и биологическую активность соматропина можно описать с помощью надлежащих физико-химических и биологических испытаний. Разработаны ряд методик и биологических испытаний, позволяющих описать как действующее вещество, так и родственные соединения/примеси, например, дезаминированные и окисленные формы и агрегаты.

Гормон роста обладает мощным анаболическим, липолитическим и антиинсулиновым эффектами (острый инсулиноподобный эффект). Эффекты ГР реализуются как напрямую (например, на адипоциты и гепатоциты), так и опосредованно путем стимуляции инсулиноподобных факторов роста (главным образом ИФР-1). В настоящее время соматотропинсодержащие лекарственные препараты разрешены для применения с целью нормализации или улучшения линейного роста и (или) строения тела при дефиците ГР или некоторых состояниях, не обусловленных дефицитом ГР. Эти рецепторы задействованы в реализации механизма действия рч-ГР по зарегистрированным показаниям.

Соматропин имеет широкий терапевтический диапазон у детей в течение фазы роста, тогда как взрослые могут быть более чувствительны к определенным нежелательным реакциям. Описано образование антител к соматропину, в том числе, очень редко, нейтрализующих. Проблемы были связаны с чистотой и стабильностью лекарственных препаратов. Соматропин вводится подкожно; вероятные, обусловленные пациентами факторы риска развития иммунного ответа неизвестны.

В Руководстве по аналогичным биологическим лекарственным препаратам, содержащим в качестве действующего вещества биотехнологические белки: доклинические и клинические вопросы (EMEA/CPMP/42832/05/) изложены общие требования к подтверждению аналогичности двух биологических лекарственных препаратов.

В настоящим Дополнении отражен текущих взгляд КМЛП на проведение исследований, необходимых для подтверждения сопоставимости двух лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный соматропин человека.

Настоящее руководство неразрывно связано с требованиями, изложенными в Законодательстве ЕС о лекарственных препаратах, и соответствующих руководствах КМЛП (см. раздел 7).

Директива 2001/83/EC в действующей редакции, и Дополнение I к Директиве 2001/83/EC в действующей редакции.

 

Полный текст документа доступен после покупки в личном кабинете.

Библиотека PharmAdvisor даёт вам доступ к действующим нормативно-правовым актам, а также научным и административным руководствам ICH, EC, EMA, FDA. Они хорошо и точно переведены на русский язык, их современная реализация позволяет работать с ними когда вам удобно.

Где можно посмотреть примеры переводов?

В открытом доступе много полноценных документов.

Существуют ли скидки для учебных заведений?

Да, мы предоставляем скидки студентам и учебным заведениям. Пожалуйста, напишите нам по электронной почте с запросом.

Какие существуют способы оплаты кроме кредитной карты?

Мы принимаем различные способы оплаты, включая безналичный перевод, PayPal и наличными курьеру.

В каком формате предоставляются руководства?

При заказе вы получаете моментальный и неограниченный доступ к купленным документам в личном кабинете через специальный интерфейс. Обратите внимание, что для покупки целого пакета документов PharmAdvisor необходимо связаться с нами.

Другие вопросы?

Пишите на [email protected]

Активное вещество СОМАТРОПИН (SOMATROPINUM) | Справочник лекарственных препаратов Компендиум

USPDDN: гормон роста (человека).

Стерильный белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Форма выпуска: р-р для инъекций, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного р-ра.

Лекарственные препараты содержащие активное вещество СОМАТРОПИН

гормоны передней доли гипофиза и их аналоги

гормоны передней доли гипофиза и их аналоги

гормоны передней доли гипофиза и их аналоги

рекомбинантный гормон роста человека. Представляет собой пептид из 191 аминокислоты, идентичный человеческому гипофизарному гормону роста по аминокислотной последовательности и составу, а также по пептидной карте, изоэлектрической точке, молекулярной массе, изомерной структуре и биологической активности.

Оказывает анаболическое и антикатаболическое действие, влияет на метаболизм, рост и развитие тела. Взаимодействует со специфическими рецепторами клеток разных типов, включая миоциты, гепатоциты, адипоциты, лимфоциты и гемопоэтические клетки. Некоторые его эффекты опосредованы другим классом гормонов — соматомединами (IGF1 и IGF₂).

В зависимости от дозы соматропин вызывает повышение уровня IGF₁, IGFBP₃, неэстерифицированных жирных кислот и глицерина, снижение уровня мочевины в крови и азота в моче, снижение экскреции натрия и калия. При применении в высоких дозах возможно относительное насыщение эффектов соматропина. Это не относится к гликемии и экскреции с мочой С-пептида, которые значительно повышаются лишь после применения в высоких дозах (20 мг).

Фармакокинетика имеет линейный характер при применении в дозах до 8 МЕ (2,67 мг). В более высоких дозах (60 МЕ, или 20 мг) нельзя исключить некоторую степень нелинейности, которая тем не менее не имеет клинического значения. После в/в введения здоровым добровольцам объем распределения в равновесном состоянии составляет почти 7 л, общий клиренс — 15 л/ч, тогда как почечный клиренс незначительный. T_½ — 20–35 мин.

После однократного п/к и в/м введения терминальный T_½ несколько больше — 2–4 ч. Концентрация гормона роста в крови достигает максимума приблизительно через 4 ч и возвращается к исходному уровню в течение 24 ч, что свидетельствует об отсутствии кумуляции гормона роста при повторных введениях. Биодоступность при обоих путях введения составляет 70–90%.

задержка роста у детей, обусловленная снижением или отсутствием секреции эндогенного гормона роста; задержка роста у девочек с дисгенезией гонад (синдром Тернера), подтвержденная данными хромосомного анализа.

дозу следует устанавливать индивидуально в зависимости от площади поверхности или массы тела больного.

Вводить рекомендуется перед сном согласно следующим рекомендациям:

Задержка роста вследствие неадекватной секреции эндогенного гормона роста: 0,7–1,0 мг/м² или 0,026–0,035 мг/кг/сут п/к.

Задержка роста у девочек вследствие дисгенезии гонад (синдром Тернера): 1,4 мг/м²/сут или 0,045–0,050 мг/кг п/к.

Сопутствующая терапия неандрогенными анаболическими стероидами у больных с синдромом Тернера может повысить скорость роста.

Лечение прекращают при достаточном для взрослого человека увеличении роста или в случае закрытия эпифизов.

нельзя назначать детям при закрытии эпифизов (прекращение роста костей), а также больным с повышенной чувствительностью к соматропину, при наличии новообразований.

примерно в 10% случаев отмечаются гиперемия и зуд кожи в месте инъекции.

У некоторых больных могут образовываться антитела к соматропину; клиническое значение этого факта не установлено. В единичных случаях, если невысокий рост обусловлен делецией в генном комплексе гормона роста, лечение гормоном роста может вызвать продукцию антител, тормозящих процесс роста.

Может иметь место эпифизиолиз с поражением бедренного сустава. Ребенок с хромотой невыясненного генеза должен быть обследован.

клинический опыт применения гормона роста в период беременности ограничен. В ходе экспериментальных исследований не установлено прямого или опосредованного негативного влияния на течение беременности, развитие плода, на роды и постнатальное развитие, однако при назначении в период беременности следует соблюдать осторожность.

Эндогенные белковые гормоны могут экскретироваться с грудным молоком, однако вероятность абсорбции неизмененного белка из пищеварительного тракта ребенка грудного возраста низкая.

Лечение следует проводить под систематическим наблюдением специалиста, который имеет опыт диагностики и лечения больных с недостаточностью гормона роста.

Во время терапии соматропином может развиться гипотиреоз, поэтому необходимо периодически проводить исследование функции щитовидной железы. Для получения достаточного терапевтического эффекта в процессе лечения гормоном роста возможный гипотиреоз следует корригировать назначением тиреоидных гормонов.

Больные с внутри- или внечерепными новообразованиями в стадии ремиссии, которые получают терапию гормоном роста, должны проходить врачебное обследование через определенные промежутки времени. Больные с нарушением роста, обусловленным внутричерепной опухолью, должны периодически проходить обследование по поводу прогрессирования или рецидивов основного заболевания.

Сообщалось о более частых случаях лейкоза у детей с недостаточностью гормона роста, которые не лечились или лечились гормоном роста, по сравнению с детьми, у которых не отмечен дефицит гормона роста. Причинной связи с терапией гормоном роста не установлено.

В случае развития интенсивной головной боли, нарушений зрения, тошноты и рвоты рекомендовано обследование глазного дна для выявления отека диска зрительного нерва. В случае подтверждения диагноза следует учитывать возможность развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в связи с чем лечение соматропином необходимо прекратить. Если лечение гормоном роста впоследствии возобновляют, требуется тщательный мониторинг симптомов внутричерепной гипертензии, в случае ее рецидива лечение следует прекратить.

Введение гормона роста сопровождается кратковременной фазой гипогликемии в течение 2 ч, а потом в течение следующих 2–4 ч — повышением уровня глюкозы в крови, несмотря на высокую концентрацию инсулина. Для выявления резистентности к инсулину больному следует провести тест на толерантность к глюкозе.

У больных сахарным диабетом или в случае наличия сахарного диабета в семейном анамнезе соматропин применяют с осторожностью. У больных сахарным диабетом может потребоваться коррекция антидиабетической терапии.

У всех пациентов с острыми тяжелыми заболеваниями необходимо оценить соотношение между возможным терапевтическим эффектом от применения гормона роста и потенциальным риском.

Чтобы предотвратить развитие липоатрофии, необходимо изменять места инъекций. В случае продолжительного отека или тяжелой парестезии необходимо снизить дозу соматропина, чтобы предотвратить развитие кистевого туннельного синдрома.

одновременная терапия ГКС может замедлять терапевтический эффект соматропина. Может повышать клиренс соединений, метаболизируемых цитохромом Р450 3А4 (половые гормоны, кортикостероиды, противосудорожные средства и циклоспорин).

вероятно развитие гипогликемии с последующей гипергликемией. Хроническая передозировка может стать причиной развития гигантизма и (или) акромегалии, которые сочетаются с другими известными проявлениями избытка гормона роста у человека.

Гормон роста — это… Что такое Гормон роста?

Соматотропный гормон

Гормон роста (соматотропный гормон, СТГ, соматотропин, соматропин) — один из гормонов передней доли гипофиза. Относится к семейству полипептидных гормонов, в которое входят также пролактин и плацентарный лактоген.

Гены гормона роста и его изоформы

Пять генов гормона роста расположены в соседних локусах хромосомы 17, имеют высокую степень гомологии и, видимо, возникли в результате дупликации предкового гена. Два из них дают две основные изоформы гормона роста, одна из которых синтезируется в основном в гипофизе, а другая — в клетках синцитиотрофобласта плаценты. Альтернативный сплайсинг увеличивает число изоформ и предполагает возможность их специализации в воздействии на разные ткани. В крови присутствуют несколько изоформ, основная из которых содержит 191 аминокислоту и имеет молекулярную массу 22 124 Д.

Действие гормона роста на органы и ткани

Гормоном роста соматотропин называют за то, что у детей и подростков, а также молодых людей с ещё не закрывшимися зонами роста в костях он вызывает выраженное ускорение линейного (в длину) роста, в основном за счет роста длинных трубчатых костей конечностей. Соматотропин оказывает мощное анаболическое и анти-катаболическое действие, усиливает синтез белка и тормозит его распад, а также способствует снижению отложения подкожного жира, усилению сгорания жира и увеличению соотношения мышечной массы к жировой. Кроме того, соматотропин принимает участие в регуляции углеводного обмена — он вызывает выраженное повышение уровня глюкозы в крови и является одним из контринсулярных гормонов, антагонистов инсулина по действию на углеводный обмен. Описано также его действие на островковые клетки поджелудочной железы, иммуностимулирующий эффект, усиление поглощения кальция костной тканью и др. Многие эффекты гормон роста вызывает непосредственно, но значительная часть его эффектов опосредуется инсулиноподобными факторами роста, главным образом IGF-1 (ранее его называли соматомедином С), который вырабатывается под действием гормона роста в печени и стимулирует рост большинства внутренних органов. Дополнительные количества IGF-1(Insulin–like growth factor) синтезируются в тканях-мишенях.

Рецептор гормона роста и механизм его действия

Рецептор гормона роста — трансмембранный белок, относящийся к суперсемейству рецепторов с тирозинкиназной активностью. Согласно данным большинства исследователей при взаимодействии с одной молекулой гормона происходит объединение двух молекул рецептора (димеризация), после чего рецептор активируется, и его внутриклеточный домен фосфорилирует сам рецептор и основной белок-мишень — янус-киназу (JAK-2). Дальнейшая передача сигнала идет несколькими путями — через белки STAT янус-киназа активирует транскрипцию ряда генов, через белок IRS (субстрат инсулинового рецептора) осуществляется влияние на транспорт глюкозы в клетки и др. JAK-2 может также непосредственно активировать другие рецепторы, например, рецептор эпидермального фактора роста, чем, видимо, объясняется митогенное действие гормона роста.

Секреция гормона роста

Суточные ритмы секреции

Секреция гормона роста, как и многих других гормонов, происходит периодически и имеет несколько пиков в течение суток (обычно пик секреции наступает через каждые 3-5 часов). Наиболее высокий и предсказуемый пик наблюдается ночью, примерно через час-два после засыпания.

Возрастные изменения секреции

Наибольшая концентрация соматотропина в плазме крови — 4-6 месяц внутриутробного развития. Она примерно в 100 раз выше чем у взрослого. Затем, секреция постепенно понижается с возрастом. Она минимальна у пожилых и стариков, у которых снижается как базовый уровень, так и частота и амплитуда пиков секреции. Базовый уровень гормона роста максимален в раннем детстве, амплитуда пиков секреции максимальна у подростков в период интенсивного линейного роста и полового созревания.

Концентрация в крови

Базовая концентрация гормона роста в крови составляет 1-5 нг/мл, во время пиков может повышаться до 10-20 и даже 45 нг/мл. Большая часть циркулирующего в крови гормона роста связаны с транспортным белком гормона роста (growth hormone binding protein, GHBP), который представляет собой частичный транскрипт того же гена, который кодирует рецептор гормона роста.

Регуляция секреции гормона роста

Главные регуляторы секреции гормона роста — пептидные гормоны гипоталамуса (соматостатин и соматолиберин), которые выделяются нейросекреторными клетками гипоталамуса в портальные вены гипофиза и действуют непосредственно на соматотропы. Однако на баланс этих гормонов и на секрецию гормона роста влияет множество физиологических факторов. Стимулируют секрецию гормона роста:

При гипогликемии уровень соматотропина в крови резко повышается — это один из естественных физиологических механизмов быстрой коррекции гипогликемии.

Подавляют секрецию гормона роста:

На секрецию гормона роста влияют также некоторые ксенобиотики.

Взаимодействие с другими гормонами

Для проявления анаболического действия соматотропина на синтез белка и линейный рост организма присутствие инсулина необходимо — в отсутствие инсулина или при его пониженном уровне соматотропин не оказывает анаболического действия. В отношении синтеза белка соматотропин и инсулин действуют не антагонистично, как на углеводный обмен, а синергично. По-видимому, именно отсутствием или недостаточностью усиливающего действия инсулина на чувствительность клеток к анаболическому эффекту соматотропина объясняется плохой линейный рост и отставание в физическом развитии детей с диабетом I типа, особенно заметное при недостаточности дозы инсулина (недостаточной компенсации диабета).

Для проявления анаболического и жиросжигающего действия соматотропина на клетки необходимо, кроме того, присутствие половых гормонов и гормонов щитовидной железы. Это объясняет задержку линейного роста и отставание физического развития детей и подростков с гипогонадизмом (недостаточностью половых гормонов) и с гипотиреозом (недостаточностью щитовидной железы).

Антагонистическое действие по отношению к влиянию соматотропина на синтез белка, сгорание жира и на линейный рост оказывают глюкокортикоиды, в частности кортизол.

Соматотропин оказывает модулирующее действие на некоторые функции ЦНС, являясь не только эндокринным гормоном, но и нейропептидом, то есть медиаторным белком, принимающим участие в регуляции деятельности ЦНС. По некоторым данным, гормон роста может преодолевать гемато-энцефалический барьер. Показано, что гормон роста вырабатывается и внутри мозга, в гиппокампе. Его уровень в гиппокампе растет у самок при повышении уровня эстрогенов в крови, у самок и самцов растет при остром стрессе и понижается при повышении уровня IGF-1 (который также вырабатывается в мозге). Рецепторы гормона роста обнаружены в различных отделах головного мозга и в спинном мозге. Показано, что «пульсирующий» ритм секреции гормона роста регулируется специальным пептидом, GHRP, рецепторы к которому имеются в гипоталамусе и гиппокампе. В целом предполагается участие гормона роста в процессах обучения (подтвержденные опытами на грызунах) и регуляции гомеостаза, в том числе потребления пищи.

В результате предварительных исследований на пожилых людях, проведенных в начале 1990-х гг., возникло впечатление, что введение экзогенного гормона роста может замедлять старение и улучшать физическое состояние стариков. Эти данные были раздуты журналистами и рекламой. Дальнейшие исследования на мышах показали, что при пониженном содержании гормона роста или пониженной чувствительности клеток к нему, а также при пониженной концентрации IGF-1 в период эмбрионального развития продолжительность жизни существенно повышается.

Патологии, связанные с гормоном роста

Избыток

У взрослых патологическое повышение уровня соматотропина или длительное введение экзогенного соматотропина в дозах, характерных для растущего организма, приводит к утолщению костей и огрублению черт лица, увеличению размеров языка — акромегалии. Сопутствующие осложнения — сдавливание нервов (туннельный синдром), уменьшение силы мышц, повышение инсулиноустойчивости тканей. Обычная причина акромегалии — аденома передней доли гипофиза. Обычно аденомы возникают в зрелом возрасте, но при редких случаях их возникновения в детстве наблюдается гипофизарный гигантизм.

Недостаток

Недостаток гормона роста в детском возрасте связан в основном с генетическими дефектами и вызывает задержку роста гипофизарный нанизм, а иногда также полового созревания. Задержки умственного развития, видимо, наблюдаются при полигормонной недостаточности, связанной с недоразвитием гипофиза. Во взрослом возрасте дефицит гормона роста вызывает усиленное отложение жира на теле. Выявлены гены HESX1 и LHX3, которые контролируют развитие гипофиза и различных структур переднего мозга, а также ген PROP1, контролирующий созревание клеток передней доли гипофиза. Мутации этих генов приводят к нехватке гормона роста или полигормонной недостаточности. Мутации гена рецептора гормона роста с потерей функции приводят к развитию синдрома Ларона. Признаки заболевания — резкое замедление роста (пропорциональный нанизм), уменьшенные размеры лицевой части черепа и некоторые другие отклонения. Больные характеризуются высокой концентрацией гормона роста, но очень низким содержанием IGF-1 в плазме крови. Это редкое рецессивно-аутосомное заболевание встречается в основном среди средиземноморских народов и в Эквадоре.

Терапевтическое использование гормона роста

Использование в лечении нарушений роста у детей

Люди в наше время стимулируют рост детей путем ежедневного введения экстракта гипофиза. В чистом виде гормон был выделен только в 1970-е гг., сначала из гипофиза быка, затем лошади и человека. Данный гормон воздействует не на какую-то одну железу, а на весь организм. На сегодня это наиболее распространенный способ борьбы с болезнью, называемой «гипофизарная карликовость».

Использование для лечения нервных расстройств

В некоторых работах показано, что соматотропин улучшает память и познавательные функции, особенно у больных с гипофизарным нанизмом (недостаточностью соматотропной функции гипофиза), и что введение соматотропина может улучшать настроение и самочувствие больных с низким уровнем соматотропина в крови — не только больных с клинически выраженным гипофизарным нанизмом, но и, например, депрессивных больных. Вместе с тем чрезмерно высокий уровень соматотропина в крови, наблюдаемый при акромегалии, также вызывает депрессию и другие нарушения деятельности ЦНС. В то же время данные о влиянии гормона роста на познавательные функции человека противоречивы.

Использование для профилактики старческих заболеваний

В 1990 г появилась статья, в которой на 12 пожилых людях было показано [1], что длительное (в течение 6 месяцев) введение в кровь гормона роста привело к увеличению массы мышц, снижению массы жировой ткани и усилению минерализации и повышению плотности костной ткани. Дальнейшие более масштабные и аккуратные (с использованием двойного слепого метода) исследования подтвердили снижение массы жировой ткани и увеличение массы мышц и не подтвердили увеличение плотности костной ткани. При этом оказалось, что сила мышц не увеличилась, а рост мышечной массы, видимо, был связан с удержанием в организме большего количества жидкости. Наблюдались также многочисленные побочные эффекты (повышение артериального давления, гипергликемия и др.). Ввиду того, что гормональное действие соматотропина на организм (повышение уровня глюкозы крови, развитие акромегалоидного строения скелета) препятствует его длительному применению в качестве ноотропа, средства, улучшающего память и познавательные функции, учеными предпринимаются попытки синтезировать полипептид, который бы обладал сродством к соматотропиновым рецепторам ЦНС, но не обладал сродством к рецепторам этого гормона в остальном организме.

Использование в спорте

В начале препараты гормона роста начали применяться для медицинских целей, в то же время данный гормон получил широкое распространение в спорте. Это было связано с его способностью способствовать увеличению мышечной массы и снижению жировой прослойки при активных занятиях.

В 1989 году гормон роста был официально запрещен Олимпийским комитетом. Но несмотря на это, и то, что использование соматотропина в атлетических целях во многих странах считается незаконным, в последнее время продажи препарата увеличились в несколько раз. В большинстве своём, гормон роста применяется спортсменами-бодибилдерами, которые комбинируют его с другими анаболическими препаратами.

Ссылки

См. также

Не-эндокрин. железы

Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система: Желудок: гастрин · грелин · 12-перстная: CCK · GIP · секретин · мотилин · Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) · Подвздошная кишка: энтероглюкагон · Печень/другое: Инсулиноподобный фактор роста (IGF-1, IGF-2) Жировая ткань: лептин · адипонектин · резистин Скелет: Остеокальцин Почки: JGA (ренин) · перитубулярные клетки (EPO) · кальцитриол · простагландин Сердце: натрийуретический пептид (ANP, BNP)

Эффективность и преимущества гормонов роста. Статьи компании «Medical&Pharma Service»

Препараты гормонов роста

Наверное, каждому известно, что дети растут очень быстро. Рост детей происходит, благодаря, активной выработке гормона роста — соматотропина. С возрастом этот гормон практически перестает вырабатываться, поэтому профессиональные спортсмены покупают специальные препараты (Генотропин, Хуматроп, Сайзен, Джинтропин). Эти препараты являются искусственным гормоном роста, который идентичен ему по действию. Гормоны роста прописывают больным с почечной недостаточностью и для детей с нарушением гормона роста.

Какие возможности дают препараты роста для спортсмена?

1. Усиливает синтез белка и замедляет процесс его распада.
2. Гормон усиленно сжигает жировые отложения.
3. Мышцы активно развиваются.
4. Сжигание подкожного жира способствует появлению дополнительной энергии, в результате этого процесса.
5. Меняется соотношение мышечной массы к жировой, в пользу первой.
6. Укрепляются кости счет усиленного поглощения кальция.

Применение гормонов роста для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Болезни сердца стоят на первом месте по смертности среди населения нашей страны. Терапия гормоном роста может заметно повлиять на болезнь, а в некоторых случаях обратить её вспять.

Ученые провели исследования среди больных с нарушениями гормонов роста. Для эксперимента брались люди, имеющие дефицит гормона роста или наоборот акромегалию — перепроизводство гормона. Так чаще всего, эти люди умирали от нарушений, связанных с работой сердца.

Между гормон роста и заболеваниями сердца имеется неоспоримая связь. Поэтому лечение препаратами роста стало “волшебной палочкой”, которая исцеляет больное сердце.

Другие области использования гормона роста.

Это очень эффективное средство для стареющих людей. В преклонном возрасте у них снижается аппетит, в связи с чем, появляется старческая анорексия. В процессе исследования ученые обнаружили, что пожилые люди, которые получили лечение гормоном роста быстро набрали вес и нарастили мышечную массу. У них улучшился обмен веществ и появилась жизненная энергия.

Новейшие исследования по использованию гормона роста для больных СПИДом дали очень положительные результаты. Во многих медицинских центрах США проходили испытания препаратов для больных, которые имели побочный эффект от лечения противовирусными препаратами — липодистрофию. Больные максимально теряли не жировую массу тела, что приводило к иммунной дисфункции. Гормоны роста благоприятно отразилось на больных, они увеличили вес, и что очень важно организм лучше сопротивлялся оппортунистическим заболеваниям. Гормон роста омолаживает иммунную систему, что очень важно при таком заболевании.

Общие реакции организма на гормон роста:

• положительно влияет на жировой обмен;
• благотворно отражается на психическом состоянии;
• предотвращает развитие остеопороза в костной ткани;
• восстанавливает походку и снижает риск падения у пожилых людей.

Особенности использования гормона роста.

Из вышесказанного понятно, что гормон роста помог избавиться многим людям от хронических заболеваний. И недаром в странах Европы и США существует множество клиник, которые занимаются подобной терапией на профессиональном уровне.

Однако в нашей стране до сих пор гормон роста считают препаратом для спортсменов.

Для того, чтобы начать лечение препаратом, необходимо находиться под постоянным врачебным наблюдением. Здесь очень важно понять эффективность терапии. Для этого необходимо сдавать регулярные анализы крови, чтобы видеть результат и добиться идеальной дозировки.

Только под наблюдением врача можно безопасно и максимально эффективно применять гормоны роста.

Купить препараты гормонов роста вы можете прямо на нашем сайте.

Эффекты гормона роста

Гормон роста — это жизненно важный гормон, состоящий примерно из 190 аминокислот, который регулирует несколько важных физиологических процессов, таких как рост и метаболизм. Он секретируется клетками передней доли гипофиза, называемыми соматотрофами.

Гормон роста оказывает свое действие как прямо, так и косвенно. Прямые эффекты возникают, когда гормон действует на специфические рецепторы, присутствующие в клетках. Например, жировые клетки, называемые адипоцитами, имеют рецепторы, которые стимулируются гормоном роста для расщепления триглицеридов.Гормон также предотвращает поглощение этими рецепторами циркулирующих липидов.

Эффекты роста

Косвенные эффекты опосредованы действием гормона роста на другой гормон, секретируемый печенью, называемый инсулиноподобным фактором роста-1 (IGF-1). Секреция IGF-1 оказывает ряд стимулирующих эффектов при воздействии на клеточные мишени. IGF-1 стимулирует рост различных тканей, а также стимулирует активность остеобластов и хондроцитов для увеличения роста костей. IGF-1 также играет важную роль в росте мышц, способствуя дифференцировке и пролиферации типа клеток-предшественников, называемых миобластами, которые дают начало мышечным клеткам.Когда миобласты сливаются, они образуют волокна скелетных мышц, в которых можно наблюдать множественные ядра, так как каждое ядро ​​происходит из отдельного миобласта.

Метаболические эффекты

Гормон роста играет важную роль в метаболизме липидов, белков и углеводов. В некоторых случаях эти эффекты гормона роста прямые, в то время как в других IGF-1 является ключевым медиатором. В других случаях действие гормона роста бывает как прямым, так и косвенным.

Липидный обмен

Гормон роста способствует использованию липидов, способствуя расщеплению триглицеридов и окислению в клетках.

Обмен белков

В различных тканях гормон роста усиливает поглощение аминокислот и синтез белка, а также снижает окисление белка.

Углеводный обмен

Гормон роста участвует в регуляции уровня глюкозы в крови. Он проявляет антиинсулиновую активность, подавляя способность инсулина стимулировать захват глюкозы периферическими тканями. Он также увеличивает глюконеогенез в печени.

Гормон роста и болезни

Как дефицит, так и избыток гормона роста связаны с болезненными состояниями.Эти нарушения могут возникать из-за аномалий в гипофизе, гипоталамусе или клетках-мишенях гормона.

Дефицит гормона роста может возникать в результате недостаточного производства гормона или из-за недостаточной реакции рецептора на гормон. Это может привести к задержке роста или карликовости, хотя это зависит от возраста, в котором возник дефицит. Эффект слишком большого количества гормона роста также зависит от возраста, в котором развился дефицит. Двумя основными условиями, связанными с избытком выработки гормона роста, являются гигантизм и акромегалия.

Гигантизм и акромегалия

Поскольку гормон роста способствует росту костей, мышц и различных других органов, слишком большое его количество вызывает аномальный рост всех этих тканей, состояние, которое называется гигантизмом, когда оно применяется к детям, и акромегалией, когда оно применяется к взрослым. Почти все случаи вызваны доброкачественной опухолью в гипофизе, называемой аденомой, хотя некоторые редкие опухоли, возникающие в легких или поджелудочной железе, также могут выделять гормоны, которые заставляют гипофиз вырабатывать слишком много гормона роста.Эффект у детей заключается в увеличении роста, в то время как у взрослых развиваются деформации костей. К другим распространенным проблемам относятся нарушения зрения, слабость и сердечная недостаточность.

Заболевания диагностируются на основании рентгеновских снимков и анализов крови, а компьютерная томография и магнитно-резонансная томография проводятся, чтобы попытаться установить причину. Лечение включает комбинацию лучевой терапии, хирургического вмешательства и приема лекарств для снижения выработки гормона роста.

Эффекты повышения производительности

Синтетический гормон роста человека (HGH) был одобрен для использования FDA в 1985 году для лечения низкого роста и плохого роста из-за таких состояний, как синдром Тернера, синдром Прадера-Вилли и дефицит гормона роста.Однако препарат чаще всего используется по причинам, не одобренным FDA. Широко доступный в Интернете, люди часто заказывают гормон роста в сочетании с другими препаратами для наращивания мышечной массы и улучшения своих спортивных результатов, несмотря на то, что его влияние на работоспособность до конца не изучено. Некоторые исследователи также считают, что гормон роста может обратить вспять ухудшение состояния организма, которое происходит с возрастом, хотя этот эффект также не доказан.

Возможные побочные эффекты, связанные с использованием гормона роста, включают синдром запястного канала, нервную или мышечную боль, боль в суставах, повышенный уровень холестерина, накопление жидкости (отек) и онемение или покалывание в коже.

Дополнительная литература

Влияние гормона роста на жировую ткань: старые наблюдения, новые механизмы

1.

Брокманн, Г. А. и Бевова, М. Р. Использование мышиных моделей для анализа генетики ожирения. Тенденции. Genet. 18 , 367–376 (2002).

CAS PubMed Google ученый

2.

Фридман, Дж. М. Война с ожирением, а не с ожирением. Наука 299 , 856–858 (2003).

CAS PubMed Google ученый

3.

Моллер Н. и Йоргенсен Дж. О. Влияние гормона роста на метаболизм глюкозы, липидов и белков у людей. Endocr. Ред. 30 , 152–177 (2009).

PubMed Google ученый

4.

Люфт, Р., Иккос, Д., Гемзелл, К. А. и Оливекрона, Х. Влияние гормона роста человека на больных сахарным диабетом, подвергшихся гипофизэктомии. Ланцет 1 , 721–722 (1958).

CAS PubMed Google ученый

5.

Дэвидсон, М. Б. Влияние гормона роста на углеводный и липидный обмен. Endocr. Ред. 8 , 115–131 (1987). Этот классический обзор дает историческую перспективу и полное понимание ранних исследований роли GH в метаболизме углеводов и липидов. .

CAS PubMed Google ученый

6.

Rabinowitz, D. & Zierler, K. L. Устройство, регулирующее метаболизм, основанное на действии гормона роста человека и инсулина по отдельности и вместе на предплечье человека. Природа 199 , 913–915 (1963).

CAS PubMed Google ученый

7.

Tunaru, S. et al. PUMA-G и HM74 являются рецепторами никотиновой кислоты и опосредуют ее антилиполитический эффект. Нат. Med. 9 , 352–355 (2003).

CAS PubMed Google ученый

8.

Нильсен, С., Моллер, Н., Кристиансен, Дж. С. и Йоргенсен, Дж. О. Фармакологический антилиполиз восстанавливает чувствительность к инсулину во время воздействия гормона роста. Диабет 50 , 2301–2308 (2001). Липолитическое действие GH отвечает за снижение чувствительности к инсулину у людей-добровольцев. .

CAS PubMed Google ученый

9.

Унгер, Р. Х., Кларк, Г. О., Шерер, П. Э. и Орчи, Л. Гомеостаз липидов, липотоксичность и метаболический синдром. Biochim. Биофиз. Acta 1801 , 209–214 (2010).

CAS PubMed Google ученый

10.

Боден, Г. Роль жирных кислот в патогенезе инсулинорезистентности и NIDDM. Диабет 46 , 3–10 (1997).

CAS PubMed Google ученый

11.

Боден, Г., Чен, X., Руис, Дж., Уайт, Дж. В. и Россетти, Л. Механизмы ингибирования поглощения глюкозы, вызванного жирными кислотами. J. Clin. Инвестировать. 93 , 2438–2446 (1994).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

12.

Dresner, A. et al. Влияние свободных жирных кислот на транспорт глюкозы и активность фосфатидилинозитол-3-киназы, ассоциированную с IRS-1. J. Clin. Инвестировать. 103 , 253–259 (1999).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

13.

Ферраннини Э., Барретт Э. Дж., Бевилаква С. и ДеФронцо Р. А. Влияние жирных кислот на производство и использование глюкозы у человека. J. Clin. Инвестировать. 72 , 1737–1747 (1983).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

14.

Rajala, M. W. & Scherer, P.Е. Миниобзор: адипоцит — на перекрестке энергетического гомеостаза, воспаления и атеросклероза. Эндокринология 144 , 3765–3773 (2003).

CAS PubMed Google ученый

15.

Ахмадиан, М., Ван, Ю. и Сул, Х.С. Липолиз в адипоцитах. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 42 , 555–559 (2010).

CAS PubMed Google ученый

16.

Jenkins, C.M. et al. Идентификация, клонирование, экспрессия и очистка трех новых членов семейства кальций-независимых фосфолипаз А2 человека, обладающих активностями триацилглицерин-липазы и ацилглицеринтрансацилазы. J. Biol. Chem. 279 , 48968–48975 (2004).

CAS PubMed Google ученый

17.

Villena, JA, Roy, S., Sarkadi-Nagy, E., Kim, KH & Sul, HS Desnutrin, ген адипоцитов, кодирующий новый белок, содержащий домен пататина, индуцируется голоданием и глюкокортикоидами: эктопическая экспрессия деснутрина увеличивает гидролиз триглицеридов. J. Biol. Chem. 279 , 47066–47075 (2004).

CAS PubMed Google ученый

18.

Zechner, R. et al. ЖИРНЫЕ СИГНАЛЫ — липазы и липолиз в метаболизме липидов и передаче сигналов. Cell Metab. 15 , 279–291 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

19.

Zimmermann, R. et al. Мобилизации жира в жировой ткани способствует липаза триглицеридов жиров. Наука 306 , 1383–1386 (2004).

CAS PubMed Google ученый

20.

Граннеман, Дж. Г., Мур, Х. П., Кришнамурти, Р. и Ратод, М. Перилипин контролирует липолиз, регулируя взаимодействия AB-гидролазы, содержащей 5 (ABHD5), и липазы триглицеридов жиров (ATGL). J. Biol. Chem. 284 , 34538–34544 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

21.

Lass, A. et al. Жировая триглицерид-липаза-опосредованный липолиз клеточных жировых запасов активируется CGI-58 и дефектен при синдроме Чанарина-Дорфмана. Cell Metab. 3 , 309–319 (2006).

CAS PubMed Google ученый

22.

Subramanian, V. et al. Перилипин А опосредует обратимое связывание CGI-58 с липидными каплями в адипоцитах 3T3-L1. J. Biol. Chem. 279 , 42062–42071 (2004).

CAS PubMed Google ученый

23.

Miyoshi, H. et al. Контроль действия липазы триглицеридов жировой ткани с помощью серина 517 перилипина A глобально регулирует липолиз в адипоцитах, стимулированный протеинкиназой A. J. Biol. Chem. 282 , 996–1002 (2007).

CAS PubMed Google ученый

24.

Yang, X. et al. Ген 2 переключения G (0) / G (1) регулирует липолиз жировой ткани посредством ассоциации с липазой триглицерида жировой ткани. Cell Metab. 11 , 194–205 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

25.

Gong, J. et al. FSP27 способствует росту липидных капель за счет липидного обмена и переноса в местах контакта липидных капель. J. Cell Biol. 195 , 953–963 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

26.

Keller, P. et al. Жиро-специфический белок 27 регулирует хранение триацилглицерина. J. Biol. Chem. 283 , 14355–14365 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

27.

Kim, J. Y. et al. Оценка жиро-специфического белка 27 в линии адипоцитов предполагает двойную роль FSP27 в метаболизме адипоцитов и гибели клеток. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 294 , E654 – E667 (2008).

CAS PubMed Google ученый

28.

Puri, V. et al. Жиро-специфический белок 27, новый белок липидных капель, который увеличивает запасы триглицеридов. J. Biol. Chem. 282 , 34213–34218 (2007).

CAS PubMed Google ученый

29.

Nishino, N. et al. FSP27 способствует эффективному хранению энергии в белых адипоцитах мышей, способствуя образованию монокулярных липидных капель. J. Clin. Инвестировать. 118 , 2808–2821 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

30.

Grahn, T.H. et al. Жиро-специфический белок 27 (FSP27) взаимодействует с липазой триглицеридов жиров (ATGL), регулируя липолиз и чувствительность к инсулину в адипоцитах человека. J. Biol. Chem. 289 , 12029–12039 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

31.

Singh, M. et al. Жиро-специфический белок 27 ингибирует липолиз, облегчая ингибирующее действие фактора транскрипции Egr1 на транскрипцию триглицерид липазы жировой ткани. J. Biol. Chem. 289 , 14481–14487 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

32.

Raben, M. S. Гормон роста. 1. Физиологические аспекты. N. Engl. J. Med. 266 , 31–35 (1962).

CAS PubMed Google ученый

33.

Raben, M. S. & Hollenberg, C.H. Влияние гормона роста на жирные кислоты плазмы. J. Clin. Инвестировать. 38 , 484–488 (1959).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

34.

Глик, С. М., Рот, Дж., Ялоу, Р. С. и Берсон, С. А. Иммуноанализ гормона роста человека в плазме. Природа 199 , 784–787 (1963).

CAS PubMed Google ученый

35.

Джустина А. и Велдхуис Дж. Д. Патофизиология нейрорегуляции секреции гормона роста у экспериментальных животных и человека. Endocr. Ред. 19 , 717–797 (1998).

CAS PubMed Google ученый

36.

Рот, Дж., Глик, С. М., Ялоу, Р. С. и Берсон, С. А. Гипогликемия: мощный стимул к секреции гормона роста. Наука 140 , 987–988 (1963).

CAS PubMed Google ученый

37.

Zierler, K. L. & Rabinowitz, D. Роли инсулина и гормона роста, основанные на исследованиях метаболизма предплечья у человека. Медицина 42 , 385–402 (1963).

CAS PubMed Google ученый

38.

Richelsen, B. et al. Лечение гормоном роста женщин с ожирением в течение 5 недель: влияние на состав тела и активность LPL жировой ткани. г. J. Physiol. 266 , E211 – E216 (1994).

CAS PubMed Google ученый

39.

Krag, M. B. et al. Инсулинорезистентность, индуцированная гормоном роста, связана с повышенным содержанием внутримиоклеточных триглицеридов, но с неизменной кинетикой ЛПОНП-триглицеридов. г.J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 292 , E920 – E927 (2007).

CAS PubMed Google ученый

40.

Norrelund, H. et al. Влияние гормона роста на метаболизм мочевины, глюкозы и липидов, а также чувствительность к инсулину во время голодания у пациентов с дефицитом гормона роста. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 285 , E737 – E743 (2003).

CAS PubMed Google ученый

41.

Jorgensen, J. O. et al. Заметные эффекты устойчивого низкого уровня гормона роста (GH) на повседневный топливный метаболизм: исследования у пациентов с дефицитом GH и здоровых нелеченных субъектов. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 77 , 1589–1596 (1993).

CAS PubMed Google ученый

42.

Jorgensen, J. O. et al. Гормон роста по сравнению с лечением плацебо в течение одного года у взрослых с дефицитом гормона роста: повышение физической работоспособности и нормализация состава тела. Clin. Эндокринол. 45 , 681–688 (1996).

CAS Google ученый

43.

Moller, N. et al. Базальный и инсулино-стимулированный метаболизм субстратов у пациентов с активной акромегалией до и после аденомэктомии. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 74 , 1012–1019 (1992).

CAS PubMed Google ученый

44.

Бределла, М.A. et al. Состав тела и эктопические липидные изменения с биохимическим контролем акромегалии. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 102 , 4218–4225 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

45.

Krusenstjerna-Hafstrom, T. et al. Индуцированная гормоном роста (GH) резистентность к инсулину быстро обратима: экспериментальное исследование у взрослых с дефицитом GH. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 96 , 2548–2557 (2011).

CAS PubMed Google ученый

46.

Шульман, Г. И. Раскрытие клеточного механизма инсулинорезистентности у людей: новые открытия из магнитно-резонансной спектроскопии. Физиология 19 , 183–190 (2004).

CAS PubMed Google ученый

47.

Nielsen, C. et al. Передача сигналов гормона роста in vivo в мышечной и жировой ткани человека: влияние инсулина, субстратный фон и блокада рецепторов гормона роста. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 93 , 2842–2850 (2008).

CAS PubMed Google ученый

48.

Jessen, N. et al. Доказательства против роли сигнальных белков инсулина PI 3-kinase и Akt в резистентности к инсулину в скелетных мышцах человека, вызванной кратковременной инфузией GH. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 288 , E194 – E199 (2005).

CAS PubMed Google ученый

49.

del Rincon, J. P. et al. Регулирование гормоном роста экспрессии p85α и активности фосфоинозитид-3-киназы в жировой ткани: механизм инсулинорезистентности, опосредованной гормоном роста. Диабет 56 , 1638–1646 (2007).

PubMed Google ученый

50.

Dominici, F. P. et al. Влияние перекрестных помех между сигнализацией гормона роста и инсулина на модуляцию чувствительности к инсулину. Гормона роста.IGF Res. 15 , 324–336 (2005).

CAS PubMed Google ученый

51.

Nellemann, B. et al. Инсулинорезистентность у людей, индуцированная гормоном роста, включает снижение активности пируватдегидрогеназы. Acta Physiol. 210 , 392–402 (2014).

CAS Google ученый

52.

Мекала, К. К. и Тритос, Н. А.Эффекты терапии рекомбинантным гормоном роста человека при ожирении у взрослых: метаанализ. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 , 130–137 (2009).

CAS PubMed Google ученый

53.

Thankamony, A. et al. Кратковременный прием пегвисоманта улучшает чувствительность печени к инсулину и снижает содержание внутримиоклеточных липидов камбаловидной мышцы у молодых людей с диабетом 1 типа. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 99 , 639–647 (2014).

CAS PubMed Google ученый

54.

Sharma, R. et al. Гормон роста контролирует липолиз, регулируя экспрессию FSP27. J. Endocrinol. 239 , 289–301 (2018). На моделях мышей и клеточных культур GH регулирует липолиз и чувствительность к инсулину, используя ERK-зависимые и STAT5-зависимые механизмы для контроля PPARγ-опосредованной транскрипции FSP27 .

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

55.

Sharma, V. M. et al. Гормон роста действует вдоль оси PPARγ-FSP27, стимулируя липолиз в адипоцитах человека. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 316 , E34 – E42 (2019). В адипоцитах человека GH регулирует липолиз посредством ERK-зависимого фосфорилирования PPARγ и регуляции транскрипции FSP27 .

CAS PubMed Google ученый

56.

Troike, K. M. et al. Влияние гормона роста на регуляцию жировой ткани. Компр. Physiol. 7 , 819–840 (2017).

PubMed Google ученый

57.

Брукс, А. Дж. И Уотерс, М. Дж. Рецептор гормона роста: механизм активации и клинические последствия. Нат. Rev. Endocrinol. 6 , 515–525 (2010). Эта отличная статья обеспечивает полное понимание взаимодействия GH-GHR как функции нисходящей внутриклеточной передачи сигналов .

CAS PubMed Google ученый

58.

Rowlinson, S. W. et al. Индуцированное агонистом конформационное изменение рецептора гормона роста определяет выбор сигнального пути. Нат. Cell Biol. 10 , 740–747 (2008). Взаимодействие GH-GHR может активировать как STAT5, так и ERK-зависимые внутриклеточные сигнальные пути. В свете открытий, что GH-липолиз и инсулинорезистентность в первую очередь зависят от ERK-зависимой передачи сигналов, специфические и еще не обнаруженные ERK-зависимые аналоги GH могут иметь сильное терапевтическое и клиническое значение .

CAS PubMed Google ученый

59.

Waters, M. J. Рецептор гормона роста. Рост. Horm. IGF Res. 28 , 6–10 (2016).

CAS PubMed Google ученый

60.

Лэннинг, Н. Дж. И Картер-Су, С. Последние достижения в передаче сигналов гормона роста. Rev. Endocr. Метаб. Disord. 7 , 225–235 (2006).

CAS PubMed Google ученый

61.

Херрингтон, Дж., Смит, Л. С., Шварц, Дж. И Картер-Су, С. Роль белков STAT в передаче сигналов гормона роста. Онкоген 19 , 2585–2597 (2000).

CAS PubMed Google ученый

62.

Wang, X., Darus, C.J., Xu, B.C. и Kopchick, J.J. Идентификация остатков тирозина рецептора гормона роста (GHR), необходимых для фосфорилирования GHR и активации JAK2 и STAT5. Мол. Эндокринол. 10 , 1249–1260 (1996).

CAS PubMed Google ученый

63.

Xu, B.C., Wang, X., Darus, C.J. и Kopchick, J.J. Гормон роста способствует ассоциации фактора транскрипции STAT5 с рецептором гормона роста. J. Biol. Chem. 271 , 19768–19773 (1996).

CAS PubMed Google ученый

64.

Hansen, L.H. et al. Идентификация остатков тирозина во внутриклеточном домене рецептора гормона роста, необходимого для передачи сигналов транскрипции и активации Stat5. J. Biol. Chem. 271 , 12669–12673 (1996).

CAS PubMed Google ученый

65.

Рам, П. А., Парк, С. Х., Чой, Х. К. и Ваксман, Д. Дж. Активация гормоном роста Stat 1, Stat 3 и Stat 5 в печени крысы. Дифференциальная кинетика десенсибилизации гормоном и стимуляции гормоном роста как фосфорилирования тирозина, так и фосфорилирования серина / треонина. J. Biol. Chem. 271 , 5929–5940 (1996).

CAS PubMed Google ученый

66.

Smit, L. S. et al. Роль рецептора гормона роста (GH) и киназ JAK1 и JAK2 в активации Stats 1, 3 и 5 GH. Мол. Эндокринол. 10 , 519–533 (1996).

CAS PubMed Google ученый

67.

Мориггл Р.и другие. Делеция карбоксиконцевого домена трансактивации MGF-Stat5 приводит к устойчивому связыванию ДНК и доминантно-негативному фенотипу. Мол. Клетка. Биол. 16 , 5691–5700 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

68.

Davey, H.W., Park, S.H., Grattan, D.R., McLachlan, M.J. и Waxman, D.J. Мыши с дефицитом STAT5b устойчивы к импульсу гормона роста. Роль STAT5b в экспрессии p450 в печени, специфичной для пола. J. Biol. Chem. 274 , 35331–35336 (1999).

CAS PubMed Google ученый

69.

Davey, H. W. et al. STAT5b необходим для GH-индуцированной экспрессии гена IGF-I в печени. Эндокринология 142 , 3836–3841 (2001).

CAS PubMed Google ученый

70.

Kofoed, E. M. et al. Нечувствительность к гормону роста, связанная с мутацией STAT5b. N. Engl. J. Med. 349 , 1139–1147 (2003).

CAS PubMed Google ученый

71.

Scalco, R.C. et al. Нечувствительность к гормону роста с иммунной дисфункцией, вызванной мутацией STAT5B на юге Бразилии: доказательства эффекта основателя. Genet. Мол. Биол. 40 , 436–441 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

72.

Zhu, T., Ling, L. & Lobie, P.E. Идентификация JAK2-независимого пути, регулирующего активность митоген-активируемой протеинкиназы p44 / 42, стимулируемого гормоном роста (GH). Активация GH Ral и фосфолипазы D зависит от Src. J. Biol. Chem. 277 , 45592–45603 (2002).

CAS PubMed Google ученый

73.

Ueki, K. et al. Молекулярный баланс между регуляторными и каталитическими субъединицами фосфоинозитид-3-киназы регулирует передачу сигналов и выживаемость клеток. Мол. Клетка. Биол. 22 , 965–977 (2002).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

74.

Jorgensen, J. O. et al. Передача сигналов рецептора GH в скелетных мышцах и жировой ткани у людей после воздействия внутривенного болюса GH. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 291 , E899 – E905 (2006).

PubMed Google ученый

75.

Krusenstjerna-Hafstrom, T. et al. Инсулин и передача сигналов GH в скелетных мышцах человека in vivo после воздействия экзогенного GH: влияние пероральной глюкозной нагрузки. PLOS ONE 6 , e19392 (2011).

PubMed PubMed Central Google ученый

76.

Грин, Х., Морикава, М. и Никсон, Т. Двойная эффекторная теория действия гормона роста. Дифференциация 29 , 195–198 (1985).

CAS PubMed Google ученый

77.

Doi, T. et al. Поражения клубочков у мышей, трансгенных по гормону роста и инсулиноподобному фактору роста-I. I. Связь между увеличением размера клубочков и мезангиальным склерозом. г. J. Pathol. 137 , 541–552 (1990).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

78.

Лупу, Ф., Тервиллигер, Дж. Д., Ли, К., Сегре, Г. В. и Эфстратиадис, А. Роли гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 в постнатальном росте мышей. Dev. Биол. 229 , 141–162 (2001). Эти исследования систематически рассматривают специфический вклад IGF1 по сравнению с GH в линейный рост .

CAS PubMed Google ученый

79.

Dietz, J. & Schwartz, J. Гормон роста изменяет липолиз и активность гормоночувствительной липазы в адипоцитах 3T3-F442A. Метаболизм 40 , 800–806 (1991).

CAS PubMed Google ученый

80.

Richelsen, B. et al. Регулирование активности липопротеинлипазы и гормоночувствительной липазы, а также экспрессии генов в жировой и мышечной ткани с помощью лечения гормоном роста во время потери веса у пациентов с ожирением. Метаболизм 49 , 906–911 (2000).

CAS PubMed Google ученый

81.

Дорис, Р., Вернон, Р. Г., Хауслей, М. Д. и Килгур, Э. Гормон роста снижает ответ на антилиполитические агонисты и снижает уровни Gi2 в адипоцитах крыс. Biochem. J. 297 , 41–45 (1994).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

82.

Ип, Р. Г. и Гудман, Х. М. Гормон роста и дексаметазон стимулируют липолиз и активируют аденилатциклазу в адипоцитах крыс, избирательно перемещая Gi альфа 2 на фракции мембран с более низкой плотностью. Эндокринология 140 , 1219–1227 (1999).

CAS PubMed Google ученый

83.

Ottosson, M. et al. Гормон роста подавляет активность липопротеинлипазы в жировой ткани человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 80 , 936–941 (1995).

CAS PubMed Google ученый

84.

Zhao, J. T. et al. Идентификация нового регулируемого GH пути метаболизма липидов в жировой ткани: исследование экспрессии генов у мужчин с гипопофизом. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 96 , E1188 – E1196 (2011).

PubMed Google ученый

85.

Puri, V. et al. Cidea связан с липидными каплями и чувствительностью к инсулину у людей. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 7833–7838 (2008).

CAS PubMed Google ученый

86.

Nielsen, T. S. et al. Голодание, но не упражнения, увеличивает содержание белка триглицерид липазы жировой ткани (ATGL) и снижает содержание белка гена переключения G (0) / G (1) 2 (G0S2) и мРНК в жировой ткани человека. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 96 , E1293 – E1297 (2011).

CAS PubMed Google ученый

87.

Pedersen, M.H. et al. Субстратный метаболизм и чувствительность к инсулину во время голодания у людей с ожирением: влияние блокады GH. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 102 , 1340–1349 (2017).

PubMed Google ученый

88.

Kaltenecker, D. et al. Дефицит адипоцитов STAT5 способствует ожирению и нарушает мобилизацию липидов у мышей. Диабетология 60 , 296–305 (2017).

CAS PubMed Google ученый

89.

Nordstrom, S. M., Tran, J. L., Sos, B.C., Wagner, K.U. & Weiss, E.J. Нарушение JAK2 в адипоцитах ухудшает липолиз и улучшает ожирение печени у мышей с повышенным GH. Мол. Эндокринол. 27 , 1333–1342 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

90.

Shi, S. Y. et al. Специфический для адипоцитов дефицит янус-киназы (JAK) 2 у мышей нарушает липолиз и увеличивает массу тела, а с возрастом приводит к инсулинорезистентности. Диабетология 57 , 1016–1026 (2014).

CAS PubMed Google ученый

91.

Слейтон, М., Гупта, А., Балакришнан, Б. и Пури, В. Белки CIDE в здоровье и болезнях человека. Ячейки 8 , 238 (2019).

Google ученый

92.

Rubio-Cabezas, O. et al. Частичная липодистрофия и инсулинорезистентный диабет у пациента с гомозиготной нонсенс-мутацией в CIDEC. EMBO Mol. Med. 1 , 280–287 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

93.

Tanaka, N. et al. Адипоцит-специфическое нарушение жиро-специфического белка 27 вызывает гепатостеатоз и инсулинорезистентность у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. J. Biol. Chem. 290 , 3092–3105 (2015).

CAS PubMed Google ученый

94.

Zandbergen, F. et al. Ген 2 переключения G0 / G1 представляет собой новый ген-мишень PPAR. Biochem. J. 392 , 313–324 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

95.

Burgermeister, E. et al. Взаимодействие с MEK вызывает ядерный экспорт и подавление рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом. Мол. Клетка. Биол. 27 , 803–817 (2007).

CAS PubMed Google ученый

96.

Banks, A. S. et al. Ось ERK / Cdk5 контролирует диабетогенное действие PPARγ. Природа 517 , 391–395 (2015).

CAS PubMed Google ученый

97.

Choi, J.H. et al. Противодиабетические препараты ингибируют фосфорилирование PPARγ с помощью Cdk5, связанное с ожирением. Nature 466 , 451–456 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

98.

Li, P. et al. Нокаут NCoR адипоцитов снижает фосфорилирование PPARγ и увеличивает активность PPARγ и чувствительность к инсулину. Cell 147 , 815–826 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

99.

List, E.O. et al. Роль GH в жировой ткани: уроки мышей с нарушенным геном рецептора GH, специфичным для жировой ткани. Мол. Эндокринол. 27 , 524–535 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

100.

List, E.O. et al. Адипоцит-специфические мыши с нулевым рецептором GH (AdGHRKO) обладают повышенной чувствительностью к инсулину с пониженным содержанием триглицеридов в печени. Эндокринология 160 , 68–80 (2019).

PubMed Google ученый

101.

List, E.O. et al. У мышей с нарушенным геном печеночно-специфического рецептора GH (LiGHRKO) наблюдалось снижение эндокринного IGF-I, повышение локального IGF-I и изменение размера тела, состава тела и профилей адипокинов. Эндокринология 155 , 1793–1805 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

102.

Берриман, Д.E. et al. Сравнение профилей ожирения на трех моделях мышей с измененной передачей сигналов GH. Гормона роста. IGF. Res. 14 , 309–318 (2004).

CAS PubMed Google ученый

103.

Palmer, A. J. et al. Возрастные изменения в составе тела трансгенных мышей с бычьим гормоном роста. Эндокринология 150 , 1353–1360 (2009).

CAS PubMed Google ученый

104.

Бартке, А. Влияние пониженной передачи сигналов инсулиноподобного фактора роста-1 / инсулина на старение у млекопитающих: новые открытия. Ячейка старения 7 , 285–290 (2008).

CAS PubMed Google ученый

105.

Berryman, D. E. et al. Двухлетний анализ состава тела мышей с долгоживущим GHR нулевым. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 65 , 31–40 (2010).

PubMed Google ученый

106.

Heiman, M. L., Tinsley, F. C., Mattison, J. A., Hauck, S. & Bartke, A. Состав тела карликовых мышей Эймса с дефицитом пролактина, гормона роста и тиреотропина. Эндокринная 20 , 149–154 (2003).

CAS PubMed Google ученый

107.

Junnila, R. K. et al. Нарушение гена рецептора GH у взрослых мышей увеличивает максимальную продолжительность жизни у самок. Эндокринология 157 , 4502–4513 (2016).

CAS PubMed Google ученый

108.

Luque, R.M. et al. Метаболическое влияние изолированного дефицита гормона роста у взрослых (AOiGHD) из-за разрушения соматотропов гипофиза. PLOS ONE 6 , e15767 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

109.

Hill, C. M. et al. Долгоживущие гипопофизарные карликовые мыши Эймса устойчивы к пагубному влиянию диеты с высоким содержанием жиров на метаболические функции и расход энергии. Ячейка старения 15 , 509–521 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

110.

Berryman, DE, Lubbers, ER, Magon, V., List, EO & Kopchick, JJ Модель карликовой мыши со сниженной активностью GH / IGF-1, которая не продлевает продолжительность жизни: потенциальное влияние повышенное ожирение, лептин и инсулин с возрастом. J. Gerontol. Биол. Sci. Med. Sci. 69 , 131–141 (2014).

CAS PubMed Google ученый

111.

Berryman, D. E. et al. Влияние гормона роста на предрасположенность к ожирению, вызванному диетой. Эндокринология 147 , 2801–2808 (2006).

CAS PubMed Google ученый

112.

Olsson, B. et al. Трансгенные мыши с бычьим гормоном роста устойчивы к ожирению, вызванному диетой, но у них развиваются гиперфагия, дислипидемия и диабет на диете с высоким содержанием жиров. Эндокринология 146 , 920–930 (2005).

CAS PubMed Google ученый

113.

Робертсон, К., Копчик, Дж. Дж. И Лю, Дж. Л. Дефицит гена рецептора гормона роста вызывает замедленную реакцию на инсулин в скелетных мышцах, не влияя на компенсаторный избыточный рост островковых клеток у тучных мышей. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 291 , E491 – E498 (2006).

CAS PubMed Google ученый

114.

Yang, T. et al. Трансгенные мыши, являющиеся антагонистами рецепторов гормона роста, защищены от гиперинсулинемии и непереносимости глюкозы, несмотря на ожирение, когда их помещают на диету HF. Эндокринология 156 , 555–564 (2015).

PubMed Google ученый

115.

Silha, J. V. et al. Нарушения уровней адипонектина, лептина и резистина при акромегалии: отсутствие корреляции с инсулинорезистентностью. Clin. Эндокринол. 58 , 736–742 (2003).

CAS Google ученый

116.

Ueland, T. et al. Связь между составом тела, циркулирующим антагонистом рецептора интерлейкина-1, остеокальцином и метаболизмом инсулина при активной акромегалии. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 95 , 361–368 (2010).

CAS PubMed Google ученый

117.

Файн, Дж.N., Ihle, J. H. & Bahouth, S. W. Стимуляция липолиза, но не высвобождения лептина гормоном роста, отменяется в жировой ткани мышей с нокаутом Stat5a и b. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 263 , 201–205 (1999).

CAS PubMed Google ученый

118.

Kanety, H. et al. Уровень общего и высокомолекулярного адипонектина повышен у пациентов с синдромом Ларона, несмотря на выраженное ожирение. евро.J. Endocrinol. 161 , 837–844 (2009).

CAS PubMed Google ученый

119.

Nilsson, L. et al. Пролактин и гормон роста регулируют секрецию адипонектина и экспрессию рецепторов в жировой ткани. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 331 , 1120–1126 (2005).

CAS PubMed Google ученый

120.

Белый, U.А., Майер, Дж., Чжао, П., Ричард, А. Дж. И Стивенс, Дж. М. Модуляция адипонектина гормонами, активирующими STAT5. г. J. Physiol. Эндокринол. Метаб. 310 , E129 – E136 (2016).

PubMed Google ученый

121.

Eden Engstrom, B., Burman, P., Holdstock, C. & Karlsson, F. A. Влияние гормона роста (GH) на грелин, лептин и адипонектин у пациентов с дефицитом GH. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 88 , 5193–5198 (2003).

PubMed Google ученый

122.

Reyes-Vidal, C. et al. Проспективное исследование хирургического лечения акромегалии: влияние на грелин, вес, ожирение и маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 99 , 4124–4132 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

123.

Рэй, Х., Пинтер, К., Фреринг, В., Бейлот, М. и Лардж, В. Депо-специфические различия в экспрессии перилипина и гормоночувствительной липазы у худых и страдающих ожирением. Lipids Health Dis. 8 , 58 (2009).

PubMed PubMed Central Google ученый

124.

Freda, P.U. et al. Более низкие висцеральные и подкожные, но более высокие межмышечные депо жировой ткани у пациентов с избытком гормона роста и инсулиноподобного фактора роста I из-за акромегалии. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 93 , 2334–2343 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

125.

Bengtsson, B.A. et al. Лечение взрослых с дефицитом гормона роста (GH) рекомбинантным человеческим GH. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 76 , 309–317 (1993).

CAS PubMed Google ученый

126.

Johannsson, G. et al. Лечение гормоном роста мужчин с абдоминальным ожирением снижает массу жира в брюшной полости, улучшает метаболизм глюкозы и липопротеинов и снижает диастолическое артериальное давление. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82 , 727–734 (1997).

CAS PubMed Google ученый

127.

Benencia, F. et al. Самцы трансгенных мышей с бычьим GH имеют пониженное ожирение со специфическим увеличением жировых депо в популяциях иммунных клеток. Эндокринология 156 , 1794–1803 (2015).

CAS PubMed Google ученый

128.

Стаут, М. Б. и др. Профили транскриптома выявляют дивергентные сдвиги экспрессии в коричневой и белой жировой ткани долгоживущих мышей GHRKO. Oncotarget 6 , 26702–26715 (2015).

PubMed PubMed Central Google ученый

129.

Берриман Д. Э. и Лист Э. О. Влияние гормона роста на жировую ткань: качество по сравнению с количеством. Внутр. J. Mol. Sci. 18 , 1621 (2017).

PubMed Central Google ученый

130.

Флинт, Д. Дж., Бинарт, Н., Копчик, Дж. И Келли, П. Влияние гормона роста и пролактина на развитие и функцию жировой ткани. Гипофиз 6 , 97–102 (2003).

CAS PubMed Google ученый

131.

Hjortebjerg, R. et al. Рецепторы инсулина, IGF-1 и GH изменяются в зависимости от депо жировой ткани у самцов мышей с измененным действием GH. Эндокринология 158 , 1406–1418 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

132.

Gude, M. F. et al. PAPP-A, IGFBP-4 и IGF-II секретируются культурами жировой ткани человека депо-специфическим образом. евро. J. Endocrinol. 175 , 509–519 (2016).

CAS PubMed Google ученый

133.

Hjortebjerg, R. et al. Депо-специфическая и GH-зависимая регуляция IGF-связывающего белка-4, связанного с беременностью белка плазмы-A и станниокальцина-2 в жировой ткани мышей. Гормона роста. IGF Res. 39 , 54–61 (2018).

CAS PubMed Google ученый

134.

Boucher, J. et al. Различная роль рецепторов инсулина и IGF-1 в развитии и функционировании жировой ткани. Диабет 65 , 2201–2213 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

135.

Киркланд, Дж. Л. и Чкония, Т. Клеточное старение: трансляционная перспектива. EBioMedicine 21 , 21–28 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

136.

Kuilman, T. & Peeper, D. S. Секретом передачи сообщений о старении: клеточный стресс с помощью SMS. Нат. Rev. Cancer 9 , 81–94 (2009).

CAS PubMed Google ученый

137.

МакХью, Д. и Гил, Дж. Старение и старение: причины, последствия и терапевтические пути. J. Cell Biol. 217 , 65–77 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

138.

Xu, L. et al. Повышает способность к развитию in vitro и эффективность репрограммирования клонированных эмбрионов крупного рогатого скота за счет дополнительной дополнительной цитоплазмы. Ячейка. Перепрограммировать. 21 , 51–60 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

139.

Villaret, A. et al. Эндотелиальные клетки жировой ткани людей с ожирением: различия между депо в ангиогенной, метаболической и воспалительной экспрессии генов и клеточном старении. Диабет 59 , 2755–2763 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

140.

Крю, К., Ан, Ю. А. и Шерер, П. Е. Зловещая триада дисфункции жировой ткани: воспаление, фиброз и нарушение ангиогенеза. J. Clin. Инвестировать. 127 , 74–82 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

141.

Стаут, М. Б., Джастис, Дж. Н., Никлас, Б. Дж. И Киркланд, Дж. Л. Физиологическое старение: связь между дисфункцией жировой ткани, диабетом и хрупкостью. Физиология 32 , 9–19 (2017).

CAS PubMed Google ученый

142.

Стаут, М. Б. и др. Действие гормона роста предсказывает возрастную дисфункцию белой жировой ткани и количество стареющих клеток у мышей. Старение 6 , 575–586 (2014).

PubMed PubMed Central Google ученый

143.

Комисфорд, Р. и др. Трансгенные мыши, являющиеся антагонистами рецепторов гормона роста, имеют увеличенную массу подкожной жировой ткани, измененный гомеостаз глюкозы и отсутствие изменений клеточного старения белой жировой ткани. Геронтология 62 , 163–172 (2016).

CAS PubMed Google ученый

144.

Bogazzi, F. et al. Гормон роста необходим для р53-опосредованной инсулинорезистентности, вызванной ожирением, у самцов мышей C57BL / 6J x CBA. Эндокринология 154 , 4226–4236 (2013).

CAS PubMed Google ученый

145.

Tchkonia, T. et al. Жировая ткань, старение и старение клеток. Ячейка старения 9 , 667–684 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

146.

Palmer, A. K. et al. Клеточное старение при диабете 2 типа: терапевтические возможности. Диабет 64 , 2289–2298 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

147.

Khan, T. et al. Нарушение метаболизма и фиброз жировой ткани: роль коллагена VI. Мол. Клетка. Биол. 29 , 1575–1591 (2009).

CAS PubMed Google ученый

148.

Pasarica, M. et al. Коллаген жировой ткани VI при ожирении. J. Clin. Эндокринол. Метаб. 94 , 5155–5162 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

149.

Householder, L.A. et al. Повышенный фиброз: новое средство, с помощью которого гормон роста влияет на функцию белой жировой ткани. Гормона роста. IGF Res. 39 , 45–53 (2018).

CAS PubMed Google ученый

150.

Hagberg, C.E. et al. Проточная цитометрия адипоцитов мыши и человека для анализа потемнения и клеточной гетерогенности. Cell Rep. 24 , 2746–2756.e5 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

151.

Gao, H. et al. CD36 является маркером предшественников адипоцитов человека с ярко выраженным адипогенным потенциалом и потенциалом накопления триглицеридов. Стволовые клетки 35 , 1799–1814 (2017).

CAS PubMed Google ученый

152.

Варламов, О., Чу, М., Роговица, А., Сампат, Х. и Робертс, К. Т. Мл. Клеточно-автономная гетерогенность поглощения питательных веществ в белой жировой ткани макак-резусов. Эндокринология 156 , 80–89 (2015).

PubMed Google ученый

153.

Seydoux, J. et al. Гетерогенность адренорецепторов в белых адипоцитах человека, дифференцированных в культуре, по оценке измерений свободного кальция в цитозоле. Ячейка. Сигнал. 8 , 117–122 (1996).

CAS PubMed Google ученый

154.

Глиманн, Дж. И Винтен, Дж. Липогенез и чувствительность к инсулину отдельных жировых клеток. J. Physiol. 236 , 499–516 (1974).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

155.

Salans, L. B. & Dougherty, J.W. Влияние инсулина на метаболизм глюкозы жировыми клетками разного размера. Влияние содержания липидов и белков в клетках, возраста и состояния питания. J. Clin. Инвестировать. 50 , 1399–1410 (1971).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

156.

Sanchez-Gurmaches, J. & Guertin, D. A. Адипоциты возникают из нескольких ветвей, которые гетерогенно и динамически распределены. Нат. Commun. 5 , 4099 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

157.

Chau, Y. Y. et al. Висцеральный и подкожный жир имеют разное происхождение, и данные подтверждают наличие мезотелиального источника. Нат. Cell Biol. 16 , 367–375 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

158.

Блухер, М., Патти, М. Е., Геста, С., Кан, Б. Б. и Кан, С. Р. Внутренняя гетерогенность жировой ткани мышей с нокаутом жир-специфических рецепторов инсулина связана с различиями в паттернах экспрессии генов. J. Biol. Chem. 279 , 31891–31901 (2004).

PubMed Google ученый

159.

Xia, B. et al. Дефицит гормоночувствительной липазы в жировой ткани вызывает ожирение печени у мышей. PLOS Genet. 13 , e1007110 (2017).

PubMed PubMed Central Google ученый

160.

Lee, K. Y. et al. Неоднородность развития и функциональная гетерогенность белых адипоцитов в пределах одного жирового депо. EMBO J. 38 , e99291 (2019).

PubMed Google ученый

161.

Min, S. Y. et al. Разнообразный репертуар подтипов адипоцитов человека развивается из транскрипционно различных мезенхимальных клеток-предшественников. Proc. Natl Acad. Sci. США 116 , 17970–1797 (2019).

CAS PubMed Google ученый

Физиология, Гормон роста Артикул

[1]

Baltaci AK, Mogulkoc R, Baltaci SB, Обзор: роль цинка в эндокринной системе. Пакистанский журнал фармацевтических наук. 2019 Янв; [PubMed PMID: 30772815]

[2]

Сигнальные молекулы, участвующие в связывании рецептора гормона роста с активацией митоген-активируемой протеинкиназы., Вандеркуур Дж. А., Бутч Е. Р., Уотерс С. Б., Пессин Дж. Э., Гуан К. Л., Картер-Су К., Эндокринология, октябрь 1997 г. [PubMed PMID: 9322943]

[3]

Синдром Нунана, сигнальный путь Ras-MAPK и низкий рост., Binder G, Исследование гормонов, апрель 2009 г. [PubMed PMID: 19407499]

[5]

Участие белков JAK и STAT в передаче сигналов, индуцированной гормоном роста., Хан И, Лиман Д.В., Уотлинг Д., Роджерс Н.К., Гронер Б., Керр И.М., Вуд В.И., Старк Г.Р., Журнал биологической химии, 8 марта 1996 г. [PubMed PMID: 8621469]

[7]

Клонидин для перорального применения — эффективное высвобождающее гормон роста агент у субъектов препубертатного возраста., Lanes R, Hurtado E, The Journal of pediatrics, 1982 May [PubMed PMID: 7040621]

[8]

Стимуляция секреции гормона роста леводопа-пропранололом у детей и подростков.,, Педиатрия, август 1975 г. [PubMed PMID: 169508]

[9]

Выявление дефицита гормона роста., Mitchell ML, Byrne MJ, Sanchez Y, Sawin CT, Медицинский журнал Новой Англии, 5 марта 1970 г. [PubMed PMID: 5413105]

[10]

Генетика GHRH, GHRH-рецептора, GH и GH-рецептора: влияние на фармакогенетику., Mullis PE ,, Передовой опыт и исследования. Клиническая эндокринология и метаболизм, февраль 2011 г. [PubMed PMID: 21396573]

[11]

Антиапоптотический эффект IGF-1 на резидентные стволовые клетки ткани опосредуется через высвобождение зависимого от PI3-киназы секретируемого вьющегося родственного белка 2 (Sfrp2)., Gehmert S, Sadat S, Song YH, Yan Y, Alt E, Biochemical и сообщения о биофизических исследованиях, 11 июля 2008 г. [PubMed PMID: 18466761]

[12]

Высвобождение гормона роста человека, инициированное аргинином.Факторы, изменяющие реакцию у нормального человека., Мериме Т.Дж., Рабиновитц Д., Файнберг С.Е., Медицинский журнал Новой Англии, 1969, 26 июня [PubMed PMID: 5786514]

[13]

Нормальный контроль секреции гормона роста., Hartman ML, Veldhuis JD, Thorner MO, Hormone research, 1993 [PubMed PMID: 8300049]

Лечение гормоном роста — обзор

Семейство генов гормона роста

У людей семейство генов гормона роста (GH) расположено на хромосоме 5 и состоит из следующих пяти генов (GH, плацентарный гормон роста (GH-V) , хорионический соматомаммотропиновый гормон 1 (CSh2), хорионический соматомаммотропиновый гормон 2 (CSh3), и псевдоген, называемый хорионический соматомаммотропин-подобный гормон, хромосом, который расположен на длинном плече 17 хромосов. генный локус, который охватывает ∼46.8 килобаз (кб). Кроме того, родственный белок, пролактин человека (PRL), включен в семейство генов GH и находится на хромосоме 6. Все эти гены имеют сходную структуру и, как полагают, произошли от общего предка. ⁵ В отличие от GH, который экспрессируется главным образом, хотя и не исключительно, в гипофизе, GH-V представляет собой гликозилированный белок, который продуцируется в синцитиотрофобластных клетках плаценты, в основном замещая GH гипофиза во время беременности. Он отличается от гормона роста гипофиза 13 из 191 аминокислотных остатков ⁵ и, как было показано, способствует росту и опосредует материнскую инсулинорезистентность.У человека гены CSH и также экспрессируются в плаценте и кодируют белок, известный как плацентарный лактоген . Каждый член семейства белков GH содержит ~ 200 аминокислот с двумя (GH) или тремя (PRL) дисульфидными связями и молекулярной массой ~ 22 000 с аналогичными коэффициентами седиментации и диффузии. Аминокислотный состав и последовательность молекул сопоставимы, идентичность аминокислотных последовательностей варьируется от ~ 60% до 90%. ⁶ Члены семейства GH синтезируются как белки-предшественники, то есть они содержат аминоконцевые секреторные сигнальные пептиды. ⁵

Первичные транскрипты мРНК каждого соответствующего гена содержат пять экзонов и четыре промежуточных последовательности с кодонами начала и остановки трансляции, расположенными в экзонах 1 и 5 соответственно. ⁵ Несколько экспрессируемых генов, связанных с GH, также подвергаются альтернативному сплайсингу мРНК-предшественника. Один хорошо задокументированный транскрипт мРНК с альтернативным сплайсингом — это транскрипт GH гипофиза. Альтернативный сплайсинг мРНК предшественника GH приводит к новой мРНК, кодирующей изоформу GH размером 20 кДа. Эта мРНК содержит делецию, кодирующую аминокислоты с 32 по 46 (рис.20-1) в экзоне 3 мРНК предшественника GH. 20kDA GH можно легко обнаружить в гипофизе и крови. ⁷

Было идентифицировано семейство генов, которое кодирует несколько факторов транскрипции, включая POU1F1 (домен POU, класс 1, фактор транскрипции 1, ранее назывался PIT1 ) и PROP1 (пророк PIT1 ), и клонированы, и было обнаружено, что они оказывают большое влияние на развитие клеток, продуцирующих GH. Экспрессия этих генов важна для дифференциации клеточных линий гипофиза до соматотрофов, которые в конечном итоге синтезируют и высвобождают GH. ⁸ Экспрессия и секреция GH соматотрофами контролируется питанием, сном, физическими упражнениями и несколькими гормонами, а также гипоталамическими пептидами, такими как GH-рилизинг-гормон (GHRH) и соматостатин, и стимуляторами секреции GH, включая грелин. Эта тема подробно рассматривается далее в этой главе.

С момента первого открытия принципа стимуляции роста гипофиза в 1921 году ¹ гормон роста человека (GH) был идентифицирован, очищен и охарактеризован.В 1979 году была клонирована и экспрессирована комплементарная ДНК (кДНК) GH. ² Впоследствии (в 1985 г.) рекомбинантный (r) hGH был получен и одобрен для клинического использования у пациентов с дефицитом GH (GHD). С тех пор было одобрено несколько других клинических показаний для использования GH, которые обсуждаются позже.

Основные научные открытия, сделанные за последние несколько десятилетий, установили механизм, с помощью которого GH взаимодействует со своим рецептором (GHR), идентифицировали нижестоящие внутриклеточные сигнальные пути, создали несколько линий мышей с измененным действием GH и сообщили о взаимосвязи GH со старением и долголетие.Другой важной серией открытий стало открытие молекул, регулирующих секрецию гормона роста гипофизом. В этой главе резюмируются недавние и важные открытия в области GH, а также приводится соответствующая справочная информация и ссылки на более подробные обзоры более ранней работы.

Грелин и гормон роста: история в обратном порядке

Нынешняя эпидемия ожирения и диабета перед лицом переизбытка калорий контрастирует с естественным отбором, чтобы выжить в голоде, с которым столкнулись наши предки.В отчете Zhao et al. (1) показывает, что грелин является важным гормоном в этом процессе. Изучая мышей с жестким ограничением калорий, они показали, что нокаут (КО) фермента грелин-O-ацилтрансферазы (GOAT), необходимого для преобразования грелина в его активную форму, проявляет первый ясный фенотип, наблюдаемый при KO активности грелина; грелин необходим для запуска реакции гормона роста (GH) на недостаточное питание, что предотвращает гипогликемию и смерть.

Путь к открытию грелина начался с наблюдения, что морфин стимулирует секрецию GH, выделение энкефалинов и разработку аналогов энкефалина, которые избирательно стимулируют секрецию GH [стимуляторов секреции GH (GHSs)] и перорально активного GHS.Один из таких GHS, MK-0677, был использован для экспрессии клонирования рецептора GHS (GHS-R) (2). Используя клеточные линии, экспрессирующие этот рецептор, Kojima et al. (3) выделил и охарактеризовал его эндогенный лиганд (грелин) из экстрактов желудка крысы. Они обнаружили, что третья аминокислота грелина имеет неожиданно большую массу; это был остаток серина, модифицированный присоединением октаноата, жирной кислоты со средней длиной цепи. Удаление октаноата блокировало способность грелина связываться с его рецептором или активировать его. Такое ацилирование пептида жирной кислотой со средней длиной цепи является уникальным для грелина.

Хотя грелин был назван за его активность по высвобождению GH, его плейотропные эффекты, включая повышенный аппетит, измененную моторику желудочно-кишечного тракта и регулируемый метаболизм липидов и глюкозы, сердечную функцию, артериальное давление, иммунную функцию, пролиферацию клеток, сон, беспокойство и даже память, вскоре стала очевидной (4). Однако KO грелина или GHS-R или комбинированный KO рецептора и лиганда не имели отличительного фенотипа (5). Причина отсутствия фенотипа у этих животных нокаутов, вероятно, связана с тем, что в предыдущих исследованиях не использовалось длительное (10 дней) жесткое ограничение питания (40% от нормального уровня), которое используется в исследовании Zhao et al.(1). Сильные орексигенные свойства грелина побудили ряд групп предположить, что грелин может играть важную роль в патогенезе ожирения, диабета 2 типа и синдрома Прадера-Вилли (6, 7).

Недавно две группы независимо идентифицировали GOAT, который ранее был известен как бесхозный член семейства мембраносвязанных ферментов O-ацилтрансфераз (MBOAT) (8, 9). GOAT экспрессируется в грелин-продуцирующих клетках желудка и тонкой кишки. GOAT необходим для присоединения октаноата к препрогрелину и не имеет другой известной активности (8, 9).

Отчет Zhao et al. (1) сочетает молекулярно-биологические подходы с интегративной биологической экспериментальной парадигмой. Они изучают мышь GOAT KO, у которой, следовательно, отсутствует ацил-грелин, и подвергают ее длительному ограничению в питании (40% от нормального уровня). Они показывают, что грелин важен для поддержания уровня глюкозы в крови, необходимого для выживания при длительном ограничении питательных веществ. Истощение жировых запасов после более чем 3-дневного ограничения питания с кормлением один раз в 24 часа приводит к изнурительной гипогликемии в конце дня у мышей GOAT KO, но не у мышей дикого типа.Таким образом, у мышей GOAT KO был продемонстрирован четкий метаболический фенотип.

Таким образом, грелин играет решающую роль в противорегулирующем ансамбле факторов, поддерживающих уровень глюкозы в крови (рис. 1). Этот репертуар включает катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды и GH. Более ранние исследования показали, что грелин может повышать инсулинорезистентность и ухудшать секрецию инсулина (10). Zhao et al. (1) определить физиологическую роль грелина; он управляет усиленной секрецией GH, вызванной длительным ограничением питания.Следует подчеркнуть, что эти мыши были ограничены в калориях, но не голодали. Это важно, потому что липидная группа, которая присоединяется к препрогрелину КОЗЕЙ, вероятно, происходит из свободных жирных кислот (СЖК) в просвете кишечника, а не в кровообращении (11). Действительно, при длительном голодании (> 37,5 ч) у людей уровни грелина подавляются, тогда как десацил-грелин секретируется тонически (12). Если FFA, необходимая для активации грелина, должна поступать из кишечника, то грелин будет подавлен у мышей дикого типа во время длительного голодания; это контрастирует с повышенными уровнями, описанными Zhao et al.(1) во время ограничения питания.

Рис. 1.

Регулирование баланса глюкозы с помощью GH и грелина. Подача глюкозы контролируется абсорбцией из кишечника, а также производством глюкозы в печени и скоростью удаления глюкозы. Уровни циркулирующего грелина регулируются посредством ацилирования препрогрелина КОЗЕЙ и зависят от присутствия в просвете среднецепочечных жирных кислот (MCFA). Грелин увеличивает выброс гормона роста. Высвобождение GH из гипофиза подавляется отрицательной обратной связью IGF-I. Грелин увеличивает выработку глюкозы в печени и снижает поглощение глюкозы скелетными мышцами и жировыми клетками.GH увеличивает выработку глюкозы в печени, подавляя действие инсулина. GH снижает утилизацию глюкозы в скелетных мышцах и, возможно, в жировой ткани косвенно через липолиз и увеличение FFA. В условиях длительного ограничения питания, когда жировые депо и содержание гликогена в печени истощены, уровни GH повышаются за счет снижения отрицательной обратной связи IGF-I и увеличения содержания грелина. Низкие уровни портального инсулина снижают экспрессию печеночных рецепторов GH и снижают секрецию IGF-I, несмотря на высокие уровни GH.Кроме того, низкие уровни инсулина приводят к высокой секреции грелина, поскольку инсулин обычно подавляет высвобождение грелина.

Представленные данные свидетельствуют о том, что GH играет решающую роль в сохранении нормального уровня глюкозы в крови. Это подтверждается более низкими уровнями GH, наблюдаемыми у мышей GOAT KO, и восстановлением уровня глюкозы в крови путем инфузии GH или грелина. Это подчеркивает физиологическую важность прямого воздействия GH в состоянии с жестким ограничением питания, когда уровни инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I) низкие.Уровни GH повышаются у голодных младенцев (в то время, когда уровень глюкозы может быть низким) с очень низкими уровнями IGF-I, и это меняется на противоположное при возобновлении кормления. Таким образом, они, по крайней мере, частично устойчивы к гормон роста (13).

В условиях ограничения питания уровни GH высоки, что приводит к мобилизации жира для обеспечения необходимых калорий. Однако после продолжительного ограничения питания, как в этом исследовании, жировые отложения истощаются, что подтверждается как анализом состава тела, так и снижением уровней циркулирующих FFA.Кроме того, содержание гликогена в печени истощается как у мышей дикого типа, так и у мышей KO в конце исследования. Таким образом, механизм, с помощью которого GH поддерживает уровень глюкозы в крови, должен быть вызван снижением расхода энергии или поглощения глюкозы в периферических тканях или усилением глюконеогенеза (рис. 1).

Считается, что

GH оказывает диабетогенное действие за счет увеличения инсулинорезистентности в периферических тканях. Keller и Zapf (14) показали, что в отсутствие GH транспорт глюкозы в жировых клетках максимален и не может быть увеличен инсулином.Однако, когда присутствует GH, транспорт глюкозы ингибируется, и инсулин способен обратить это ингибирование. Традиционное представление о том, что GH противодействует действию инсулина, возможно, необходимо изменить и заменить инсулином, противодействующим GH-опосредованному тоническому ингибированию транспорта глюкозы. Эта структура соответствует экспериментальным данным, которые показывают, что секреция GH усиливается у мышей GOAT KO в состоянии ограничения питания, но не до уровня, достигаемого у мышей дикого типа в тех же условиях.Если транспорт глюкозы ингибируется дозозависимым образом, тоническое ингибирование транспорта глюкозы в жире и, возможно, в мышцах будет больше у мышей дикого типа, тем самым защищая мышь от нейрогликопении. Rabinowitz et al. (15) показали на людях, что GH увеличивает липолиз и высвобождение FFA из жировых клеток и ингибирует поглощение глюкозы как мышцами, так и жиром; они утверждали, что этот процесс предотвращает нейрогликопению во время голода. Это то, что Чжоу и др. (1) показывают и дополнительно отмечают, что это грелин-зависимый процесс.Другой важный шаг в этом каскаде — регуляция концентрации портального инсулина экспрессии GH-R для определения чувствительности печени к GH и ее способности продуцировать IGF-I; IGF-I подавляет секрецию GH.

Грелин играет решающую роль в противорегулирующем комплексе факторов, поддерживающих уровень глюкозы в крови.

В присутствии низкого портального инсулина, как и в состояниях с ограничением калорий, рецепторы GH в печени снижаются, что снижает уровень IGF-I. Последующая обратная связь с гипофизом по длинной петле IGF-1 уменьшается, что приводит к повышенной секреции GH (16).

Эта модель GH, тонически подавляющая транспорт глюкозы в жировые клетки, также объясняет, почему животные и люди с дефицитом GH страдают ожирением, но чувствительны к инсулину. GH — это гормон разделения, который управляет использованием и хранением питательных веществ, а грелин играет роль в его регуляции. Аналогичная связь между GH и грелином была показана в клинических исследованиях в условиях кормления (17) и при введении антагонистов GHS-R (18).

Грелин оказывает прямое, независимое от ГР эффекты на метаболизм глюкозы, например, увеличивает выработку глюкозы в печени и снижает скорость удаления глюкозы (10, 19).Чжоу и др. (1) конкретно не рассматривают вопрос о том, в какой степени грелин и GH независимо модулируют уровни глюкозы во время ограничения калорийности. GH продолжает оказывать свое действие в условиях значительной потери жировой массы тела и низких уровней циркулирующих FFA. Хотя традиционная концепция, согласно которой GH действует на метаболизм глюкозы и увеличивает инсулинорезистентность, отдает предпочтение роли FFA (20), данные, представленные в этой статье, убедительно подтверждают прямое влияние GH на гомеостаз глюкозы, независимо от инсулина, IGF-I или FFA. .

GH играет фундаментальную роль в поддержании метаболического гомеостаза и композиции тела. Критическая роль грелина в регуляции этих процессов подчеркивается в исследовании Zhao et al. (1). У мозга есть обязательная потребность в метаболизме глюкозы для удовлетворения своих энергетических потребностей. Реакция организма на гипогликемию заключается в возникновении стрессовой реакции, включая высвобождение высвобождающего гормона кортикотропина и высвобождающего гормона GH из гипоталамуса, чтобы стимулировать кортикотропин и GH, которые действуют для повышения уровня глюкозы в крови.Это исследование (1) предполагает, что клетки, продуцирующие грелин, чувствуют глюкозу, чтобы регулировать высвобождение грелина. Грелин необходим для поддержания уровня гормона роста, необходимого для предотвращения нейрогликопении и, следовательно, для сохранения жизни.

Сноски

• Вклад авторов: R.M.N., B.D.G., A.D.R. и M.O.T. написал газету.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

• См. Сопутствующую статью на странице 7467 в выпуске 16 тома 107.

Гормон роста | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

Гормон роста (кровь). Медицинский центр Университета Рочестера. Доступно в Интернете по адресу https://www.urmc.rochester.edu/encyclopedia/content.aspx?contenttypeid=167&contentid=growth_hormone_blood. По состоянию на октябрь 2019 г.

Тест на стимуляцию гормона роста (амбулаторный). Общенациональная детская больница. Доступно в Интернете по адресу https://www.nationwidechildrens.org / family-resources-education / health-wellness-and-safety-resources / help-hands / test-hormone-test-test-амбулаторно. По состоянию на октябрь 2019 г.

Тест на подавление гормона роста. MedlinePlus. Доступно на сайте https://medlineplus.gov/ency/article/003376.htm. По состоянию на октябрь 2019 г.

Инсулиноподобный фактор роста. Медицинский центр Университета Рочестера. Доступно в Интернете по адресу https://www.urmc.rochester.edu/encyclopedia/content.aspx?contenttypeid=167&contentid=insulin_like_growth_factor.По состоянию на октябрь 2019 г.

Тесты функции щитовидной железы. Американская тироидная ассоциация. Доступно на сайте https://www.thyroid.org/thyroid-function-tests/. По состоянию на октябрь 2019 г.

Тесты на опухоли гипофиза. Американское онкологическое общество. Доступно в Интернете по адресу https://www.cancer.org/cancer/pituitary-tumors/detection-diagnosis-staging/how-diagnposed.html. По состоянию на октябрь 2019 г.

Дефицит гормона роста. Национальная организация по редким заболеваниям. Доступно в Интернете по адресу https: // rarediseases.орг / редкие-болезни / дефицит гормона роста /. По состоянию на октябрь 2019 г.

Акромегалия. Национальный институт диабета и болезней органов пищеварения. Доступно в Интернете по адресу https://www.niddk.nih.gov/health-information/endocrine-diseases/acromegaly. По состоянию на октябрь 2019 г.

(7 июня 2013 г.) Гормон роста. Medscape. Доступно в Интернете по адресу https://emedicine.medscape.com/article/2089136-overview#a2. По состоянию на октябрь 2019 г.

Collett-Solber PF, et al. Диагностика, генетика и терапия маленького роста у детей: международная перспектива Общества исследования гормона роста. Horm Res Paediatr . 2019 Сентябрь 12: 1-14. DOI: 10,1159 / 000502231. [Epub перед печатью]

Мелмед С. Патогенез и диагностика дефицита гормона роста у взрослых. N Engl J Med . 2019 27 июня; 380 (26): 2551-2562. DOI: 10.1056 / NEJMra1817346.

Молитч М.Э. и др., Оценка и лечение дефицита гормона роста у взрослых: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab . 2011 июн; 96 (6): 1587-609. DOI: 10.1210 / JC.2011-0179.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Томас, Клейтон Л., редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь Табера. Компания F.A. Davis, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание].

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (2001). Справочник Мосби по диагностическим и лабораторным тестам, 5-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури.

Садовский Р. (6 августа 2002 г.). Готовы ли мы к терапии гормоном роста у взрослых? Американский семейный врач, советы из других журналов [Интернет-журнал].Доступно в Интернете по адресу http://www.aafp.org/afp/20021115/tips/10.html.

Гормон роста (гормон роста человека, гормон роста, соматотропин). Руководство ARUP по клиническим лабораторным исследованиям (CLT) [информация об онлайн-тестах]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aruplab.com/guides/clt/tests/clt_a244.htm.

Информация о гормоне роста. Гормональный фонд [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.hormone.org/learn/growth.html.

(12 ноября 2002 г., обновлено). Исследования показывают, что гормон роста не является источником молодости.LaurusHealth.com, Today’s Headlines [Интернет-информация от Reuters Health]. Доступно в Интернете по адресу http://www.laurushealth.com/healthnews/reuters//NewsStory111220023.htm.

Тесты на гормон роста. Hendrick Health System, AccessMed [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.hendrickhealth.org/healthy/00049860.html.

Руппе М., Проверено (23 февраля 2002 г., Проверено). Гормон роста. Pennhealth.com Иллюстрированная энциклопедия здоровья [Электронная информация]. Доступно в Интернете по адресу http: // www.pennhealth.com/ency/article/003706.htm.

Шпенглер Р. (9 апреля 2001 г., обновлено). Гормон роста. LaurusHealth.com, Медицинские тесты [Он-лайн информация]. Доступно на сайте http://www.laurushealth.com.

AACE Клинические рекомендации по применению гормона роста у взрослых и детей. Доступно для загрузки по адресу http://www.aace.com/clin/guidelines/hgh.pdf.

Бернал-Мизрахи, К., обновлено (2 июня 2001 г., обновлено). Тест на стимуляцию гормона роста. Информация о здоровье MedlinePlus [онлайн-информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003377.htm.

Бернал-Мизрахи, К., обновлено (1 июня 2001 г., обновлено). Тест на подавление гормона роста. MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003376.htm.

Руппе, М. (23 февраля 2002 г., обновлено). Гормон роста. MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003706.htm.

Ресурсы здравоохранения: нейрохирургия: // Дежурный (февраль 2000 г.).Что такое опухоли гипофиза. Ресурсы для пациентов, Беспорядок месяца, Опухоли гипофиза. Особые статьи [Информация в Интернете]. Доступно в Интернете по адресу http://www.neurosurgery.org/health/patient/detail.asp?DisorderID=19.

Обзор гипофиза и акромегалия. Гормональный фонд [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.hormone.org/learn/pituitary_1.html.

Функция передней доли гипофиза. Руководство Merck по диагностике и терапии [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http: // www.merck.com/pubs/mmanual/section2/chapter6/6c.htm.

Бисп, К. (13 сентября 2001 г.). Проверка целостности системы — потенциал роста и избыток. Общество эндокринологов, Курс подготовки медсестер-эндокринологов [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.endocrinology.org/sfe/training/ent01/ent01_bis.htm.

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (© 2007). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 8-е издание. Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. Стр. 506 — 510.

Кларк, В. и Дюфур, Д. Р., редакторы (2006). Современная практика клинической химии. AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. Гренаш, Д. и Уиллис, М., Глава 31, Заболевания гипоталамуса, гипофиза и гонад. Стр. 351 — 363.

Ву, А. (2006). Клиническое руководство по лабораторным исследованиям Тиц, четвертое издание. Сондерс Эльзевир, Сент-Луис, Миссури. Стр. 502 — 510.

Hurd, R. (8 марта 2006 г., обновлено). Гормон роста. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http: // www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003706.htm. Доступно 21.07.07.

Ван Вурхиз, Б. (13 июня 2006 г., обновлено). Дефицит гормона роста. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001176.htm. Доступно 21.07.07.

Hurd, R. (13 марта 2006 г., обновлено). Тест на стимуляцию гормона роста. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003377.htm. Доступно 21.07.07.

Hurd, R. (13 марта 2006 г., обновлено). Тест на подавление гормона роста. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003376.htm. Доступно 21.07.07.

(апрель 2007 г.). Акромегалия. НИДДК. Публикация NIH № 02-3924 [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.niddk.nih.gov/health/endo/pubs/acro/acro.htm. По состоянию на сентябрь 2007 г.

Общество лейкемии и лимфомы.Информационный бюллетень: Долгосрочные и поздние эффекты лечения рака крови [онлайн-информация]. Доступно для загрузки на сайте http://www.leukemia-lymphoma.org. По состоянию на октябрь 2007 г.

Уильям Э. Винтер, доктор медицины, FACB. Член вспомогательного совета Lab Tests Online.

Экман, А. (Обновлено 20 апреля 2010 г.). Тест на гормон роста. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003706.htm. По состоянию на октябрь 2010 г.

(© 1995-2010).Код единицы 8688: Гормон роста, сыворотка. Клиника Мэйо, Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/8688. По состоянию на октябрь 2010 г.

Мейкл В. и Робертс В. (обновлено в мае 2010 г.). Дефицит гормона роста. ARUP Consult [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/GrowthHormone.html?client_ID=LTD. По состоянию на октябрь 2010 г.

(© 2010). Варианты лечения нарушений роста, The Hormone Foundation [он-лайн информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.hormone.org/Growth/treatment.cfm. По состоянию на октябрь 2010 г.

Savage, M. et. al. (23 июня 2010 г.). Континуум дефектов оси гормона роста – IGF-I, вызывающих низкий рост: диагностические и терапевтические проблемы. Medscape Today от Clin Endocrinol . 2010; 72 (6): 721-728. [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/722763. По состоянию на октябрь 2010 г.

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2007). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 8-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 506-508.

Ву, А. (© 2006). Клиническое руководство Tietz по лабораторным испытаниям, 4-е издание: Saunders Elsevier, Сент-Луис, Миссури. С. 502-503.

Kronenberg, H. et. al. (© 2008). Учебник эндокринологии Уильямса, 11-е издание: Saunders Elsevier, Филадельфия, Пенсильвания. С. 857-863.

Розенблум, Арлан Л. Приготовление половых гормонов для тестирования на стимуляцию гормона роста у детей до- и раннего подросткового возраста основано на фактических данных. Horm Res Paediatr 2011; 75: 78–80.

Обновлено 6 апреля 2012 г.). Акромегалия. Национальная информационная служба по эндокринным и метаболическим заболеваниям. [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.endocrine.niddk.nih.gov/pubs/acro/acro.aspx. По состоянию на август 2014 г.

Топивала, С. (Обновлено 31 мая 2012 г.). Тест на гормон роста. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003706.htm. По состоянию на август 2014 г.

Хаммами, М. (обновлено 7 июня 2013 г.).Гормон роста. Медицинские препараты и болезни [Информация в Интернете]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/2089136-overview. По состоянию на август 2014 г.

Diaz-Thomas, A. et. al. (Обновлено 12 мая 2014 г.)). Гигантизм и акромегалия. Медицинские препараты и болезни [Информация в Интернете]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/925446-overview. По состоянию на август 2014 г.

Розенблум А. и Гевара-Агирре Дж. (Обновлено 23 января 2014 г.). Устойчивость к гормону роста.Медицинские препараты и болезни [Информация в Интернете]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/922902-overview. По состоянию на август 2014 г.

van Bunderen, C. et. al. (2014). Эффективность и безопасность лечения гормоном роста у взрослых с дефицитом гормона роста Систематический обзор исследований заболеваемости. Новости Medscape от Clin Endocrinol . 2014; 81 (1): 1-14. [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/827774. По состоянию на август 2014 г.

Meikle, A. W. (Обновлено в январе 2014 г.). Дефицит гормона роста. ARUP Consult [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/GrowthHormone.html?client_ID=LTD#tabs=0. По состоянию на август 2014 г.

(7 июня 2013 г.) Хаммами, М. Гормон роста. Ссылка на Medscape. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/2089136-overview#a30. По состоянию на сентябрь 2014 г.

Eledrisi, MS. Дефицит гормона роста. Medscape. Доступно на сайте http: // emedicine.medscape.com/article/120767-overview. По состоянию на март 2015 г.

Кемп, С. Дефицит гормона роста у детей. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/923688-overview. По состоянию на март 2015 г.

Влияние гормона роста на когнитивную функцию и церебральный метаболизм у взрослых с дефицитом гормона роста — полный текст

Проверка на соответствие критериям: Диагностика GHD будет основана на стандартном тестировании, включая притупленную реакцию GH на стимуляцию с помощью провокации глюкагоном, определяемую как GH < 3 мкг / л.Субъекты с дефицитом гормона роста у взрослых будут включены, если они в возрасте от 18 до 65 лет, не получали заместительную терапию гормоном роста, имеют хорошее общее состояние здоровья и получают стабильную терапию щитовидной железы, глюкокортикоиды (в заместительных дозах) и заместительную терапию гонад в течение не менее 6 лет. за несколько недель до начала исследования. Пациенты с большой депрессией в анамнезе будут исключены.

Исходный уровень: Соответствующие субъекты будут приняты в CTRU по следующим параметрам: вес, индекс массы тела, соотношение талии и бедер, история менструального цикла у женщин и показатели жизнедеятельности.Первоначальные клинические лабораторные исследования будут включать IGF-1, общий анализ крови, функциональные пробы печени, свободный Т4 и сывороточный тест на беременность для женщин. Субъекты пройдут 3 часа нейропсихологического тестирования, в ходе которого внимание, рабочая память, исполнительные функции и вербальная память будут оцениваться с помощью шкалы интеллекта взрослых Векслера III и шкалы памяти Векслера (WMS III). Качество жизни и настроение будут оцениваться количественно с помощью шкалы качества жизни, рейтинговой шкалы Гамильтона для депрессии и оценки качества жизни при дефиците гормона роста у взрослых (Qol AGHDA).После обеденного перерыва пациенты будут проходить МРТ в течение 1 часа. Будут получены неподвижные изображения, а затем простые буквы, слова или изображения будут проецироваться на объекты, находящиеся в сканере. Испытуемым будут заданы простые вопросы, касающиеся этих стимулов.

Рандомизация и лечение: После завершения исходных измерений участники исследования будут рандомизированы двойным слепым методом для получения активного лечения гормон роста или плацебо в течение 16 недель.Дозы GH будут постепенно увеличиваться в течение первых 6 недель. Через 16 недель все субъекты, рандомизированные на плацебо, будут переведены на GH открытым способом с графиками доз, основанными на указанном выше титровании. Субъекты, изначально рандомизированные для GH, будут продолжать получать GH вместе со своим эндокринологом без дальнейшего наблюдения за исследованием.

Для определения эффективности нейропсихологическое тестирование и фМРТ будут проводиться на исходном уровне и через 16 недель, а для субъектов, изначально рандомизированных в группу плацебо, повторные исследования будут проводиться через 32 недели.

No related posts.