Нарушение обмена холестерина: Дислипидемия: симптомы и методы диагностики

Не забывайте о своем здоровье и здоровье своей семьи!

нарушение обмена веществ | Определение, происхождение, типы и факты

Болезнь обмена веществ , любое заболевание или расстройство, нарушающее нормальный обмен веществ, процесс преобразования пищи в энергию на клеточном уровне. Тысячи ферментов, участвующих во множестве взаимозависимых метаболических путей, осуществляют этот процесс. Метаболические заболевания влияют на способность клетки выполнять важные биохимические реакции, которые включают переработку или транспорт белков (аминокислот), углеводов (сахаров и крахмалов) или липидов (жирных кислот).

Британская викторина

Болезни, расстройства и многое другое: медицинская викторина

Какое состояние вызвано отложением солей мочевой кислоты? Как еще называют перелом костей? Узнайте, что вы знаете о болезнях, расстройствах и многом другом.

Болезни обмена веществ обычно передаются по наследству, но большинство людей, страдающих от них, могут выглядеть здоровыми в течение нескольких дней, месяцев или даже лет.Симптомы обычно возникают, когда метаболизм в организме подвергается стрессу, например, после длительного голодания или во время лихорадочного заболевания. При некоторых нарушениях обмена веществ можно пройти пренатальный диагностический скрининг. Такой анализ обычно предлагается семьям, у которых ранее был ребенок с нарушением обмена веществ или которые принадлежат к определенной этнической группе. Например, тестирование на болезнь Тея-Сакса относительно распространено среди еврейского населения ашкенази. Страны, которые проводят скрининг на метаболические заболевания при рождении, обычно проверяют до 10 различных состояний.Тандемная масс-спектрометрия — это новая технология, которая позволяет обнаруживать несколько аномальных метаболитов почти одновременно, что позволяет добавить около 30 расстройств к списку состояний, на которые могут быть проверены новорожденные. Если известно, что у младенца нарушение обмена веществ вскоре после рождения, соответствующая терапия может быть начата раньше, что может улучшить прогноз. Некоторые нарушения обмена веществ очень хорошо поддаются лечению, если лечение начинается в раннем возрасте. Однако у других нет эффективной терапии и они вызывают серьезные проблемы, несмотря на раннюю диагностику.В будущем генная терапия может оказаться успешной в лечении некоторых из этих заболеваний.

Заболевания обмена веществ довольно редки по отдельности, но относительно часто, если рассматривать их в группе. Частота конкретных метаболических нарушений варьируется от примерно 1 на 500 (или даже выше в изолированных популяциях) до менее 1 на 1000000. Было подсчитано, что в группе нарушения обмена веществ затрагивают примерно 1 из 1000 человек.

Истоки нарушения обмена веществ

Метаболические пути

В 1908 году британский врач сэр Арчибальд Гаррод предположил, что четыре унаследованных пожизненных состояния — алкаптонурия, пентозурия, альбинизм и цистинурия — были вызваны дефектами конкретных биохимических путей из-за пониженной активности или полного отсутствия данного фермента.Он назвал эти расстройства «врожденными нарушениями обмена веществ». Хотя Гаррод ошибался в категоризации цистинурии, его идеи дали области биохимической генетики прочную основу, и список унаследованных врожденных ошибок метаболизма быстро увеличивался. Эта статья в первую очередь касается этих наследственных метаболических заболеваний, хотя другие нарушения, включая эндокринные заболевания (например, сахарный диабет и гипотиреоз) и недоедание (например, маразм и квашиоркор), также влияют на клеточный метаболизм.

Пища расщепляется клеточными ферментами (белками, которые катализируют превращение соединений, называемых субстратами) в несколько этапов в продукты с другой биохимической структурой. Затем эти продукты становятся субстратом для следующего фермента метаболического пути. Если фермент отсутствует или имеет пониженную активность, путь блокируется, и образование конечного продукта оказывается недостаточным, что приводит к заболеванию.Низкая активность фермента может привести к последующему накоплению субстрата фермента, который может быть токсичным при высоких уровнях. Кроме того, незначительные метаболические пути, которые обычно бездействуют, могут активироваться при накоплении субстрата, возможно, с образованием атипичных, потенциально токсичных продуктов. Каждая клетка в организме содержит тысячи метаболических путей, все из которых в той или иной степени взаимосвязаны, так что единичная блокада может повлиять на множество биохимических процессов.

Последствия метаболического дисбаланса могут быть серьезными; умственная отсталость, судороги, снижение мышечного тонуса, органная недостаточность, слепота и глухота могут возникнуть в зависимости от того, какой фермент дисфункциональный.В последние годы стало очевидно, что даже некоторые состояния, связанные с множественными врожденными аномалиями (например, синдром Смита-Лемли-Опица), имеют метаболическую причину.

Метаболизм холестерина врожденный и адаптивный …

Введение

Холестерин играет центральную и повсеместную роль в клетках млекопитающих, поскольку путь биосинтеза холестерина из ацетилкофермента А активен во всех ядросодержащих клетках, а холестерин является важным компонентом плазматическая мембрана млекопитающих, составляющая до 25% всех мембранных липидов.Структура холестерина придает жесткость плазматической мембране; таким образом, разный процент холестерина приводит к разной жесткости плазматической мембраны. Некоторые биологические процессы контролируются холестерин-содержащими липидными рафтами на плазматической мембране, включая передачу сигналов трансмембранного рецептора и проникновение и почкование вируса ¹ .

Несмотря на критическую роль холестерина в гомеостазе мембран млекопитающих, избыток клеточного холестерина токсичен, и поэтому биосинтез холестерина требует жесткого регулирования.Было установлено, что холестерин оказывает отрицательную обратную связь в отношении своего собственного биосинтеза и поглощения, а его метаболизм чрезвычайно хорошо изучен на молекулярном уровне. Хотя практически все клетки млекопитающих зависят от метаболизма холестерина, существует ограниченное понимание того, как метаболизм холестерина регулируется в устойчивом состоянии и во время иммунной активации, например, в ответ на инфекцию и во время аутоиммунитета.

Анализ того, как холестерин формирует иммунный ответ, осложняется многослойной сложной ролью холестерина: помимо своего собственного влияния на клеточный гомеостаз, холестерин является субстратом для производства нескольких метаболитов, включая оксистерины ² , желчные кислоты ³ и стероидные гормоны ⁴ .Эти производные холестерина метаболиты обладают разнообразными иммуномодулирующими, а также метаболическими эффектами; внутриклеточные и внеклеточные рецепторы холестерина и его производных не были полностью охарактеризованы для каждого типа иммунных клеток; и потенциально различное влияние происхождения холестерина (диетического или эндогенного) на активацию иммунной системы до конца не изучено. В этом обзоре мы опишем основные регуляторы метаболизма холестерина и их роль в адаптивном и врожденном иммунном ответе.

SREBP

Новаторская работа от Goldstein и др. . определили холестерин как ключевую молекулу в подавлении собственного биосинтеза через цепь отрицательной обратной связи ⁵ . Холестерин выполняет свою функцию, предотвращая стимуляцию биосинтеза стеролов белками, связывающими элемент ответа на стерол (SREBP). SREBP — это факторы транскрипции, которые способствуют транскрипции ферментов пути биосинтеза холестерина, в том числе 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (HMGCR), а также рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), который отвечает за поглощение холестерина. ⁶ .В присутствии холестерина SREBP удерживаются в эндоплазматическом ретикулуме (ER) с помощью мульти-трансмембранного белка, активирующего расщепление SREBP (SCAP), который связывает ER-резидентный инсулино-индуцированный ген (INSIG) ⁷ . SCAP содержит стерин-чувствительный домен, который, как полагают, связывает холестерин мембраны ER ⁸ ; когда уровень холестерина в ER падает, SCAP отделяется от INSIG посредством конформационного изменения ⁹ . Затем SCAP сопровождает SREBP в Golgi, где протеазы сайтов 1 и 2 расщепляют SREBP и активируют их как факторы транскрипции ¹⁰ .Члены семейства SREBP включают три белка: SREBP1a, SREBP1c и SREBP2 ¹¹ .

SREBP2 кодируется геном Srebf2 , тогда как SREBP-1a и SREBP-1c оба кодируются геном Srebf1 : SREBP-1a и SREBP-1c представляют собой разные изоформы SREBP1, которые возникают в результате использования альтернативного промотора. Несмотря на схожую регуляцию, белки SREBP по-разному влияют на метаболизм липидов в клетках. SREBP1c контролирует транскрипцию генов, участвующих в биосинтезе жирных кислот; SREBP2 контролирует транскрипцию генов, участвующих в биосинтезе холестерина, перемещении внутриклеточных липидов и импорте липопротеинов, тогда как регулон транскрипции SREBP1a частично перекрывается с регулятором SREBP1c и SREBP2.

LXR

Х-рецепторы печени альфа (LXRα) и бета (LXRβ) являются членами семейства факторов транскрипции ядерных гормонов, которые играют ключевую роль в регуляции гомеостаза холестерина и жирных кислот. LXRα и LXRβ имеют разные паттерны экспрессии; LXRβ повсеместно экспрессируется в большинстве типов клеток, тогда как LXRα ограничивается в основном жировой тканью, печенью и кишечником.

LXR контролируют внутриклеточные уровни холестерина путем транскрипции генов, которые кодируют белки, участвующие в оттоке стеролов, такие как Abca1 , Abcg1 и Apoe , тем самым предотвращая накопление холестерина.LXR также индуцируют экспрессию SREBP1c и ферментов, участвующих в ремоделировании жирных кислот, таких как Elovl5 , Fads2 , Scd1 и Scd2 . Поскольку считается, что LXRs работают лиганд-зависимым образом, было предпринято несколько попыток определить эндогенные лиганды для LXR, но до сих пор идентичность нативных лигандов, которые активируют LXRs in vivo , остается неуловимой.

Оксистерины

Холестерин можно ферментативно модифицировать с образованием метаболитов с различной биоактивностью ³ .Наиболее характерными проксимальными метаболитами холестерина являются оксистерины, которые окисляются посредством реакций гидроксилирования, как правило, на нециклической боковой цепи холестерина. 25-гидроксихолестерин (25-HC) синтезируется из холестерина путем добавления гидроксильной группы в положение 25: ферментом, ответственным за реакцию 25-гидроксилирования, является холестерин-25-гидроксилаза (Ch35H), мульти-трансмембранный белок ER. Вместо этого 27-HC образуется под действием стерол-27-гидроксилазы CYP27A1, митохондриальной оксидазы цитохрома P450.И 25-HC, и 27-HC могут быть гидроксилированы в положении 7α ферментом 7α-гидроксилазой (CYP7B1) с образованием 7α, 25-HC и 7α, 27-HC. CYP7B1 — это фермент семейства цитохрома P450, который также находится в ER. И CYP7B1, и CYP27A1 в изобилии присутствуют в печени, тогда как Ch35H практически отсутствует в печени в гомеостатических условиях. Это согласуется с описанной ролью CYP27A1 и CYP7B1, но не Ch35H, в превращении холестерина в желчные кислоты, что приводит к образованию нескольких оксистеринов de facto промежуточных продуктов синтеза желчных кислот.Интересно, что все три фермента могут быть обнаружены, хотя и с разным уровнем экспрессии, в нескольких других тканях. К ним относятся первичные и вторичные лимфоидные органы, что позволяет предположить, что они могут играть роль в отдельном наборе биологических процессов, особенно в иммунной регуляции. Подобно другим 7α-гидроксилированным стеролам, 7α, 25-HC и 7α, 27-HC метаболизируются ферментом 3β-гидроксистероиддегидрогеназой типа 7 (HSD3B7), который находится в ER. HSD3B7, как и CYP7B1 и CYP27A1, очень распространен в печени и необходим для синтеза желчных кислот; тем не менее, его способность метаболизировать 7α, 25-HC и его экспрессия в других тканях предполагают, что он играет внепеченочную роль в контроле уровней оксистерина.

Регуляция пути SREBP в макрофагах

Исследования 1970-х показали, что добавление 25-HC к митоген-стимулированным культурам лимфоцитов может подавлять пролиферацию ¹² . Интересно, что замедленная пролиферация лимфоцитов в присутствии 25-HC может быть устранена холестерином, что позволяет предположить, что 25-HC может подавлять биосинтез холестерина. Этот феномен впоследствии был объяснен исследованиями, демонстрирующими, что 25-HC может ингибировать активацию SREBP посредством прямого связывания с Insig-1 ⁹ .Это заставляет Insig-1 связываться с комплексом SCAP / SREBP и захватывать его в ER. Эти данные предполагают, что существует два уровня регуляции обратной связи для пути SREBP: обратная связь на основе холестерина и обратная связь на основе оксистерина.

Несмотря на многочисленные биохимические доказательства того, что 25-HC является мощным ингибитором SREBP, роль оксистеринов в контроле биосинтеза холестерина остается спорной. Первоначальный анализ Ch35h-нокаутных мышей, которые, таким образом, имеют дефицит 25-HC, не обнаружил никаких доказательств гомеостатических аномалий холестерина ³ .Это предполагает, что, возможно, эндогенный 25-HC играет несущественную или избыточную роль в ограничении активности SREBP. Однако важно учитывать, что уровни гомеостатического холестерина, особенно сывороточного ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), контролируются преимущественно метаболизмом липопротеинов печени. Как описано выше, уровни экспрессии Ch35h в печени очень низкие на исходном уровне, и это, вероятно, объясняет отсутствие генетической потребности в Ch35h для контроля метаболизма холестерина у всего животного.

В настоящее время установлено, что Ch35h является ферментом, индуцируемым интерфероном I типа (IFN-I), особенно в миелоидных клетках ^3–5 . Это согласуется с предыдущими исследованиями, показывающими, что IFN-I вызывает подавление биосинтеза холестерина ¹³ . Однако Blanc и др. . и Лю и др. . обнаружили, что хотя Ch35h / 25-HC обладает противовирусной активностью ниже передачи сигналов IFN-I, это не связано с его способностью ингибировать путь SREBP, поскольку экспрессия конститутивно активной ядерной формы SREBP2 не может спасти противовирусную активность ^13,14 .Авторы предложили различные модели для объяснения противовирусного действия 25-HC. Лю и др. . обнаружили, что 25-HC ингибирует проникновение вирусов в клетки, возможно, за счет ремоделирования плазматической мембраны клетки-хозяина для предотвращения слияния вирусных частиц. С другой стороны, Blanc и др. . предположили, что 25-HC блокирует репликацию вируса за счет ингибирования биосинтеза изопреноидов, так как добавление геранилгераниола к клеткам, обработанным 25-HC, может спасти вирусные титры. Недавно Бенсингер и др. .раскрыли дополнительную совместную регуляцию между IFN-I и холестерином, поскольку они показали, что ограничение размера пула синтеза холестерина индуцирует IFN-ответ типа I в зависимости от STING (стимулятор генов IFN типа I) и защищает их от вирусной инфекции ¹⁵ . Точно так же Газал и др. . показали, что IFN-индуцированная микроРНК (miRNA), miR-342-5p, нацелена на биосинтез мевалонат-стерола посредством множества механизмов, подавляющих этот путь на разных функциональных уровнях, дополнительно подчеркивая важность перекрестного взаимодействия биосинтеза IFN-I-холестерина в противовирусном ответе. ¹⁶ .

Хотя исследования индукции IFN-I Ch35h в контексте вирусной инфекции действительно указали на физиологическую роль оксистеринов в контроле метаболизма холестерина, Reboldi et al. . впервые продемонстрировали, что эндогенный 25-HC контролирует активность SREBP в контексте воспаления ¹⁷ . Авторы обнаружили, что мыши с нокаутом Ch35h увеличивают продукцию интерлейкина-17A (IL-17A) из αβ и γδ Т-клеток во вторичных лимфоидных органах. Кроме того, макрофаги, полученные из костного мозга (BMDM) от мышей с нокаутом Ch35h, обладают повышенной транскрипцией и секрецией цитокина IL-1β, мощного индуктора IL-17A из лимфоцитов, в ответ на липополисахарид (LPS).Важно отметить, что анализ транскриптома показал, что, хотя нестимулированные Ch35h-нокаутные BMDM не имеют различий в активности пути SREBP по сравнению с клетками дикого типа, Ch35h-дефицитные BMDM проявляют активность гипер-SREBP при стимуляции LPS. Сверхэкспрессия Insig-1 и делеция SCAP снижали уровни мРНК Il1b, предполагая, что SREBP может способствовать транскрипции Il1b прямо или косвенно.

IL-1β и член его семейства IL-18 уникальны среди цитокинов тем, что у них отсутствует лидерная последовательность для секреции канонического белка ¹⁸ .Вместо этого, IL-1β и IL-18 обычно существуют в виде цитозольных цитокинов-проформ, которые необходимо расщеплять для активации и высвобождения клеток. Активация этих цитокинов регулируется мультимерным белковым комплексом, известным как «инфламмасома», который состоит из сенсорного белка семейства NLR / ALR, адаптивного белка, называемого ASC, и цистеиновой протеазы каспазы-1. Связывание лиганда с сенсорным белком инфламмасомы вызывает АТФ-зависимую олигомеризацию и рекрутирование ASC через взаимодействия PYRIN-домена. Затем ASC рекрутирует каспазу-1 посредством связывания их соответствующих доменов CARD.Поскольку этот комплекс является олигомерным, несколько белков каспазы-1 находятся в непосредственной близости, что способствует автопротеолизу каспазы-1 и высвобождению ее активной формы, которая впоследствии может обрабатывать IL-1β и IL-18.

Поскольку Ch35h-дефицитные BMDM гиперсекретируют IL-1β в ответ на LPS, это приводит к вопросу о том, как путь SREBP и путь холестерина связаны с активацией инфламмасом. Данг и др. . обнаружили, что нарушение регуляции биосинтеза холестерина макрофагами является достаточным, чтобы способствовать активации инфламмасом и процессингу IL-1β ¹⁹ .Удивительно, но это, по-видимому, находится ниже сенсорного белка инфламмасомы AIM2, который канонически распознает цитозольную двухцепочечную ДНК (дцДНК). Авт. Обнаружили, что дисрегулируемый биосинтез холестерина в Ch35h-дефицитных BMDMs может вызывать повреждение митохондрий, приводя к высвобождению митохондриальной ДНК в цитозоль, обеспечивая тем самым ложный лиганд для AIM2. Кроме того, было обнаружено, что NLRP3 играет частично избыточную роль в управлении активацией инфламмасом в ответ на холестерин. Это согласуется с исследованиями, показывающими, что накопление холестерина в макрофагах у Abca1 / Abcg1 мышей с двойным нокаутом вызывает активацию NLRP3 ²⁰ .

Х-рецепторы печени контролируют воспалительную передачу сигналов макрофагов

Как описано выше, LXR являются ключевыми регуляторами транскрипции оттока холестерина в ответ на перегрузку стерола. Однако, как и SREBP, считается, что LXR играют дополнительную роль в контроле воспаления макрофагов. Транскрипционные исследования показали, что добавление синтетического агониста LXR GW3965 к BMDM может подавлять экспрессию генов-мишеней ядерного фактора-каппа B (NF-κB) в ответ на обработку LPS ²¹ .Было показано, что это зависит от LXR, поскольку макрофаги с двойным нокаутом LXRαβ больше не реагируют на GW3965, что ясно демонстрирует, что LXR обладает способностью подавлять воспаление. Менее ясно, способствуют ли воспалительные / противовоспалительные сигналы экспрессии эндогенных агонистов LXR в макрофагах, поскольку большинство функциональных исследований, посвященных роли LXR в воспалении, основывались на использовании синтетических агонистов.

Механизм, лежащий в основе LXR-зависимого подавления воспалительной передачи сигналов, также открыт для обсуждения.Текущие данные подтверждают, что связывание лиганда способствует SUMOylation LXR, которое заставляет LXR нацеливаться на промоторы генов для генов-мишеней Toll-подобных рецепторов (TLR) ²² . Комплексы корепрессоров NCoR необходимо удалить с промоторов генов, чтобы произошла активация транскрипции. Для этого удаления необходим член комплекса NCoR, известный как Coronin 2A, который связывается с ядерным актином и, таким образом, способствует актин-зависимому удалению NCoR из промоторов генов ²³ . Было показано, что SUMOylated LXR предотвращает оборот NCoR комплексов от промоторов гена-мишени TLR, препятствуя связыванию Coronin 2A с ядерным актином ²³ .Эти данные предполагают модель прямого ингибирования LXR-репрессии индукции воспалительных генов, в результате чего связывание с промоторами конкретных генов предотвращает их транскрипцию. Однако исследование Ито и др. . предположили, что LXR в первую очередь ингибирует воспалительную передачу сигналов благодаря своей способности способствовать Abca1 / Abcg1-зависимому оттоку холестерина ²⁴ . Авт. Обнаружили, что GW3965 больше не способен подавлять транскрипцию гена мишени TLR в макрофагах с нокаутом Abca1, которые нарушены для эффективного оттока холестерина.Авт. Утверждают, что стимулирование оттока холестерина с помощью LXR предотвращает рекрутирование MyD88 и TRAF6 на сигнальные кластеры TLR на плазматической мембране ²⁴ . Ронг и др. . дополнительно обнаружено, что обработка макрофагов GW3965 способствует транскрипции Lpcat3 зависимым от LXR образом ²⁵ . Lpcat3 представляет собой фермент ремоделирования фосфолипидов (PL), который предпочтительно включает полиненасыщенные жирные кислоты в PL. Авторы показали, что нокдаун Lpcat3 вызывает стресс ER и активацию NF-κB-зависимых цитокинов в ответ на нагрузку насыщенными жирными кислотами.Эти данные предполагают, что дополнительный противовоспалительный механизм LXR предотвращает стресс ER посредством индукции Lpcat3. Исследования Ито и др. . и Ронг и др. . бросить вызов концепции, что LXR имеет прямую репрессорную активность в отношении воспалительных генов. Разрешение этих противоречивых моделей потребует более эффективных реагентов для оценки связывания мишени LXR в масштабе всего генома, так как было бы интересно определить, влияет ли дефицит Abca1 на выбор мишени LXR.

Несмотря на его описанную роль в подавлении индукции воспалительных генов, также было описано, что LXR необходим для выживания хозяина при внутриклеточной бактериальной инфекции.Мыши с двойным нокаутом LXRαβ более восприимчивы к инфекции Listeria monocytogenes как по данным анализа выживаемости, так и по анализу колониеобразующих единиц (КОЕ) ²⁶ . Первоначально предполагалось, что это результат LXR-зависимого контроля выживаемости макрофагов, поскольку LXR-дефицитные BMDM были более апоптотическими при заражении бактериями, возможно, из-за снижения экспрессии SPα. Однако эти интерпретации осложняются недавними данными, показывающими, что LXRα критически важен для развития и поддержания популяций макрофагов в печени и селезеночной ткани ²⁷ .У мышей с LXRα-нокаутом резко снизилось гомеостатическое количество клеток Купфера и макрофагов маргинальной зоны селезенки, что может быть простым объяснением того, почему эти мыши восприимчивы к бактериальным инфекциям с предрасположенностью к этим органам. Неясно, способствует ли LXRα дифференцировке или выживанию популяций макрофагов печени и селезенки. Возникает соблазн предположить, что эти макрофаги постоянно нагружаются холестерином из-за фагоцитоза эритроцитов и других циркулирующих апоптотических клеток, и, таким образом, потребность в LXRα отражает адаптацию к тканеспецифическому метаболическому стрессу.

Метаболизм холестерина в пролиферации Т-клеток и В-клеток

Роль холестерина в адаптивном иммунном ответе была первоначально исследована в контексте передачи сигналов липидного рафта и антигенного рецептора. Липидные рафты представляют собой микродомены плазматической мембраны с липидным составом, отличным от окружающей мембраны, поскольку они обогащены холестерином, а также гликосфинголипидами и сфингомиелином. Липидные рафты стабилизируются добавлением холестерина, что позволяет предположить, что внутриклеточный метаболизм холестерина может контролировать образование рафтов.Исторически сложилось так, что исследование значимости холестерина в липидном слое во время адаптивной активации клетки основывалось на химических соединениях, таких как метил-β-циклодекстрин, для истощения холестерина из мембранного рафта, а затем на оценке B-клеточного рецептора (BCR) и T-клеточного рецептора (TCR). ) сигнализация ^28,29 . Однако эти молекулы часто оказывают глобальное влияние на плазматическую мембрану и актиновый цитоскелет, не позволяя нам сделать вывод о роли холестерина в липидном рафте. Совсем недавно роль холестерина и его метаболизма в передаче сигналов TCR была изучена более механистическим образом.Например, Сюй и др. . показали, что ингибирование этерификации холестерина в Т-клетках путем генетической абляции или фармакологического ингибирования ACAT1, ключевого фермента этерификации холестерина, усиливает эффекторную функцию CD8 ⁺ Т-клеток против опухолей ³⁰ . Этот эффект был обусловлен повышенным содержанием холестерина в плазматической мембране, что привело к увеличению кластеризации TCR и образованию иммунологических синапсов ³⁰ . Центральная роль метаболизма холестерина в контроле передачи сигналов TCR также была подчеркнута открытиями Davis et al ., которые показали, что сульфат холестерина, встречающийся в природе аналог холестерина, действует как негативный регулятор передачи сигналов TCR, разрушая нанокластеры TCR ³¹ .

При стимуляции рецептора антигена Т-клетки и В-клетки активируют пролиферативную программу, которая требует увеличения клеток, биогенеза органелл и клеточной репликации: для поддержания повышенных метаболических требований должны быть включены анаболические пути, и они доминируют в клеточном метаболизме. ³² .Первое доказательство того, что метаболизм холестерина имеет решающее значение для активации лимфоцитов, было получено в экспериментах с использованием статинов, препаратов, которые блокируют HMG-CoA редуктазу, фермент, ответственный за катализ на лимитирующей стадии биосинтеза холестерина. Т-клетки активировали in vitro и , обработанные статинами, показали нарушение пролиферации ³³ ; В-клетки показали аналогичную чувствительность к статину, но они сильно повышают активность ферментов, участвующих в биосинтетической активации холестерина при взаимодействии CD40-CD40L, втором сигнале активации В-клеток, который имеет другую кинетику и анатомические требования по сравнению с лигированием BCR ³⁴ .Эффект ингибитора статина связан с путем биосинтеза холестерина, но может не зависеть напрямую от внутриклеточного уровня холестерина. Чтобы полностью охарактеризовать роль метаболизма холестерина, потребуются новые генетические и биохимические инструменты, которые позволят ограниченное и своевременное ингибирование отдельного белка в пути холестерина.

Одно критическое наблюдение центральной роли метаболизма холестерина во время пролиферации Т-клеток и В-клеток было получено в результате возрастной экспансии Т-клеток и В-клеток у мышей, дефицитных как по LXRα, так и по LXRβ ³⁵ .Бенсингер и др. . предположили, что оксистерины, а не холестерин сами по себе, действуют как лиганды для LXR, поскольку добавление экзогенных оксистерин-активированных LXR в лимфоцитах и ​​блокирует пролиферацию LXR-зависимым образом.

Это наблюдение соответствовало природе некоторых лигандов рецепторов других ядерных гормонов, которые часто являются небольшими липофильными молекулами, и сильной позитивной регуляции фермента SULT2B1 при активации Т-клеток. Поскольку SULT2B1 метаболизирует оксистерины, он снижает внутриклеточную концентрацию оксистерина и, следовательно, их доступность в качестве лигандов LXR.

Снижение передачи сигналов через LXR во время активации Т-клеток сопровождалось сопутствующей активацией путей SRBEP, поскольку гены-мишени SREBP-2 и SREBP1 были сильно индуцированы. Совсем недавно было показано, что в Т-клетках CD8 ⁺ как SREBP1a, так и SREBP2 непосредственно контролируют рост и пролиферацию клеток, опосредуя липидно-анаболическую программу ³⁶ . Т-клетки, лишенные шаперона SREBP SCAP, обнаруживают нарушение пролиферации и уменьшение увеличения клеток из-за блока в G ₀ –G ₁ .Анализ пути показал, что SREBP специфически регулируют липидный анаболизм и рост Т-клеток, не нарушая передачу сигналов TCR или не влияя на другие аспекты активации Т-клеток.

Описанная модель, которая ставит LXR и SREBP в качестве центральных игроков во время активации лимфоцитов за счет внутриклеточного уровня холестерина и оксистерина, не полностью повторяет наблюдения in vivo . Например, хотя SCAP имеет решающее значение для ингибирования активности SREBP в Т-клетках и для влияния на пролиферацию CD8 ⁺ in vitro , делеция SCAP in vivo не влияет на гомеостаз Т-клеток, предполагая возможность участия других путей. в контроле активации Т-клеток и играют более центральную роль.Пролиферация лимфоцитов in vitro может быть снижена LXR-зависимым образом с обработкой экзогенным оксистерином; тем не менее, у мышей с дефицитом ферментов, необходимых для генерации LXR-активирующих оксистеринов, не наблюдалось увеличения лимфоцитов. У этих расхождений может быть несколько не исключающих друг друга объяснений: возможно, что in vivo различных оксистеролов играют избыточную роль в контроле лимфоцитов посредством LXR; таким образом, только сопутствующее удаление нескольких ферментов будет повторять фенотип, наблюдаемый у мышей с дефицитом LXR.Также возможно, что другие лиганды для LXR существуют in vivo и что они не являются производными холестерина.

Оксистерины контролируют миграцию иммунных клеток

Несмотря на неубедительные данные о роли оксистеринов в регуляции активации Т-клеток и В-клеток in vivo, через SREBP и LXR in vivo , существуют более надежные доказательства того, что оксистерины мигрируют. сигналы, которые формируют адаптивный иммунный ответ ³⁷ . В попытке идентифицировать лиганд для сиротского рецептора EBI2, два оксистерола — 7α, 25-HC и 7α, 27-HC — были идентифицированы как лиганды EBI2 ³⁸ .25-HC и 27-HC, которые лишены единственной гидроксильной группы и, таким образом, являются промежуточными продуктами ферментативной реакции, производящей 7α, 25-HC и 7α, 27-HC, не способны активировать EBI2. EBI2 экспрессируется несколькими иммунными клетками, но особенно высок в В-клетках и быстро активируется при стимуляции BCR. B-клетки полагаются на EBI2 для достижения внешних фолликулов вскоре после взаимодействия с антигеном и затем используют как CCR7, так и EBI2 для размещения на границе T-B и, наконец, в межфолликулярных областях и внешнем фолликуле ³⁹ .B-клетки, дефицитные по EBI2, неспособны должным образом мигрировать в необходимом микроанатомическом расположении лимфоидных органов и обнаруживают сниженные Т-клеточно-зависимые ответы антител ^40,41 . Генетические манипуляции с ферментами, участвующими в генерации лигандов EBI2, снижали продукцию in vivo 7α, 25-HC и 7α, 27-HC и фенокопировали EBI2-дефицитных мышей ⁴² . Помимо контроля В-клеток, лиганды EBI2 контролируют положение множества иммунных клеток in vivo : Т-фолликулярные вспомогательные клетки ^43,44 , ILC3 ^45,46 и дендритные клетки ^47,48 . In vivo , расположение ферментов, необходимых для генерации градиента лиганда EBI2, было охарактеризовано, по крайней мере, в селезенке, и было показано, что как гематопоэтические, так и негематопоэтические клетки участвуют в генерации лиганда EBI2 ⁴² . Транскрипт Ch35h в большом количестве обнаруживается во внешнем фолликуле и внутри межфолликулярных областей, в том числе в мостиковом канале маргинальной зоны, но мало в фолликулах B-клеток и зоне T-клеток. Напротив, транскрипт Cyp27a1 в изобилии присутствует в мостиковых каналах маргинальной зоны, а также в зоне Т-клеток, но мало в фолликулах В-клеток.Транскрипт Cyp7b1, фермента, который может метаболизировать как 25-HC, так и 27-HC до соответствующего лиганда 7a EBI2, вместо этого распределен более равномерно ⁴⁹ . Столь поразительные различия в структуре селезенки Ch35h и Cyp27a1 предполагают, что, хотя оба они действуют на EBI2, 7α, 25-HC и 7α, 27-HC могут восприниматься разными клетками: почему существует несколько лигандов EBI2 и каковы их функциональные последствия in vivo полностью не изучены.

Промежуточные продукты биосинтеза холестерина в качестве лигандов RORγt

Оксистерины, включая 25-HC, были первоначально идентифицированы как RAR-связанные активаторы орфанных рецепторов гамма t (RORγt) в биохимических анализах ⁵⁰ .RORγt представляет собой орфанный ядерный рецептор, который имеет решающее значение для органогенеза лимфоидной ткани, клеток T-хелперов 17 (Th27) и группы 3 врожденных лимфоидных клеток: дигоксин был идентифицирован как антагонист RORγt на основании его способности замещать связывание 25-HC с RORγt. ⁵¹ . Однако у мышей, лишенных продукции 25-HC, не наблюдалось снижения ответа IL-17 или нарушения лимфоидного органогенеза, исключая 25-HC в качестве активатора RORγt in vivo . Два других оксистерола — 7b, 27-HC и 7a, 27-HC — также были предложены как естественные лиганды для RORγt ⁵² , и у мышей, дефицитных по ферменту Cyp27a1, действительно обнаружено снижение количества клеток, продуцирующих IL-17.Такое снижение наблюдалось только у молодых животных, а Cyp27a1-дефицитные мыши не были защищены в моделях IL-17-зависимых иммунных заболеваний, что позволяет предположить, что могут существовать другие лиганды RORγt — эндогенные или экзогенные, или и то, и другое.

Совсем недавно лиганд RORγt был картирован как промежуточный продукт биосинтеза холестерина (CBI) репортерной системой RORγt на основе клеток насекомых ⁵³ . Дефицит двух ферментов, участвующих в CBI, приводит к различным фенотипам для клеток RORγt +: отсутствие Cyp51 показывает меньший зачаток лимфатических узлов у эмбриона на E14.5, в то время как ограниченный Т-клетками дефицит Sc4mol приводил к частичному сокращению in vitro клеток Th27, но не влиял на развитие лимфатических узлов. Такие частичные и специфичные для клеток фенотипы предполагают, что множественные лиганды могут регулировать функцию RORγt in vivo и специфический CBI может действовать как лиганд RORγt в отдельных клетках.

Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью изучить продукцию in vivo и метаболитов холестерина, их источник и их влияние на иммунные клетки.Только систематическое сочетание ферментативного дефицита и дефицита рецепторов in vivo позволит нам проанализировать роль метаболита холестерина в поддержании, регуляции и активации как врожденной, так и адаптивной иммунной системы.

Информация о гранте

Эта работа была поддержана Мемориальным товариществом Джейн Коффин Чайлд (EVD), Фондом Кеннета Рейнина (АР) и Фондом Чарльза Х. Гуда (АР).

Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Ссылки

• 1. Значок E: Транспортировка и компартментализация клеточного холестерина. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9 (2): 125–138. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 2. Мутемберези В., Гиймо-Легрис О., Муччиоли Г.Г .: Оксистерины: от метаболитов холестерина до основных медиаторов. Prog Lipid Res. 2016; 64 : 152–169. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 3. Рассел DW: Ферменты, регуляция и генетика синтеза желчных кислот. Annu Rev Biochem. 2003; 72 : 137–174. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 4. Пейн А.Х., Хейлз Д.Б.: Обзор стероидогенных ферментов на пути от холестерина к активным стероидным гормонам. Endocr Rev. 2004; 25 (6): 947–970. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 5. Гольдштейн Дж. Л., ДеБоз-Бойд Р. А., Браун М. С.: Белковые сенсоры для мембранных стеринов. Cell. 2006; 124 (1): 35–46. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 6.Хортон Дж. Д., Шах Н. А., Уоррингтон Дж. А. и др. : Комбинированный анализ данных микроматрицы олигонуклеотидов от трансгенных мышей и мышей с нокаутом идентифицирует прямые гены-мишени SREBP. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2003; 100 (21): 12027–12032. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 7. Гонг И, Ли Дж. Н., Ли ПК, и др. : Регулируемое стеролом убиквитинирование и деградация Insig-1 создает конвергентный механизм для контроля синтеза и поглощения холестерина с обратной связью. Cell Metab. 2006; 3 (1): 15–24. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 8. Motamed M, Zhang Y, Wang ML, et al. : Идентификация люминальной петли 1 белка Scap как сенсора стерола, который поддерживает гомеостаз холестерина. J Biol Chem. 2011; 286 (20): 18002–18012. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 9. Adams CM, Reitz J, De Brabander JK, et al. : Холестерин и 25-гидроксихолестерин ингибируют активацию SREBP с помощью различных механизмов, включая SCAP и Insigs. J Biol Chem. 2004; 279 (50): 52772–52780. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 10. Sakai J, Duncan EA, Rawson RB, et al. : Регулируемое стеролом высвобождение SREBP-2 из клеточных мембран требует двух последовательных расщеплений, одно в пределах трансмембранного сегмента. Cell. 1996; 85 (7): 1037–1046. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 11. Horton JD, Goldstein JL, Brown MS: SREBPs: активаторы полной программы синтеза холестерина и жирных кислот в печени. J Clin Invest. 2002; 109 (9): 1125–1131. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
• 12. Хайнигер Х. Дж., Маршалл Дж. Д.: Синтез холестерина в поликлонально активированных цитотоксических лимфоцитах и ​​его потребность в дифференцировке и пролиферации. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1982; 79 (12): 3823–3827. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 13. Блан М., Се Вайоминг, Робертсон К.А., и др.: Фактор транскрипции STAT-1 связывает макрофагальный синтез 25-гидроксихолестерина с противовирусным ответом интерферона. Иммунитет. 2012; 38 (1): 106–18. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 14. Лю С.Ю., Алияри Р., Чикере К., и др. : Интерферон-индуцируемая холестерин-25-гидроксилаза широко ингибирует проникновение вирусов за счет продукции 25-гидроксихолестерина. Иммунитет. 2012; 38 (1): 92–105.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 15. York AG, Williams KJ, Argus JP, et al. : Ограничение биосинтетического потока холестерина самопроизвольно задействует передачу сигналов IFN типа I. Cell. 2015; 163 (7): 1716–1729. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 16. Робертсон К.А., Сие Вайоминг, Форстер Т., et al. : Регулируемая интерфероном микроРНК обеспечивает широкий внутренний противовирусный иммунитет клетки посредством множественного воздействия на хозяина, направляемого на путь стерола. PLoS Biol. 2016; 14 (3): e1002364. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 17. Ребольди А., Данг Э.В., Макдональд Дж. Г., и др. : Воспаление. 25-гидроксихолестерин подавляет воспаление, вызванное интерлейкином-1, после интерферона I типа. Наука. 2014; 345 (6197): 679–684. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
• 18. Броз П., Диксит В.М.: Инфламмасомы: механизм сборки, регуляции и передачи сигналов. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (7): 407–420. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 19. Dang EV, McDonald JG, Russell DW, et al. : Оксистерин, ограничивающий синтез холестерина, предотвращает активацию инфламмасомы AIM2. Cell. 2017; 171 (5): 1057–1071.e11. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 20. Вестертерп М., Готье Э.Л., Ганда А., et al.: Накопление холестерина в дендритных клетках связывает инфламмасому с приобретенным иммунитетом. Cell Metab. 2017; 25 (6): 1294–1304.e6. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 21. Джозеф С.Б., Кастрилло А., Лаффитт Б.А., et al. : Взаимная регуляция воспаления и метаболизма липидов с помощью Х-рецепторов печени. Nat Med. 2003; 9 (2): 213–219. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 22.Гислетти С., Хуанг В., Огава С. и др. : Параллельные пути, зависимые от SUMOylation, опосредуют специфичную для генов и сигналов трансрепрессию LXR и PPARgamma. Mol Cell. 2007; 25 (1): 57–70. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 23. Хуанг В., Гислетти С., Сайджо К., и др. : Коронин 2А опосредует актин-зависимую дерепрессию генов воспалительного ответа. Природа. 2011; 470 (7334): 414–418. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 24.Ито А, Хонг С., Ронг Х, и др. : LXR связывают метаболизм с воспалением посредством Abca1-зависимой регуляции мембранного состава и передачи сигналов TLR. eLife. 2015; 4 : e08009. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 25. Ронг X, Альберт CJ, Hong C, et al. : LXR регулируют стресс и воспаление ER посредством динамической модуляции фосфолипидного состава мембран. Cell Metab. 2013; 18 (5): 685–697.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 26. Джозеф С.Б., Брэдли М.Н., Кастрилло А., и др. : LXR-зависимая экспрессия генов важна для выживания макрофагов и врожденного иммунного ответа. Cell. 2004; 119 (2): 299–309. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 27. A-Gonzalez N, Guillen JA, Gallardo G, et al. : Ядерный рецептор LXRα контролирует функциональную специализацию макрофагов селезенки. Nat Immunol. 2013; 14 (8): 831–839. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 28. Kabouridis PS: Липидные рафты в передаче сигналов Т-клеточного рецептора (Обзор). Mol Membr Biol. 2006; 23 (1): 49–57. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 29. Гупта Н., ДеФранко А.Л.: Липидные рафты и передача сигналов В-клеток. Semin Cell Dev Biol. 2007; 18 (5): 616–626. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 30.Ян В., Бай Й, Сюн Й, и др. : Усиление противоопухолевого ответа CD8 ⁺ Т-клеток путем модуляции метаболизма холестерина. Природа. 2016; 531 (7596): 651–655. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 31. Ван Ф., Бек-Гарсия К., Зорзин С., et al. : Ингибирование передачи сигналов Т-клеточного рецептора сульфатом холестерина, естественным производным мембранного холестерина. Nat Immunol. 2016; 17 (7): 844–850. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 32. Пирс Э.Л., Пирс Э.Дж .: Метаболические пути активации и покоя иммунных клеток. Иммунитет. 2013; 38 (4): 633–643. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Free Full Text
• 33. Chakrabarti R, Engleman EG: Взаимосвязь между метаболизмом мевалоната и митогенным сигнальным путем в пролиферации Т-лимфоцитов. J Biol Chem. 1991; 266 (19): 12216–12222. PubMed Abstract
• 34. Шимабукуро-Форнхаген А., Зоги С., Либих Т.М., и др. : Ингибирование геранилгеранилирования белка специфически препятствует активации CD40-зависимых В-клеток, что приводит к снижению способности индуцировать Т-клеточный иммунитет. J Immunol. 2014; 193 (10): 5294–5305. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 35. Бенсингер С.Дж., Брэдли М.Н., Джозеф С.Б., et al.: передача сигналов LXR связывает метаболизм стеролов с пролиферацией приобретенного иммунного ответа. Cell. 2008; 134 (1): 97–111. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 36. Кидани Й., Эльзэссер Х., Хок М.Б., и др. : Белки, связывающие регуляторные элементы стеролов, необходимы для метаболического программирования эффекторных Т-клеток и адаптивного иммунитета. Nat Immunol. 2013; 14 (5): 489–99. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 37.Цистер Дж. Г., Данг Э. В., Ребольди А, и др. : 25-гидроксихолестерины при врожденном и адаптивном иммунитете. Nat Rev Immunol. 2014; 14 (11): 731–743. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст
• 38. Hannedouche S, Zhang J, Yi T, et al. : Оксистерины направляют миграцию иммунных клеток через EBI2. Природа. 2011; 475 (7357): 524–527. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 39. Kelly LM, Pereira JP, Yi T, et al.: EBI2 направляет последовательные движения активированных В-клеток, а активность лиганда обнаруживается в лимфоидных и нелимфоидных тканях. J Immunol. 2011; 187 (6): 3026–3032. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 40. Pereira JP, Kelly LM, Xu Y, et al. : EBI2 опосредует сегрегацию В-клеток между внешним и центральным фолликулом. Природа. 2009; 460 (7259): 1122–1126. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 41.Гатто Д., Паус Д., Бастен А., и др. : Направление В-клеток с помощью рецептора EBI2, связанного с G-белком-сиротой, формирует гуморальные иммунные ответы. Иммунитет. 2009; 31 (2): 259–269. PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 42. Yi T, Wang X, Kelly LM, et al. : Генерирование градиента оксистерина лимфоидными стромальными клетками направляет активированное движение В-клеток во время гуморальных ответов. Иммунитет. 2012; 37 (3): 535–548. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 43.Суан Д., Нгуен А., Моран I, и др. : Т-фолликулярные хелперы обладают различными способами миграции и молекулярными сигнатурами в наивных иммунных ответах и ​​иммунных ответах памяти. Иммунитет. 2015; 42 (4): 704–718. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 44. Li J, Lu E, Yi T, et al. : EBI2 увеличивает судьбу клеток Tfh, способствуя взаимодействию с дендритными клетками, подавляющими IL-2. Природа. 2016; 533 (7601): 110–114.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 45. Эмгард Дж., Каммун Х., Гарсия-Кассани Б., et al. : Оксистерин, чувствительный к рецептору. GPR183 способствует индуцирующей лимфоидную ткань функции врожденных лимфоидных клеток и воспалению толстой кишки. Иммунитет. 2018; 48 (1): 120–132.e8. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 46. Чу С., Морияма С., Ли З., et al.: Антимикробные функции врожденных лимфоидных клеток группы 3 в лимфоидных тканях, ассоциированных с кишечником, регулируются рецептором, связанным с G-белком 183. Cell Rep. 2018; 23 (13): 3750–3758. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | F1000 Рекомендация
• 47. Гатто Д., Вуд К., Камински И., и др. : Хемотаксический рецептор EBI2 регулирует гомеостаз, локализацию и иммунологическую функцию дендритных клеток селезенки. Nat Immunol. 2013; 14 (5): 446–453.PubMed Аннотация | Publisher Full Text
• 48. Yi T, Cyster JG: EBI2-опосредованное позиционирование мостикового канала поддерживает гомеостаз дендритных клеток селезенки и захват антигена в виде частиц. eLife. 2013; 2 : e00757. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 49. Лу Э, Данг Э.В., Макдональд Дж. Г., и др. : Четкие требования к оксистерину для позиционирования наивных и активированных дендритных клеток в селезенке. Sci Immunol. 2017; 2 (10): pii: eaal5237.PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 50. Jin L, Martynowski D, Zheng S, et al. : Структурная основа гидроксихолестеринов как природных лигандов орфанного ядерного рецептора RORgamma. Мол Эндокринол. 2010; 24 (5): 923–929. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст
• 51. Huh JR, Leung MW, Huang P, et al. : Дигоксин и его производные подавляют дифференцировку клеток T _H 17, подавляя активность RORγt. Природа. 2011; 472 (7344): 486–490. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 52. Соруш П., Ву Дж., Сюэ Х, et al. : Оксистерины являются агонистами лиганда RORγt и управляют дифференцировкой клеток Th27. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2014; 111 (33): 12163–12168. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация
• 53. Сантори Ф. Р., Хуанг П., ван де Паверт С. А., et al.: Идентификация естественных лигандов RORγ, которые регулируют развитие лимфоидных клеток. Cell Metab. 2015; 21 (2): 286–298. PubMed Аннотация | Издатель Полный текст | Бесплатный полный текст | F1000 Рекомендация

Расстройства синтеза желчных кислот — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

Хотя исследователям удалось установить четкие синдромы с характерными или «основными» симптомами, многое о нарушениях синтеза желчных кислот до конца не изучено.Несколько факторов, включая небольшое количество выявленных случаев, отсутствие крупных клинических исследований и возможность влияния других генов на эти расстройства, не позволяют врачам составить полную картину связанных симптомов и прогнозов. Поэтому важно отметить, что у пораженных людей могут быть не все симптомы, описанные ниже. Родители должны поговорить с лечащим врачом и медицинской бригадой своих детей об их конкретном случае, сопутствующих симптомах и общем прогнозе.

Возраст начала, конкретные симптомы и скорость прогрессирования могут сильно варьироваться от человека к человеку, отчасти в зависимости от конкретного основного дефекта. Хотя BASD обычно выявляются у новорожденных или младенцев, существуют более легкие формы этих расстройств с более поздним началом, включая случаи с началом в зрелом возрасте.

Холестаз при этих заболеваниях является внутрипеченочным, что означает, что он возникает из-за дефектов желчных протоков внутри печени, а не из желчных протоков вне печени (внепеченочных).Признаки холестаза могут включать пожелтение кожи, слизистых оболочек и белков глаз (желтуха), нарушение роста и недостаточность роста. Также может произойти увеличение печени (гепатомегалия) и / или селезенки (спленомегалия). Стойкий сильный зуд (зуд) характерен для других заболеваний, вызывающих холестаз, но редко возникает у людей с BASD. У больных также может наблюдаться диарея, избыток жиров в стуле (стеаторея) и стул бледного или глиняного цвета из-за подавления оттока желчи (ахолический стул).

Некоторые симптомы холестаза возникают в результате нарушения пищеварительной системы, необходимой для правильного усвоения жиров, жирорастворимых витаминов и других питательных веществ (мальабсорбция). Нарушение всасывания приводит к дефициту витаминов и может проявляться различными симптомами, включая рахит, состояние, характеризующееся размягчением и ослаблением костей (дефицит витамина D), проблемы со зрением (дефицит витамина A), плохую координацию и задержку развития (дефицит витамина E) и свертывание крови. проблемы, приводящие к легкому кровотечению и синякам (дефицит витамина К).

В некоторых случаях описано прогрессирующее неврологическое заболевание, которое развивается позже в детстве или в зрелом возрасте. Дефицит витамина Е из-за недиагностированного заболевания печени может способствовать неврологическому заболеванию. В остальных случаях причина неврологического заболевания может быть иной. Например, при CTX неврологическое заболевание возникает в результате накопления или накопления холестериноподобных жирных веществ в нервных клетках и головном мозге.

В некоторых случаях без лечения аномалии печени могут прогрессировать, вызывая серьезные опасные для жизни осложнения, такие как образование фиброзной, рубцовой ткани (фиброз) и регенерация печени с рубцеванием (цирроз), высокое кровяное давление в главной вене печени (портальная гипертензия) и аномальная задержка жидкости и вздутие живота (асцит).Со временем заболевание печени может прогрессировать и вызывать печеночную недостаточность.

ДЕФИЦИТ 3-БЕТА-ГИДРОКСИ-ДЕЛЬТА-5-C27-СТЕРОИД ОКСИДОРЕДУКТАЗЫ
Это нарушение иногда называют дефицитом 3HSD или дефектом синтеза желчной кислоты 1. Считается, что это наиболее распространенная форма BASD. Клиническая картина этого расстройства может сильно различаться. Как правило, в младенчестве у пораженных людей развивается холестаз и мальабсорбция жирорастворимых витаминов (а также различные аномалии, вторичные по отношению к витаминной недостаточности).При отсутствии лечения развивается прогрессирующее заболевание печени.

В последние годы случаи идиопатического холестаза, которые развиваются в зрелом возрасте (позднее заболевание печени), связывают с недостаточностью 3бета-дегидрогеназы. У некоторых из этих людей в младенчестве появилась желтуха, но у них улучшилось состояние, и им не диагностировали дефицит 3бета-дегидрогеназы до более позднего периода жизни.

ДЕФИЦИТ ДЕЛЬТА4 3-ОКСОСТЕРОИД-5-БЕТА-РЕДУКТАЗЫ
Это заболевание иногда называют дефицитом 5-бета-редуктазы или дефектом синтеза желчной кислоты 2.Клиническая картина этого расстройства аналогична дефициту 3бета-дегидрогеназы, но обычно более серьезна и при отсутствии лечения может быстро прогрессировать до цирроза и печеночной недостаточности. Дефицит 5-бета-редуктазы может проявляться в виде холестаза новорожденных или печеночной недостаточности, напоминающей заболевание печени, наблюдаемое при неонатальном гемохроматозе (для получения дополнительной информации выберите «неонатальный гемохроматоз» в качестве поискового запроса в базе данных редких заболеваний.)

ОКСИСТЕРОЛ 7-АЛЬФА- ДЕФИЦИТ ГИДРОКСИЛАЗЫ
Это нарушение иногда называют дефектом синтеза желчной кислоты 3.В медицинской литературе описано всего несколько случаев. У заболевших младенцев в раннем возрасте отмечается тяжелый неонатальный холестаз, заболевание, влияющее на способность крови к свертыванию (коагулопатия), гепатоспленомегалия и, если не лечить, цирроз и печеночная недостаточность. Исследователи предполагают, что из-за серьезности этого заболевания большинство случаев этого расстройства заканчиваются смертельным исходом до рождения или вскоре после рождения.

ДЕФИЦИТ АЛЬФА-МЕТИЛАЦИЛ-КоА-рацемазы (AMACR)
Это заболевание иногда называют дефицитом 2-метилацил-КоА рацемазы или дефектом синтеза желчной кислоты 4.Заболевание впервые было зарегистрировано у трех взрослых с сенсомоторной нейропатией, состоянием, при котором наблюдается заболевание периферических нервов (находящихся вне центральной нервной системы), которые контролируют реакцию на боль, температуру и координацию мышц. Сенсорно-моторная нейропатия может вызывать ненормальные ощущения, такие как онемение или ощущение покалывания в руках и ногах, слабость мышц, а также проблемы с равновесием и координацией. У взрослых с этим заболеванием симптомы могут отсутствовать (бессимптомно) до тех пор, пока не разовьется сенсомоторная нейропатия, или у них может быть легкое заболевание печени в детстве.Неизвестно, имели ли бессимптомные взрослые, у которых развиваются неврологические заболевания, легкое недиагностированное заболевание печени, которое привело к дефициту жирорастворимых витаминов, что в конечном итоге привело к неврологическим результатам. Об этом расстройстве также сообщалось у младенцев с тяжелой недостаточностью жиров и жирорастворимых витаминов и легким холестазом. В медицинской литературе описано менее 10 случаев.

ДЕФИЦИТ СТЕРОЛ-27-ГИДРОКСИЛАЗЫ (ЦЕРЕБРОТЕНДИНОЗНЫЙ КСАНТОМАТОЗ)
Это заболевание также известно как церебротендинный ксантоматоз (СТХ).CTX очень вариабелен и связан с широким спектром потенциальных аномалий. Первоначально считалось, что это неврологическое нарушение аномального накопления жиров (липидов), не связанное с заболеванием печени. В настоящее время известно, что CTX может проявляться в детстве с холестатическим заболеванием печени, которое может быть тяжелым или легким и разрешаться само по себе у людей, у которых позже могут развиться другие осложнения расстройства, такие как неврологическое заболевание. У пациентов с CTX нередко бывает и диарея.

В CTX отложения холестанола накапливаются в нервных клетках и мембранах, вызывая повреждение головного и спинного мозга, сухожилий, хрусталика глаз и артерий. У больных может развиться катаракта в детстве и доброкачественные жировые опухоли (ксантомы) сухожилий в подростковом возрасте. При отсутствии лечения во взрослом возрасте развиваются прогрессирующие неврологические проблемы, потенциально вызывающие паралич, атаксию и слабоумие. Ишемическая болезнь сердца также распространена. Многие люди с симптомами СТХ у взрослых испытывали длительную холестатическую желтуху в младенчестве.

NORD имеет индивидуальный отчет по CTX. Для получения дополнительной информации выберите «церебротендинный ксантоматоз» в качестве поискового запроса в базе данных редких заболеваний.

ТРИГИДРОКСИХОЛЕСТАНОВАЯ КИСЛОТА (THCA) ДЕФИЦИТ ОКСИДАЗЫ КОА
Эта форма наблюдалась у нескольких людей и характеризуется в основном неврологическими симптомами, включая атаксию, которая часто проявляется к 3 с половиной годам. Заболевания печени при этой форме BSAD не описаны.

ДЕФЕКТЫ АМИДАЦИИ
Заключительный этап синтеза желчных кислот включает соединение (конъюгацию) двух аминокислот, глицина и таурина.Нарушения, связанные с этой стадией, известны как «дефектное амидирование желчных кислот из-за невозможности конъюгирования с глицином и / или таурином» или, проще говоря, дефекты амидирования. Выявлено два расстройства в этой подкатегории.

Дефицит лигазы КоА желчных кислот
Это заболевание характеризуется неонатальным холестазом, мальабсорбцией жиров и жирорастворимых витаминов и задержкой роста. В медицинской литературе описано менее 10 случаев.

Дефицит аминокислотной N-ацилтрансферазы
Это заболевание первоначально было описано у нескольких человек в большой семье амишей.У больных развился зуд, нарушение роста и нарушение всасывания жира (семейная гиперхоланемия). Совсем недавно появился отчет, который включал описание 10 больных, из которых только один был из родственников амишей. В этой серии случаев картина была весьма разнообразной: у одного члена семьи была печеночная недостаточность в младенчестве; однако у большинства пациентов наблюдались замедленный рост и дефицит жирорастворимых витаминов.

Влияние сахарного диабета на метаболизм холестерина — Просмотр полного текста

Гипотеза:

1. Ингибиторы абсорбции холестерина, такие как эзетимиб, более эффективны в снижении уровня холестерина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.Первичные критерии оценки — абсорбция холестерина ЛПНП и индикаторов холестерина.
2. Ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины, более эффективны в снижении уровня холестерина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Первичные результаты — холестерин ЛПНП и уровни мевалоновой кислоты в суточной моче.
3. Ответ на статины связан со скоростью базального синтеза холестерина. Первичные результаты — холестерин ЛПНП и уровни мевалоновой кислоты в суточной моче.
4. Ответ на эзетимиб зависит от скорости базального всасывания.Первичные критерии оценки — холестерин ЛПНП, уровни фитостерола и абсорбция индикатора холестерина.

Конкретные цели:

1. Измерить базовую абсорбцию стерола, используя уровни растительных стеролов, и синтез, используя 24-часовую экскрецию мевалоновой кислоты с мочой у субъектов типа 1 и типа 2
2. Измерить изменения липидных параметров, маркеров синтеза и абсорбции холестерина у субъектов 1-го и 2-го типа до и после 6-недельной терапии симвастатином и 6-недельной терапии эзетимибом после 4-недельного периода вымывания
3. Начать сбор крови для будущего генетического анализа на полиморфизм генов абсорбции холестерина

Специальные методы:

ВИЗИТ 1: Оценка всех субъектов, желающих участвовать в исследовании, будет проводиться в GCRC до тех пор, пока не будет набран необходимый размер выборки и будет включать следующее:

1. Подписать информированное согласие
2. Заполните анкету о состоянии здоровья в стандартизированном формате для сбора основной информации о прошлой и текущей истории болезни
3. Будет проведен физический осмотр, который включает измерение артериального давления, роста, веса, окружности талии и бедер.
4. Кровь (30 мл) будет взята для базового химического анализа, включая креатинин, АЛТ, КФК, липидную панель натощак, Apo-B, Apo A1, гликированный гемоглобин (HbA1c) и сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста. Моча будет собрана для анализа мочи и наличия белка в моче
5. Оценка критериев включения / исключения В исследование будут включены субъекты, соответствующие критериям включения и исключения

Будут выполнены следующие конкретные процедуры:

В начале исследования субъектов, которые уже принимают какие-либо гиполипидемические препараты, попросят прекратить прием лекарств за 4 недели до получения базовых лабораторных показателей.Никакие изменения не будут внесены в их диету, режим упражнений или лечение DM. Это будет сделано путем телефонного разговора.

ВИЗИТ 2 (день 1): Субъекты сообщают о голодании в GCRC в 8 утра. Субъекты кратко встретятся с бионутологом для 24-часового отзыва о питании и инструкций по ведению дневника питания на 2 и 3 день. Будет взят образец крови (50 мл) для определения уровня глюкозы натощак, инсулина, липидной панели, Apo B, Apo A-1, CPK. , Hb A1c, плазма и сыворотка заморожены для анализа стеринов (с помощью ГХ) и лейкоциты разделены для экстракции ДНК.

Субъекта попросят принять пищу с индикатором холестерина (холестерин D5). Испытуемых попросят полностью съесть 8 унций. Их попросят ничего не есть / не пить (кроме воды) до обеда. Если 8 унций недостаточно для завтрака, испытуемым будет предложена еще 8 унций мгновенного завтрака Carnation® с таким же или другим вкусом. Если у пациента непереносимость лактозы, ему будут предложены таблетки Lactaid, чтобы компенсировать воздействие молока. Если субъекты не могут потреблять молоко (с или без Lactaid®) или у них аллергия на соевое масло, они не будут иметь права участвовать в исследовании.Субъекты будут отправлены домой с кувшином для мочи для суточного сбора мочи на 3-й день.

ВИЗИТ 3 (день 4): Субъект принесет кувшин с мочой и дневник питания для анализа, и в тот же день будет взята кровь (20 мл) для оценки индикаторов. Дневник питания будет проверен биологом-биологом. Женщинам детородного возраста будет проводиться анализ мочи на беременность. Субъекты будут начинать с симвастатина или эзетимиба (мы будем чередовать субъектов так, чтобы половина образца первоначально лечилась симвастатином, а половина — эзетимибом).Доза симвастатина (Merck) составляет 40 мг перорально на ночь в течение 6 недель, а доза эзетимиба (Schering-Plough) составляет 10 мг перорально один раз в день. Субъекты будут проинструктированы о диете с низким содержанием жиров (диета, изменяющая терапевтический образ жизни), рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией бионутологом.

ВИЗИТ 4 (день 46 ± 7 дней): Субъекты сообщают о голодании в GCRC в 8:00. Субъект будет употреблять мгновенный завтрак Carnation® с индикатором холестерина (холестерин D5). Субъектам будет предложено придерживаться тех же диетических ограничений, что и при посещении 2.Субъекты будут отправлены домой с кувшином для мочи для 24-часового сбора мочи на 3-й день. Субъекты будут начинать дневник питания на 47 и 48 день.

ВИЗИТ 5 (День 49 ± 7 дней): Субъект принесет кувшин с мочой и дневник питания для анализа, и в тот же день будет собрана кровь (40 мл) для оценки индикаторов, липидной панели, Apo A1, Apo B 100, ALT. , КФК, плазма и сыворотка хранятся для анализа стеролов (с помощью ГХ). В тот же день снова будут измерены вес, окружность талии и бедер. Дневник питания будет проверен биологом-диетологом.Испытуемых попросят принести бутылки с таблетками также для подсчета таблеток. Симвастатин или эзетимиб будут отменены на 4 недели.

ВИЗИТ 6 (День 77 ± 7 дней): Субъектов попросят прийти в GCRC натощак в 8 утра. Будет собрано 15 мл крови для измерения липидной панели, уровней апо B100 и Apo A1, Hb A1C и ALT. Женщинам детородного возраста будет проводиться анализ мочи на беременность. Субъекты будут начинать с 10 мг эзетимиба или 40 мг симвастатина, как указано выше, в течение следующих 6 недель.

ВИЗИТ 7 (день 119 ± 7 дней): Субъекты сообщают о голодании в GCRC в 8 утра. Субъект будет употреблять мгновенный завтрак Carnation® с индикатором холестерина (холестерин D5). Субъектам будет предложено придерживаться тех же диетических ограничений, что и при посещении 2. Субъектов будут отправлять домой с кувшином для мочи для сбора суточной мочи на 3-й день.

Субъекты будут вести дневник питания на 120 и 121 день

ВИЗИТ 8 (День 122 ± 7 дней): Субъект принесет кувшин с мочой и дневник питания для анализа, и в тот же день будет собрана кровь (40 мл) для оценки индикаторов, липидной панели, Apo B100, Apo A1, Hb. A1c, ALT, CPK, плазма и сыворотка, сохраненные для стериновых анализов (с помощью ГХ).Вес, окружность талии и бедер будут измерены повторно. Дневник питания будет проверен биологом-диетологом. Лечение эзетимибом или симвастатином будет прекращено. Испытуемых попросят возобновить прием обычных препаратов, снижающих уровень холестерина.

Окончание исследования:

Исследование будет завершено, когда будут зачислены все необходимые участники. Мы также рассмотрим возможность прекращения исследования, когда накопленные данные предполагают, что риски превышают преимущества исследования, или если предварительные данные предполагают явное преимущество лечения определенной группы определенным агентом.

Нарушения липидного обмена

Нарушение процессов адсорбции жиров:

— недостаточное поступление липазы поджелудочной железы в кишечник;

— нарушение поступления желчи в кишечник;

— болезни желудочно-кишечного тракта (поражение эпителия). Наблюдается стеаторея .

Гиперлипопротеинемии. Первичные гипер- и гиполипопротеинемии связаны с генетическими дефектами метаболизма и транспорта липопротеинов.

1. Гиперхолестеринемия (повышается концентрация ЛПНП или ЛПВП). Семейная гиперхолестеринемия (β-липопротеинемия) связана с полной или частичной потерей способности печени удалять ЛПНП из кровотока.

2. Гипертриацилглицеролемия (повышается концентрация хиломикронов или ЛПОНП). Наблюдается при нарушении процессов транспорта жира из крови в ткани при недостаточной активности липопротеинлипазы крови.

3. Смежная форма .

Гиперлипопротеинемия встречается примерно у каждого десятого человека. Повышает вероятность атеросклероза.

Вторичная (не врожденная) гиперлипопротеинемия возникает при сахарном диабете, гепатите, хроническом алкоголизме.

Кетонемия и кетонурия. При голодании или диабете концентрация кетоновых тел в крови может возрасти до 20 ммоль / л ( кетонемия ).Кетонемия обычно сопровождается кетонурией . В норме ежедневно с мочой выводится около 40 мг кетоновых тел, при диабете — до 50 г и более.

Холелитиаз (холестериновая желчнокаменная болезнь). Камни образуются в желчном пузыре или протоках в результате осаждения и кристаллизации компонентов желчи. Холестерин или билирубин — главный компонент желчных камней. Чаще встречаются холестериновые камни. Они образуются, когда мицеллы желчи не способны содержать весь холестерин.Оседанию холестерина способствует застой желчи, воспалительные заболевания желчного пузыря и протоков.

Хирургическое удаление камней в желчном пузыре в настоящее время является основным методом лечения. Применяется и другой метод лечения. Это использование хенодезоксихолевой кислоты. От этого во многом зависит растворимость холестерина; кроме того, он ингибирует HMG-CoA-редуктазу. Не только останавливается оседание холестерина, но и становится возможным растворение уже имеющихся камней.

Атеросклероз — хроническое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена и сопровождающееся накоплением холестерина в сосудах в виде атеросклеротических бляшек.

Гиперхолестеринемия — главный патогенетический фактор развития атеросклероза. Большое значение имеют первичные поражения эндотелия сосудов (действие модифицированных липопротеидов, гипертония, воспалительные процессы, нарушения свертывания крови, действие токсикантов). На развитие болезни также влияет наследственная предрасположенность. Сахарный диабет, ожирение, подагра, желчекаменная болезнь, недостаточная физическая активность, психоэмоциональные нагрузки также могут способствовать развитию атеросклероза.

Атерогенные липопротеины — это ЛПНП и ЛПОНП, подвергшиеся перекисному окислению. В стенке артерии они попадают в организм макрофагов. Сначала происходит образование жирной полоски, а затем образуются склерозированные бляшки, заполненные эфирами холестерина. Происходит кальцификация бляшек. Развиваются деформации сосудов и сужение их просвета до облитерации.

ЛПВП считаются антиатерогенными. Они осуществляют «обратный» транспорт холестерина из периферических тканей в печень, где он окисляется до желчных кислот.ЛПВП задерживают перекисные модификации ЛПНП и ЛПОНП. Вероятность заболевания тем выше, чем выше отношение концентраций ЛПНП к ЛПВП в крови.

Наиболее частым осложнением атеросклероза является ишемическая болезнь сердца.

Низкохолестериновая диета и использование лекарств, увеличивающих выведение холестерина или подавляющих его синтез, применяются для лечения атеросклероза.

Контрольные вопросы

1. Дайте классификацию липидов, указав функции каждого класса липидов в организме.

2. Назовите структурные компоненты, действующие как гидрофобные и гидрофильные группы в липидах: фосфатидилэтаноламин; сфингомиелин; холестерин.

3. Назовите продукты, образующиеся при гидролизе в кишечнике следующих соединений: 1-стеарил-2,3-дипальмитил-глицерин; 1-пальмитил-2-олеилфосфатидилхолин.

4. Какова роль желчных кислот в переваривании липидов?

5. Приведите последовательность реакций синтеза триглицеридов из жирных кислот.

6. Какие стадии включает процесс β-окисления жирных кислот? Где локализуются эти реакции?

7. В ходе какого процесса образуется восстановленный НАДФ, необходимый для синтеза высших жирных кислот?

8. В каких органах в основном происходит синтез холестерина?

9. Назовите ключевой фермент синтеза холестерина.

10. Почему чаще возникает гиперхолестеринемия, а не гипохолестеринемия?

11.Как мы классифицируем транспортные липопротеины? Укажите их функции.

12. Как происходит синтез ненасыщенных жирных кислот?

13. Приведите схему распада фосфолипидов под действием фосфолипазы.

14. Какая ненасыщенная кислота необходима для синтеза эйкозаноидов?

15. Какие нарушения липидного обмена вам известны?

16. Охарактеризуйте механизм развития атеросклероза.

Дата: 22.04.2016; view: 1354

Рыбий жир: прибавляют ли размеры порции холестерин?

Согласно результатам анализа, недавно опубликованного в журнале Journal of Pharmacy Practice , рекомендуемые размеры порций продуктов из рыбьего жира часто не содержат достаточного количества омега-3 жирных кислот для снижения уровня холестерина.

Омега-3 жирные кислоты, в том числе эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозегексаеновая кислота (DHA), оказались полезными для здоровья сердечно-сосудистой системы.Американская кардиологическая ассоциация рекомендует от 2 до 4 граммов EPA и DHA в день, которые можно получить с помощью здорового питания, а также употребления продуктов из рыбьего жира.

«Цель этого исследования — описать содержание EPA и DHA в предлагаемом размере порции продуктов из рыбьего жира, чтобы в конечном итоге определить, сколько продуктов из рыбьего жира содержат соответствующее количество не менее 2000 мг EPA + DHA на порцию, необходимое для снижения холестерина. , — пояснили авторы.

База данных этикеток пищевых добавок Национального института здравоохранения использовалась для идентификации продуктов из рыбьего жира.Затем этикетки были проанализированы для определения содержания EPA и DHA, а также количества единиц, необходимых для получения не менее 2000 мг EPA и DHA. Результаты были сообщены с использованием описательной статистики.

Всего был проанализирован 231 продукт различных составов. «Два (0,9%) продукта, оба из которых были жидкими, содержали не менее 2000 мг EPA и DHA в стандартном размере порции, указанном на этикетке», — сообщили авторы. Анализ данных показал, что размер порции общего EPA и DHA колеблется от 60.От 2 мг до 2684 мг (в среднем 697 мг). Результаты также показали, что количество порций, необходимых для достижения 2000 мг EPA и DHA, варьировалось от 1 до 34 (в среднем 5). Жидкие составы имели самое высокое содержание EPA и DHA на порцию, в то время как мармеладные продукты имели самое низкое содержание (некоторым требовалось до 34 порций для достижения 2000 мг).

«Пациенты не могут полагаться на рекомендуемые размеры порций, указанные на этикетке натуральных продуктов, которые помогут им правильно дозировать ежедневное потребление рыбьего жира для достижения пользы для здоровья», — заключили авторы исследования.Чтобы гарантировать потребление необходимого количества EPA и DHA, авторы рекомендуют медицинским работникам обучать пациентов правильному применению этих продуктов, а также сообщать «реалистичные ожидания относительно преимуществ рыбьего жира».

Ward ED, Thomasson K, Fischer KR. Анализ содержания жирных кислот Омега-3 в продуктах из рыбьего жира. Журнал фармацевтической практики. Опубликовано в Интернете 6 мая 2021 г. doi: 10.1177 / 08830738211015051

Кале | Источник питания

Кто знал, что овощ может быть таким крутым? Хотя капуста имеет ранние корни в греческой и римской культуре, она оставалась относительно незначительной коммерческой культурой в США.С. до последних лет. Эта зеленая зелень достигла статуса знаменитости примерно в 2012 году, появившись в меню ресторанов, отмеченных звездой Мишлен, и стала предпочтительным ингредиентом кулинарных блогеров из поколения в поколение. Капуста вытеснила другую зелень в салатах, супах и соусе песто и даже появилась в проходах с закусками в виде чипсов. Bon Appétit Журнал назвал 2012 год годом капусты, а 2 октября 2013 года в США был объявлен «Национальный день капусты».

Хотя кудрявый и лацинато (также известный как динозавр или тосканский), как правило, являются наиболее распространенными видами капусты, этот овощ бывает самых разных — каждый со своими уникальными цветами, ароматами и текстурой: красный бор отличается темно-фиолетовым, фигурные листья; сине-зеленые и пурпурно-красные листья красного русского известны тем, что они полусладкие; большие зеленые листья сибирского особенно морозостойки; и китайская капуста (Гай Лан), или «китайская брокколи», может использоваться вместо обычной брокколи во многих блюдах.Как и брокколи, капуста является частью семейства Brassica oleracea , в которое также входят капуста, цветная капуста, бок-чой, зелень и брюссельская капуста. Другое более распространенное название этого семейства овощей — крестоцветные или крестоцветные, что связано с формой их побегов, напоминающих крест.

Овощи семейства крестоцветных содержат химические соединения растений, называемые глюкозинолатами, серосодержащие соединения, которые расщепляются на изотиоцианаты и индол-3-карбинол после жевания, измельчения или приготовления пищи.В природе глюкозинолаты действуют как первая линия защиты растений, защищая их от экологических и биологических стрессов (насекомые, грибки, засуха). Эти же вещества исследуются на предмет их предполагаемой способности воздействовать на людей при хронических состояниях, включая определенные типы рака и сердечные заболевания. Лабораторные исследования показали, что изотиоцианаты и индол-3-карбинол подавляют воспалительные процессы, предотвращают рост и распространение опухолевых клеток и защищают здоровые клетки.[1]

Наблюдательные исследования, в которых наблюдаются группы людей с течением времени, иногда предполагали защитный эффект крестоцветных овощей на различные виды рака и сердечно-сосудистую систему, но результаты не согласовывались. [2-5] Есть несколько возможных причин этого несоответствия. Использование различных дизайнов и методов исследования, а также способ приготовления овощей могут изменить биодоступность изотиоцианатов и их влияние на процесс заболевания. Гены также могут играть роль, поскольку некоторые люди метаболизируют изотиоцианаты более эффективно, чем другие.[2] Также возможно, что количество овощей семейства крестоцветных, потребляемых исследуемым населением, не оказывает существенного влияния на риски заболеваний. Требуются дополнительные исследования с более крупными и долгосрочными исследованиями.

Тем не менее, капуста остается очень питательной пищей, которую нужно включать в здоровый рацион. Рекомендации по питанию для американцев на 2015–2020 годы рекомендуют взрослым употреблять в пищу различные овощи как часть здорового питания, в частности, не менее 1½ стакана темно-зеленых овощей (включая крестоцветные) в неделю.[6]

Люди, которым назначают препараты для разжижения крови или антикоагулянты для предотвращения образования тромбов, иногда обеспокоены употреблением в пищу капусты и других зеленых листовых овощей, богатых витамином К. Витамин К обладает уникальным действием, которое способствует свертыванию крови и может мешать эффекты некоторых антикоагулянтов. Тем не менее, люди, принимающие эти лекарства, могут безопасно есть эти овощи, соблюдая общие меры предосторожности: употребление относительно постоянного количества изо дня в день может позволить врачу скорректировать дозу лекарства, чтобы сбалансировать диетическое потребление витамина K, и не должно мешать эффективность антикоагулянтных препаратов.Тем, кто принимает препараты для разжижения крови или антикоагулянты, было бы разумно проконсультироваться со своим врачом и, возможно, клиническим диетологом.

Другой проблемой является содержание зоба в капусте и других крестоцветных овощах. Гойтрогены — это вещества природного происхождения, которые могут блокировать попадание йода в щитовидную железу. Йод — это микроэлемент, необходимый организму для выработки гормонов щитовидной железы, способствующих нормальному обмену веществ. Дефицит йода может привести к заболеванию, называемому зобом, или увеличению щитовидной железы.Здоровые люди, которые потребляют достаточное количество йода и обычно метаболизируют йод, не подвержены влиянию гойтрогенов с пищей. Однако, если у человека пониженная активность щитовидной железы, называемая гипотиреозом, и он не может производить достаточное количество гормона щитовидной железы, употребление избыточного количества гойтрогенов, особенно в сыром виде, может еще больше подавить активность щитовидной железы и увеличить риск зоба. Наибольшему риску подвержены те, у кого гипотиреоз вызван именно дефицитом йода. Простое решение — приготовить овощи семейства крестоцветных, которые деактивируют фермент, вызывающий зобогенный эффект.[7] Включение в рацион разнообразных овощей каждую неделю, кроме крестоцветных, также защитит от употребления в пищу чрезмерного количества гойтрогенов.

• Доступный в течение большей части года, капуста устойчива даже к морозам и холодной погоде. Низкие температуры могут фактически заставить капусту и другие крестоцветные овощи преобразовывать молекулы крахмала в сахар, что приводит к более сладкому и менее горькому вкусу.
• Несмотря на свою жесткую и волокнистую структуру, стебли капусты съедобны, если их приготовить.
  • Нарежьте стебли на мелкие кусочки и добавьте в жаркое.
  • Добавьте нарезанные кубиками стебли в супы.
  • Используется для приготовления овощного бульона.

Кале имеет крепкие листья, которые выдерживают все виды приготовления: кипячение, тушение, приготовление на пару, микроволновую печь и жаркое с перемешиванием. Капусту кале также можно подавать сырой, но ее трудно пережевывать.

Другие идеи рецептов и предложения по сервировке с капустой:

• До резкого роста популярности в съедобной форме листья капусты чаще всего использовались в ресторанах в качестве декоративного гарнира.
• Некоторые виды капусты имеют белые, лавандовые, синие, розовые или пурпурные листья, которые используются в цветочных букетах.
• Томас Джефферсон был страстным поклонником капусты, выращивая и записывая несколько сортов капусты в своем саду в Монтичелло в начале 1800-х годов.

1. Fuentes F, Paredes-Gonzalez X, Kong AN. Диетические глюкозинолаты, сульфорафан, фенэтилизотиоцианат, индол-3-карбинол / 3, 3′-дииндолилметан: антиоксидантный стресс / воспаление, Nrf2, эпигенетика / эпигеномика и химиопрофилактика рака in vivo. Curr Pharmacol Rep . 2015 1 июня; 1 (3): 179-96.
2. Tse G, Eslick GD. Крестоцветные овощи и риск колоректальных новообразований: систематический обзор и метаанализ. Nutr Cancer . 2014, 1 января; 66 (1): 128-39.
3. Fujioka N, Fritz V, Upadhyaya P, Kassie F, Hecht SS. Исследования крестоцветных овощей, индол-3-карбинола и профилактики рака: дань уважения Ли В. Ваттенбергу. Мол Нутр Пищевой Рес . 2016, 1 июня; 60 (6): 1228-38.
4. Чжан X, Шу XO, Сян YB, Ян Г, Ли Х, Гао Дж, Цай Х, Гао YT, Чжэн В.Потребление крестоцветных овощей связано со снижением риска общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Модель Am J Clin Nutr . 2011 18 мая; 94 (1): 240-6.
5. Джошипура KJ, Hung HC, Li TY, Hu FB, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz G, Willett WC. Потребление фруктов, овощей и углеводов и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Нутрик для общественного здравоохранения . 2009 Янв; 12 (1): 115-21.
6. Диетические рекомендации для американцев на 2015-2020 годы, восьмое издание. https://health.gov/dietaryguidelines/2015/guidelines/appendix-3/
7. Bajaj JK, Salwan P, Salwan S.Различные возможные токсиканты, участвующие в дисфункции щитовидной железы: обзор. J Clin Диагностика . 2016 Янв; 10 (1): FE01.

Условия использования

Содержание этого веб-сайта предназначено для образовательных целей и не предназначено для предоставления личных медицинских консультаций.