Почему горький привкус во рту: Горечь во рту – причины возникновения и их лечение в Екатеринбурге

Был горький привкус на твоих губах.

И, вообще, обстоятельства, в которых был достигнут брюссельский компромисс, оставили горький привкус.

Но если оценивать прошлое честно, мы должны отметить, что у настоящего по-прежнему ощущается горький привкус.

Мне нравится всё, что приглушает горький привкус яда.

Эритрее знаком и горький привкус войны, и сладкий вкус мира.

И у нынешнего момента есть горький привкус, потому что, к сожалению, не все извлекли такие же уроки надежды и вдохновения, когда стена рухнула.

Оставили горький привкус на прощание,

Other results

Донор, вечно остающийся молодым и свежим, без горького привкуса.

Обоснование: на рынок поступают только разновидности без горького привкуса.

Предлагается исключить подпункт: «- без горького привкуса» (с учетом особого положения для второго сорта под заголовком «Допуски»)

В финальной ноте —

сладкими; без горького привкуса;

Горький вкус шоколада подчёркивает кислый привкус молока.

горькие, с плохим запахом или привкусом

Семена колоцинта горькие, но съедобные, имеют ореховый привкус и богаты жирами и белками.

горькие, с плохим запахом или привкусом

О чем свидетельствует привкус горечи во рту?

Привкус горечи во рту может появляться не только из-за того, что человек съел что-то горькое. На самом деле, еды с горьким вкусом большинство людей избегают. Между тем, с жалобами на неприятный привкус во рту, горечь к врачам ежегодно обращается множество пациентов.

Причины привкуса горечи во рту

Наиболее распространенные причины, по которым появляется привкус горечи во рту:

• Стоматологические заболевания. Гингивит, инфекции и другие болезни десен, кариес, абсцессы зубов и некоторые другие заболевания, поражающие полость рта, могут быть причинами появления привкуса горечи во рту, а также, во многих случаях, неприятного запаха изо рта;
• Кислотный рефлюкс — одна из самых распространенных причин горького привкуса во рту. При этом нарушении желудочный сок, содержащий, как известно, очень большое количество кислоты, попадает в пищевод и в горло, и человек ощущает горький вкус во рту, напоминающий тот, который может возникать после приступа рвоты. Среди возможных причин кислотного рефлюкса — переедание, злоупотребление очень жирной или острой пищей. Помимо привкуса горечи во рту, кислотный рефлюкс иногда вызывает такие симптомы, как несварение желудка, неприятный запах изо рта, головные боли, вздутие живота, метеоризм;
• Беременность. Очень часто беременные женщины жалуются на время от времени появляющийся у них металлический привкус во рту, но иногда у них также возникает ощущение горечи во рту. Причиной этого являются повышение уровня женских половых гормонов, в особенности, эстрогена. Предполагается, что гормоны оказывают влияние на восприятие вкуса, и этим объясняется не только горечь или металлический привкус во рту, но и необычные пищевые пристрастия у беременных. Этот симптом также может быть связан с кислотным рефлюксом, который довольно часто наблюдается во время беременности;
• Курение. У курильщиков часто бывает привкус горечи во рту утром; днем он, как правило, ощущается не так сильно, либо вообще исчезает.

Другие возможные причины горького привкуса во рту:

• Воспаление слюнных желез;
• Синдром Шегрена;
• Инфекции верхних дыхательных путей, например, простуда, синусит, фарингит или грипп;
• Дефицит некоторых питательных веществ, чаще всего — витамина В12 или цинка;
• Некоторые травмы головы, носа или полости рта;
• Повреждения нервов, которые отвечают за восприятие вкуса;
• Воздействие токсических веществ, содержащихся в некоторых растениях, а также пестицидов;
• Стоматологические операции;
• Хирургические операции горла, ушей или носа;
• Радиотерапия.

Привкус горечи во рту также может быть побочным эффектом таких медикаментов, как антигистамины (например, хлорфенирамина малеат), антибиотики (например, ампициллин, блеомицин, цефамандол, левофлоксацин, линкомицин, тетрациклины), противогрибковые препараты (амфотерицин, гризеофульвин, метронидазол), нейролептики (литий, трифтороперазин), препараты, используемые для нормализации кровяного давления (ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов), медикаменты для снижения уровня холестерина в крови, кортикостероиды (дексаметазон, гидрокортизон), противодиабетические препараты, мочегонные средства, некоторые лекарства от глаукомы, подагры, болезни Паркинсона, медикаменты для лечения гипертиреоза (карбимазол, метимазол).

Нужно ли обращаться к врачу?

Хотя горечь во рту редко бывает связана с серьезными заболеваниями, если она появляется постоянно, и у вас отсутствуют наиболее распространенные ее причины (например, вы не курите и не беременны), посоветоваться с врачом все же стоит.

Только на основании результатов медицинского обследования можно точно ответить на вопрос, почему во рту привкус горечи, а также принять адекватные меры, чтобы устранить его.

Как справиться с привкусом горечи во рту?

• Чистите зубы, язык и десны не реже двух раз в день. Плохая гигиена полости рта может стать причиной привкуса горечи и просто неприятного привкуса во рту, а также неприятного запаха изо рта. Большинство людей чистят зубы, как минимум, дважды в день, но далеко не все делают это правильно. Очень важно чистить щеткой не только зубы, но также десны и язык, где тоже могут скапливаться остатки пищи и бактерии. Кроме этого, после чистки зубов рекомендуется использовать средство для полоскания рта и, по меньшей мере, один раз в день применять зубную нить.
• Ешьте пищу, которая стимулирует выделение слюны. Особенно полезны в этом отношении цитрусовые. Лимоны, апельсины, мандарины и, как ни удивительно, горьковатые грейпфруты неплохо помогают устранить привкус горечи во рту.
• Используйте для чистки зубов соду и соль. Нанесите на зубную щетку одинаковое количество соды и соли, и чистите этой смесью зубы. Это можно делать перед тем, как чистить зубы зубной пастой. Соды и соль прекрасно очищают зубной налет, в котором активно размножаются бактерии, способные не только вызывать привкус горечи во рту, но и разрушать зубы.
• Измените свой режим питания. К этому совету стоит прислушаться тем, у кого горьковатый привкус во рту появляются из-за кислотного рефлюкса. При этом нарушении рекомендуется есть от четырех до шести раз в день, маленькими порциями, а также употреблять как можно меньше жирной, жареной и острой пищи.
• Пейте много воды. Вода вымывает токсины, которые накапливаются во рту, и за счет этого может временно устранить привкус горечи.

Гвоздика и корица. Всего четверти чайной ложки корицы или одной гвоздики достаточно, чтобы устранить горечь и неприятный запах изо рта. Корицу можно добавлять в чай — черный, травяной или имбирный, а гвоздику можно жевать просто так.

что за симптом, причины, при каких заболеваниях бывает

Любой симптом — сигнал организма о том, что нарушен какой-либо орган, отдел или целая система. Чтобы узнать, почему возникает горечь во рту у кормящей мамы, нужно исключить некоторые заболевания. Пройдите своевременную диагностику, уточните, отчего появилась горечь во рту, и как быстро и эффективно улучшить состояние.

Перечень заболеваний, при которых появляется горечь во рту у женщины в период грудного вскармливания:

• Гастрит;
• Язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки;
• Дуоденит;
• Панкреатит;
• Заболевания печени;
• Заболевания желчного пузыря;
• Заболевания ротовой полости;
• Дисбактериоз;
• Заболевания щитовидной железы.

Для женщин в период грудного вскармливания горечь во рту свидетельствует о неполадках в пищеварительной системе. Но в первые недели после родов горький привкус во рту может быть связан с перестроением организма и ЖКТ. Постепенно, организм кормящей мамы восстанавливается, и неприятный симптом проходит. Если же горечь во рту сопровождается жёлтым налётом на языке, сухостью во рту, повышенной температурой или другими неприятными симптомами – следует сразу обратиться к врачу.

Лечением горечи во рту у кормящей мамы должен заниматься только квалифицированный специалист. Только врач может сказать вам, чем лечить горький привкус, как избавиться от осложнений от горечи во рту и предотвратить его появления. На вопрос о том, что делать, если у вас возникла горечь во рту, могут ответить следующие врачи:

• Гастроэнтеролог;
• Стоматолог.

Женщинам во время кормления грудью стоит придерживаться той же диеты, что и во время беременности, а именно исключить жирную, жаренную пищу, специи, шоколад из рациона. Питаться следует небольшими порциями, 5-6 раз в день, употребляя достаточное количество воды. Не нужно нагружать себя физическими нагрузками и поднимать тяжести. Желательно совершать прогулку после еды, а готовиться ко сну не ранее, чем через два часа после приёма пищи.

Вооружайтесь знаниями и читайте полезную информативную статью о заболевании горечь во рту у кормящих мам. Ведь быть родителями – значит, изучать всё то, что поможет сохранять градус здоровья в семье на отметке «36,6».

Узнайте, что может вызвать недуг горечь во рту у кормящих мам, как его своевременно распознать. Найдите информацию о том, каковы признаки, по которым можно определить недомогание. И какие анализы помогут выявить болезнь и поставить верный диагноз.

В статье вы прочтёте всё о методах лечения такого заболевания, как горечь во рту у кормящих мам. Уточните, какой должна быть эффективная первая помощь. Чем лечить: выбрать лекарственные препараты или народные методы?

Также вы узнаете, чем может быть опасно несвоевременное лечение недуга горечь во рту у кормящих мам, и почему так важно избежать последствий. Всё о том, как предупредить горечь во рту у кормящих мам и не допустить осложнений. Будьте здоровы!

Горький привкус во рту

Это не любовное письмо. Это статья о человеческой dis связи , , в которой конкретно рассматриваются межнациональные расовые противоречия. Потому что это было бы медвежьей услугой для миссии человеческих связей, если бы мы игнорировали эти пробелы в нашем обществе вместо того, чтобы пытаться навести новые мосты через них.

Пожилому мужчине азиатского происхождения, оскорбляющему чернокожих детей через улицу:

Азиатская культура всегда говорила мне уважать старших.Моя собственная мораль говорит мне уважать тех, кто уважает других.

Это смешно, как ты стоишь там, глаза и вены выпячиваются из твоей головы, кричишь, пока твой голос не начинает съеживаться сам по себе, абсолютно возмущенный самим существованием кого-то другого. Tài diū liǎn le , как мы бы сказали на мандаринском диалекте. Вы отбросили свою репутацию, отбросили все задыхающееся, покрасневшее лицо.

Но со всей печальной честностью, даже если вы выражались в крайности, в вашей идеологии нет ничего нового.В нашей стране всегда существовал межнациональный расизм, еще один сложный узел в нашем клубке общества.

Я видел это в своей собственной семье, портя вкус lǔ ròu и gā lí jī моей матери за обеденным столом.

«Я не согласен ни с одной политикой Трампа, — говорит мой отец между пикантными кусочками, — но я действительно думаю, что он имеет правильное представление о некоторых вещах».

Пачка сладкого творога осталась подвешенной между моими палочками для еды.»Как что?» Я говорю.

«Как насчет иммиграции. Его методы идиотские, не поймите меня неправильно, но я действительно думаю, что необходимо принять меры в отношении всех нападающих отстающих ».

« Нас иммигранта».

«Мы разные».

Кажется, это всегда причина. Мы отличаемся от них. Мы — «золотая модель», яркий пример того, какой должна быть группа меньшинств в этой стране, якобы более трудолюбивой и воспитанной, чем остальные, тихо, но неуклонно осуществляющей эту прославленную американскую мечту.

Часто незаметно и неуклонно участвуют в притеснении других общин.

По крайней мере, я знаю, что был, насколько мне больно это признавать. Меняем тему разговора с отцом за обеденным столом; притворяться, будто не замечает ненужной нервозности моей матери среди латиноамериканских разнорабочих, мирно чинящих соседский забор; неловко смеяться, когда мои тети говорят мне найти себе симпатичного азиатского или белого парня.

Азиат или белый — моя семья часто разочарованно присоединяется к угнетателям.Они не понимают, что «образцовое меньшинство» — это не комплимент, а скорее похоже на то, как кто-то может ворковать над домашним животным, только с тысячекратным снисхождением и без привязанности. Кто хороший мальчик? Кто такое хорошее, послушное меньшинство, которое подчиняется превосходству белых?

Хотя конкретные стереотипы и микроагрессии, с которыми мы сталкиваемся, могут различаться, у нас все еще есть много общего с другими группами меньшинств. Мы все пытаемся ориентироваться и в конечном итоге разрушить систему, созданную для того, чтобы нас сдерживать.Разве в таком случае не имеет смысла держаться вместе?

Я все это знал, но вот я здесь. Напишу об этом в статье, которую я никогда не отправлю своей семье; Я сказал им, что на этой неделе у моей колонки был перерыв. Ирония режет, как лезвие — я прекрасно отношусь к тому, чтобы кричать незнакомца, используя оскорбления, и делиться своим мнением с сотнями других незнакомцев, но не с самыми близкими мне людьми.

Потому что я не хочу, чтобы сладкие улыбки моих тётушек сжимались от боли и замешательства.Меньше всего я хочу, чтобы моя мать, которая всегда делала для меня больше всего, чувствовала, что ее недостаточно. Я ненавижу, когда мой громкий, полный смеха обеденный стол погружается в неловкую тишину. Азиатская культура всегда говорила мне, что семья — это все, и моя собственная доказала мне, что это правда.

Но если я действительно верю в свою семью, то я также должен верить в их способность учиться и преодолевать невежество. Пассивно позволить их фанатизму сохраниться было бы непростительным оскорблением моей веры в человеческие связи, моей веры в то, что взаимодействие с другими людьми может способствовать индивидуальному росту.Я не могу и дальше ставить собственный комфорт выше людей, которых люблю.

Liáng yào kǔ kǒu — старая китайская пословица, означающая хорошее лекарство, горький рот. Лекарство нужно подавлять, если кто-то хочет исцелить.

Итак, пора варить лекарство. Я начала напоминать своим благонамеренным теткам, что любовь будет определять мой выбор партнеров, а не расу и этническую принадлежность. Мой папа пообещал взглянуть на некоторые книги по образцу мифа о меньшинстве, которые я ему порекомендовал. Уместен внимательный разговор с моей матерью о необоснованных европоцентрических стереотипах в отношении других групп меньшинств.

И, может быть, когда-нибудь я даже наберусь смелости показать ей это произведение.

Конечно, это еще далеко от полного уничтожения межнационального расизма в моей семье, не говоря уже о межрасовых конфликтах в нашем обществе в целом. Разговоры между белыми и меньшинством, как правило, затмевают разговоры между меньшинством и меньшинством.

Но сосредоточение исключительно на этом первом типе разговора было бы чрезмерно упрощенным изображением расовой напряженности в нашей стране, снова позволяя белому мнению занять слишком много места.Признание — важный первый шаг к более тонкому и точному пониманию этого социального конфликта. Чтобы выздороветь, нужно сначала признать, что мы больны.

Джеральдин Анг ведет колонку по средам, посвященную человеческим связям. Свяжитесь со службой поддержки по адресу [электронная почта защищена] или подпишитесь на нас в Twitter @dailycalopinion.

Вкусовая карта языка, который вы выучили в школе, неверна | Наука

Все видели карту языка — эту маленькую диаграмму языка с различными частями, аккуратно выделенными для разных вкусовых рецепторов. Сладкий спереди, соленый и кислый по бокам и горький сзади.

Возможно, это самый узнаваемый символ в изучении вкусов, но это неверно. Фактически, это было развенчано учеными-химиотерапевтами (людьми, изучающими, как органы, такие как язык, реагируют на химические раздражители).

Способность ощущать сладкий, соленый, кислый и горький вкус не разделяется на разные части языка. Рецепторы, улавливающие эти вкусы, на самом деле распределены повсюду. Мы знаем это давно.

И все же вы, вероятно, видели карту в школе, когда узнали о вкусе. Так откуда это взялось?

Эта знакомая, но не совсем правильная карта восходит к статье 1901 года немецкого ученого Давида П. Хенига Zur Psychophysik des Geschmackssinnes.

Хениг намеревался измерить пороги восприятия вкуса по краям языка (то, что он называл «вкусовым поясом»), капая стимулы, соответствующие соленому, сладкому, кислому и горькому привкусу, через определенные промежутки времени по краям языка. .

Это правда, что кончик и края языка особенно чувствительны к вкусам, так как эти области содержат множество крошечных органов чувств, называемых вкусовыми сосочками.

Хениг обнаружил, что вокруг языка есть некоторые различия в том, сколько раздражителей требуется для регистрации вкуса.Хотя его исследования никогда не проверяли общепринятый пятый основной вкус, умами (пикантный вкус глутамата, как в глутамате натрия или глутамате натрия), гипотеза Хенига в целом подтверждается. У разных частей языка есть более низкий порог восприятия определенных вкусов, но эти различия довольно незначительны.

Проблема не в выводах Хенига. Вот как он решил представить эту информацию. Когда Хениг опубликовал свои результаты, он включил линейный график своих измерений. График отображает относительное изменение чувствительности для каждого вкуса от одной точки к другой, а не по отношению к другим вкусам.

Это была скорее художественная интерпретация его измерений, чем их точное представление. И это создавало впечатление, будто разные части языка отвечают за разные вкусы, а не показывают, что одни части языка были немного более чувствительны к определенным вкусам, чем другие.

Но эта хитрая интерпретация все еще не дает нам карты вкусов.Для этого нам нужно обратиться к Эдвину Дж. Скучному. В 1940-х годах этот график был переосмыслен профессором психологии из Гарварда Борингом в своей книге «Ощущения и восприятие в истории экспериментальной психологии».

Boring также не имела значимого масштаба, что приводило к тому, что наиболее чувствительная область каждого вкуса была разделена на то, что мы теперь знаем как карту языка.

За десятилетия, прошедшие с момента создания карты языка, многие исследователи опровергли ее.

Действительно, результаты ряда экспериментов показывают, что все области рта, содержащие вкусовые рецепторы, включая несколько частей языка, мягкое небо (на нёбе) и горло, чувствительны ко всем вкусовым качествам.

Наше понимание того, как информация о вкусе передается от языка к мозгу, показывает, что индивидуальные вкусовые качества не ограничиваются одной областью языка. За восприятие вкуса в разных частях языка отвечают два черепных нерва: язычно-глоточный нерв сзади и барабанная хорда лицевого нерва спереди. Если бы вкусы были исключительными для их соответствующих областей, то повреждение барабанной струны, например, лишило бы человека способности ощущать сладкий вкус.

В 1965 году хирург Т. Р. Булл обнаружил, что пациенты, у которых была перерезана барабанная хорда во время медицинских процедур, также не сообщили о потере вкуса. А в 1993 году Линда Бартошук из Университета Флориды обнаружила, что, применяя анестезию к нервной хорде барабанной перепонки, испытуемые не только могли ощущать сладкий вкус, но и могли ощущать его еще более интенсивно.

Современная молекулярная биология также выступает против карты языка. За последние 15 лет исследователи идентифицировали многие рецепторные белки, обнаруженные на вкусовых клетках во рту, которые имеют решающее значение для обнаружения молекул вкуса.

Например, теперь мы знаем, что все, что мы воспринимаем как сладкое, может активировать один и тот же рецептор, в то время как горькие соединения активируют рецептор совершенно другого типа.

Если бы карта языка была правильной, можно было бы ожидать, что сладкие рецепторы будут локализованы на передней части языка, а горькие — на задней. Но это не так. Скорее, каждый тип рецептора находится во всех вкусовых зонах во рту.

Несмотря на научные доказательства, карта языка проложила себе путь в общеизвестные знания и до сих пор преподается во многих классах и учебниках.

Однако настоящий тест не требует лаборатории. Сварить чашку кофе. Взломайте содовую. Прикоснитесь к кончику языка соленым кренделем. В любом тесте становится ясно, что язык может воспринимать эти вкусы повсюду.

Стивен Д. Мангер, заместитель директора Центра обоняния и вкуса; Профессор фармакологии и терапии Университета Флориды. Соавтором этого произведения является Дрю Уилсон, специалист по коммуникациям Центра обоняния и вкуса Университета Флориды.

Рекомендованные видео

3 причины неприятного привкуса во рту

В тот момент, когда вы работаете, смотрите телевизор или делаете работу по дому, в следующий момент вы замечаете, что во рту чувствуется неприятный привкус.Поначалу вы можете не задумываться об этом и просто решите почистить зубы зубной нитью. В конце концов, если вы недавно ели еду, которая содержала особенно острые ингредиенты, вы можете подумать, что это все, что нужно, чтобы вернуть ваш рот в норму. Но что происходит, когда кажется, что он не уходит? По словам стоматолога, вот три распространенные причины и то, что вам следует делать дальше.

Сухость во рту

В хронических случаях сухость во рту известна как ксеростомия и обычно поражает пожилых людей.Это состояние возникает, когда во рту вырабатывается недостаточно слюны. Чем меньше у вас слюны, тем больше будет бактерий. Это то, что может вызвать горький или неприятный привкус во рту в целом, даже после соблюдения гигиены полости рта.

Если вы употребляете табак, принимаете определенные лекарства, имеете ранее существовавшее заболевание, которое вызывает сухость во рту, или чувствуете тошноту из-за заложенности носа, вы также можете чаще испытывать неприятный или горький привкус. Лучшее, что вы можете сделать прямо сейчас, — это пить больше воды, чтобы изо рта могло вырабатываться больше слюны.В дальнейшем обратитесь к стоматологу или терапевту за советом.

Плохая гигиена полости рта

Чистка зубов щеткой и зубной нитью предназначена для сдерживания больших популяций бактерий и снижения риска развития кариеса и заболеваний десен. Когда чрезмерному количеству бактерий позволяют размножаться во рту, это может изменить его pH-баланс и сделать рот в целом более кислым. Это не только увеличивает риск стоматологических заболеваний, поскольку бактерии со временем вырабатывают кислоты зубного налета, но и может сделать вкус во рту более горьким и неприятным в течение дня.Если вы хотите избежать хронического неприятного запаха изо рта, а также плохого вкуса, гигиена полости рта имеет важное значение.

Молочница ротовая

Молочница полости рта — это буквально дрожжевая инфекция, которая возникла во рту. Если вы заметили горечь, проверьте в зеркало свой рот, язык и горло. Если вы заметили белые пятна или пятна, у вас может быть грибковая инфекция, требующая дополнительного лечения у врача. Они могут выписать вам рецепт на противогрибковые препараты, которые нужно будет принять в течение следующих нескольких дней.Хотя молочница редко является проблемой для здоровых детей и взрослых, она может стать проблемой для людей с пониженным иммунитетом.

Если вы страдаете хроническим неприятным или горьким привкусом и не знаете, куда обратиться, позвоните стоматологу в Беверли-Хиллз — отличное место для начала! Назначьте встречу сегодня, чтобы получить необходимую помощь, чтобы облегчить неприятный вкус во рту.

Об авторе

Доктор Джейсон Кбоуди занимается дантистом более 22 лет и считает.Когда дело доходит до стоматологических проблем, будь то кариес, заболевание десен или проблемы с неприятным или горьким привкусом во рту, он почти все это видел. Он может предоставить индивидуальный план лечения для устранения ваших симптомов и восстановления здоровья полости рта. Просто свяжитесь с ним, посетив его веб-сайт, и назначьте встречу сегодня!

обнаружило, что болезнь оставляет горький привкус во рту — NBC10 Philadelphia

Может ли болезнь действительно повлиять на ваши вкусовые рецепторы или даже изменить их?

Если ваш шпинат особенно горький на вкус, когда вы больны, недавнее исследование, проведенное филадельфийскими учеными из Центра химических чувств Монелла, показало, что виной может быть ваша иммунная система.

Центр подтвердил NBC10, что пациенты, страдающие инфекциями, заболеваниями и аутоиммунными расстройствами, особенно чувствительны к горькому вкусу.

Больные люди, как правило, вырабатывают больше регулирующего белка фактора некроза опухоли или TNF, который высвобождается иммунной системой, чтобы помочь бороться с воспалением, вызванным болезнью или заболеванием. По словам исследователей, белок также отвечает за повышение чувствительности к вкусу, делая пищу более горькой и менее аппетитной.

«Этот белок вырабатывается в больших количествах, когда люди болеют, и участвует в повышении чувствительности к вкусу пищи», — сказал ведущий исследователь доктор Хун Ван. «Что делает пищу горькой на вкус, так это определенные химические вещества в пище», — пояснила она.

В отличие от предыдущих опубликованных исследований, исследование Ванга показало, что высвобождение TNF и дурной вкус не только связаны с мозгом.

«Предыдущие исследования показывают, что люди обычно винят вкус в изменениях в мозге», — сказал Ван.«Но наше исследование показывает, что дело не только в мозге. Это также связано с вашими вкусовыми рецепторами «.

В ходе эксперимента исследователи заметили, что мыши, неспособные продуцировать TNF, были менее чувствительны к соединениям, имеющим горький вкус, в пище, в отличие от мышей, которые вырабатывали белок регулярно.

Но подавление или полное устранение белка иммунной системы может быть не лучшим решением, предупредил Ван.

«Мы должны подумать о том, практично ли использовать ингибиторы, чтобы изменить наш вкус», — сказал Ван.«Но нам нужны дополнительные исследования, чтобы определить это».

Ван посоветовал обратить внимание на повышенную чувствительность к горечи во время болезни, чтобы определить, какие продукты вызывают этот вкус.

«На данный момент наша цель — повысить осведомленность о горьком вкусе у больных людей, чтобы мы могли больше думать о продуктах, которые они могут съесть, чтобы они были менее противны им и были более вкусными», — сказал Ван.

Неприятный привкус во рту: почему? Как лечить?

Неприятный привкус во рту означает неприятный привкус.Особенно, когда вы просто просыпаетесь утром и чувствуете болезненность или неприятную сухость во рту, это явный симптом неприятного вкуса во рту. Это тревожный признак нескольких предстоящих проблем с ротовой полостью, таких как кариес, сухость во рту, бактериальная инфекция или образование зубного налета. Обычно это временная проблема, но если она сохраняется более 3-4 дней, она может стать частью причин быстрого разрушения зубов .

Давайте подробно рассмотрим неприятный привкус во рту, например, его симптомы, причины, методы лечения, домашние средства и т. Д.

Наиболее частыми симптомами неприятного вкуса во рту являются неприятный запах изо рта, болезненность во рту, опухшие десны, чувствительность в зубах и все другие симптомы, которые также могут считаться стадиями кариеса .

Если у вас по утрам неприятный привкус во рту, вам необходимо улучшить гигиену полости рта. Обычно это происходит из-за острой еды или жареной курицы, которую вы бы съели поздно вечером. Он может исчезнуть после полоскания зубов жидкостью для полоскания рта; однако, если у вас постоянный неприятный привкус или неприятный запах изо рта, возможно, у вас гингивит или неприятный запах изо рта.

Горький привкус во рту обычно воспринимается как симптом проблем с желудком или просто реакция на острую или кислую пищу; однако он также может быть основной причиной некоторых проблем полости рта, таких как гингивит, кислотный рефлюкс, гормональные изменения во время беременности.

Если этот горький привкус во рту сохраняется более 3 дней, возможно, у вас дисгевзия. Дисгевзия — это заболевание полости рта, при котором человек может постоянно ощущать неприятный, ржавый или соленый привкус во рту.

Вы можете избавиться от горечи во рту, выпив большое количество воды в случае повышенной кислотности в желудке; однако, если у вас есть горечь во рту из-за плохой гигиены полости рта или любой другой проблемы с ротовой полостью, вам необходимо поправиться. ваш распорядок гигиены полости рта. С другой стороны, если вы столкнулись с неприятным привкусом утром из-за сухости во рту, попробуйте жевать жевательную резинку без сахара, чтобы увеличить выработку слюны и избежать сухости во рту.

Кислый привкус во рту также является признаком неприятного вкуса во рту.Это может произойти из-за любой бактериальной инфекции, гормональных изменений или несоблюдения правил гигиены полости рта. Это одна из самых ранних стадий разрушения зубов, когда ваши зубы поражаются бактериальным налетом, и теперь вы сталкиваетесь с другим вкусом или неприятным запахом изо рта. Если вы не будете соблюдать гигиену полости рта должным образом, ваши вкусовые рецепторы будут затронуты, и вы столкнетесь с таким горьким, кислым вкусом или вообще без вкуса; поэтому всегда старайтесь соблюдать правила гигиены полости рта и не позволяйте своему рту оставаться сухим. намного дольше.Вы должны проконсультироваться по поводу причин и лечения кариеса , чтобы получить более подробную информацию.

Как правило, неприятный вкус — это немедленная реакция на необычную диету, такую ​​как острые блюда, газированные напитки, алкоголь или пища с плохой гигиеной, которая может вызвать кислотность; однако, если она длится дольше, чем ожидалось, это может вызывать беспокойство. Это может быть один из побочных эффектов при удалении зуба, которое было выполнено плохо, или неправильном лечении после удаления зуба .

Вероятно, да, некоторые люди с диабетом могут столкнуться с болезненным или металлическим привкусом во рту, потому что дисбаланс соли и сахара может вызвать кислый, металлический или неприятный привкус во рту.

Это лишь один из возможных симптомов короны. Коронавирус поражает горло и нос, а также влияет на вкусовые рецепторы. Таким образом, вы, вероятно, не почувствуете никакого вкуса или можете постоянно ощущать во рту необычный привкус, такой как металлический, кислый или горький, из-за Covid.

Вы можете просто начать с обычных домашних средств, таких как полоскание горла соленой водой, полоскание рекомендованным средством для полоскания рта, поддержание хорошей гигиены полости рта, включая чистку зубов дважды и зубную нить после каждого приема пищи.Обильное питье воды — ключевая процедура для поддержания достаточной влажности во рту и желудке, чтобы там не могли находиться бактерии и вызывать инфекцию. Попробуйте жевать жевательную резинку без сахара, чтобы увеличить слюноотделение во рту, если вы столкнулись с неприятным привкусом из-за сухости во рту. Если вы столкнулись с металлическим привкусом во рту, есть вероятность, что ваша металлическая посуда вступает в химическую реакцию с вашей готовящейся пищей — пора заменить старую металлическую посуду на более новую или пластиковую.

Если ни одно из этих предлагаемых средств не работает для вас, вам необходимо проконсультироваться с профессиональным стоматологом общего профиля в Стивенсвилле, штат Мэриленд, , по поводу этой проблемы безвкусицы. Профессиональный стоматолог может дать вам лучший совет после проведения надлежащего осмотра, а настоящий стоматолог общего профиля может дать вам некоторые подлинные и более эффективные антибиотики или жидкости для полоскания рта.

Обновленная информация о экстраоральных рецепторах горького вкуса | Журнал трансляционной медицины

Дыхательная система

Органы дыхательных путей связывают человеческое тело с внешней средой.Следовательно, он постоянно подвергается воздействию токсичной пыли или аэрозолей. Следовательно, фундаментальная роль дыхательных путей заключается в раннем предотвращении адгезии, поверхностной колонизации и образования биопленок микроорганизмами, а также в эффективном удалении вредных веществ с помощью различных защитных механизмов, которые подвергаются сложным регуляторным процессам. В дополнение к нервным и гормональным взаимодействиям, местные регуляторные механизмы также интегрируют функции дыхательных путей с путем защиты хозяина [74].Следовательно, TAS2R, идентифицированные в нескольких типах клеток дыхательных путей, включая гладкомышечные клетки дыхательных путей (ASM), отдельные подтипы эпителиальных клеток, а также резидентные (макрофаги) и мигрирующие гематопоэтические (нейтрофилы, тучные клетки и лимфоциты) воспалительные клетки, могут иметь особенно важное значение. .

Одиночные хемосенсорные клетки

Распределение различных подтипов TAS2R и их нижестоящих сигнальных компонентов (таких как α-густдуцин, PLCβ2, TRPM5 и IP ₃ R ₃ ) в одиночных хемосенсорных клетках (SCC) околоносовых пазух эпителий был подтвержден у грызунов [11] и людей (таблицы 1, 2) [75,76,77].Активация этих хеморецепторов на SCC различными горькими лигандами (включая бактериальный AHL-12) запускает устойчивую α-густдуцин-, PLCβ2- и TRPM5-зависимую стимуляцию ацетилхолин-чувствительных пептидергических нервных волокон тройничного нерва (через никотиновый ацетилхолиновый рецептор, NACh -R) для секреции ген-зависимого пептида кальцитонина и вещества P. Вещество P, в свою очередь, активирует рецепторы нейрокинина 1 (NK ₁ R) в эндотелиальных и тучных клетках, что приводит к их дегрануляции и экстравазации плазмы, что вызывает развитие так- называется нейрогенным воспалением для предотвращения бактериальных инфекций [75].Кроме того, у грызунов сенсибилизация этих волокон тройничного нерва веществами, имеющими горький вкус, вызывала рефлекторное снижение частоты дыхания (вплоть до апноэ), тем самым ограничивая продолжающееся вдыхание токсичной пыли и микробов [11, 78]. В SCC синуса человека агонисты hTAS2R47 (такие как денатония бензоат [DB]) стимулируют волну [Ca ²⁺ ] внутри клетки, которая распространяется в соседние клетки через щелевые контакты и вызывает высвобождение антимикробных пептидов (AMP), в том числе β-дефенсины [77].Более того, секреция АМФ после стимуляции TAS2R происходила быстро (~ 5 мин) по сравнению с увеличением продукции АМФ в течение нескольких часов в ответ на стимуляцию Toll-подобного рецептора (TLR) [77]. Сообщается, что помимо TAS2R, SCC также коэкспрессируют рецепторы сладкого вкуса (T1R2 / T1R3). Что еще более важно, сладкие и горькие сигналы противоположно регулируют врожденный иммунитет. Сахара (например, глюкоза и сахароза), присутствующие в жидкости на поверхности верхних дыхательных путей, ингибируют высвобождение кальция, вызванное горьким вкусом. Следовательно, нижестоящее инициируемое кальцием инициирование врожденной иммунной системы на тканевом уровне (например, высвобождение противомикробных компонентов) нарушается [77].Это может потенциально объяснить повышенную восприимчивость к бактериальным респираторным инфекциям у пациентов с хроническим риносинуситом (ХРС), у которых в носовых секретах был обнаружен высокий уровень глюкозы из-за дисфункции эпителия слизистой оболочки и начала воспалительного каскада [79]. Благодаря схожему механизму [80] пациенты с предиабетом или диабетом могут более серьезно пострадать от различных респираторных инфекций [81]. Недавние исследования также показали, что уровень глюкозы в дыхательных путях быстро снижается во время бактериальной инфекции из-за бактериальной нагрузки [82].

Эпителиальные клетки носовых пазух человека

В полости носа эпителиальные клетки носовых пазух человека (HSEC) также было показано, что они экспрессируют несколько изоформ TAS2R, которые образуют репертуар, отличный от репертуара денатоний-чувствительных SCC, что указывает на функциональное разнообразие между этими двумя типами клеток (Table 1) [30, 83].Более 96% ресничек HSEC экспрессируют hTAS2R38, который не обнаруживается на SCC [30]. Кроме того, они экспрессируют hTAS2R4 и -16, кодируемые генами на хромосоме 7 рядом с сайтом hTAS2R38 , которые парадоксальным образом стимулируются также DB [33]. Следовательно, эпителиальное TAS2R-опосредованное обнаружение молекул, секретируемых патогенами, по-видимому, играет важную роль в иммунитете дыхательных путей. Ближайшие сигнальные события, которые следуют за активацией hTAS2R38 AHL [30] или хинолонами [32], происходящими из грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa, в HSEC, отмечены образованием оксида азота (NO) в [Ca ²⁺ ] -, PLCβ2-, TRPM5- и IP ₃ R-зависимый способ.NO, в свою очередь, увеличивает частоту биений ресничек (CBF) и, следовательно, мукоцилиарный клиренс вдыхаемых патогенов, что указывает на бактерицидный эффект TAS2R [30]. Кроме того, молекулы для определения кворума (отличные от AHL), выделяемые грамположительными бактериями, такими как метициллин-устойчивый Staphylococcus aureus [33], Staphylococcus epidermidis [34] или Bacillus cereus [35], также продемонстрировали NO -зависимый защитный ответ, аналогичный тому, что был показан для грамотрицательных бактерий, который полностью или частично не зависит от TAS2R.Это может быть связано с тем, что полиморфизм в TAS2R38 был связан со скоростью синтеза NO, его бактерицидной активностью и восприимчивостью к инфекциям верхних дыхательных путей, включая CRS. Предварительные исследования in vitro показали, что гомозиготность по функциональному генотипу TAS2R38 (PAV) необходима для максимального распространения сигнала T2R38 в ответ на AHL в эпителиальных клетках придаточных пазух носа и дыхательных путей [30]. Эта корреляция была подтверждена в дальнейших клинических испытаниях, проведенных в основном группой Cohene и другими [84–88].Более 90% пациентов с ХРС, перенесших функциональную эндоскопическую операцию на пазухах, были носителями нефункционального генотипа TAS2R38 (n = 28: 3,6% PAV / PAV, 50% PAV / AVI, 46% AVI / AVI по сравнению с популяцией человек). Распределение генотипа TAS2R38 у европейцев: 20% PAV / PAV, 50% PAV / AVI; 30% AVI / AVI; P <0,043 в тесте χ ² ] [84, 89]. Трехкратное улучшение после операции по сравнению с теми, у кого был хотя бы один аллель AVI [87].Примечательно, что у итальянских пациентов этой ассоциации не наблюдалось [90]. Это несоответствие может частично объясняться различиями в используемой экспериментальной модели, поскольку в вышеупомянутом исследовании принимали участие пациенты, которые были клинически более устойчивы к лечению и показали более сильный иммунный ответ Т-хелперов типа 2 (Th3), чем в предыдущих исследованиях. Среди известных факторов риска СВК образование биопленок вносит значительный вклад в хроническое воспаление слизистой оболочки [91]. Таким образом, некоторые показали, что бактериальные биопленки чаще встречались в образцах из придаточных пазух носа от дегустаторов TAS2R38, чем у дегустаторов или суперидегустаторов ( P <0.019) [92], что подтверждает отрицательную ассоциацию, ранее продемонстрированную in vitro Adappa et al . [93]. CRS также почти повсеместно встречается у пациентов с муковисцидозом (CF) [94]. Интересно, что недавнее исследование продемонстрировало, что частота аллеля PAV TAS2R38 была значительно снижена не только в популяции CF с назальными полипами, требующими хирургического вмешательства, но и у пациентов с CF с хронической легочной колонизацией P. aeruginosa. Эти данные предполагают роль TAS2R38 как нового модификатора тяжести заболевания носовых пазух и легочного P.aeruginosa у людей с МВ [95]. Подобно тому, что наблюдается в верхних дыхательных путях, TAS2R-зависимые защитные механизмы были обнаружены в его нижних отделах [96, 97].

ASM

Присутствие TAS2R в ASM (таблицы 1, 3), впервые подтвержденное в 2010 г. Desphande et al., Установило новую тенденцию в научных исследованиях, особенно в области пульмонологии. Три из -25 TAS2R (TAS2R10, -14 и -31) экспрессировались в четыре раза больше, чем β ₂ -адренорецепторы (β ₂ AR) [66].ASM-расслабляющий эффект активированных TAS2R был однозначно установлен у разных видов (мыши, морские свинки и человек) с использованием изолированных дыхательных путей и срезов легких [66, 68, 98]. Горькие вещества, такие как ChQ, вызывали TAS2R-опосредованную релаксацию с такой же эффективностью, как и агонист β ₂ , изопротеренол, в человеческих ASM [99]. Они делают агонисты TAS2R привлекательными бронходилататорами. Важно отметить, что ASM-расслабляющие TAS2R проявляли сильную адъювантную активность у мышей, особенно способствуя релаксации, индуцированной β-агонистами, что позволяет предположить, что вещества с горьким вкусом могут использоваться в качестве дополнительной терапии к стандартному лечению бронхиальной астмы [66].Это дополнительно подтверждается тем фактом, что экспрессия, передача сигналов или бронходилатирующая функция TAS2R не подавлялись воспалением дыхательных путей в клетках ASM пациентов с астмой и препаратами легких человека [100]. Что наиболее важно, хотя эти хеморецепторы, как представители семейства GPCR, гипотетически предрасположены к тахифилаксии, повторное воздействие Q лишь немного снижает его эффективность с точки зрения высвобождения [Ca2 ⁺ ] _i и релаксации ASM, вероятно, из-за G -белковые рецепторные киназы (GRK) [100].В условиях выраженной десенсибилизации β ₂ AR-опосредованного ответа релаксации, вызванного длительным лечением β-агонистами, агонисты TAS2R показали полную эффективность [101]. Это также предполагает превосходство чистого двойного бронходилататора, основанного на агонистах TAS2R / β ₂ AR, действующих через различные механизмы, по сравнению с монотерапией. Однако, как и в случае с β ₂ AR [102], по крайней мере одно исследование постулирует генетические вариации TAS2R как ценные маркеры для прогнозирования терапевтического ответа и исходов у пациентов с астмой [103].

В то время как бронходилататорный эффект горьких веществ является общепринятым консенсусом, лежащий в основе механизм является спорным. Первоначально Desphande et al. предположили, что парадоксальным образом это является следствием Gβγ-, PLCβ2- и IP ₃ -зависимого локального роста [Ca ²⁺ ] _i до уровня, при котором бронхоспазм, вызываемый типичными сужениями дыхательных путей, такими как ацетилхолин ( Ach) или гистамина.Повышение [Ca ²⁺ ] _i впоследствии приводит к активации каналов KCa ²⁺ с большой проводимостью (BK _Ca ) (но также ингибирует сенсибилизацию Ca ²⁺ и полимеризацию актина), гиперполяризацию мембраны, и бронходилатация [66]. Однако противоречивые отчеты показали, что бронходилатация скорее является ответом либо на ингибирование внутриклеточных кальциевых колебаний, снижение чувствительности к Ca ²⁺ при ASM [104], либо на блокировку потенциал-зависимой субъединицы альфа 1C L типа кальциевого канала ( Cav1.2) [67]. Grassin-Delyle et al. выдвинули гипотезу о вкладе сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) [68], в то время как, согласно группе Tazzeo, горькие вещества (такие как кофеин) вызывают релаксацию ASM, вызывая прямую деполимеризацию актина [69]. Примечательно, что релаксация трахеи морской свинки in vitro в ответ на различные горькие агенты сильно зависела от используемых агентов предварительного сокращения, что предполагает дифференциальную регуляцию компартментализованной передачи сигналов в клетках ASM [98].

Специфическим морфологическим признаком бронхиальной астмы является реконструкция дыхательных путей, что у некоторых пациентов может приводить к необратимой бронхообтурации. Хотя это спорно, ремоделирование дыхательных путей обычно связывают с лежащей в основе повышенной пролиферативной активностью клеток ASM под влиянием агонистов GPCR, цитокинов, хемокинов и факторов роста, высвобождаемых в бронхиальном дереве из-за воспаления дыхательных путей, вызванного аллергеном [105]. Хотя современная фармакотерапия бронхиальной астмы облегчает хроническое воспаление, ремоделирование остается серьезной проблемой в терапевтическом лечении этого заболевания [106].Недавно было показано, что выбранные горькие вещества оказывают антимитогенное действие на первичные клетки ASM человека (здоровые и астматические) в зависимости от концентрации [107, 108], и участие TAS2R в указанном выше механизме было подтверждено с помощью небольших интерферирующих РНК. (siRNA) -опосредованное подавление их генов [108]. Одновременно с этим было обнаружено, что развитие клеточного цикла в клетках ASM человека ингибируется ChQ и Q, предположительно из-за ингибирования PI3K, который участвует в индукции промитотического сигнала [107].Кроме того, вышеупомянутые соединения нарушают структуру и функцию митохондрий, что приводит к митофагии и последующей гибели клеток ASM через проапоптотический белок 3, взаимодействующий с BCL2 (BNIP3) [109]. Многообещающие результаты вышеупомянутого исследования предполагают, что TAS2R могут быть интересным терапевтическим вариантом в будущем, целью которого будет восстановление, регенерация и / или замена поврежденных тканевых структур дыхательных путей.

Иммунная система

Возможно, самым удивительным открытием, касающимся TAS2R, была их экспрессия в иммунных клетках, от гематопоэтических стволовых клеток CD34 ⁺ до тканевых макрофагов и инфильтрантов, таких как моноциты и нейтрофилы (Таблица 1) [110–116 ].Таким образом, становится все более очевидным, что их роль в врожденном иммунитете эпителия дыхательных путей может представлять собой лишь «верхушку айсберга» в отношении важности горьких хеморецепторов для иммунитета.

Врожденный иммунитет

Подтверждая приведенные выше наблюдения, недавно было продемонстрировано распределение TAS2R, включая подтипы -31, -38 и -43, в полиморфно-ядерных нейтрофилах, которые представляют собой самые ранние клетки естественного врожденного иммунитета, привлеченные к место воспаления.Они отвечают на стимуляцию AHL-12 трансмиграцией, сверхэкспрессией рецепторов адгезии (CD11b), хемотаксисом и фагоцитозом [113–115]. Дальнейшие испытания показали, что mTAS2R138 способствует деградации липидных капель (LD) в нейтрофилах во время инфекции Pseudomonas aeruginosa посредством конкурентного связывания с антагонистом рецептора γ, активируемого пероксисомами-пролифератором (PRAR γ), вышеупомянутым AHL-12. Высвободившийся PRAR γ затем мигрирует из ядер в цитоплазму, чтобы ускорить деградацию LD путем связывания с перилипином-2.Впоследствии комплекс mTAS2R138-AHL-12 нацелен на LD, чтобы усилить их деградацию и тем самым облегчить клиренс AHL-12 в нейтрофилах для поддержания гомеостаза в локальной среде [29].

Сообщалось также, что другие важные участники ранних врожденных иммунных реакций экспрессируют TAS2R, а именно первичные непраймированные (M0) макрофаги (MΦ), происходящие из человеческих моноцитов. Агонисты TAS2R «повышают» острую фагоцитарную активность за счет активации NO гуанилилциклазы, вызванной кальцием, для повышения уровня циклического гуанозинмонофосфата [117].Интересно, что, как упоминалось ранее, аналогичный внутриклеточный сигнальный путь был обнаружен в эпителиальных клетках дыхательных путей [30, 33,34,35], хотя физиологический результат был другим. В реснитчатых клетках этот механизм включает контроль CBF, в то время как он регулирует фагоцитоз в MΦs. Оба процесса имеют решающее значение для врожденной защиты, подчеркивая роль TA2R как рецепторов иммунного распознавания для химиочувствительных бактерий. Сообщалось, что мезенхимные клетки костного мозга (МСК) обладают иммуномодулирующим действием как на гуморальные, так и на клеточные компоненты врожденной иммунной системы [118].В этих клетках присутствие hTAS2R46 было продемонстрировано с помощью большого протеомного скрининга на основе масс-спектрометрии. Стимуляция этих рецепторов активирует внутриклеточные кальциевые сигналы, которые снижают уровень 3 ‘, 5’-циклического аденозинмонофосфата для увеличения внеклеточной секреции АТФ [70]. Таким образом, можно предположить, что TAS2R влияют на иммуномодулирующий потенциал MSC, что необходимо проверить в будущем.

Адаптивный иммунитет

Новые данные также подтверждают гипотезу о том, что в дополнение к врожденному иммунитету TAS2R действуют как новое звено адаптивного иммунного ответа.Было обнаружено, что некоторые покоящиеся или активированные лимфоциты человека экспрессируют несколько изоформ TAS2R и отвечают на несколько типов горьких агонистов. Важно отметить, что экспрессия hTAS2R38 в лимфоцитах, аналогичная экспрессии в моноцитах и ​​нейтрофилах [116], зависела от возраста, со значительно более высокими уровнями в более молодой возрастной группе (20–35 лет), чем в старшей группе (60–90 лет) [114 ]. Рассматривая эти результаты с точки зрения ремоделирования иммунной системы у пожилых людей, возможно, неудивительно, что подавление TAS2R38 может быть механизмом, лежащим в основе его нарушения [119]; однако это требует дальнейших исследований.Каждая из субпопуляций лимфоцитов периферической крови характеризовалась гетерологичным профилем экспрессии hTAS2R38. В отличие от В-лимфоцитов CD19 ⁺ , TAS2R38 значительно экспрессировался в лимфоцитах CD3 ⁺ (кратное изменение уровня экспрессии: 9,66 против 17,28), среди которых Т-хелперные клетки CD4 ⁺ (Th) показали более высокий уровень экспрессии. чем цитотоксические Т-клетки (Tc) CD8 ⁺ (кратное изменение уровня экспрессии: 24,12 против 16,07). Дополнительные субпопуляции Т-лимфоцитов, экспрессирующие hTAS2R38, включают наивные (Tn), а также центральные (Tcm) и эффекторные (Tem) клетки памяти [116].Интересно, что Tran et al. наблюдали более высокую экспрессию hTAS2R38 в Т-лимфоцитах, экспрессирующих ранние (CD69 ⁺ ) и поздние (CD25 ⁺ ) маркеры активации, чем в клетках, окрашенных отрицательно на эти антигены, что позволяет предположить, что их состояния стимуляции и дифференцировки могут действовать как «реостат» для контролировать величину ответа TAS2R [116]. Лимфоидные предшественники, которые развились из гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, мигрируют в тимус для завершения своего антиген-независимого созревания в функциональные Т-клетки.Исследования на экспериментальной модели на мышах идентифицировали mTAS2R131 вместе с его нижележащими сигнальными элементами (α-густдуцин, PLCβ2 и TRPM5) в ядре тимуса [120], в основном в холинергических хемосенсорных клетках (ХХК) тимуса (Таблица 2) [121, 122]. Роль этих рецепторов в тимусе остается неясной, хотя они могут способствовать развитию вышеупомянутых Т-клеток.

Противовоспалительная активность

Помимо того, что они являются «двигателями», стимулирующими защиту хозяина, давно известно, что TAS2R обладают иммуносупрессивной активностью, такой как снижение синтеза воспалительных цитокинов различными типами клеток, включая макрофаги или моноциты человека. .Это усиливается воздействием на клетки горького сайкосапонина B, экстрагированного из Bupleuri radix (1) или гойтрина (2), что очевидно из ингибирования IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток (1) или снижения секреции пролонгированного действия. воспалительный TNF-α из мононуклеарных клеток периферической крови через hTAS2R38 (2) соответственно [116, 123]. Это воспалительное лицензирование, возможно, коррелирует с генетическим полиморфизмом TAS2Rs, поскольку оно не наблюдалось у нефункционального диплотипа, AVI / AVI [116].Полногеномный анализ массивов экспрессии лейкоцитов периферической крови, полученных от детей с тяжелой резистентной к терапии астмой, также поддерживает противовоспалительную теорию, сообщая о глубоком повышении регуляции TAS2R, связанном со сниженной секрецией нескольких провоспалительных медиаторов под влиянием горьких средств. ChQ и DB [110]. Аналогичным образом, в макрофагах легких человека, изолированных от пациентов, перенесших операцию по поводу карциномы, различные подтипы TAS2R, возможно, были вовлечены в ингибирование индуцированной липополисахаридом (LPS) продукции цитокинов, с максимальным уровнем ингибирования (≥ 90%), наблюдаемым с Q, ChQ, фенантролином. , и эритромицин, аналогичный тому, который наблюдается для будесонида 10 ^–8 M [124].

Репродуктивная система

Плацента

В дополнение к их локализации в ротовой полости и дыхательных путях теперь очевидно, что TAS2R также присутствуют в тканях и органах, которые изначально не были известны как укрывающие эти рецепторы, такие как репродуктивная система. Сильная экспрессия TAS2R14 и -38 была обнаружена в тканях плаценты человека, а также в нескольких линиях клеток, полученных из трофобластов хориокарциномы, и HTR-8 / SVneo, иммортализованной линии клеток трофобластов плаценты первого триместра (Таблица 1) [125, 126].Кроме того, TAS2R14 коэкспрессируется с холецистокинином (CCK) [126]. Оба TAS2R-специфических агониста заметно повышали уровень внутриклеточного кальция в этих клеточных линиях трофобластов человека [125, 126]. Физиологическая роль (и) этих рецепторов в нормальной и патологической плаценте остается в значительной степени неизвестной; однако, основываясь на аналогии с другими системами органов, мы предположили, что они могут вносить вклад в иммунологическую регуляцию на границе раздела матери и плода [126]. Фактически, на протяжении всей беременности человека динамические местные и системные иммунные изменения придают толерантность генетически «чужеродному» полуаллогенному плоду, одновременно защищая мать от вторжения патогенов [127].Для надлежащего выполнения этих важных мероприятий необходим ключевой «кардиостимулятор» беременности, а именно прогестерон (P4). P4 влияет на сроки беременности через свою иммуномодулирующую активность, которая опосредуется посредством ослабления типа 1 или провоспалительной реактивности и увеличения типа 2 или противовоспалительного иммунитета [128, 129]. Учитывая, что P4 является агонистом mTAS2R110 и 114 [38], возникает соблазн предположить, что передача сигналов TAS2R в трофобласте включает механизмы, с помощью которых этот стероидный гормон модулирует иммунную систему во время беременности, как показано на рис.3. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы адекватно расшифровать сложную роль рецепторов в иммунных часах во время беременности. Другие возможные функции связаны с опосредованным TAS2R распознаванием патогенов. Как упоминалось выше, TAS2R38 определяет физиологические концентрации AHL для активации кальций-зависимой продукции NO, указывая на его роль в качестве сигнального рецептора для идентификации бактерий и регулирования врожденных иммунных ответов в ресничных клетках дыхательных путей [114] и MΦs [117]. Вероятно, аналогичный механизм действует в синцитиотрофобласте (ST) или амнионе (оба из которых защищают эмбрион), в конечном счете действуя как датчик бактериальной инфекции и внося вклад в коммуникацию между царствами внутри плаценты [125, 126].Возможно, по крайней мере, некоторые плацентарные TAS2R могут также обнаруживать горькие компоненты или продукты, секретируемые патогенными вирусами или грибами, что требует дальнейших исследований. Более того, амниотические клетки отвечают на микробную нагрузку высвобождением природных AMP [130]; следовательно, TAS2R-зависимый аппарат может способствовать этой бактерицидной активности, аналогично SCCs в дыхательных путях [77]. Помимо AMP, плацента также является важным источником переносчиков АТФ-связывающих кассет (ABC), включая P-гликопротеин (P-gp; кодируется ABCB1 ) и белок, связанный с раком груди (BCRP; кодируется ABCG2 ). ).Они используют гидролиз АТФ для перемещения широкого спектра эндо- и экзогенных субстратов, тем самым предотвращая накопление вредных токсинов и метаболитов в компартментах клетки [131, 132]. В энтероэндокринных клетках (EEC), экспрессирующих TAS2R38, «потенциально токсичные» горькие вещества, которые не полностью выводятся из организма, стимулируют секрецию CCK. Это, в свою очередь, увеличивает экспрессию ABCB1, одновременно увеличивая экструзию токсичных соединений в просвет кишечника [133]. Следовательно, TAS2Rs, закрепленные в синцитиотрофобласте и вневорсинчатом трофобласте (EVT), возможно, обеспечивают сигнальную линию защиты, которая защищает плаценту от потенциально вредных агентов, тем самым защищая развивающийся плод [126].И последнее, но не менее важное: горькие GPCR могут быть одними из наиболее многообещающих хемодетекторов, контролирующих синтез и секрецию других плацентарных гормонов или активных факторов, критических для роста и развития плода человека.

Модель, показывающая TAS2R-зависимую модуляцию прогестерона (P4), роль в защите от беременности. P4 связывается с TAS2R, обнаруженными в клетках вневорсинчатого трофобласта (EVT), и усиливает высвобождение индуцированного прогестероном блокирующего фактора (PIBF), возможно, через канонический сигнальный каскад.Затем он связывается с рецептором PIBF, который гетеродимеризуется с рецептором IL-4 для активации сигнального преобразователя и активатора транскрипционного пути транскрипции 6 (STAT6) для продукции цитокинов Т-хелперами типа 2 (Th3). На Т-хелперных клетках 1 типа (Th2) PIBF действует, чтобы ингибировать путь STAT4, способствуя взаимодействию супрессора передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS-3) с рецептором IL-12R для ослабления продукции цитокинов Th2. Кроме того, PIBF подавляет цитологическую активность (естественный киллер) NK-клеток, блокируя дегрануляцию перфорина и литического фермента.Наконец, PIBF взаимодействует с В-клетками, увеличивая продукцию асимметричных антител. Все это снижает клеточную цитотоксичность и контролирует иммуносупрессию

Myometrium

Интересно, что гладкомышечные клетки матки мыши и человека также экспрессируют TAS2R и их канонические сигнальные компоненты (такие как α-густдуцин и PLCβ2) (Таблица 1). Горькие на вкус вещества (ChQ, DB и 1,10-фенантролин) полностью расслабляли полоски матки, предварительно сокращенные с использованием различных утеротоников (окситоцин, KCl и простоглангид F2α [PGF2α]) в зависимости от концентрации, и этот эффект был выше, чем у это наблюдалось после использования обычных токолитиков (нифедипин, индометацин и MgSO ₄ ).Нокдаун hTAS2R14, но не hTAS2R10, в клетках миометрия человека подавлял способность ChQ обращать вспять вызванное окситоцином повышение [Ca ²⁺ ] _и и сокращение миометрия [134]. Другой привлекательной характеристикой горьких препаратов (таких как ChQ) является то, что они могут предотвращать преждевременные роды мышей, вызванные бактериальным эндотоксином LPS или ядерным антагонистом рецепторов прогестерона RU486, чаще, чем клинически применяемые токолитики, а α-густдуцин может опосредовать ChQ-индуцированную защиту [134].Следовательно, поскольку вещества с горьким вкусом и современные токолитики действуют на различные молекулярные мишени, TAS2R могут действовать как лекарственные мишени, способствующие покою матки и уменьшающие количество преждевременных родов. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше выяснить механизм, лежащий в основе токолитического действия TAS2Rs в матке мышей и человека.

Яички и сперма

Большое количество генов, кодирующих идентифицированные TAS2R, вместе со всем каскадом трансдукции горького вкуса, экспрессируются в семенниках и сперматозоидах мыши [135, 136] или человека [137] (таблицы 1, 2), что указывает на участие этих рецепторов в мужском гаметогенезе и фертильности.Это подтверждается репродуктивным фенотипом мышей, несущих целенаправленную делецию генов вкусовых рецепторов [136], в дополнение к значительной корреляции между параметрами спермы человека и их полиморфными вариантами [138]. Однако TAS2R в сперматозоидах и ткани яичек могут также играть более защитные и защитные роли, как четко установлено для вкусовых клеток, где их активация мгновенно вызывает врожденное отвращение к употреблению потенциально токсичных горьких соединений. В самом деле, сперматозоиды демонстрируют гетерогенный профиль экспрессии отдельных подтипов TAS2R, по-видимому, чтобы различать различные горькие стимулы, тем самым представляя собой специализированные молекулярные сенсоры, имеющие фундаментальное значение для хемосенсибилизации сперматозоидов и / или руководства [135].Следовательно, необходимы глубокие исследования для определения фактического вклада TAS2R в физиологию сперматозоидов.

Пищеварительная система

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), основной интерфейс между принятой пищей и телом человека, играет решающую роль в «дегустации» люминальных стимулов и возникновении адекватных моторных и секреторных реакций, а также в усвоении макроэлементов и устранении отходы. Вредные примеси в пище также вызывают защитную реакцию, такую ​​как подавление опорожнения желудка, рвоты, диареи или отвращения к пище, чтобы уменьшить, отвергнуть или избежать дальнейшей интоксикации.Участвующие хемосенсорные сети подобны сетям, присутствующим в языковой системе, и обнаруживаются на нескольких типах клеток эпителия кишечника, таких как энтероциты, EEC, клетки пучка, клетки Панета, бокаловидные клетки, клетки микроскладок и клетки чашечки.

Клетки пучка, Панета и бокаловидные клетки

TAS2R и молекулы, передающие сигнал вкуса (α-густдуцин, α-трансдуцин и TRPM5) в клетках пучка кишечника (Таблица 2) [139–142], активно исследуются, на что указывает недавние наблюдения относительно непредвиденных связей с защитным иммунитетом 2 типа.Эти рецепторы составляют канал, через который лиганды паразитических гельминтов воспринимаются для выработки продукции, уникальной для эпителиальных клеток, причем цитокин IL-25 играет решающую роль в управлении характерным «аллергическим» иммунным ответом. Инициированная клетками пучка IL-25-управляемая петля положительной прямой связи привела к экспансии врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ILC2), наряду с управляемой IL-13 гиперплазией пучков и бокаловидных клеток, предположительно посредством передачи сигналов в нишах стволовых клеток [143–145] ]. Бокаловидные клетки обеспечивают слизистый компонент защитного гелеобразного слоя над поверхностным эпителием кишечника, тем самым защищая от бактериальной инвазии.Они присутствуют как в тонком, так и в толстом кишечнике; однако их количество увеличивается, аналогично градиенту экспрессии mTAS2R131, в дистальных отделах кишечника, где концентрация бактерий наиболее высока [146]. Таким образом, как и другие экстраоральные TAS2R, те, которые находятся в бокаловидных клетках толстой кишки (таблица 2), предположительно участвуют в защите кишечника от кишечных патогенов или потенциально вредных ксенобиотиков. Усиливая защитную роль TAS2R в кишечнике, mTAS2R131 был также идентифицирован в субпопуляции глубоких криптных клеток Панета в подвздошной кишке (таблица 2), которые не только производят антимикробные молекулы, но также контролируют рост стволовых клеток и дифференциацию во все клетки кишечника. типы [147].Однако доказательства прямой связи между TAS2R бокаловидных клеток и клеток Панета и их защитными функциями отсутствуют.

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) — это общий термин, используемый для описания расстройств, связанных с хроническим воспалением ЖКТ. Его этиология остается неясной, а патогенез многомерный и многофакторный, включая взаимодействия между иммунными, экологическими или генетическими факторами [148]. TAS2R появляются как регуляторы врожденного иммунитета в дыхательных путях [77].Следовательно, недавние исследования показали, что хеморецепторы в толстой кишке могут непосредственно участвовать в модуляции воспаления во время ВЗК через взаимодействие с бактериальными метаболитами или через регуляцию метаболизма. Косвенно, TAS2R могут определять диетические предпочтения и потребление, что связано с риском ВЗК [149]. Например, SNP в пределах TAS2R38 (rs713598, rs1726866 и rs10246939) коррелировали с потреблением алкоголя и кофе, потреблением овощей и сахара или привычками к курению, которые являются наиболее распространенными факторами окружающей среды, участвующими в ВЗК [43, 150].Интересно, что мыши с нокаутом α-густдуцина были более восприимчивы к колиту, индуцированному декстрансульфатом натрия, с более серьезным повреждением тканей и чрезмерными воспалительными реакциями. Более высокие уровни TNF и интерферона γ и более низкие уровни IL-10, IL-5 и IL-13 в толстой кишке мышей с нулевым α-густдуцином ясно продемонстрировали, что отсутствие функциональной передачи сигналов вкуса смещает иммунные ответы в большей степени в сторону воспалительного процесса. иммунный ответ типа I, чем противовоспалительный ответ типа II [151]. Этим можно объяснить подавляющее действие экстракта плодов горькой тыквы (Momordica charantia) (BME) на стресс эндоплазматического ретикулума (ER-стресс), который вносит основной вклад в патогенез ВЗК в эпителиальных клетках толстой кишки LS174T [152–154].Следовательно, BME следует рассматривать как потенциальную функциональную пищу, которая может улучшить состояние кишечника за счет уменьшения ER- и окислительного стресса при ВЗК. Однако требуется идентификация горьких соединений, ответственных за подавление ER-стресса у этого и других растений, наряду с тщательным анализом последующих механизмов, участвующих в их действии и влиянии на клетки кишечника in vitro, что поможет проверить их терапевтический потенциал для ВЗК in vivo.

ЕЕС и энтерогормоны

Грелин

В последнее время ГИ превратился из единственного места переваривания и всасывания питательных веществ в крупнейший эндокринный орган в организме, который содержит более 30 генов, кодирующих пептиды, которые действуют как гормоны или другие сигналы. молекулы в кишечнике.Все большее количество исследований как в доклинических, так и в клинических условиях также оценивают влияние агонистов TAS2R на секрецию энтерогормона, хотя и с совершенно разными результатами (таблицы 1, 2). Особое значение имеет грелин, единственная известная орексигенная молекула периферического происхождения, синтезируемая эндокринными X / A-подобными клетками слизистой оболочки дна желудка. У мышей внутрижелудочный зонд смеси горьких агонистов (DB, PTC, d — (-) салицин и Q) увеличивал плазменные концентрации октаноилированного ( P <0.05) и общего ( P <0,001) грелина в зависимости от времени (без влияния на экспрессию его мРНК), что предполагает роль стимуляции TAS2R в высвобождении этого гормона. Как это ни парадоксально, потребление пищи увеличивалось лишь временно в течение первых 30 минут, а затем продолжалось и значительно снижалось в течение следующих 4 часов после приема горьких препаратов, что, возможно, связано с задержкой опорожнения желудка [155]. Этот эндокринный / метаболический эффект не был подтвержден в другом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах женского пола, у которых введение 10 мкмоль / кг хинина гидрохлорида (QHCl) снизило уровни октаноилированного / общего грелина и мотилина в плазме натощак.Учитывая снижение предполагаемого и фактического потребления пищи, а также их ковариацию с повышенной активностью гомеостатических и гедонических областей мозга, участвующих в контроле аппетита и приема пищи, TAS2R могут представлять собой важные альтернативные нейрогуморальные сигналы кишечника и мозга, которые могут опосредовать орексигенный эффект грелин [156, 157]. Тем не менее, Andreozzi et al. наблюдали, что 18 мг QHCl не влияли на уровень грелина в плазме [158]. Это потенциально может быть объяснено недостаточностью вводимой дозы QHCl, а также различием в способах его введения, поскольку энтеральное введение обходится без желудка, в котором находится большинство X / A-подобных клеток, секретирующих грелин [159].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить секреторный паттерн грелина в ответ на различные горькие лиганды и проанализировать потенциал воздействия на желудочный сигнальный путь TAS2R для предотвращения ожирения.

CCK

Растущее количество свидетельств как теоретического, так и экспериментального характера указывает на то, что TAS2R индуцирует секрецию анорексигенных CCK из I-клеток (преимущественно в верхних отделах тонкой кишки), что вызывает различные защитные реакции против вредных / токсичных веществ пищевого происхождения, которые имеют обошли оральный аппарат отвращения к вкусу и реактивности.Экзогенное введение структурно различных горьких агентов (таких как DB или PTC) дозозависимо активирует TAS2R на линии энтероэндокринных клеток STC-1, что приводит к притоку [Ca ²⁺ ] _i через L-тип чувствительного к напряжению Ca ²⁺ каналов и выпуск CCK [160]. Аналогичный эффект наблюдался в случае H.g.-12, стероидного гликозида из Hoodia gordonii , экстракт которого оказывает эффект подавления аппетита [161]. H.g.-12 является естественным стимулятором секреции CCK из кишечных препаратов крыс ex vivo, а также из линии клеток EEC HuTu-80 человека, которая предположительно опосредуется через hTAS2R14 [162].Это подтверждается наблюдением, что у грызунов внутрижелудочная инфузия горьких агонистов (DB, PTC, PTU, хинин и d — (-) салицин) увеличивает уровни CCK и пептида YY (PYY) в плазме. Впоследствии они действуют на свои рецепторы (CCK1Rs и Y ₂ R), расположенные вдоль афферентов блуждающего нерва, и активируют каудальную висцеросенсорную часть ядра единственного тракта, чтобы вызвать отвращение вкуса и задержать опорожнение желудка [163, 164]. Интересно, что согласно Jeon et al., Экспрессия TAS2R как в культивируемых энтероэндокринных клетках мышей, так и в кишечнике мышей регулируется стерол-регуляторным белком, связывающим элемент 2 (SREBP-2), который в основном активируется низкими клеточными уровнями холестерина.Кроме того, TAS2R-зависимая секреция CCK непосредственно усиливалась SREBP-2 в культивируемых клетках и мышах, получавших пищу с добавлением ловастатина и эзетимиба, для снижения абсорбции пищевых стеринов и увеличения ядерной активности SREBP-2. Диета с низким содержанием холестерина от природы богата растительным материалом, который по своей природе богаче горькими и потенциально токсичными веществами, чем диета с высоким содержанием холестерина, в то время как CCK хорошо известен своей медленной скоростью всасывания липидов и опорожнения желудка вместе с приемом пищи. Эти результаты предполагают, что SREBP-2-опосредованная активация горьких сигнальных рецепторов в кишечнике может сенсибилизировать кишечник к диете с низким содержанием жиров и возможным сопутствующим пищевым токсинам, которые обходят первоначальную аверсивную реакцию в полости рта [165].Также примечательно, что CCK вызывает сокращение желчного пузыря, высвобождая его желчные кислоты. Один из них, относительно гидрофильная урсодезоксихолевая кислота (УДХК), имеет горький вкус, хотя рецептор неизвестен [14]. Следовательно, UDCA может усиливать опосредованный SREBP-2 эффект, возможно, посредством положительной обратной связи, непосредственно воздействуя на кишечные TAS2R.

Совсем недавно было показано, что активация кишечного TAS2R через механизм передачи сигналов CCK ограничивает всасывание горьких (и потенциально токсичных) компонентов пищи за счет активации транскрипции ксенобиотического оттока насоса, ABCB1, как у Caco-2 человека. клетки кишечника и кишечник мыши [133].Детоксикацию снижали миРНК TAS2R38 или обработкой YM022, антагонистом рецепторов гастрина [133]. В дополнение к CCK-зависимому механизму, TAS2R регулируют простагландин-зависимую внутрипросветную секрецию анионов из толстой кишки, чтобы предотвратить попадание токсинов с пищей [1, 66].

Помимо нацеливания на пути детоксикации, передача сигналов горького вкуса функционально связана с регуляцией потребления энергии и контролем аппетита не только грелин-, но и, возможно, CCK-зависимым образом.Andreozzi et al. [158] продемонстрировали, что пероральное введение 18 мг QHCl в форме кислотоустойчивой капсулы значительно увеличивало уровень CCK через 60 и 90 минут после введения соединения, что приводило к снижению потребления калорий (ΔKcal) в тесте ad libitum. (514 ± 248 против 569 ± 286 ккал для плацебо; P = 0,007) у молодых здоровых добровольцев. Дегустаторы PTC потребляли значительно меньше калорий, когда получали QHCl, чем те, кто получал плацебо. Таким образом, учитывая развивающуюся эпидемию заболеваний, связанных с избыточным питанием, и ожирения, эти наблюдения могут иметь важное значение для их лечения; однако необходимы более глубокие экспериментальные и клинические исследования.

Глюкагоноподобный пептид-1

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), инкретиновый гормон, преимущественно синтезируемый после приема пищи энтероэндокринными L-клетками (в основном в дистальных отделах тонкого и толстого кишечника), опосредует кишечную обратную связь для ограничения постпрандиальной гликемии. экскурсии и подавляет потребление энергии [167]. Несколько клеточных исследований визуализировали широкий спектр горьких агонистов как стимуляторов секреции GLP-1 в передаче сигналов вкусовых рецепторов. Например, изохинолиновый алкалоид, берберин ([C20h28NO4] +), дозозависимо индуцировал секрецию GLP-1 из линии STC-1 мыши [168] и энтероэндокринных клеток NCI-H716 человека посредством активации экспрессируемого в кишечнике TAS2R38 [169] ], аналогично PTC в клеточной линии HuTu-80 [170].Эти наблюдения были дополнительно подтверждены в последующих исследованиях с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) вместе с иммунофлуоресцентным анализом с двойной меткой на тканях тонкой и толстой кишки и энтероэндокринных клетках как грызунов, так и людей. Подавление кишечных TAS2R пробенецидом или нижестоящих сигнальных молекул их антагонистами (Gβγ-галлеин; PLCβ2-U73122; IP ₃ R ₃ -2-APB) существенно ослабляло ранее наблюдаемую секрецию инкретинового гормона in vitro [152, 168, 169, 171, 172, 173].В соответствии с этими результатами, предварительная загрузка одной дозы синтетического или натурального горького соединения, его аналога (например, KDT501) или растительного экстракта, богатого горькими веществами, как сообщается, усиливает GLP-1 [139, 152, 172, 173] и инсулин. [152, 172, 173], снижают уровень глюкозы [152, 172, 173] и впоследствии задерживают опорожнение желудка в модели на животных [155, 174, 175]. Удивительно, но у мышей с диабетом 2 типа эффект снижения уровня глюкозы в крови 300 мг / кг экстракта Gentiana scabra , содержащего горький иридоидный гликозид логановой кислоты, был сопоставим с эффектом, оказываемым метформином в дозе 300 мг / кг. -линейный препарат при сахарном диабете 2 типа ( P <0.01) [173]. Хроническое дозирование (4 недели) 60 мкмоль DB / кг / 24 ч у тучных мышей дикого типа вызывало значительную зависимую от α-густдуцина потерю веса и подавление приема пищи, что сопровождалось снижением транскрипции ороксигенного агути-родственного белка или нейропептида Y и повышение постпрандиальной концентрации GLP-1 [176]. Кроме того, Kok et al. продемонстрировали, что чистый аналог изогумулонов, полученных из хмеля, KDT501 (во второй фазе клинических испытаний для лечения метаболических нарушений), проявляет свою противодиабетическую активность за счет модуляции передачи сигналов рецептора горького вкуса в кишечнике, и что GLP-1 является главный посредник этих эффектов [139].Однако только несколько клинических исследований на здоровых предметах оценивали влияние передачи сигналов TAS2R на секрецию GLP-1 и связанные с этим метаболические эффекты, в то время как аналогичные исследования у пациентов с ожирением и / или диабетом 2 типа отсутствуют. В биопсиях слизистой оболочки толстой кишки человека hTAS2R38 колокализовался с иммунореактивностью в отношении GLP-1, тогда как экспрессия его мРНК была сходной с таковой у нормальных людей, людей с избыточным весом или ожирением [177]. Важно отметить, что в перекрестном рандомизированном исследовании Menella et al. наблюдали повышение секреции GLP-1 после завтрака ( P <0.05) с последующим снижением потребления энергии на 30% в период после обеда ( P <0,04) после перорального приема микрокапсулированного горького ингредиента с сердцевиной из экстракта корня горького Gentiana lutea и покрытия из этилцеллюлозы. стеарат [178]. Внутрижелудочная инфузия горьких веществ, как упоминалось выше, продемонстрировала немедленное высвобождение грелина, что привело к кратковременному увеличению потребления пищи с последующим анорексигенным эффектом, начинающимся через 4 часа после лечения [155].Однако этот орексигенный эффект был отменен, поскольку покрытие на основе горького ингредиента на липидной основе было устойчивым к гидролитической среде желудка [178]. Таким образом, использование микрокапсулированных горьких соединений, которые могут оказывать маскирующий вкус эффект, может снизить секрецию грелина. Следовательно, в течение дня длительный анорексигенный эффект преобладает над краткосрочным орексигенным эффектом, ограничивая ежедневное потребление энергии людьми. Взятые вместе, эти исследования подчеркивают участие TAS2R в регуляции потребления энергии.Поскольку эндоканнабиноидная система (ECS) также участвует в контроле пищевого поведения и гомеостаза состава тела [179], она, возможно, взаимодействует с TAS2R. Эта интерпретация подтверждается ассоциацией между чувствительностью к 6-PTU и уровнями в плазме двух эндоканнабиноидов, 2-арахидонилглицерина и арахидонилэтаноламида, у людей с нормальным весом. Возможно, что еще более интересно, полиморфизмы TAS2R могут влиять на пищевое поведение посредством модуляции ECS [180, 181]. Однажды доказанная, эта гипотеза, несомненно, послужит стимулом для дальнейших исследований причин и механизма ожирения.

PYY

Однако, в отличие от других энтерогормонов, знания о стимулируемой TAS2R секреции PYY кишечными клетками L-типа скудны. Существующие данные ограничены в основном линиями энтероэндокринных клеток NCI-H716, в которых DB и Q индуцировали высвобождение PYY через PLCβ2 in vitro [172]. До сих пор ни одно исследование не перенесло эти результаты на модели животных или человека in vivo.

SCCs

Примечательно, что кластер неэндокринных SCC, экспрессирующих густдуцин, также был идентифицирован в желудке [182] и тонком кишечнике мышей [183].В желудке они находятся в непосредственной близости от двух подгрупп EEC: одна популяция включает секретирующие серотонин энтерохромаффинные клетки, а другая — грелин, регулирующий насыщение. Поскольку последние представляют собой типичные EECs «закрытого типа», которые не контактируют с просветом желудка и лежат напротив базальной пластинки поверхностного эпителия, SCCs, возможно, могут действовать как сенсоры для внутрипросветного содержимого, чтобы регулировать секрецию грелина [182]. Это представляется весьма возможным, поскольку DB индуцирует волну [Ca ²⁺ ] _i в SCC, экспрессирующих TRPM-5, с последующим снижением [Ca ²⁺ ] _i в прилегающем эпителии [140].Тем не менее, подтверждение экспрессии TAS2R в желудочно-кишечных клетках желудочно-кишечного тракта, помимо экспрессии сигнальных молекул, необходимо для проверки вышеуказанной гипотезы.

Клетки гладких мышц желудочно-кишечного тракта

Хотя TAS2R экспрессируются в клетках гладких мышц желудочно-кишечного тракта (Таблицы 1, 2), их функция остается спорной [175]. В самом деле, сократительный паттерн, индуцированный поджигателями, зависел от концентрации, регион-специфичен и селективен к агонистам. Например, низкая концентрация DB (100 мкМ) вызывала сокращение глазного дна, привратника и толстой кишки мышей, тогда как более высокая концентрация (1 мМ) неожиданно расслабляла полоски фундальных и привратниковых мышц [175].С тех пор, как Карлсон показал в 1916 году [184], горькие вещества были известны как ингибиторы опорожнения желудка, что согласуется с исследованиями, проведенными много лет спустя на грызунах и людях [155, 174, 175, 185, 186]. У мышей дикого типа внутрижелудочная преднагрузка DB, PTC или смеси горьких веществ задерживает опорожнение желудка [155, 175]. Точно так же у здоровых добровольцев внутрижелудочная инфузия этих соединений во время межпищеварительного периода (голодание) уменьшала количество сокращений фазы III мигрирующего моторного комплекса (ММС) [186].Напротив, та же процедура, выполняемая в постпрандиальном периоде, нарушала расслабление фундального отдела и снижала толерантность к объему питательных веществ наряду с повышенным насыщением у здоровых мужчин-добровольцев [175] или не влияла на моторику желудка у здоровых женщин [186]. Причина этих расхождений в настоящее время неясна, но они могут быть связаны с влиянием возраста, пола, расы, этнических факторов или географического положения на экспрессию TAS2R в отдельных участках желудочно-кишечного тракта. До сих пор было показано, что как краткосрочные, так и долгосрочные изменения содержимого просвета изменяют экспрессию TAS2Rs и ассоциированных сигнальных молекул в слизистой оболочке, подтверждая предполагаемую роль этих структур в химиочувствительности просвета в желудочно-кишечном тракте [187, 188].Молекулярный механизм, лежащий в основе TAS2R-опосредованной сократимости в этой области, остается открытым вопросом, который должен быть решен с помощью экспериментов с условной потерей функции в будущем. Недавние исследования показали, что воздействие на кишечник горьких агонистов активирует горький сигнальный путь (кроме TRPM5) и увеличивает [Ca ²⁺ ] _I, с дальнейшей стимуляцией кальций-зависимой протеинкиназы и ERK, аналогично тому, как это происходит. наблюдается в гладкомышечных клетках легочной артерии [72].Однако у мышей, несущих нокаут гена α-густдуцина, TAS2R-зависимое сокращение ослаблялось не полностью, что указывает на участие других субъединиц G-белка, экспрессируемых в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта, таких как α-трансдуцин или Gαi. Кроме того, амплитуда сокращения частично маскировалась гиперполяризационным K ⁺ -отливом, индуцированным горькими агонистами. Релаксация гладких мышц, в свою очередь, оказывается не TAS2R-, а PKC-зависимой [72, 175]. Поскольку вышеупомянутые исследования не исключают участия эпителиальных TAS2R, можно предположить, что сотрудничество между эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта и гладкомышечными клетками имеет важное значение для контроля его двигательной активности.Однако для дальнейшего подтверждения этой гипотезы необходимы экспериментальные исследования. Кроме того, следует проводить эксперименты с этими рецепторами как потенциальными терапевтическими мишенями для изменения моторики желудочно-кишечного тракта и, следовательно, вмешательства в передачу сигналов голода.

Нервная система

За последние десятилетия исследователи обнаружили множество функциональных TAS2R и их последующих эффекторных белков, таких как α-густдуцин, PLCβ2, IP ₃ R _3, и TRPM5 в центральной нервной системе животных и человека. систем (ЦНС), с самой высокой зарегистрированной экспрессией в нейрональных популяциях ствола мозга, гипоталамуса, коры головного мозга, мозжечка, прилежащего ядра, гиппокампа и кубовидных эпителиальных клеток сосудистого сплетения (ХП), расположенных в желудочковой системе (Таблицы 1, 2, 3) [120, 189, 190, 191, 192, 193].Хотя несколько экзогенных горьких лигандов, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), таких как пищевые ди- и трипептиды [190, 194] или Q [189], были идентифицированы до сих пор, достигают ли эти молекулы физиологически достаточно высоких уровней концентрация в ЦНС, необходимая для активации TAS2R головного мозга, неизвестна. Важность этих рецепторов не следует игнорировать, поскольку некоторые из их горьких агонистов проявляют нейроактивные [195], нейропротекторные [196] или антиглиомные свойства [197].Однако функция этих структур в нервной системе до сих пор не определена. Поскольку ЦП выполняет незаменимые функции для развития, поддержания и функционирования головного мозга в качестве активного интерфейса между кровью и спинномозговой жидкостью (ЦСЖ), путь трансдукции вкуса в ЦП человека является вероятным механизмом для исследования как крови, так и ЦСЖ. а также для контроля движения химических соединений через ГЭБ [193]. В поддержку этого Дуарте и др. показали, что TAS2R14 регулирует транспорт горького ресвератрола через гематоэнцефалический барьер человека путем модуляции активности переносчиков оттока ABC в эпителиальных клетках CP [198].Также предполагается, что TAS2R участвуют в секреции регуляторных пептидов, таких как CCK, ответственных за модуляцию приема пищи и других физиологических процессов [189]. Кроме того, предполагается, что они реактивируют эндогенный нейрогенез. Действительно, 72-часовая инкубация линии клеток нейробластомы (NB) человека SH-SY5Y со 100 мкМ салицином (горький фенольный гликозид, частично проникающий через ГЭБ) стимулировала удлинение нейритов TAS2R16-зависимым образом с последующим ERK и циклическим AMP-чувствительным элементом. связывание (CREB) фосфорилирование [199].Кроме того, сверхэкспрессия TAS2R8 и -10 способствовала дифференцировке нейронов в клетках NB линии BE (2) C in vitro. Это, в свою очередь, улучшило и восстановило функцию нейронов. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как TAS2Rs могут модулировать пролиферативную активность стволовых клеток мозга / клеток-предшественников в нейрогенных нишах, их миграцию в поврежденную область и дифференцировку в соответствующие фенотипы. Объяснение вышесказанного может привести к разработке одного из инструментов контроля экспансии in situ, который может ускорить внедрение регенеративной терапии при некоторых патологических состояниях ЦНС, основанной на стимуляции естественной репопуляции поврежденных нейрональных клеток.

Анализ аутопсии ткани головного мозга человека показал измененную экспрессию мРНК TAS2R, по крайней мере, в лобной коре и черной субстанции пациентов с болезнью Паркинсона, в лобной и энторинальной коре головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и прогрессирующим надъядерным параличом, а также во фронтальной коре головного мозга. кора и мозжечок пациентов с болезнью Крейтцфельдта-Якоба [200, 201, 202,]. Кроме того, посмертные исследования образцов головного мозга из дорсолатеральной префронтальной коры пациентов с хронической шизофренией выявили подавление мРНК hTAS2R4, -5, -13 и -50 по сравнению с контрольными субъектами без психических эпизодов в анамнезе.Было обнаружено, что уровень экспрессии всех TAS2R обратно коррелирует с суточной дозой хлорпромазина. Однако ни один из них не был связан с длительностью заболевания или серьезностью негативных симптомов. Это предполагает, что эти рецепторы, возможно, участвуют в механизме действия или побочных эффектах нейролептиков [202].

Сердечно-сосудистая система

Об экспрессии TAS2R и нижестоящего сигнального пути в сердце сообщалось в серии исследований, проведенных группой Фостера с использованием количественной ОТ-ПЦР, гибридизации in situ (ISH) и репортеров мышей, нацеленных на ген (Таблицы 1 , 2, 3) [203–205].Хромосомная кластеризация генов TAS2R отражает профиль кардиальной экспрессии, предполагая, что общий регуляторный блок генов может контролировать локус вкусовых рецепторов [203, 204]. Кроме того, данные исследования на модели сердца с ретроградной перфузией Лангендорфа показывают, что активация TAS2R может оказывать важные отрицательные инотропные эффекты на сократимость сердца [205]. Примечательно, что взаимосвязь SNP rs1376251 в TAS2R50 с сердечно-сосудистыми заболеваниями также была описана в многочисленных проспективных популяционных исследованиях, хотя лежащий в основе механизм остается неизвестным [206, 207].

TAS2R экспрессируются на гладкомышечных клетках сосудов мышц и эластических артерий систем системного кровообращения человека / грызунов (таблицы 1, 2, 3), и нацеливание на эти рецепторы вызывает сильное, зависимое от концентрации, но не зависящее от эндотелия вазодилатацию in vitro. [71, 208] и in vivo [70]. Manson et al. предположили, что кавеолы, но не каналы Cav1.2 или BKCa, ответственны за артериальный сосудорасширяющий эффект [71]. Они также продемонстрировали, что горькие агонисты, ChQ, декстрометорфан (ДХМ) и носкапин, приводят к расслаблению предварительно сокращенных легочных артерий человека.Интересно, что в противоречие с выводами Мэнсона (хотя оба могут быть правдой) другое исследование продемонстрировало, что ДХМ, действуя через TAS2R1, вызывает вазоконстрикторные реакции в легочном контуре и расслабление в дыхательных путях [72]. Эти несоответствия необходимо устранить в будущем.

Экскреторная система

mTAS2R и α-густдуцин экспрессируются не только в почечном тельце и канальце мыши [209], включая его проксимальную и дистальную части [210], но также в первичных эпителиальных клетках почечных канальцев и собирательных канальцах почек. Клеточная линия М-1 (таблица 2) [211].Важно отметить, что, как и в случае тонкого кишечника, уровни экспрессии mTAS2R регулировались в постнатальном периоде в процессе развития. Первые mTAS2R были обнаружены уже через 1 неделю после рождения, тогда как значительная экспрессия всех рецепторов (кроме mTAS2R117) была зарегистрирована на 40-й день после рождения. Поскольку все петли Henley короткие во время эмбриогенеза, в отсутствие восходящей тонкой конечности, TAS2Rs могут играть критическую роль в созревании восходящей конечности Henley посредством неизвестного механизма.Функция mTAS2Rs в M1 и первичных эпителиальных клетках почек в присутствии горького коптизина и феллодерина также была продемонстрирована путем оценки последующего притока кальция [211]. Кроме того, с помощью условной абляции клеток mTAS2R105 ⁺ для изучения почечной роли TAS2R было выявлено увеличение площади и диаметра клубочков и почечных канальцев, а также снижение плотности клеток в клубочках, что усилило ключевую роль локальных клеток. TAS2Rs в поддержании нормальной структуры почечных тканей [210].В поддержку этой концепции Wooding et al. сообщили о положительной корреляции между генотипом hTAS2R43-W35 / h312 и балканской эндемической нефропатией ( P = 0,020; OR = 1,18) [212], редкой причиной прогрессирующей атрофии и склероза всех структур почек [213]. Интересно, что, хотя TAS2R43 является основным хемодетектором АК, воздействие аристолоховой кислоты (3,4-метилендиоксокси-8-метокси-10-нитрофенантрен-1-карбоновая кислота, АК), природного алкалоида с хорошо документированными нефротоксическими эффектами, было считается, что он участвует в его этиопатогенезе [213].

Помимо сохранения структуры и функции клубочков, вещества с горьким вкусом вызывают высвобождение ацетилхолина из полимодальных хемосенсорных клеток уретры и вызывают рефлексы мочевого пузыря, что позволяет предположить, что TAS2R могут действовать как хемодетекторы потенциально опасного содержания в микросреде просвета уретры (таблицы 1, 2) [ 214]. Более того, активация этих рецепторов расслабляла гладкие мышцы детрузора и подавляла симптомы гиперактивного мочевого пузыря у мышей с частичной обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря [73].

Эндокринная система

Существование TAS2Rs и нижестоящих сигнальных путей было обнаружено в тиреоцитах человека и мыши, где они, вероятно, играют ключевую роль в гормоногенезе и функции щитовидной железы (Таблица 1) [215]. После активации экспрессируемых тиреоцитами TAS2Rs, TSH-зависимое высвобождение Ca ²⁺ в клетках Nthy-Ori 3–1 снижалось дозозависимым образом с одновременным снижением оттока йодида. Кроме того, у амишей несинонимичный кодирующий SNP, rs5020531, расположенный в пределах hTAS2R42 , коррелировал с повышенными уровнями свободного тироидного гормона, особенно свободного тироксина (fT ₄ ) ( P = 0.000004). Однако функциональные последствия вышеуказанной модификации неясны, поскольку hTAS2R42 остается орфанным рецептором [215].

Жировая ткань

Недавно было неожиданно обнаружено, что TAS2R экспрессируются в жировой ткани (ЖТ) как мышей, так и людей, а также в клеточных линиях адипоцитов (Таблицы 1, 2) [176, 216, 217], что позволяет предположить их роль в регуляции адипогенных пато- / физиологических процессов. Было продемонстрировано, что горькие вещества модулируют адипогенез, хотя существуют противоречивые результаты.Во-первых, сообщалось, что Q устойчиво индуцирует адипогенез. Нокдаун mTAS2R106 нарушает проадипогенный эффект Q и подавляет активацию передачи сигналов ERK / S6 (внеклеточная киназа / рибосомный белок S6), одного из основных путей, участвующих в регуляции адипогенеза [218]. Однако в более позднем исследовании обработка преадипоцитов Q или DB уменьшала дифференцировку в зрелые адипоциты [176]. Более того, инкубация с PROP способствует делипидации дифференцированных адипоцитов, указывая на то, что TAS2Rs также участвуют в мобилизации липидов [219].Сверхэкспрессия TAS2R38 в адипоцитах людей с ожирением дополнительно подтверждает биологическую роль TAS2R в AT. Эта сверхэкспрессия может быть связана с гипертрофией адипоцитов, которая возникает после расширения жировой ткани, или представляет собой новый регуляторный механизм [219]. Интересно то, что другое независимое исследование показало, что вариация TAS2R38 rs10246939 была связана с повышенным риском ожирения у корейцев. Тем не менее детали основного механизма остаются неуловимыми, поскольку генетический вариант TAS2R38 rs10246939 в основном оказывал минимальное влияние на рацион и потребление энергии в этом корейском когортном исследовании.Эти данные свидетельствуют о том, что другие экстраоральные экспрессии TAS2R38 могут быть связаны с процессами, связанными с расходом энергии и метаболизмом ожирения, независимо от контроля потребления пищи. Например, TAS2Rs, распределенные в щитовидной железе, являются важным фактором, определяющим расход энергии и базальную скорость метаболизма [220].

Кожа

Присутствие TAS2R в срезах кожи человека, а также в клеточных линиях кератиноцитов (HaCaT и HPK) было впервые обнаружено в 2014 г. Wölfle et al. с использованием иммуногистохимического окрашивания, вестерн-блоттинга и ОТ-ПЦР (таблица 1).Функциональность TAS2R, управляющих притоком кальция в ответ на стимуляцию дифенидолом и амарогентином, также была продемонстрирована в этом исследовании [221]. Это было подтверждено результатами последующих исследований, которые показали, что для некоторых TAS2R количество мРНК было связано с предполагаемым воздействием солнца на основе места, из которого был взят образец кожи, пола и возраста [222, 223]. Активированные сигнальные каскады, индуцированные TAS2R, упомянутые выше, как было показано, способствуют дифференцировке кератиноцитов за счет стимуляции экспрессии кератина 10, инволюкрина и трансглутаминазы [221].Было обнаружено, что помимо индукции дифференцировки экстракт G. lutea (богатый источник горького амарогентина), агонист TAS2R, усиливает синтез липидов в кератиноцитах человека, что важно для создания неповрежденного эпидермального барьера [224]. Кроме того, амарогентин оказывает иммуномодулирующее действие на кожу, взаимодействуя с кератиноцитами и тучными клетками [225]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы однозначно продемонстрировать их зависимость от TAS2R.

Обычные горькие напитки

Полиморфизм TAS2R может влиять на ощущения, предпочтение или потребление обычных и питательных напитков.Среди них несколько полиморфизмов в hTAS2R38 или около него, а также в hTAS2R13 и 16 , были связаны с употреблением алкоголя [48, 226–230]. В 2015 году Рамос-Лопес и др. идентифицировали новый гаплотип AVV для hTAS2R38; человека, гомозиготных по AVV (что увеличивает порог восприятия горечи), потребляют значительно больше алкогольных напитков, чем гомозиготные по AVV или PAI гомозиготы в популяции мексиканцев-метисов [227]. Подобное перекрестное исследование, в котором изучается взаимосвязь между полиморфизмом hTAS2R43 и потреблением кофеина, подтверждает идею о том, что этот рецептор также может быть важен для любви к кофе [231] и восприятия горечи кофеина людьми [232].Однако hTAS2R43 не присутствует в геноме многих людей [212], что указывает на то, что за восприятие вкуса кофеина отвечает какой-то другой горький сигнальный механизм [233]. Это могут быть четыре SNP в hTAS2R3, R4, и R5 , образующих гаплотипический блок, который объясняет вариабельность вкусовых ощущений, вызываемых кофе, хотя эта ассоциация не влияет на симпатию к кофе [48].

Курение

Хотя никотин-специфические TAS2R еще не были идентифицированы у людей (в отличие от куриного ggTAS2R1) [234], Aoki et al.продемонстрировали значительно более низкую экспрессию нескольких генов TAS2R у курильщиков по сравнению с . у некурящих после поправок на ковариаты, такие как возраст и пол [235]. Это, несомненно, предполагает, что процесс отказа от курения может потерпеть неудачу из-за хорошо задокументированного ухудшения горького вкуса у курильщиков, которое происходит из-за индуцированной табаком экспрессии TAS2R ниже нормы [235]. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалось влияние вариантов TAS2R38 на привычки к курению и получены неоднозначные результаты [40, 236, 237].Таким образом, для проверки этой связи требуется дополнительный комплексный анализ.

Новообразования

Рак молочной железы

Распределение транскриптов hTAS2R среди нераковых эпителиальных клеток молочной железы человека (линия MCF-10A), а также в клетках, полученных из эстроген-зависимых (линия MCF-7) и эстроген-независимых метастатическая (линия MDA-MB-231) аденокарцинома молочной железы, была исследована, подчеркнув сильную гетерогенность в экспрессии hTAS2R (Таблица 4) [238–240]. В частности, экспрессия hTAS2R4 как на уровне мРНК, так и на уровне белка, а также быстрая мобилизация внутриклеточного кальция в результате его активации были значительно ниже в клетках MDA-MB-231 и MCF-7, чем в клетках MCF-10A ( Р <0.001). Это свидетельствует о существовании механизма (ов) инвазии-метастазирования, при котором уклонение от генов-супрессоров опухолей модулируется экспрессией ключевых генов, таких как hTAS2R4 при раке груди [238]. Напротив, можно предположить, что TAS2R определяют физиологическую защитную реакцию организма на метастатические раковые клетки, что подтверждается наблюдениями Singh et al. [240]. Авторы показали, что активация TAS2R4 и 14 индуцировала апоптоз и ингибировала пролиферацию клеток и хемотаксическую миграцию из-за подавления секреции матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 в метастатической аденокарциноме молочной железы MDA-MB-231.